專(zhuān)利名稱：控釋氫可酮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是針對(duì)患者給藥后能夠至少表現(xiàn)出約24小時(shí)或24小時(shí)以上的治療效果的氫可酮的處方設(shè)計(jì)。
背景技術(shù)：
每日一次的阿片類(lèi)緩釋制劑被發(fā)布在美國(guó)專(zhuān)利No.5,478,577、5,672,360、5,958,459、6,103,261、6,143,332、5,965,161、5,958,452和5,968,551中，這里引用的所有文獻(xiàn)，包括前面所述，全部被包含在參考文獻(xiàn)中，來(lái)用于各種用途。
發(fā)明概述當(dāng)前這項(xiàng)發(fā)明的目標(biāo)之一是大大改善對(duì)中度疼痛患者鎮(zhèn)痛的效果和質(zhì)量。
當(dāng)前這項(xiàng)發(fā)明的某些實(shí)施方式的一個(gè)目標(biāo)是提供適于每日一次給藥，顯著改善鎮(zhèn)痛效果和質(zhì)量的生物可利用的氫可酮制劑。
當(dāng)前這項(xiàng)發(fā)明的某些實(shí)施方式的一個(gè)目標(biāo)是提供適于每日一次給藥，鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于速釋氫可酮制劑的生物可利用的氫可酮控釋制劑。
當(dāng)前這項(xiàng)發(fā)明的某些實(shí)施方式的一個(gè)目標(biāo)是提供適合每日一次給藥的口服控釋阿片樣制劑，它不僅起效迅速，在給藥間期內(nèi)達(dá)到最高濃度后具有相對(duì)平緩的血漿曲線，阿片樣物質(zhì)的血漿水平的C24/Cmax之比為大約0.55到1.0，并可有效的緩解患者的疼痛。
上述及其他目標(biāo)可藉本發(fā)明來(lái)實(shí)現(xiàn)，在某些實(shí)施方式中，它提供了一種固體口服控釋劑型，其中包含鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和足量的某種控釋材料，以使這種劑型適合每天一次給藥，該劑型一個(gè)患者或患者群給藥后，體內(nèi)氫可酮血漿濃度峰值出現(xiàn)時(shí)間更為適宜的為約4個(gè)到14個(gè)小時(shí)(Tmax)之間，C24/Cmax比值在0.55到1.0之間。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，這種劑型提供體內(nèi)氫可酮達(dá)血漿濃度峰值的時(shí)間(Tmax)在給藥后約6個(gè)到12個(gè)小時(shí)，約8個(gè)到10個(gè)小時(shí)，約4個(gè)到10個(gè)小時(shí)或約8個(gè)到14個(gè)小時(shí)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，這種劑型提供的C24/Cmax比值可以是在0.55到1.0，約0.55到0.85左右，0.55到0.75或者0.60到0.70左右。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過(guò)USP轉(zhuǎn)籃法(the USP Basket Method)進(jìn)行測(cè)試，于700毫升的37℃模擬胃液(Simulated Gastric Fluid，SGF)中，100轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)振搖一個(gè)小時(shí)，然后轉(zhuǎn)到900毫升的37℃ pH7.5的磷酸鹽緩沖液中.對(duì)這種控釋劑型進(jìn)行體外釋放率的測(cè)試4個(gè)小時(shí)至少有20重量％氫可酮或其鹽被釋放，8個(gè)小時(shí)大約20重量％到大約65重量％的氫可酮或其鹽被釋放，在12個(gè)小時(shí)大約45重量％到大約85重量％的氫可酮或其鹽被釋放，在24個(gè)小時(shí)至少80重量％的氫可酮或其鹽被釋放。雖然，根據(jù)要求，這種體外釋放率可以是pH依賴性的，也可以使非pH依賴性的.在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，氫可酮的釋放是非pH依賴性的。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過(guò)USP轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行測(cè)試，在700毫升的37℃pH＝1.2的緩沖水溶液中，100轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)，對(duì)氫可酮的這種控釋劑型進(jìn)行一個(gè)體外釋放率的測(cè)試，1個(gè)小時(shí)有10重量％到大約45重量％的氫可酮或其鹽被釋放。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，通過(guò)USP轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行測(cè)試，在900毫升的37℃ pH1.6到7.2之間的緩沖水溶液中，100轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)，對(duì)氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的這種控釋劑型進(jìn)行體外釋放率的測(cè)試，1個(gè)小時(shí)約0重量％到35重量％被釋放，4個(gè)小時(shí)約10重量％到70重量％被釋放，8個(gè)小時(shí)約20重量％到75重量％被釋放，12個(gè)小時(shí)約30重量％到80重量％被釋放，18個(gè)小時(shí)約40重量％到90重量％被釋放，24個(gè)小時(shí)超過(guò)60重量％被釋放；用美國(guó)藥典(U.SParmacopeia XXII版，1990)收錄的USP槳法，在900毫升的緩沖水溶液中，以100轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)測(cè)定體外釋放率，基本呈非pH依賴性的，在任何時(shí)間，在某一pH時(shí)阿片樣物質(zhì)的釋放量和另外任一pH時(shí)的釋放量的差值不超過(guò)10％。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的緩釋口服劑型的氫可酮每24小時(shí)給藥一次血漿水平是有效的，可用W50值來(lái)描述，氫可酮的W50在4到22小時(shí)之間。
在某些實(shí)施方式中，W50值至少為4小時(shí)，較好的至少為12小時(shí)，更好的至少為18小時(shí)。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的緩釋口服劑型由包含某種緩釋材料的基質(zhì)和氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽組成。在某些實(shí)施方式中，基質(zhì)被壓制成片劑，基質(zhì)外面還可以任選的包一層包衣，除了基質(zhì)的緩釋材料之外它可以控制氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽從制劑中釋放，因此，血中活性成分水平可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在治療范圍內(nèi)。在另一些實(shí)施方式中，基質(zhì)可以填充膠囊。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的緩釋口服劑型由包含氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的多種藥學(xué)上認(rèn)可的緩釋基質(zhì)組成，這種劑型在給予患者后，氫可酮的血漿水平可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持治療范圍。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的緩釋口服劑型是滲透劑型，由含有氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的單層或雙層核心，一種具有膨脹性的多聚物，包繞在芯核四周的半透膜和半透膜中使氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽緩釋釋放的通道，因此，這種劑型在給予患者后，血中活性成分的水平可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在治療范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，提供了一種每日一次的氫可酮口服控釋劑型，該劑型的氫可酮的Cmax低于等劑量速釋氫可酮參比制劑(例如Lortab)Cmax的約60％，約50％或約40％，并可在24小時(shí)的給藥期間內(nèi)有效鎮(zhèn)痛。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，提供了一種每日一次的氫可酮口服控釋劑型，該劑型提供了口服給藥后從Tmax到大約24小時(shí)時(shí)的吸收速率大約是在相同時(shí)間內(nèi)的消除速率的45％到85％。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的這種劑型在給藥后提供至少大約24小時(shí)的治療效果。
在某些實(shí)施方式中，上述任何一種或全部的體內(nèi)參數(shù)都可以通過(guò)對(duì)一名患者或患者群進(jìn)行首次給予這種劑型后獲得。
在某些另外的實(shí)施方式中，上述任何一種或全部的體內(nèi)參數(shù)都可以通過(guò)對(duì)一名患者或患者群進(jìn)行穩(wěn)態(tài)給予這種劑型后獲得。
就本發(fā)明目的而言，“氫可酮”包括氫可酮游離堿，及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和復(fù)合物。
術(shù)語(yǔ)“USP槳法或轉(zhuǎn)籃法(USP Paddle or Basket Method)”為US藥典XX11版(1990)中記載的方法，在這里引證包含在參考文獻(xiàn)中。
就本發(fā)明目的而言，“pH依賴性”表示隨周?chē)鷓H而改變的特性(例如溶出)。
就本發(fā)明目的而言，“非pH依賴性”表示基本不受周?chē)鷓H影響的特性(例如溶出)。
就本發(fā)明目的而言，“生物利用度”表示單位劑型中藥物(例如氫可酮)被吸收的程度。
