專利名稱：含提歐川平鹽的溶液的可吸入制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于藥學上可接受的溶于水或水與乙醇混合物的提歐川平鹽，和至少一種優(yōu)選通過吸入給予的其他活性物質所形成的 不含推進劑的可吸入制劑，及自其形成的不含推進劑的可吸入氣溶膠。根據本發(fā)明的制劑特別適合通過吸入給藥活性物質，尤其是用于治療氣喘和COPD。
提歐川平，化學式(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧基]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷，被歐洲專利申請案EP 418 716 A1稱為溴化提歐川平。提歐川平的氫溴酸鹽具有下列化學結構 此化合物具有有價值的藥理學性質，且是以溴化提歐川平的名稱為人所知。提歐川平及其鹽為高度有效的抗膽堿能藥，且可在氣喘或COPD(慢性阻塞肺病)的治療上提供治療效益。溴化提歐川平的單水合物亦具有藥理學價值。
兩化合物皆為本發(fā)明的優(yōu)選目的。
本發(fā)明是關于這些化合物的液體活性物質制劑，其可通過吸入給藥；根據本發(fā)明的液體制劑必須符合高質量標準。
為達到活性物質在肺臟的最適宜分布，使用一種通過適當吸入器給藥，而不含推進氣體的液體制劑是有意義的。特別適用的是能夠在數秒鐘將劑量中為治療目的所需的少量液體制劑，霧化成適用于治療吸入的氣溶膠的這些吸入器。在本發(fā)明的范圍內，優(yōu)選的霧化器優(yōu)選是在一次噴送中，可霧化小于100微升，優(yōu)選小于50微升，最優(yōu)選小于20微升量的活性物質溶液，而形成具有平均粒子大小為小于20微米，優(yōu)選小于10微米的氣溶膠，以致使氣溶膠的可吸入部分已經相應于治療上有效量。
用于經計量的液體醫(yī)藥組合物的不含推進劑給藥以供吸入的此種器具，詳細描述于例如國際專利申請案WO 91/4468“霧化裝置與方法”中，及亦于WO 97/12687中，參閱圖6a與6b及隨文所附的說明。在此種類的霧化器中，利用高達500巴的高壓將醫(yī)藥溶液轉化成預定用于肺臟的氣溶膠，其是經噴霧使用。在本專利說明書范圍內，特別參考上文所提及文獻的全部內容。
在此種類的吸入器中，溶液制劑是儲存于儲器中。基本上，所用的活性物質制劑在儲存時是足夠安定，同時又致使其可根據其醫(yī)療目的直接給藥，若可能無需任何進一步處理。再者，其不得含有可能與吸入器行交互作用的任何成分，其作用方式是致使如損害吸入器或溶液或所產生氣溶膠的醫(yī)藥質量。
為霧化溶液，使用例如在WO 94/07607或WO 99/16530中所述的特殊噴嘴。在此是特別參考此兩個公開。
WO 98/27959揭示用于上述吸入器的溶液制劑，其含有作為添加劑的乙二胺四乙酸二鈉鹽(乙二胺四乙酸鈉)。對欲利用上述吸入器轉化成可吸入氣溶膠的溶液的含水制劑而言，本專利說明書使用50毫克/100毫升的乙二胺四乙酸鈉最低濃度，以減少噴霧異常的發(fā)生率。在所揭示實例中，有一種含有溴化提歐川平的制劑。在此制劑中，活性物質是溶于水中。乙二胺四乙酸鈉的比例仍然為50毫克/100毫升。
令人驚奇的是，目前已發(fā)現提歐川平鹽在水或水-乙醇混合物中的溶液制劑，其中添加劑乙二胺四乙酸鈉的比例是顯著小于50毫克/100毫升，相較于自現有技術得知的含溴化提歐川平的制劑，其顯示在所傳輸組合物散射的減少。此外，噴霧質量極為良好。優(yōu)選使用水作為溶劑。所形成的氣溶膠具有供吸入給藥用的極良好性質。
由于在活性物質溶液制劑中不存在或減少添加劑乙二胺四乙酸鈉，故本發(fā)明制劑的另一項優(yōu)點在于制劑的pH值可被降低。低pH值對于制劑的長期安定性是必要的。
因此，本發(fā)明的目的為提供一種含有藥學上可接受提歐川平鹽的含水活性物質制劑，其符合所需的高標準，以能夠達到溶液利用前文所提及吸入器的最適宜霧化作用。根據本發(fā)明的活性物質制劑必須有足夠高的醫(yī)藥質量，即其在幾年，優(yōu)選為一年，更優(yōu)選為兩年的儲存時間內應為藥學上安定的。
