專利名稱：牡蠣鈣的新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是用牡蠣鈣原料藥開發(fā)新的單方和復(fù)方的牡蠣鈣藥品及保健食品，用于人體的補鈣領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
牡蠣是傳統(tǒng)的中藥材，在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中用牡蠣治療鈣缺乏病有悠久的歷史。《本經(jīng)》中記載“牡蠣，味咸、平、久服強骨節(jié)”；《本草思辯錄》中記載“牡蠣主驚恚怒氣拘緩”；說明牡蠣的鎮(zhèn)靜、去驚養(yǎng)血柔剛之效與現(xiàn)代醫(yī)學因缺鈣而心慌，抽搐相一致。在國外，將牡蠣經(jīng)微粉化后作為補鈣原料藥而制成的制劑也早已上市，例如加拿大士丹力大藥廠的以微粉化的牡蠣制成的稱之為珍珠鈣片的補鈣藥早在94年已進入我國市場，進口批準文號為X940336。然而遺憾的是在我國用牡蠣作為補鈣藥的研究和使用走過了一段彎路，不少研究者將牡蠣在高溫下煅燒后再粉碎制成所謂的“活性鈣”，這種活性鈣實質(zhì)上是氧化鈣，服用后遇水變成了氫氧化鈣，在胃中產(chǎn)生很高的堿性，對胃的刺激很大。1992年由我國衛(wèi)生部組織成立的鈣劑調(diào)研小組在經(jīng)過對全國上市補鈣藥調(diào)研后，對將牡蠣經(jīng)高溫火化后成為氧化鈣被用于補鈣藥的現(xiàn)象提出了批評。正是在這種情況下，我國的新藥研究者開展了以牡蠣為原料的補鈣藥的新藥開發(fā)。并于1998年11月20日獲得牡蠣鈣原料藥新藥證書和牡蠣鈣片新藥證書，其新藥證書號分別為國藥證字(1998)X-368號和國藥證字(1998)X-369號。該品種轉(zhuǎn)讓給哈爾濱六廠生產(chǎn)。該新藥的保護期為3年，于2001年11月20日到期。本發(fā)明人參與并領(lǐng)導(dǎo)了牡蠣鈣和牡蠣鈣片的研究及新藥申報工作。
但到目前為止，在我國以牡蠣鈣為原料的補鈣制劑僅有牡蠣鈣片劑(普通素片)一種，而其它補鈣原料藥如碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鈣等都有片劑、膠囊劑、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑、泡騰片、口服液等多種單方和復(fù)方制劑上市的情況相比較，牡蠣鈣這個優(yōu)良的全天然補鈣原料藥的單獨普通片劑是不能滿足補鈣市場的需要。
發(fā)明目的 以牡蠣鈣原料藥為制劑原料，開發(fā)咀嚼片、干混懸劑、泡騰片、顆粒劑等單方和復(fù)方制劑，滿足市場的需要。
發(fā)明簡述 本發(fā)明對牡蠣鈣新制劑的研究實際上主要是提出了新的補鈣制劑的研究技術(shù)方案，這一技術(shù)方案的核心就是使用符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料制備新的補鈣制劑。依椐本技術(shù)方案所制備的補鈣制劑都具有一個共同的特征，就是這些制劑都含有符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
發(fā)明詳述 本發(fā)明所提出的技術(shù)方案的基礎(chǔ)點是使用1998年11月20日由國家藥品監(jiān)督管理局批準的牡蠣鈣(新藥證書編號國藥證字(1998)X-368號)為制劑原料，制備新的牡蠣改制劑。依據(jù)一般的藥劑制備知識，在對口感、藥品的釋放方式、臨床的需求等因素進行分析后，根據(jù)需要可制備牡蠣鈣的單方制劑有牡蠣鈣咀嚼片；牡蠣鈣干混懸劑；牡蠣鈣泡騰片等；牡蠣鈣的復(fù)方制劑有牡蠣鈣與維生素D的復(fù)方制劑；牡蠣鈣與賴氨酸的復(fù)方制劑；牡蠣鈣與葉酸的復(fù)方制劑等；以及用牡蠣鈣作為鈣元素與其它微量元素所組成的微量元素補充劑等。使用本技術(shù)方案而制備的補鈣制劑為牡蠣鈣咀嚼片、牡蠣鈣干混懸劑、牡蠣鈣泡騰片；牡蠣鈣的復(fù)方制劑有牡蠣鈣與維生素D的復(fù)方咀嚼片、干混懸劑；牡蠣鈣與賴氨酸的復(fù)方咀嚼片、干混懸劑；牡蠣鈣與葉酸的復(fù)方夾心片；以及用牡蠣鈣作為鈣元素與其它微量元素所組成的微量元素補充劑等。這些制劑都具有含符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料的成分特征。符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料作為新藥經(jīng)我國藥政部門批準至今已超過三年的時間。