就本發(fā)明目的而言，“控釋”表示藥物(例如氫可酮)的釋放速率令血液(如血漿)濃度在約12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在治療范圍內(nèi)，但低于毒性濃度。
“Cmax”表示給藥間期內(nèi)達(dá)到的最高血漿濃度。
“C24”在這里表示給藥24小時(shí)時(shí)的藥物血漿濃度。
“Tmax”表示達(dá)到最高血漿濃度(Cmax)所需的時(shí)間。
就本發(fā)明目的而言，“W50”表示血漿濃度水平大于或等于50％藥物峰濃度的持續(xù)時(shí)間。
就本發(fā)明目的而言，“C24/Cmax比值”表示給藥后24小時(shí)的藥物血漿濃度與給藥間隔內(nèi)達(dá)到的最大血藥濃度之比。
就本發(fā)明目的而言，”半透性壁”是指這種壁，對(duì)于在應(yīng)用的環(huán)境包括胃腸道中的外部液體是可透過(guò)的，例如含水的或生物性液體，而對(duì)于藥物是不可透過(guò)的。
阿片類(lèi)例如氫可酮的“最低鎮(zhèn)痛有效濃度”或“MEAC”非常難以確定。然而，通常有一個(gè)氫可酮最低鎮(zhèn)痛有效血漿濃度，該濃度以下沒(méi)有鎮(zhèn)痛效果。雖然在例如氫可酮血漿水平與鎮(zhèn)痛效果之間存在著間接關(guān)聯(lián)，但較高較持久的血漿水平通常與較佳的鎮(zhèn)痛效果相關(guān)。氫可酮血漿水平達(dá)到最高的時(shí)刻與藥物效果達(dá)到最大的時(shí)刻之間有一段滯后期。所有阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑治療疼痛都存在這一現(xiàn)象。
本發(fā)明中，除非另外說(shuō)明，“一名患者”表示所作的論述(或權(quán)利要求)是單獨(dú)一名患者或?qū)ο蟮乃幬飫?dòng)力學(xué)參數(shù)情況。
“患者群”表示所作的論述(或權(quán)利要求)是至少兩名患者或?qū)ο蟮钠骄幬飫?dòng)力學(xué)參數(shù)情況。
就本發(fā)明目的而言，“氫可酮速釋參比制劑”是等劑量的Lortab(購(gòu)自UCB Pharma，Inc)中的氫可酮，或其他氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的速釋藥物產(chǎn)品中的氫可酮。
就本發(fā)明目的而言，所述的控釋制劑和速釋制劑都是與劑量成比例的。此類(lèi)制劑，從一個(gè)劑量強(qiáng)度變?yōu)榱硪粍┝繌?qiáng)度時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如AUC和Cmax)呈線性地增加。所以某特定劑量的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)可由該制劑其他劑量的參數(shù)推導(dǎo)得出。
“第一次給藥”指在治療開(kāi)始時(shí)向一名患者或患者群給予本發(fā)明的一次劑量。
“穩(wěn)態(tài)”表示藥物達(dá)到系統(tǒng)的量近似等于藥物離開(kāi)系統(tǒng)的量。因此，在穩(wěn)態(tài)時(shí)，機(jī)體消除藥物的速率近似等于機(jī)體通過(guò)吸收進(jìn)入血流可被患者系統(tǒng)所利用的藥物的速率。
本發(fā)明的控釋口服固體劑型可節(jié)省阿片樣物質(zhì)的量。本發(fā)明控釋口服固體劑型的日給藥量可大大低于常規(guī)速釋產(chǎn)品，但在鎮(zhèn)痛效果上卻沒(méi)有差異。與常規(guī)速釋產(chǎn)品相比，用相當(dāng)?shù)娜談┝?，采用本發(fā)明的控釋口服固體劑型可獲得更好的效果。
發(fā)明詳述本發(fā)明的上述這些實(shí)施方式都可以通過(guò)對(duì)控釋制劑領(lǐng)域的熟練人員所了解的多種控釋制劑進(jìn)行改進(jìn)來(lái)提供，例如，可對(duì)美國(guó)專(zhuān)利4,861,598、4,970,075、5,958,452和5,965,161發(fā)布的材料和方法進(jìn)行改進(jìn)制定本發(fā)明，這些參考文獻(xiàn)因此都被收錄供參考。
活性物質(zhì)本發(fā)明控釋口服劑型宜包含約0.5mg-1250mg的氫可酮或當(dāng)量的其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。更優(yōu)選的，是約5-60mg(例如30mg)氫可酮或其鹽。氫可酮合適的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽包括重酒石酸氫可酮，重酒石酸氫可酮水合物，鹽酸氫可酮，對(duì)甲苯磺酸氫可酮，磷酸氫可酮，氫可酮縮氨硫脲，硫酸氫可酮，三氟乙酸氫可酮，氫可酮2.5混合物，五氟丙酸氫可酮，氫可酮對(duì)硝基苯腙，氫可酮O-甲基肟，氫可酮縮氨基脲，氫溴酸氫可酮，粘酸氫可酮，油酸氫可酮，二堿價(jià)磷酸(氫可酮)，一堿價(jià)磷酸(氫可酮)，氫可酮無(wú)機(jī)酸鹽，氫可酮有機(jī)酸鹽，乙酸氫可酮三水合物，雙(七氟丁酸)氫可酮，雙(甲基氨基甲酸)氫可酮，雙(五氟丙酸)氫可酮，雙(吡啶羧酸)氫可酮，雙(三氟乙酸)氫可酮，鹽酸氫可酮，和硫酸氫可酮五水合物。本發(fā)明優(yōu)選重酒石酸氫可酮。
本發(fā)明劑型還可以包含一種或多種其他藥物，它們與本發(fā)明的氫可酮鎮(zhèn)痛劑可有或沒(méi)有協(xié)同作用。此類(lèi)藥物的例子包括非甾體類(lèi)消炎藥，如布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，伏布芬(flubufen)，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，普拉洛芬，莫拉洛芬，三氧洛芬(trioxaproten)，舒洛芬，氨基洛芬(aminoprofen)，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，奧西平酸(oxpinac)，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟滅酸，托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或依索昔康。此類(lèi)非甾體消炎藥還包括環(huán)加氧酶抑制劑，如celecoxib(SC-58635)，DUP-697，flosulide(GCP-28238)，美洛昔康，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6-MNA)，Vioxx(MK-966)，萘丁美酮(6-MNA的前藥)，尼美舒利，NS-398，SC-5766，SC-58215和T-614，金剛烷胺(1-氨基金剛烷)和美金剛(3，5-二甲基氨基金剛烷)，它們的混合物，以及它們藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
其他藥物還包括無(wú)毒的NMDA受體拮抗劑，例如右啡烷，右美沙芬，3-(1-萘基)-5-(膦?；谆?-L-苯丙氨酸，3-(1-萘基)-5-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，1-(3，5-二甲基苯基)萘和2-(3，5-二甲基苯基)萘，2SR，4RS-4-(((1H-四唑-5-基)甲基)氧)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4-((((1H-四唑-5-基)甲基)氧)甲基)哌啶-2-羧酸；E和Z 2SR-4-(O-(1H-四唑-5-基)甲基)甲酮肟基)哌啶-2-羧酸，2SR，4RS-4-((1H-四唑-5-基)硫)哌啶-2-羧酸，2SR，4RS-4-((1H-四唑-5-基)硫)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4-(5-巰基-1H-四唑-1-基)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4-(5-巰基-2H-四唑-2-基)哌啶-2-羧酸，2SR，4RS-4-(5-巰基-1H-四唑-1-基)哌啶-2-羧酸，2SR，4RS-4-(5-巰基-2H-四唑-2-基)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4-(((1H-四唑-5-基)硫)甲基)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4-((5-巰基-1H-四唑-1-基)甲基)哌啶-2-羧酸；或2SR，4RS-4-((5-巰基-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-2-羧酸，它們的混合物，以及它們藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
可包含在本發(fā)明劑型中的其他合適的附加藥物包括對(duì)乙酰氨基酚，阿司匹林，神經(jīng)活性甾體(例如美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/026,520(1998年2月20日申請(qǐng))中所述)以及其他非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑。
例如，如果制劑中包含第二個(gè)藥物(非阿片類(lèi))，該藥物在其中的形式可以是控釋劑型也可以是速釋劑型。該附加藥物可與阿片樣物質(zhì)一同包含在控釋基質(zhì)中；包含在控釋包衣中；作為另一控釋層或速釋層包括在制劑中；或以粉末、顆粒等形式與本發(fā)明基質(zhì)一同摻和在明膠膠囊中。
在本發(fā)明某些實(shí)施方式中，給藥用的控釋單位劑量氫可酮制劑中含有有效量的速釋劑型氫可酮。該速釋氫可酮最好其含量可有效縮短達(dá)到血液(例如血漿)內(nèi)氫可酮Cmax所需的時(shí)間。該速釋阿片類(lèi)物質(zhì)最好其含量可有效縮短達(dá)到血液(例如血漿)內(nèi)阿片樣物質(zhì)Cmax所需的時(shí)間，因此，該Tmax被縮短到約4個(gè)到10個(gè)小時(shí)，或約6個(gè)到8個(gè)小時(shí)。此類(lèi)實(shí)施方式中，有效量的速釋氫可酮可包衣在本發(fā)明基質(zhì)之上。例如，如果由一層控釋包衣來(lái)實(shí)現(xiàn)氫可酮的延遲釋放，則可將速釋層包在控釋包衣之上。另一方面，如果氫可酮包含在控釋基質(zhì)中，則可將速釋層包在基質(zhì)表面上。如果是將含有效單位劑量氫可酮的多份緩釋基質(zhì)(例如丸粒、球粒。小珠等的多顆粒系統(tǒng))包含在一個(gè)硬明膠膠囊內(nèi)，可將足量阿片類(lèi)速釋部分以粉末或顆粒形式摻入明膠膠囊?；蛘?，明膠膠囊本身可包以氫可酮速釋層包衣。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，還有其他方式可將速釋氫可酮部分加入單位劑量。這些方式應(yīng)視為包含在后文權(quán)利要求中。已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在單位劑型中加入有效量的速釋氫可酮，可顯著緩解患者較為嚴(yán)重的疼痛。