雖然該新藥的行政保護期已屆滿，但到目前為止沒有人使用該新藥原料開發(fā)新的牡蠣鈣制劑。雖然在我國用牡蠣制備的補鈣制劑有許多種，但與本發(fā)明所提出的制備牡蠣鈣新制劑的技術(shù)方案所制備的新牡蠣鈣制劑相比較，這些制劑在重金屬、酸性不溶物、鎂鹽與堿金屬鹽、砷鹽、鋇鹽、鐵鹽、微粒、含氮量等方面都沒有嚴格的控制，而這些指標的控制對牡蠣鈣制劑的吸收、長期用藥安全等方面都起到關(guān)鍵的作用。由于符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料對此進行了嚴格的控制，所以使用這一原料所制備的新的牡蠣鈣制劑也就與使用其它牡蠣鈣所制備的補鈣制劑具有根本的不同。由于本發(fā)明人是新藥牡蠣鈣原料藥和其普通素片(牡蠣鈣片)的新藥開發(fā)工作的組織者和主要研究參與者，在看到我國已批準的牡蠣鈣藥用原料這個優(yōu)秀的補鈣品在開發(fā)三年后未能得到繼續(xù)的進一步的開發(fā)，深感遺憾！為使這一優(yōu)秀品種能更好地為廣大缺鈣患者服務(wù)，本發(fā)明人提出了上述使用該牡蠣鈣藥用原料藥進一步開發(fā)除牡蠣鈣普通素片以外的其它牡蠣鈣制劑的技術(shù)方案，依據(jù)此技術(shù)方案，可開發(fā)一系列優(yōu)秀的補鈣制劑，這些制劑可按功能性食品申報生產(chǎn)和上市，也可按補鈣藥品申報生產(chǎn)和上市，從而填補市場空白。
需要特地說明的是本發(fā)明所指的牡蠣鈣是指符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。本專利之所以對牡蠣鈣有所限制，是因為目前以所謂牡蠣鈣冠名的類似產(chǎn)品較多，但符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣在我國僅有一種，是唯一的。本發(fā)明人是研究這種牡蠣鈣的組織者和參與者。該牡蠣鈣不僅在雜質(zhì)如酸中不溶物、鋇鹽、鎂鹽與堿金屬、鐵鹽、重金屬、砷鹽、有系統(tǒng)和嚴格的技術(shù)要求，而且對牡蠣的微粒、含氮量也有指標要求。這些技術(shù)指標不僅是這種牡蠣鈣的自身特征和標志，同時更為主要的是為補鈣制劑的臨床用藥的安全、有效起到關(guān)鍵的作用。中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98標準目前是牡蠣鈣藥用原料的試行標準，該標準將隨牡蠣鈣藥用原料的新藥轉(zhuǎn)正進行標準轉(zhuǎn)正，在轉(zhuǎn)正的過程中該標準將有可能進行修改，因此本發(fā)明所指的牡蠣鈣的特征也將隨標準的變化而變化，但與該標準的一致性是不能改變的。本發(fā)明人在對牡蠣原料藥研究時對牡蠣鈣的微粒平均直徑要求達到1μm左右。雖然在制定中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98時將粒經(jīng)放寬到20μm以下，這是由于藥用標準的嚴謹性和氣流粉碎機械對較大顆粒的遺漏性的因素所導(dǎo)致的。也就是說如果將粉碎的標準基本絕對地控制在20μm以下，則實際上用當時的氣流粉碎機粉碎出來的粒經(jīng)平均在1μm左右。這是當時的情況，目前氣流粉碎機的技術(shù)有了較大的提高，所以本發(fā)明人也認為國家藥典委員會在對中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98的轉(zhuǎn)正時應(yīng)對牡蠣鈣的粒度提出更嚴格的要求。為此本發(fā)明特地提出并強調(diào)本發(fā)明中所指的牡蠣鈣是指符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料也涵概了將來符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98的修訂標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