劑型所述控釋劑型可以任選地包含一種控釋材料，將其與氫可酮一起摻入基質(zhì)，或?qū)⑵渥鳛榫忈尠掳诤幬锏幕|(zhì)(所謂”基質(zhì)”包括珠粒、丸粒、球體、片劑和片芯等)之外。根據(jù)需要，所述控釋材料可以是疏水性的也可以是親水性的。本發(fā)明口服劑型可以是例如顆粒，球粒，丸粒或其他多顆粒制劑?？蓪⒑孔阋栽谝欢螘r(shí)間內(nèi)有效提供所需劑量阿片樣物質(zhì)的多顆粒裝入膠囊，或加入其他任何合適的口服固體劑型，例如壓成片劑。另一方面，本發(fā)明所述口服劑型可以制成片芯，然后包以控釋包衣，或制成基質(zhì)中包含藥物、控釋材料和任選的其他藥學(xué)合適成分(例如稀釋劑，粘合劑，色素，潤(rùn)滑劑等)的片劑。本發(fā)明的控釋劑型也可以制成珠粒制劑或是滲透給藥制劑。
控釋基質(zhì)制劑在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方式中，控釋制劑是由一種基質(zhì)(例如基質(zhì)片劑)制得的，該基質(zhì)中包含有下面提到的控釋材料。含控釋基質(zhì)的劑型具有優(yōu)選范圍內(nèi)的阿片樣物質(zhì)體外溶出速率，并具有pH依賴性或非pH依賴性的釋放方式。適合包含在控釋基質(zhì)內(nèi)的材料取決于形成基質(zhì)的方法?？诜┬涂砂?-80重量％至少一種親水性或疏水性控釋材料。
適合包含在本發(fā)明控釋基質(zhì)中的控釋材料包括但不限于以下親水性和/或疏水性材料，例如樹(shù)膠，纖維素醚，丙烯酸樹(shù)脂，蛋白質(zhì)衍生材料，蠟，蟲(chóng)膠和氫化蓖麻油、氫化植物油等油類(lèi)。然而，任何藥學(xué)上認(rèn)可的疏水性或親水性控釋材料只要能實(shí)現(xiàn)阿片樣物質(zhì)的控釋都可用于本發(fā)明。優(yōu)選的控釋聚合物包括烷基纖維素，例如乙基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物，纖維素醚，尤其是羥烷基纖維素(如羥丙基甲基纖維素)和羧基烷基纖維素。優(yōu)選的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物包括甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸-烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酰酐)，甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。某些優(yōu)選實(shí)施例將上述控釋材料混合物用于本發(fā)明基質(zhì)中。
所述基質(zhì)還可包含粘合劑。在此類(lèi)實(shí)施方式中，所述粘合劑最好對(duì)于氫可酮從控釋基質(zhì)中的有控釋放具有一定貢獻(xiàn)。
優(yōu)選的疏水性粘合劑是或多或少具有明顯親水和/或疏水傾向的水不溶性物質(zhì)。適用于本發(fā)明的較好的疏水性粘合劑材料包括可消化的，長(zhǎng)鏈的(C8-C50，特別是C12-C40)，被取代或未被取代的烴類(lèi)，例如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物油，植物油，天然或合成蠟和聚(亞烷基)二醇。較好的可用于本發(fā)明的疏水性粘合劑其熔點(diǎn)約為30到200℃，以約45到90℃為佳。當(dāng)所述疏水性物質(zhì)是烴時(shí)，其熔點(diǎn)最好在25到90℃之間。在長(zhǎng)鏈烴(C8-C50)中，優(yōu)選脂肪醇。本發(fā)明的口服劑型可含至多80重量％的至少一種可消化長(zhǎng)鏈烴。
較好的是，所述口服劑型含至多80重量％的至少一種聚(亞烷基)二醇。疏水性粘合劑可包含天然或合成蠟，脂肪醇(例如月桂醇，肉豆蔻醇，硬脂醇，鯨蠟醇，或優(yōu)選的鯨蠟硬脂醇)，脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(單酯，二酯或三酯)，氫化脂肪，烴，普通蠟，硬脂酸，硬脂醇和具有烴骨架的疏水性和親水性材料。合適的蠟包括例如蜂蠟，糖蠟(glycowax)，蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。對(duì)本發(fā)明目的而言，蠟樣物質(zhì)指室溫下一般為固體，熔點(diǎn)約在30到100℃的物質(zhì)。
在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，基質(zhì)制劑中包含兩種或兩種以上疏水性粘合劑的混合物。如果含有另一種疏水性粘合劑，它最好選自天然及合成蠟、脂肪酸、脂肪醇及它們的混合物。其實(shí)例包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟，硬脂酸和硬脂醇。以上并非全部列舉。
一種具體的優(yōu)選控釋基質(zhì)包含至少一種水溶性羥烷基纖維素，至少一種C12-C36(C14-C22更好)的脂肪醇，以及可選的至少一種聚亞烷基二醇。所述羥烷基纖維素優(yōu)選羥(C1-C6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。這至少一種羥烷基纖維素在本發(fā)明口服劑型中的含量取決于所要求的阿片樣物質(zhì)準(zhǔn)確釋放速率等因素。脂肪醇可以是例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。然而，在一特別優(yōu)選的本發(fā)明口服劑型實(shí)施方式中，所述至少一種脂肪醇是鯨蠟醇或鯨蠟硬脂醇。本發(fā)明口服劑型中脂肪醇的含量，如前所述，取決于所要求的阿片樣物質(zhì)的準(zhǔn)確釋放速率，還取決于口服劑型中是否含有至少一種聚亞烷基二醇。如果沒(méi)有聚亞烷基二醇，口服劑型宜包含20-50重量％脂肪醇；如果含有聚亞烷基二醇，則脂肪醇與聚亞烷基二醇含量之和宜為總劑量的20-50重量％。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，例如至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹(shù)脂與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇之比在相當(dāng)程度上決定著阿片樣物質(zhì)從制劑中釋放的速度。羥烷基纖維素與脂肪醇/聚亞烷基二醇之比為1∶2至1∶4，優(yōu)選1∶3至1∶4。
所述聚亞烷基二醇可以是例如聚丙二醇或優(yōu)選的聚乙二醇。所述至少一種聚亞烷基二醇的數(shù)均分子量以1,000-15,000為宜，以1,500-12,000為佳。
另一種合適的控釋基質(zhì)含有烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)，C12-C36脂肪醇和可選的聚亞烷基二醇。
除上述組分之外，控釋基質(zhì)還可包含適量的其他材料，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和助流劑。
為了方便制備本發(fā)明固體控釋口服劑型，本發(fā)明的另一方面內(nèi)容是其制備方法，包括將阿片樣物質(zhì)或其鹽混合到控釋基質(zhì)中。加入至基質(zhì)的過(guò)程可如下進(jìn)行(a)制作包含至少一種上述疏水性和/或親水性物質(zhì)(例如水溶性羥烷基纖維素)和氫可酮的顆粒；(b)將至少含一種疏水性和/或親水性物質(zhì)的顆粒與至少一種C12-C36脂肪醇混合；(c)可選的是，對(duì)顆粒進(jìn)行壓制和成形。
可用藥物制劑業(yè)熟知的各種方法制備上述顆粒。例如，在一優(yōu)選方法中，通過(guò)用水將羥烷基纖維素/阿片樣物質(zhì)濕法造粒來(lái)形成所述顆粒。在該方法的一種特別優(yōu)選實(shí)施方式中，濕法造粒過(guò)程中水的加入量是阿片樣物質(zhì)干重的1.5-5倍，1.75-3.5倍更好。
在某些實(shí)施方式中，該劑型由上述的眾多基質(zhì)構(gòu)成。
本發(fā)明的基質(zhì)還可以通過(guò)熔融制丸技術(shù)來(lái)制備。此時(shí)，精細(xì)粉碎的阿片樣物質(zhì)與粘合劑(同為顆粒形式)以及可選的其他惰性成分混合，然后通過(guò)例如高剪切混合機(jī)中的機(jī)械作用將混合物制成丸粒(顆粒，球粒)。然后，篩選具有規(guī)定大小的丸粒(顆粒，球粒)。粘合劑最好呈顆粒形式，且熔點(diǎn)高于40℃。合適的粘合劑包括例如氫化蓖麻油，氫化植物油，其他氫化脂肪，脂肪醇，脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯等。
也可通過(guò)例如熔融造?；蛉廴跀D塑技術(shù)來(lái)制備控釋基質(zhì)。熔融造粒技術(shù)一般包括將通常呈固態(tài)的疏水性粘合劑(例如蠟)熔化，在其中摻入藥物粉末。為了獲得控釋劑型，可能需要將疏水性控釋材料(例如乙基纖維素或水不溶性丙烯酸聚合物)摻入熔融的蠟類(lèi)疏水性粘合劑中。有關(guān)熔融造粒技術(shù)制備的控釋制劑的實(shí)例可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,861,598，該專(zhuān)利已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人，因此被全部收錄在參考文獻(xiàn)中。
疏水性粘合劑可包含一種或多種水不溶性蠟樣熱塑性物質(zhì)，這些物質(zhì)可能混合著一種或多種疏水性較低的蠟樣熱塑性物質(zhì)。為了實(shí)現(xiàn)控釋?zhuān)撝苿┲械母鞣N蠟樣物質(zhì)在釋放初期都必須基本上不在胃腸液中降解或溶解。有用的水不溶性蠟樣粘合劑可以是水中溶解度低于約1∶5,000(w/w)的那些。
除以上組分之外，控釋基質(zhì)還可根據(jù)需要包含適量其他物質(zhì)，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和助流劑，它們的總量可達(dá)到顆?？傊亓康募s50重量％。這些附加材料的量應(yīng)足以對(duì)所需制劑產(chǎn)生所需效果。
制備合適的本發(fā)明熔融擠塑型基質(zhì)，包括將阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑與控釋材料，最好還有粘合劑，混合成均勻的混合物。然后加熱該均勻混合物，直至其至少軟化至可以擠塑。然后用例如雙螺桿擠塑機(jī)進(jìn)行混合物擠塑，形成條形體。然后最好用業(yè)內(nèi)已知方法將該擠出物冷卻，并切割成多顆粒，然后將多顆粒分成單位劑量，擠出物的直徑以約0.1-5mm為宜，且應(yīng)實(shí)現(xiàn)治療用活性藥物在約8-24小時(shí)的控釋。
制備本發(fā)明熔融擠塑制劑的一種可選方法包括直接計(jì)量疏水性控釋材料，治療用活性藥物和可選的粘合劑，并加入擠塑機(jī)；加熱該均勻混合物；將均勻混合物擠塑成條；冷卻該含有均勻混合物的條形體；將其切割成大小約0.1-12mm的顆粒；將所述顆粒分成單位劑量。在本發(fā)明的這部分內(nèi)容中，可實(shí)現(xiàn)相對(duì)連續(xù)的生產(chǎn)過(guò)程。
可在熔融擠塑型基質(zhì)中加入前文所述的增塑劑。所述增塑劑以占基質(zhì)約0.1-30重量％為宜。本發(fā)明控釋基質(zhì)中還可包含滑石、單糖或多糖、色素、香精、潤(rùn)滑劑等其他藥物賦形劑。它們的含量取決于需要獲得的特性。
可通過(guò)調(diào)節(jié)擠塑機(jī)擠出孔的直徑來(lái)改變擠出條形體的厚度。而且，擠塑機(jī)的擠出口不一定要是圓形而可以是橢圓、矩形等。擠出的條形體可用熱線切割機(jī)或閘機(jī)等切成顆粒。
熔融擠塑型多顆粒系統(tǒng)的形式可以是丸粒、球?；蝾w粒，這取決于擠塑機(jī)的擠出孔。就本發(fā)明目的而言，“熔融擠塑型多顆?！焙汀叭廴跀D塑型多顆粒系統(tǒng)”和“熔融擠塑型顆粒”都指許多單位的集合，最好它們都具有相近的大小和/或形狀，并含有一種或多種活性藥物以及一種或多種賦形劑，并最好包含這里提及的疏水性控釋材料。較好的是，所述熔融擠塑型多顆粒中顆粒的長(zhǎng)度約為0.1-12mm，直徑約為0.1-5mm。此外，需要明白的是，所述熔融擠塑型多顆粒可以是以上大小范圍內(nèi)的各種幾何形狀?；蛘撸梢圆唤?jīng)球化過(guò)程而直接將擠出物切割成所需長(zhǎng)度并分成治療用活性藥物的單位劑量。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所制備的口服劑型將有效量的熔融擠塑型多顆粒裝入膠囊而制成。例如，可將大量熔融擠塑型多顆粒裝入明膠膠囊，裝量應(yīng)足以在被攝食和接觸胃液時(shí)提供有效控釋劑量。
另一優(yōu)選實(shí)施方式中，適量的多顆粒擠出物經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以常規(guī)制片設(shè)備壓制成口服片。制造片劑(壓制片或模制片)，膠囊(硬、軟明膠膠囊)和丸劑的技術(shù)和配方還可參見(jiàn)Remington制藥學(xué)(編輯Arthur Osol)，1553-1593(1980)，在這里收錄在參考文獻(xiàn)中。
另一優(yōu)選實(shí)施方式中，可如美國(guó)專(zhuān)利4,957,681(Klimesch等)所述將擠出物成形為片劑，在這里收錄在參考文獻(xiàn)中。
可選的是，控釋基質(zhì)多顆粒系統(tǒng)或片劑或明膠膠囊可包以前文所述的控釋包衣。所述包衣宜包含足量疏水性和/或親水性控釋材料，以使得重量增加約2-25重量％，但是，所述包衣在更大程度上取決于具體所用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的物理特性和所需的釋放速度等因素。
本發(fā)明劑型還可包括含一種或多種阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的熔融擠塑型多顆粒的混合物。而且，所述劑型還可包括一定量的治療用速釋藥物以獲得即時(shí)療效。所述治療用速釋藥物可以是包含在明膠膠囊內(nèi)的分散丸粒，或者包裹在如熔融擠塑型多顆粒表面上。為獲得所需效果，本發(fā)明的單位劑型還可包含例如控釋珠粒和基質(zhì)多顆粒的混合物。
較好的是，本發(fā)明控釋劑型可在被攝食并先后接觸胃液和繼而接觸腸液時(shí)緩慢釋放出治療用活性藥物。本發(fā)明熔融擠塑型制劑的控釋曲線可以通過(guò)例如改變控釋材料的量，改變?cè)鏊軇┖肯鄬?duì)其他基質(zhì)組份、疏水性材料的比例，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等加以改變。
在本發(fā)明其他實(shí)施方式中，制備的熔融擠塑型制劑不含治療用活性藥物，藥物在擠塑后加入擠出物。這樣的制劑一般是將治療活性藥物與擠出的基質(zhì)材料混合，然后壓片成緩釋劑型。這樣的制劑適合治療活性藥物對(duì)軟化疏水材料和/或緩釋材料所需溫度敏感的情形。
適合本發(fā)明使用的典型的熔融擠塑生產(chǎn)系統(tǒng)包括合適的擠塑機(jī)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)，其速度可調(diào)但扭距恒定，具有開(kāi)-關(guān)控制和電流計(jì)。此外，該生產(chǎn)系統(tǒng)應(yīng)具有溫控平臺(tái)，其中包括沿?cái)D塑機(jī)全長(zhǎng)安裝的溫度傳感器，冷卻機(jī)構(gòu)和溫度顯示機(jī)構(gòu)。此外，該生產(chǎn)系統(tǒng)應(yīng)包括諸如雙螺桿擠塑機(jī)之類(lèi)擠塑機(jī)，所述雙螺桿擠塑機(jī)具有兩根反向旋轉(zhuǎn)的相互嚙合的螺桿，它們位于所在筒體內(nèi)，該筒體的出口處有一孔或模頭。物料由加料斗進(jìn)入，由螺桿推動(dòng)沿筒體移動(dòng)，受壓通過(guò)模頭后形成條形體，然后由例如輸送帶運(yùn)去冷卻，并運(yùn)至制丸機(jī)或其他合適的機(jī)械，將擠出的條形體制成多顆粒系統(tǒng)。制丸機(jī)可由輥、固定刀片、旋轉(zhuǎn)切割機(jī)等構(gòu)成。合適的設(shè)備和系統(tǒng)可購(gòu)自C.W.Brabender Instruments，Inc，of.South Hackensack，New Jersey等。其他合適的設(shè)備是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的。
本發(fā)明另一部分還涉及上述熔融擠塑型多顆粒的制備方法，該方法需控制擠出物中的空氣含量。通過(guò)控制擠出物中的空氣含量，治療活性藥物從例如多顆粒擠出物中釋放的速度被明顯改變。在某些實(shí)施方式中，擠出產(chǎn)物的pH依賴性也被改變。
因此，在本發(fā)明的另一部分內(nèi)容中，在制備熔融擠塑產(chǎn)物的擠塑期間需將空氣基本排除。這可以通過(guò)例如用附帶真空機(jī)構(gòu)的Leistritz擠塑機(jī)實(shí)現(xiàn)。出人意料的是，本發(fā)明用Leistritz擠塑機(jī)在真空下制備的擠塑型多顆粒具有不同的物理特性。具體地說(shuō)，用例如提供掃描電子顯微照片(SEM)的掃描電子顯微鏡觀察，該擠出物基本上沒(méi)有孔隙。這種基本無(wú)孔隙的制劑釋放治療活性藥物的速度比非真空制備的制劑快。真空下擠塑多顆粒的SEM看上去十分光滑，多顆粒的牢度高于非真空制備的多顆粒。已發(fā)現(xiàn)，至少在部分制劑中，真空擠塑形成的擠塑型多顆粒pH依賴性比非真空下制備的同等制劑高。熔融擠塑產(chǎn)物也可以用Werner-Pfleiderer雙螺桿擠塑機(jī)制備。
在某些實(shí)施方式中，球化劑被加入到本發(fā)明顆?；蚨辔⒘Ｖ?，然后球化產(chǎn)生控釋球粒。這種球?？梢匀芜x的用前述方法包以控釋衣。
可用來(lái)制備本發(fā)明多顆粒制劑的球化劑包括各種本領(lǐng)域已知的球化劑，優(yōu)選纖維素衍生物，尤其是微晶纖維素。合適的微晶纖維素是例如Avicel pH101(商標(biāo)，F(xiàn)MC Corporation)。球化劑宜占多顆粒重量的約1-99重量％。
除活性成分和球化劑之外，球狀物中還可含有粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物類(lèi)，是制藥業(yè)熟練技術(shù)人員所熟知的。然而，優(yōu)選的是水溶性羥基低級(jí)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。
除阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑和球化劑之外，本發(fā)明多顆粒制劑還包含前述控釋材料，優(yōu)選的有丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物或共聚物，以及乙基纖維素。包含于本發(fā)明制劑中時(shí)，所述控釋材料的含量為多顆粒的約1-80重量％。較好的是，所述控釋材料在多顆粒制劑中的含量足以實(shí)現(xiàn)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑從多顆粒中的有控釋放。
多顆粒制劑中還可以加有粘合劑、稀釋劑等藥物加工助劑。它們?cè)谥苿┲械暮咳Q于需要制劑表現(xiàn)出的特性。
用于制成本發(fā)明的口服控釋制劑的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的一些詳盡例子參見(jiàn)藥用賦形劑手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國(guó)藥學(xué)會(huì)(1986)，作參考被收錄于這里。
可在所述多顆粒之外包裹一層含有前述控釋材料的控釋包衣。該控釋包衣使得原多顆粒增重約5-30％?？蒯尠碌牧咳Q于許多因素，例如多顆粒的組成，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑(即氫可酮)的化學(xué)和/或物理特性。
基質(zhì)多顆粒一般通過(guò)將球化劑與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑混合在一起進(jìn)行例如濕法造粒來(lái)制備。然后，將所得顆粒球化成基質(zhì)多顆粒。然后，任選地用前述方法在基質(zhì)多顆粒外包以控釋包衣。
制備基質(zhì)多顆粒的另一種方法是，例如(a)制備含至少一種水溶性羥烷基纖維素和阿片樣物質(zhì)或其鹽的顆粒；(b)將含有羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-C36脂肪醇混合；和(c)任選地對(duì)顆粒進(jìn)行壓片和成形。較好的是，顆粒通過(guò)用水對(duì)羥烷基纖維素/阿片樣物質(zhì)進(jìn)行濕法造粒制得。在該方法特別優(yōu)選的一種實(shí)施方式中，濕法造粒步驟中的加水量為阿片樣物質(zhì)干重的1.5-5倍，1.75-3.5倍更好。