下面的發(fā)明實施例用于進一步說明和驗證本發(fā)明所提出的以牡蠣鈣為原料制作新的補鈣制劑的技術(shù)方案，但并不以為本發(fā)明的所提出的技術(shù)方案僅限于下面列舉的發(fā)明舉例中所描述的具體處方和具體制備工藝以及具體產(chǎn)品。發(fā)明實施例1牡蠣鈣單方和復(fù)方咀嚼片的制備1、牡蠣鈣咀嚼片的制備處方牡蠣鈣 250g甘露醇 150g脫脂奶粉150g可可粉 15g麥芽糊精 20g硬脂酸鎂適量奶油香精(或其它香味劑) 適量安賽蜜(或其它甜味劑)適量制成 1000片制法除奶油香精、麥芽糊精、硬脂酸鎂外其它原、輔料按處方取量，將原輔料過100目篩或200目篩，混合。用常規(guī)煮漿法將麥芽糊精制成20％的麥芽糊精漿，并加入到混合好的原、輔料中，制成軟才。用60目篩制粒，60℃鼓風干燥2小時左右，使顆粒的水分控制在0.5～3％之間。整粒，細粉與硬脂酸鎂混勻后，再與顆粒混勻。均勻噴灑奶油香精后，于密閉容器中密閉存放24小時，測定顆粒中鈣的含量，依據(jù)含量選擇適當模具壓片，即得。
本處方中甘露醇可用山梨醇取代，可可粉、脫脂奶粉的量可根據(jù)口感進行調(diào)節(jié)。本品還可用胃溶型包衣材料進行彩色包衣。
2、牡蠣鈣與維生素D3咀嚼片的制備維生素D3-β-環(huán)糊精包合物的制備取α-羥基維生素D3(約30mg)溶于丙酮(約1.2ml)中，加含有0.43gβ-環(huán)糊精溶液(約24ml)，混合液在室溫下攪拌3小時，過濾取沉淀物，用乙醚洗滌干燥，即得。維生素D3-β-環(huán)糊精包合物中的α-羥基維生素D3含量約為17.44％(w/w)。
牡蠣鈣與維生素D3咀嚼片的制備規(guī)格每片含鈣100mg、維生素D30.445國際單位。處方牡蠣鈣 250g維生素D3-β-環(huán)糊精包合物 0.239mg甘露醇 150g脫脂奶粉 150g可可粉15g麥芽糊精 20g硬脂酸鎂 適量奶油香精(或其它香味劑) 適量安賽蜜(或其它甜味劑) 適量制成 1000片制法除奶油香精、麥芽糊精、硬脂酸鎂外其它原、輔料按處方取量，將原輔料過100目篩或200目篩，混合。用常規(guī)煮漿法將麥芽糊精制成20％的麥芽糊精漿，并加入到混合好的原、輔料中，制成軟才。用60目篩制粒，60℃鼓風干燥2小時左右，使顆粒的水分控制在0.5～3％之間。整粒。細粉與硬脂酸鎂混勻后，再與顆?；靹?。均勻噴灑奶油香精后，于密閉容器中密閉存放24小時，測定顆粒中鈣和維生素D3的含量，依據(jù)含量選擇適當模具壓片，即得。
本處方中甘露醇可用山梨醇取代，可可粉、脫脂奶粉的量可根據(jù)口感進行調(diào)節(jié)。本品還可用胃溶型包衣材料進行彩色包衣。
3、蠣鈣與葉酸雙層片的制備由于葉酸遇牡蠣鈣容易分解，所以本品將葉酸制成腸溶芯片，牡蠣鈣做成片劑外層。牡蠣鈣在胃液的作用下解離，生成鈣粒子和二氧化碳及水，鈣粒子在胃和腸道中逐漸被吸收；葉酸芯片被運送到腸部后，腸溶衣被溶解后釋放出葉酸，葉酸在空腸被吸收。在本品中腸溶衣起到葉酸與牡蠣鈣的隔離作用。
葉酸芯片的處方葉酸 2.5g微晶纖微素 20g代羥丙基纖維素 10g6％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量制成 1000片制法除硬脂酸鎂外，輔料按處方取量，將原輔料過100目篩或200目篩，混合。用6％淀粉漿制成軟才。用26目篩制粒，60℃鼓風干燥2小時左右，使顆粒的水分控制在0.5～3％之間。整粒。細粉與硬脂酸鎂混勻后，再與顆?；靹?。測定顆粒中葉酸的含量，依據(jù)含量選擇適當模具壓片，即得葉酸素片芯片。
腸溶衣的制備腸溶衣的處方羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯10.0g鄰苯二甲酸二乙酯 1.0g滑石粉 10.0g丙酮/乙醇(4∶6)液 200ml腸溶衣液的配制方法
正確稱取處方量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯混勻溶解，再加滑石粉攪拌均勻即得。葉酸腸溶芯片包衣工藝取葉酸素片芯片置包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，邊噴腸溶衣液，邊吹熱風，包至片重增加至10％左右，取出置烘箱60℃干燥1小時。取出，檢查本品的釋放度在0.1M鹽酸溶液中2小時的釋放量應(yīng)小于10％、在磷酸鹽緩沖液(PH6.8)中0.5小時的釋放量應(yīng)大于70％(檢測方法參照中國藥典2000年版二部附錄XD釋放度測定法第二法檢查)。牡蠣鈣外層顆粒的處方制備處方牡蠣鈣 250g微晶纖微素 20g羧甲基淀粉鈉 4.2g6％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量相當于 1000片的外層顆粒制粒除硬脂酸鎂外，輔料按處方取量，將原輔料過100目篩或200目篩，混合。用6％淀粉漿制成軟才。用26目篩制粒，60℃鼓風干燥2小時左右，使顆粒的水分控制在0.5～3％之間。整粒。細粉與硬脂酸鎂混勻后，再與顆?；靹颉y定顆粒中鈣的含量，備用。