另一實(shí)施方式中，可將球化劑與活性成分一起球化形成球粒。所述球化劑優(yōu)選微晶纖維素。合適的微晶纖維素是例如Avicel pH 101(商標(biāo)，F(xiàn)MCCorporation)。此類(lèi)實(shí)施方式中，除活性成分和球化劑之外，球粒中還可包含粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物，是制藥業(yè)技術(shù)人員所熟知的。然而，優(yōu)選的是水溶性羥基低級(jí)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。此外(或者)，球粒可包含一種水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸類(lèi)聚合物，丙烯酸類(lèi)共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。此類(lèi)實(shí)施方式中，緩釋包衣一般包含以下水不溶性材料，例如(a)單獨(dú)的蠟或它們與脂肪醇的混合物或(b)蟲(chóng)膠或玉米蛋白。
本發(fā)明中的球粒包括如上文提到的基質(zhì)制劑或在下文中提到的珠粒制劑，直徑約0.1-2.5mm，尤其是0.5-2mm之間，較好的是，這些球粒外面裹有控釋材料包衣膜，該包衣可在水性介質(zhì)中有控地釋放出阿片樣物質(zhì)或其鹽。該包衣膜的選擇以能獲得前文所述體外釋放速率(例如1小時(shí)后釋放至少約12.5％)等特性為宜。本發(fā)明的控釋包衣配方最好能形成光滑、美觀、能承載色素等其他包衣添加劑、無(wú)毒、惰性且無(wú)粘性的牢固而連續(xù)的膜。
包衣珠的制備在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的固體口服控釋劑型由大量包衣的基質(zhì)組成，例如惰性藥物珠粒(例如nu pariel 18/20珠)。氫可酮的控釋可以用疏水性材料的水分散系包裹珠粒來(lái)提供。在某些實(shí)施方式中，可將一定量的所得穩(wěn)定化固體控釋珠粒裝入明膠膠囊，裝量應(yīng)足以達(dá)到被攝入并接觸胃液或溶出介質(zhì)等周?chē)后w時(shí)給出有效的控釋劑量。
本發(fā)明的穩(wěn)定化控釋珠粒制劑在例如被攝入并先后接觸胃液及腸液后，可緩慢地釋放出阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明制劑的控釋曲線可通過(guò)改變疏水性控釋材料的水分散系的包衣量，改變?cè)鏊軇┘尤胧杷钥蒯尣牧纤稚⑾档姆绞剑淖冊(cè)鏊軇┝肯鄬?duì)于疏水性控釋材料的比例，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等加以改變。終產(chǎn)物的溶出曲線還可以通過(guò)例如提高或降低控釋包衣厚度加以改變。
包有治療用活性藥物的基質(zhì)的制備可以是例如將治療用活性藥物溶于水，然后，用Wuster插管(insert)噴涂溶液至基質(zhì)(例如nu pariel 18/20珠)上，可選的是，還在包裹珠粒前加入其他成分以促進(jìn)阿片樣物質(zhì)與珠粒的粘合，或使溶液具有顏色等。例如，可在溶液中加入包含羥丙基甲基纖維素等并含有或不含有色素(例如Opadry，Colorcon，Inc的產(chǎn)品)的產(chǎn)品，混合(例如約1小時(shí))后涂敷到基質(zhì)上。然后可以在所得有包衣的基質(zhì)外再包以隔離劑，以將治療活性藥物與疏水性控釋包衣隔開(kāi)。
合適的隔離劑之一含有羥丙基甲基纖維素。然而，各種本領(lǐng)域的已知成膜劑都可使用。較好的隔離劑不會(huì)影響終產(chǎn)物的溶出速率。
然后可在基質(zhì)外再包以這里提到的疏水性控釋材料的水分散系。疏水性控釋材料的水分散系最好還包含有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯。也可使用Aquacoat或Surelease等預(yù)制乙基纖維素水分散系。如果采用Surelease則不必另外添加增塑劑?；蛘撸部刹捎肊udragit之類(lèi)預(yù)制丙烯酸類(lèi)聚合物水分散系。
較好的是，本發(fā)明包衣溶液除成膜劑、增塑劑和溶劑系統(tǒng)(即水)之外還包含色素以令產(chǎn)品美觀并易于區(qū)分。色素也可不加入疏水性材料水分散系而加入治療活性藥物溶液中，也可以兩者都加。例如，可利用醇或丙二醇配制的色素分散系、研磨鋁色淀和二氧化鈦之類(lèi)不透明劑，用剪切力將色素加入水溶性聚合物溶液，然后用低剪切力加入增塑后的Aquacoat，由此將色素加入Aquacoat。也可采用各種合適的方法將色素加入本發(fā)明制劑。在采用丙烯酸類(lèi)聚合物水分散系時(shí)，使制劑具有顏色的合適成分包括二氧化鈦和顏料，例如氧化鐵顏料。然而，顏料的加入可能提高包衣的阻滯效應(yīng)。
可用各種合適的已知噴涂設(shè)備將增塑后的疏水性控釋材料水分散系噴涂到含有治療活性物的基質(zhì)上。優(yōu)選方法之一采用了Wurster流化床系統(tǒng)，在其中，從下面注入的空氣流將芯材流化，并在噴涂丙烯酸類(lèi)聚合物包衣的同時(shí)進(jìn)行干燥。較好的是，所涂疏水性材料水分散系的量應(yīng)足以令其在接觸胃液等水性溶液時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)所述治療活性藥物的預(yù)定控釋?zhuān)瑫r(shí)應(yīng)考慮到治療活性藥物的物理特性，增塑劑的加入方式等。在裹以疏水性控釋材料后，還可任選再加一層成膜劑，例如Opadry于珠粒之上。加該包衣層的目的是基本上消除珠粒的聚集。
生產(chǎn)約24小時(shí)控釋珠粒制劑的另一種方法是粉末敷層。已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明受讓人的美國(guó)專(zhuān)利5,411,745，在這里全部被收錄在參考文獻(xiàn)中，它提示了用主要由極細(xì)水合乳糖構(gòu)成的加工助劑，通過(guò)粉末敷層技術(shù)制備24小時(shí)嗎啡制劑的方法。粉末敷層珠粒的制備為將粘合劑水溶液噴涂在惰性珠粒上，形成一層粘性表面，然后向該粘性珠粒上噴涂硫酸嗎啡和極細(xì)水合乳糖的均勻混合物粉末。然后將珠粒干燥，并包以前文所述疏水性材料，以使最終產(chǎn)品在周?chē)后w中按要求釋放藥物。然后，將適量控釋珠粒裝入膠囊，成為可在約24小時(shí)內(nèi)維持嗎啡有效血漿濃度的成品劑型。
控釋滲透劑型本發(fā)明控釋劑型也可制成滲透劑型。該滲透劑型優(yōu)先包括由藥物層和遞送或推動(dòng)層組成的雙層核。該雙層核被半透性壁包圍，其中并任選地有至少一個(gè)通道。在某些實(shí)施方式中，該雙層核包括由氫可酮或其鹽組成的藥物層和置換層或推動(dòng)層。在某些實(shí)施方式中，藥物層還可包括至少一種聚合物水凝膠。該聚合物水凝膠的平均分子量可為約500-6,000,000。聚合物水凝膠的例子包括但不限于分子式為(C6H12O5)n·H2O的麥芽糖糊精聚合物，其中n為3-7,500；數(shù)均分子量為500-1,250,000的麥芽糖糊精聚合物；聚(亞烷基氧化物)，代表性的有聚(環(huán)氧乙烷)和重均分子量為50,000-750,000的聚(環(huán)氧丙烷)，更明確的代表有重均分子量至少為100,000；200,000；300,000或400,000之一的聚(環(huán)氧乙烷)；羧基烷基纖維素堿金屬鹽，其中堿金屬為鈉或鉀，烷基為甲基、乙基、丙基或丁基，重量均分子量為10,000-175,000；乙烯-丙烯酸共聚物，包括數(shù)均分子量為10,000-500,000的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，遞送或推動(dòng)層包括滲透聚合物。滲透聚合物的例子包括但不限于來(lái)自于聚亞烷基氧化物和羧基烷基纖維素的成員。該聚亞烷基氧化物的重均分子量為1,000,000-10,000,000。聚亞烷基氧化物可為以下成員之一聚亞甲基氧化物，聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧丙烷，平均分子量為1,000,000的聚環(huán)氧乙烷，平均分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷，平均分子量為7,000,000的聚環(huán)氧乙烷，平均分子量為1,000,000的交聯(lián)聚亞甲基氧化物和平均分子量為1,200,000的聚環(huán)氧丙烷。典型的羧基烷基纖維素滲透聚合物包括以下成員之一羧基烷基纖維素堿金屬鹽，羧基甲基纖維素鈉，羧基甲基纖維素鉀，羧基乙基纖維素鈉，羧基甲基纖維素鋰，羧基乙基纖維素鈉，羧基烷基羥烷基纖維素，羧基甲基羥乙基纖維素，羧基乙基羥乙基纖維素和羧基甲基羥丙基纖維素。用于置換層的滲透聚合物在半滲透壁兩側(cè)呈現(xiàn)滲透壓梯度。滲透聚合物吸收液體進(jìn)入劑型，從而溶脹，并膨張成滲透性水凝膠(也稱作滲透膠(osmogel))，藉此它們推動(dòng)氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽從滲透劑型中釋放出來(lái)。
推動(dòng)層也可包括一種或多種滲透有效化合物(也稱作滲透劑(osmagent)和滲透有效溶質(zhì))。它們吸收環(huán)境例如胃腸道的液體進(jìn)入劑型并形成置換層的遞送動(dòng)力。滲透活性化合物的例子包括滲透性鹽和滲透性糖之一。特定的滲透劑的例子包括但不限于氯化鈉，氯化鉀，硫酸鎂，磷酸鋰，氯化鋰，磷酸鈉，硫酸鉀，硫酸鈉，磷酸鉀，葡萄糖，果糖和麥芽糖。
該推動(dòng)層可任選的包括羥丙基烷基纖維素。代表性的有羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素，羥丙基異丙基纖維素，羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素。
該推動(dòng)層可任選地包括無(wú)毒的色素或染料。色素或染料的例子包括但不限于《食品與藥品管理局色素》(FD&C)。例如FD&C一號(hào)藍(lán)染料，F(xiàn)D&C四號(hào)紅染料，紅色氧化鐵，黃色氧化鐵，二氧化鈦，碳黑，靛藍(lán)。
該推動(dòng)層也可任意的包括抗氧化劑來(lái)抑制成分的氧化?？寡趸瘎┑囊恍├影ǖ幌抻谝韵鲁蓡T之一抗壞血酸，抗壞血酸軟脂酸酯，丁基化羥基苯甲醚，2-叔丁基-4-羥基苯甲醚和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物，丁基化羥基甲苯，異抗壞血酸鈉，二氫愈創(chuàng)木酸(dihydro-guaretic acid)，山梨酸鉀，硫酸氫鈉，偏硫酸氫鈉，山梨酸，抗壞血酸鉀，維生素E，4-氯-2，6-二叔丁基酚，α-生育酚，丙基沒(méi)食子酸鹽。
在另一些實(shí)施方式中，該劑型包括一個(gè)均一的芯核，該均一芯核包含有氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，藥學(xué)上認(rèn)可的聚合物(例如聚環(huán)氧乙烷)，任意包含的崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，任意包含的吸收增強(qiáng)劑(例如脂肪酸，表面活性劑，螯合劑，膽酸計(jì)鹽等等)。該均一芯核被有用來(lái)釋放氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的通路的半滲透性壁所包裹。
在某些實(shí)施方式中，該半滲透性壁包括以下之一纖維素酯聚合物，纖維素醚聚合物，纖維素酯-醚聚合物。代表性的壁聚合物包括以下之一?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，醋酸纖維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，單，二和三纖維素烯酸酯，單，二和三纖維素炔酸酯。用于本發(fā)明的聚(纖維素)的數(shù)均分子量為20,000-7,500,000。
另外可用于本發(fā)明的半滲透性聚合物包括乙醛二甲基纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯氨基甲酸酯，纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯，二乙酸纖維素、丙基氨基甲酸酯、纖維素乙酸酯二乙基氨基乙酸酯半滲透性聚酰胺，半滲透性聚尿烷，半滲透性磺化聚苯乙烯；根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,876所述的由聚陰離子和聚陽(yáng)離子共沉淀形成的半滲透性交聯(lián)聚合物；根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利3,133,132中Loeb和Sourirajan所述的半滲透性聚合物；半滲透性交聯(lián)聚苯乙烯；半滲透性交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透性交聯(lián)聚(氯化乙烯基芐基三甲基銨)和半滲透性壁兩側(cè)以每一大氣壓流體靜力學(xué)或滲透壓差表示的液體滲透性為2.5×10-8-2.5×10-2(cm2/h·atm)的半滲透性聚合物。業(yè)內(nèi)熟知的對(duì)本發(fā)明有用的其他聚合物可見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利3,845,770；3,916,899和4,160,020以及俄亥俄州克利夫蘭CRC出版社由Scott，J.R和W.J.Roff編的《常用聚合物手冊(cè)》(1971)。
在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選的半滲透壁是無(wú)毒的，惰性的，并且它在藥物的配制有效期內(nèi)保持它的物理和化學(xué)性質(zhì)。在部分實(shí)施方式中，本劑型包括上述的黏合劑。
在某些實(shí)施方式中，本劑型包括可在劑型制造過(guò)程中用來(lái)防止粘到模壁或沖頭表面的潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，硬脂酸，硬脂酸鈣，油酸鎂，油酸，油酸鉀，辛酸，硬脂酸延胡索酸鈉和軟脂酸鎂。
包衣本發(fā)明制劑可以任選地包以一種或多種適合調(diào)節(jié)釋放或保護(hù)制劑的包衣。實(shí)施方式之一中，包衣的目的是為了實(shí)現(xiàn)在例如與胃腸液接觸時(shí)的pH依賴性或非pH依賴性釋放。如果需要非pH依賴性釋放，設(shè)計(jì)的包衣應(yīng)在周?chē)后w，例如胃腸道液體中不論pH如何變化始終保持最佳釋放狀態(tài)。另一些優(yōu)選實(shí)施方式是pH依賴性包衣，它可以在胃腸道的所需部位，例如胃或小腸，釋放阿片樣物質(zhì)，這樣得到的吸收曲線能夠在至少約12小時(shí)，更好的是24小時(shí)內(nèi)為患者提供鎮(zhèn)痛作用。還可以配制成在胃腸道某處，例如胃部，釋放一部分劑量，然后在另一處，例如小腸，釋放其余部分。
采用pH依賴性包衣的本發(fā)明制劑還可以產(chǎn)生重復(fù)作用效應(yīng)，因此，將無(wú)保護(hù)的藥物包在腸溶包衣之外以在胃內(nèi)釋放，被腸溶包衣所保護(hù)的其余部分則在以后的消化道內(nèi)釋放?？捎糜诒景l(fā)明的pH依賴性包衣含有諸如蟲(chóng)膠、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米蛋白等控釋材料。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方式是一種穩(wěn)定化的固體控釋劑型，其中含有包有疏水性控釋材料的阿片樣物質(zhì)，所需控釋材料選自(i)烷基纖維素；(ii)丙烯酸類(lèi)聚合物；(iii)它們的混合物。所述包衣可由有機(jī)或水性溶液或分散系形成。
在部分優(yōu)選實(shí)施方式中，所述控釋包衣由疏水性控釋材料的水性分散系形成。然后將含有阿片樣物質(zhì)的被包衣基質(zhì)(例如片芯或惰性的藥物珠?；蚯蛄?固化至基質(zhì)具有穩(wěn)定的溶出特性。該固化終點(diǎn)的確定可通過(guò)將剛固化后劑型的溶出曲線與經(jīng)受加速保存條件作用后(例如，40℃，75％相對(duì)濕度作用至少一個(gè)月)劑型的溶出曲線比較。此類(lèi)制劑可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,273,760和5,286,493，它們均已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明的受讓人?？捎糜诒景l(fā)明的其他控釋制劑和包衣的實(shí)例還包括美國(guó)專(zhuān)利5,324,351，5,356,467和5,472,712所述。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述控釋包衣含有所述的增塑劑。
在部分實(shí)施方式中，有必要在含有阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的基質(zhì)外包以足量的含有烷基纖維素或丙烯酸類(lèi)聚合物的水分散系，以增加約2-50重量％(例如約2-25重量％)的重量，由此獲得控釋制劑。這層外包衣或多或少地取決于治療活性藥物的物理特性，要求的釋放率，水性分散系中是否包含增塑劑及其混合的方式等因素。
烷基纖維素聚合物包括烷基纖維素在內(nèi)的纖維素類(lèi)材料和聚合物是適合在本發(fā)明中包裹珠粒、片劑等基質(zhì)的控釋材料。例如，優(yōu)選的烷基纖維素聚合物之一是乙基纖維素，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，其他纖維素和/或烷基纖維素聚合物也可以單獨(dú)或混合用作本發(fā)明疏水性包衣的全部或一部分。
一種市售的乙基纖維素水分散系是Aquacoat(FMC Corp，Philadelphia，Pennsylvania，USA)。Aquacoat的制備為先將乙基纖維素溶于與水不混溶的有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下將其乳化于水中。均化成亞微米液滴后，真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑，形成假膠乳。在制造過(guò)程中，假膠乳中不加增塑劑。因此，在用作包衣之前，必需先將Aquacoat與合適的增塑劑充分混合。
另一種市售的乙基纖維素水分散系是Surelease(Colorcon，Inc.，WestPoint，Pennsylvania，USA)。該產(chǎn)品在其制造過(guò)程中即將增塑劑加入了分散系。先將聚合物熱熔體、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)制備成均勻的混合物，然后用堿性溶液稀釋?zhuān)玫娇芍苯影交|(zhì)上的水分散系。
丙烯酸類(lèi)聚合物在本發(fā)明的另一些實(shí)施方式中，含控釋材料的控釋包衣是藥學(xué)上認(rèn)可的丙烯酸類(lèi)聚合物，這包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在部分實(shí)施方式中，所述丙烯酸類(lèi)聚合物包含一種或多種銨甲基丙烯酸酯共聚物。銨甲基丙烯酸酯共聚物是業(yè)內(nèi)熟知的，可參見(jiàn)NF XVII所述的含少量季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的全聚合共聚物。
為了獲得所需的溶出曲線，或許有必要加入兩種或更多種物理特性不同的銨甲基丙烯酸酯共聚物，所述不同特性是例如不同的季銨基團(tuán)與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比。
有些甲基丙烯酸酯類(lèi)聚合物可用于制備本發(fā)明的pH依賴性包衣。例如，有一族共聚物，由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯與其他中性甲基丙烯酸酯合成，又稱甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯，市售的有Rohm Tech，Inc.的Eudragit。Eudragit有數(shù)種不同類(lèi)型。例如，Eudragit E是一種會(huì)在酸性介質(zhì)中溶脹并溶出的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit L是一種在pH5.7以下不溶脹，在pH6以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit S是一種在pH6.5以下不溶脹，在pH7以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit RL和Eudragit RS在水中可溶脹，吸收的水量取決于pH，然而，用Eudragit RL和Eudragit RS包衣的劑型卻是非pH依賴性的。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，丙烯酸類(lèi)包衣包含Robm Pharma的EudragitRL30D與Eudragi tRS30D這兩種丙烯酸樹(shù)脂漆的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是低季銨基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中季銨基與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在EudragitRL30D中是1∶20，在EudragitRS30D中是1∶40。平均分子量約為150,000。RL(高滲透性)和RS(低滲透性)表示滲透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由它們形成的包衣可在水溶液和消化液中溶脹并被滲透。