牡蠣鈣與葉酸雙層片的壓制用雙工位壓片機將上述已制備的葉酸腸溶芯片和牡蠣鈣外層顆粒壓制成雙層片。
該方法還適用于制備碳酸鈣與葉酸雙層片。
上述雙層片在成片后還可用胃溶型包衣材料進行彩色包衣。實施例2牡蠣鈣單方和復(fù)方干混懸劑的制備1、牡蠣鈣干混懸劑的制備(1)處方牡蠣鈣 1250g植脂末18000g脫脂奶粉 2000g乙基麥芽 20g黃原膠 100g羧甲基纖維素鈉 250g安賽蜜(或其它甜味劑)適量制成 1000包(2)工藝(環(huán)境要求本品應(yīng)在凈化級別為萬級以上的潔凈車間內(nèi)生產(chǎn))原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗合格后，按要求分別過200目篩。按處方量稱取牡蠣鈣原料藥、植脂末、脫脂奶粉、乙基麥芽酚、黃原膠、羧甲基纖維素鈉。先取黃原膠、羧甲基纖維素鈉、乙基麥芽酚、牡蠣鈣原料藥進行研磨混合均勻，然后取安賽蜜適量(以口感甜度合適為佳)混勻，最后再加入植脂末、脫脂奶粉混合均勻。用EDTA絡(luò)合滴定法測定上述樣品中的鈣含量，然后按每袋含鈣500mg分裝。用非水滴定法測量樣品中水份的含量在5％以內(nèi)為合格產(chǎn)品。
2、牡蠣鈣與維生素D3干混懸劑的制備在上述制備的牡蠣鈣干混懸劑的處方中加入維生素D3-β-環(huán)糊精包合物1.43mg，制備工藝相同，制備成牡蠣鈣與維生素D3復(fù)方干混懸劑，每袋含鈣500mg，含維生素D30.25ug(相當于2.667國際單位)。
3、牡蠣鈣與賴氨酸干混懸劑的制備在上述制備的牡蠣鈣干混懸劑的處方中加入賴氨酸1000g，制備工藝相同，制備成牡蠣鈣與賴氨酸復(fù)方干混懸劑，每代含鈣500mg，含賴氨酸1000mg。
權(quán)利要求
1.一類含有牡蠣鈣為制劑原料制備的新型補鈣制劑，這些制劑包括除牡蠣鈣片之外的牡蠣鈣的單方制劑有牡蠣鈣咀嚼片；牡蠣鈣干混懸劑；牡蠣鈣泡騰片等。牡蠣鈣的復(fù)方制劑有牡蠣鈣與維生素D的復(fù)方制劑；牡蠣鈣與賴氨酸的復(fù)方制劑；牡蠣鈣與葉酸的復(fù)方制劑等。這類補鈣制劑所具有的共同特征是他們都含有符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料的特征。
2.根據(jù)權(quán)利1所描述的產(chǎn)品特征而制備的牡蠣鈣咀嚼片、干混懸劑、泡騰片，其特征在于該產(chǎn)品使用了符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
3.根據(jù)權(quán)利1所描述的產(chǎn)品特征而制備的牡蠣鈣加維生素D類藥品的復(fù)方咀嚼片、干混懸劑，其特征在于該產(chǎn)品使用了符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
4.根據(jù)權(quán)利1所描述的產(chǎn)品特征而制備的牡蠣鈣加葉酸的復(fù)方夾層片，其特征在于該產(chǎn)品使用了符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料，以及將葉酸做成腸道釋放的形式，將牡蠣鈣做成胃中釋放的形式。
5.根據(jù)權(quán)利1所描述的產(chǎn)品特征而制備的牡蠣鈣加賴氨酸的復(fù)方干混懸劑，其特征在于該產(chǎn)品使用了符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
全文摘要
本發(fā)明對牡蠣鈣新制劑的研究實際上主要是提出了新的補鈣制劑的研究技術(shù)方案，這一技術(shù)方案的核心就是使用符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS－275(X－206)－98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料制備新的補鈣制劑。依椐本技術(shù)方案所制備的補鈣制劑都具有一個共同的特征，就是這些制劑都含有符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS－275(X－206)－98以及該標準將來的轉(zhuǎn)正標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
文檔編號A61P3/02GK1408371SQ0213069
公開日2003年4月9日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者高華, 王高峰, 張華 , 易家文 申請人:高華