可將本發(fā)明的EudragitRL/RS分散系按任意要求比例均勻混合以制得具有所需溶出曲線的控釋制劑。例如，可由以下組成制得所需的控釋制劑100％EudragitRL，50％EudragitRL和50％EudragitRS，以及10％EudragitRL90％ElldrllgitRS。當(dāng)然本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，也可采用其他丙烯酸類(lèi)聚合物，例如EudragitL。
增塑劑在包衣含有疏水性控釋材料水性分散系的實(shí)施方式中，在所述水分散系中加入有效量的增塑劑將進(jìn)一步改善控釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素具有較高的玻璃轉(zhuǎn)化溫度而且在一般包衣條件下不能形成韌性膜，所以，宜在含乙基纖維素的包衣劑中加入增塑劑后用作包衣材料。通常，增塑劑在包衣溶液中的含量取決于成膜劑的濃度，例如，通常為成膜劑的約1-50重量％。然而，增塑劑的濃度只有在用具體的包衣溶液和包衣方法進(jìn)行仔細(xì)試驗(yàn)后才能準(zhǔn)確確定。
適用于乙基纖維素的合適增塑劑例子包括水不溶性增塑劑。例如癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，但也可以采用其他水不溶性增塑劑(例如乙?；视蛦熙ィ彵蕉姿狨?，蓖麻油等)。就本發(fā)明乙基纖維素水分散系而言，檸檬酸三乙酯是特別好的增塑劑。
適用于本發(fā)明丙烯酸類(lèi)聚合物的增塑劑例子包括但不限于檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯等檸檬酸酯，鄰苯二甲酸二丁酯和1，2-丙二醇。還有其他增塑劑被證明可提高EudragitRL/RS樹(shù)脂漆溶液等所成丙烯酸類(lèi)膜的彈性，這包括聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和甘油三乙酸酯。就本發(fā)明乙基纖維素水分散系而言，檸檬酸三乙酯是特別好的增塑劑。
某些實(shí)施例中，在控釋包衣中加入少量滑石可降低水分散系在加工過(guò)程中黏結(jié)的傾向，并可作為拋光劑。
本發(fā)明控釋制劑中活性物質(zhì)的釋放能夠通過(guò)加入一種或多種釋放調(diào)節(jié)物質(zhì)，或提供一個(gè)或多個(gè)通過(guò)包衣的通路來(lái)進(jìn)一步調(diào)節(jié)，例如，可調(diào)節(jié)到一個(gè)期望的速率。在其他因素中，疏水性的控釋材料與水溶性材料之比由所需的釋放速率和所選擇材料的溶解性質(zhì)所決定。
所述釋放改變劑具有致孔作用，可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，包括那些可在使用環(huán)境中從包衣內(nèi)溶出、萃取或浸出的物質(zhì)。該致孔劑可包含一種或多種親水性材料，例如羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明控釋包衣還可以包含淀粉和樹(shù)膠等促腐蝕劑。
本發(fā)明控釋包衣還可以包含可在使用環(huán)境中形成微孔層的材料，例如聚合物鏈上重復(fù)出現(xiàn)碳酸酯基團(tuán)的線型碳酸聚酯等聚碳酸酯。
釋放改變劑還可以包含半滲透性聚合物。某些優(yōu)選實(shí)施方式中的釋放改變劑選自羥丙基甲基纖維素，乳糖，硬脂酸金屬鹽，以及它們的混合物。
本發(fā)明控釋包衣還可包含一種由至少一條通路，小孔等構(gòu)成的出口機(jī)制。所述通路可用以下美國(guó)專(zhuān)利所述方法形成美國(guó)專(zhuān)利3,845,770；3,916,889；4,063,064和4,088,864。所述通路可以是各種形狀的，例如圓形，三角形，正方形，橢圓形，不規(guī)則形等。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的各方面內(nèi)容。它們僅用以說(shuō)明本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
例1按照表IA配方制備氫可酮緩釋片劑表1A
*用于加工過(guò)程，殘留于產(chǎn)品中水僅作為殘存水分。
按照下列步驟操作1.造粒用流化床造粒機(jī)將Eudragit/甘油三乙酸酯分散系噴霧在重酒石酸氫可酮、噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮上。
2.研磨放出造粒產(chǎn)物，令其通過(guò)磨機(jī)。
3.涂蠟熔化硬脂醇，用混合機(jī)加到研磨后的顆粒中。任其冷卻。
4.研磨讓冷卻后的顆粒通過(guò)磨機(jī)。
5.潤(rùn)滑用混合機(jī)，在顆粒中加入滑石和硬脂酸鎂潤(rùn)滑。
6.壓片用壓片機(jī)將顆粒壓制成片。
7.包衣在片劑外包裹一層水性膜衣。
用如下方法對(duì)片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)1.儀器USP I型(轉(zhuǎn)籃法)，100rpm。
2.介質(zhì)前55分鐘為700ml SGF，然后加入磷酸鹽緩沖液至900ml，pH7.5。
3.取樣時(shí)間1，2，4，8和12小時(shí)4.分析方法高效液相色譜法溶出參數(shù)列于表1b表1B
例2按照表2A配方制備氫可酮緩釋片劑
表2A
按照下列步驟操作1.研磨用研磨機(jī)研磨片狀硬脂醇。
2.混合混合重酒石酸氫可酮，Eudragit和研磨過(guò)的硬脂醇。
3.擠塑持續(xù)將混合的原料加入到雙螺桿擠塑機(jī)中，將所得條形體收集于傳送帶。
4.冷卻在傳送帶上使條形體冷卻。
5.制丸用制丸機(jī)將冷卻的條形體切成丸粒。
6.過(guò)篩將丸粒過(guò)篩收集所需的過(guò)篩部分。
溶出方法1.儀器USP法I型(轉(zhuǎn)籃法)，100rpm。
2.介質(zhì)700ml SGF，1小時(shí)，然后，加入磷酸鹽緩沖液到pH7.5，900ml。
3.取樣時(shí)間1，2，4，8和12小時(shí)4.分析方法高效液相色譜法。
溶出參數(shù)如表2B所示表2B
例3按照表3A配方制備氫可酮緩釋滲透片劑表3A
根據(jù)下列步驟按照上述配方制備本劑型將一定量的重酒石酸氫可酮，平均分子量為200,000的聚(環(huán)氧乙烷)和聚(乙烯吡咯烷酮)加入到一行星式混合筒中混合，然后將變性的無(wú)水乙醇緩慢加入到混合的原料中，并且持續(xù)攪拌15分鐘以制成濕顆粒。接著，讓新制的濕顆粒通過(guò)20目篩，置于室溫干燥，然后通過(guò)16目篩。接著將顆粒轉(zhuǎn)入行星式混合機(jī)，混合，并用一定量的硬脂酸鎂潤(rùn)滑。
推動(dòng)層混合物按照下述方法制備首先，溶解一定量的羥丙基甲基纖維素于水中制成黏合劑溶液，然后將丁基化羥基甲苯溶于變性的無(wú)水乙醇，將羥丙基甲基纖維素/水溶液加入到丁基化羥基甲苯/乙醇溶液中，并不斷攪拌。接著將剩余的羥丙基甲基纖維素/水溶液加入到丁基化羥基甲苯/醇溶液中，并不斷攪拌，制得黏合劑溶液。
然后，用Quadro Comil磨機(jī)減小一定量氯化鈉的顆粒尺寸，用21目篩過(guò)篩原料。接著，將氧化鐵通過(guò)40目篩過(guò)篩。然后將所有過(guò)篩的原料，平均分子量為7,000,000的藥學(xué)上認(rèn)可的聚(環(huán)氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素加入到Glatt流化床制粒機(jī)的筒中，將筒連于制粒機(jī)上，開(kāi)始有效制粒。接著將黏合劑溶液噴霧到粉末上。
溶液噴霧結(jié)束后，將所得的包過(guò)衣的已制成的粒狀顆粒干燥，以QuadroComil碾磨，通過(guò)8目篩過(guò)篩，將顆?；旌?，并加入一定量的硬脂酸鎂潤(rùn)滑。
然后在Killian制片機(jī)上將重酒石酸氫可酮藥物混合物和推動(dòng)混合物壓制成雙層片。首先將重酒石酸氫可酮混合物加入到?？?，進(jìn)行預(yù)壓縮，然后加入推動(dòng)混合物，壓成雙層排列片。
在雙層排列片上包上一層半滲透壁。該造壁混合物由95％含39.8％乙酰基成分的醋酸纖維素和5％的聚乙二醇組成，將該混合物溶于丙酮∶水(95∶5重量重量)的共溶劑中以制得4％的固體溶液。并將該混合物在24″Vector Hi包衣機(jī)中噴霧到雙層片上及其周?chē)?br> 然后，通過(guò)半滲透壁鉆兩個(gè)30mil(0.762mm)出口通道，使藥物層和給藥系統(tǒng)的表面連接。在50℃，50％濕度下干燥48h以除去殘存溶劑，接著，將滲透劑型在50℃下干燥4h以除去過(guò)多的水分。
許多業(yè)內(nèi)人士會(huì)明白基于本發(fā)明有許多其他變通，它們都在所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種適合患者24小時(shí)給藥的固體控釋口服劑型，它包括該劑型藥學(xué)上可接受的基質(zhì)，該基質(zhì)包含鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和控釋材料；所述劑型給予患者后的C24/Cmax之比約為0.55-0.85，所述劑型的療效可持續(xù)至少約24小時(shí)。
2.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于所述劑型的C24/Cmax之比為0.55-0.75。
3.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于所述基質(zhì)呈多顆粒形式。
4.權(quán)利要求3所述的劑型，其特征在于所述多顆粒被壓制成片。
5.權(quán)利要求3所述的劑型，其特征在于所述多顆粒裝在藥學(xué)上認(rèn)可的膠囊內(nèi)。
6.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于所述劑型的C24/Cmax之比為0.60-0.70。
7.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于采用USP轉(zhuǎn)籃法測(cè)定在37℃，700ml pH1.2的緩沖水溶液中，100rpm，其1小時(shí)的氫可酮或其鹽體外溶出釋放率至少為約10-45重量％。
8.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于采用USP轉(zhuǎn)籃法測(cè)定先在37℃，700ml模擬胃液(SGF)中，100rpm，1小時(shí)，然后轉(zhuǎn)入37℃，900ml，pH7.5磷酸鹽緩沖液中，其4小時(shí)后的氫可酮或其鹽體外溶出釋放率至少為20重量％，其8小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率大約為20-65重量％，12小時(shí)后大約為45-85重量％，24小時(shí)至少為80重量％。
9.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于患者口服后約4-14小時(shí)后到達(dá)氫可酮最高血漿濃度(Tmax)。
10.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于患者口服后約6-12小時(shí)后到達(dá)氫可酮最高血漿濃度(Tmax)。
11.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于所述氫可酮的Cmax低于等劑量氫可酮速釋制劑Cmax的60％。
12.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于所述給藥是第一次給藥。
13.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于所述給藥是穩(wěn)態(tài)給藥。
14.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于它對(duì)患者群提供所述比例。
15.一種適合患者24小時(shí)給藥的固體控釋口服劑型，所述劑型包含鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和控釋材料，該劑型給人患者口服后，從Tmax至口服后約24小時(shí)期間的吸收速率為該期間藥物消除速率的約45-85％，該劑型的療效可持續(xù)至少約24小時(shí)。
16.一種提供患者至少約24小時(shí)有效鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括口服含有藥學(xué)上可接受基質(zhì)的劑型，該基質(zhì)含鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和控釋材料，該劑型給藥于患者后的C24/Cmax之比約為0.55-0.85，療效可持續(xù)至少約24小時(shí)。
17.一種制備固體口服控釋劑型的方法，所述方法包括將鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽加入控釋材料制成控釋基質(zhì)劑型，該劑型給于患者后的C24/Cmax之比約為0.55-0.85，療效可持續(xù)至少約24小時(shí)。
18.適合患者24小時(shí)服用的固體口服控釋劑型，所述劑型包含止痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和控釋材料組成的藥學(xué)上認(rèn)可的珠粒，該劑型根據(jù)USP轉(zhuǎn)籃法測(cè)定在37℃，900ml pH1.6-7.2的緩沖水溶液中，100rpm，其1小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率約為0-35重量％，其4小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率約為10-70重量％，其8小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率大約為20-75重量％，12小時(shí)大約為30-80重量％，18小時(shí)大約為40-90重量％，24小時(shí)后約為60重量％以上，其體外釋放速率基本上不依賴于pH值，當(dāng)在體外在900ml緩沖水溶液中以100rpm用美國(guó)藥典XX II版(1990)所述槳法測(cè)定時(shí)，在任何給定時(shí)間，于某一pH釋放的阿片類(lèi)的量與任何另一pH釋放的量的差不大于10％；患者口服后該劑型C24/Cmax之比約為0.55-0.85，療效至少持續(xù)24小時(shí)。
19.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于所述劑型的C24/Cmax之比為0.55-0.75。
20.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于患者口服后約4-14小時(shí)后到達(dá)氫可酮最高血漿濃度(Tmax)。
21.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于患者口服后約6-12小時(shí)后到達(dá)氫可酮最高血漿濃度(Tmax)。
22.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于所述氫可酮的Cmax低于等劑量氫可酮速釋制劑Cmax的60％。
23.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于所述給藥是第一次給藥。
24.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于所述給藥是穩(wěn)態(tài)給藥。
25.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于它對(duì)患者群提供所述比例。
26.為患者提供至少約24小時(shí)有效止痛的方法，包括給予患者口服權(quán)利要求18所述的劑型。
27.一種緩釋口服劑型，所述劑型包括(a)包含下列兩層的雙層核(i)包含鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的藥物層；(ii)包含滲透聚合物的置換層；(b)包裹雙層核的半滲透性壁，其中有用來(lái)釋放所述氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的通路；所述劑型C24/Cmax之比約為0.55-0.85，且給予患者口服后療效持續(xù)至少約24小時(shí)。
28.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于所述劑型的C24/Cmax之比為0.55-0.75。
29.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于患者口服后約4-14小時(shí)到達(dá)氫可酮最高血漿濃度(Tmax)。
30.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于所述劑型被患者口服后約6-12小時(shí)到達(dá)氫可酮最高血漿濃度(Tmax)。
31.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于所述氫可酮的Cmax低于等劑量氫可酮速釋制劑Cmax的60％。
32.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于所述給藥是第一次給藥。
33.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于所述給藥是穩(wěn)態(tài)給藥。
34.根據(jù)權(quán)利要27所述的劑型，采用USP轉(zhuǎn)籃法測(cè)定；先在37℃，700ml模擬胃液(SGF)中，100rpm，1小時(shí)，然后轉(zhuǎn)入37℃，900ml pH7.5磷酸鹽緩沖液中，其4小時(shí)的氫可酮或其鹽體外溶出釋放率至少為20重量％，其8小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率大約為20-65重量％，12小時(shí)大約為45-85重量％，24小時(shí)至少為80重量％。
35.權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于它對(duì)患者群提供所述比例。
36.為患者提供至少約24小時(shí)的有效止痛的方法，該方法包括口服給藥權(quán)利要求27所述的劑型。
37.一種緩釋口服劑型，所述劑型包括(a)包含下列兩層的雙層核(i)包含鎮(zhèn)痛有效量的氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的藥物層；(ii)包含滲透聚合物的置換層；(b)包裹雙層核的半滲透性壁、其中有用來(lái)釋放氫可酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的通道；所述劑型采用USP轉(zhuǎn)籃法測(cè)定，在37℃，900ml pH為1.6-7.2的緩沖水溶液中，100rpm，1小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率至少約為0-35重量％，4小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率約為10-70重量％。8小時(shí)的氫可酮或其鹽體外釋放率大約為20-75重量％，12小時(shí)大約為30-80重量％，18小時(shí)大約為40-90重量％，24小時(shí)約為60重量％以上；體外釋放速率基本上不依賴于pH值，在一定時(shí)間內(nèi)當(dāng)在體外用美國(guó)藥典XXII版(1990)所述槳法在900ml緩沖水溶液中，以100rpm測(cè)定時(shí)，不同pH值下阿片樣物質(zhì)釋放量的差異在任何時(shí)刻均不大于10％。
38.為患者提供至少約24小時(shí)有效止痛的方法，所述方法包括讓患者口服權(quán)利要求37所述的劑型。
39.權(quán)利要求1-15，17-25，27-35或37所述的劑型的用途，其特征在于所述劑型為患者提供至少約24小時(shí)的止痛。
全文摘要
揭示了一種氫可酮固體口服控釋劑型，所述劑型包含止痛有效量的氫可酮或者其在制藥上可接受的鹽以及控釋材料。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1479614SQ01820265
公開(kāi)日2004年3月3日 申請(qǐng)日期2001年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月30日
發(fā)明者O·本杰明, O 本杰明, 托內(nèi)里, 黃華斌, A·P·托內(nèi)里, 摯, J·馬塞林克 申請(qǐng)人:歐羅賽鐵克股份有限公司