另一個目的是提供包含提歐川平鹽溶液的不含推進劑制劑，其是使用吸入器于壓力下經霧化，通過所產生氣溶膠傳輸的組合物可再現地落在所指定的范圍內。
另一個目的是提供具有提歐川平與另一種可通過吸入給藥的活性物質的溶液的制劑。
根據本發(fā)明，任何藥學上可接受的提歐川平鹽皆可用于制劑中。當提歐川平鹽一詞是用在本發(fā)明范圍內時，參考提歐川平。根據本發(fā)明，游離銨陽離子提歐川平，是相應參考鹽形式提歐川平(提歐川平鹽)，其含有陰離子作為抗衡離子?？捎迷诒景l(fā)明范圍內的提歐川平鹽，優(yōu)選為除了提歐川平以外，還含有作為抗衡離子(陰離子)的氯離子、溴離子、碘離子、甲烷磺酸根、對-甲苯磺酸根及/或甲基硫酸根的化合物。
在本發(fā)明范圍內，優(yōu)選以溴化提歐川平作為鹽。對本發(fā)明范圍內溴化提歐川平，必須一直參考溴化提歐川平所有可能的非晶體與結晶變體。這些可例如在其結晶結構中包含溶劑分子。在溴化提歐川平的所有結晶變體中，根據本發(fā)明以亦包含水者(水合物)優(yōu)選。在本發(fā)明范圍內以使用溴化提歐川平單水合物特優(yōu)選。
在根據本發(fā)明的制劑中，具有提歐川平鹽與只有一種其他活性物質的組合物優(yōu)選。
在根據本發(fā)明的制劑中，提歐川平鹽溶于溶劑中。溶劑可只限于水，或其可為水與乙醇的混合物。可將乙醇添加至制劑中，以增加添加劑或除提歐川平鹽(優(yōu)選為溴化提歐川平或溴化提歐川平單水合物)外的其他活性物質的溶解度。乙醇對水的相對比例并無限制；其可為例如90體積％。優(yōu)選情況是，乙醇的最高限制為70體積％，特別是60體積％，且最優(yōu)選為30體積％。其余體積％則是水。優(yōu)選溶劑為水而不添加乙醇。
以提歐川平在成品醫(yī)藥制劑中的比例為基準，提歐川平鹽的濃度是所尋求的治療作用而定。對于大部分對提歐川平適應的疾病而言，提歐川平的濃度是在0.0005重量％與5重量％之間，優(yōu)選是在0.001重量％與3重量％之間。
根據本發(fā)明的制劑pH值是在2.0與4.5之間，優(yōu)選是在2.5與3.5之間，更優(yōu)選是在2.7與3.3之間，且特優(yōu)選是在2.7與3.2之間。最優(yōu)選為具有3.1上限的pH值。
pH值是通過添加藥理學上可接受的酸調整。對此項目的而言優(yōu)選的無機酸實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。
特別適合的有機酸實例為抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選無機酸為鹽酸與硫酸。亦可使用與活性物質，或在組合制劑情況中與活性物質之一形成酸加成鹽的酸。
有機酸中，以抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸優(yōu)選。若需要，亦可使用上文所提及酸的混合物，特別是在酸除了其酸化性質外，還具有其他性質的情況中，例如作為矯味劑或抗氧化劑者，例如檸檬酸或抗壞血酸。
鹽酸值得特別提及作為無機酸。
若需要，藥理學上可接受的堿可用以準確地滴定pH值。適當堿包括例如，堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選堿金屬離子為鈉離子。若使用此種類的堿，則必須小心確保所形成的鹽，其包含在成品醫(yī)藥制劑中，其藥理學上可與上文所提及的酸相容的。
根據本發(fā)明，無需將乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽之一，乙二胺四乙酸鈉，添加至本發(fā)明的制劑中作為穩(wěn)定劑或絡合劑。
另一項實施方案含有乙二胺四乙酸及/或其鹽。
在具有乙二胺四乙酸鈉的優(yōu)選實施方案中，以乙二胺四乙酸鈉為基準的含量小于1 0毫克/100毫升。于此情況中，有一個優(yōu)選范圍是從5毫克/100毫升至小于10毫克/100毫升，或另一個是從大于0至5毫克/100毫升。
于另一項實施方案中，乙二胺四乙酸鈉的含量為10至30毫克/100毫升，優(yōu)選不超過25毫克/100毫升。
在一優(yōu)選實施方案中，此添加劑是完全省去。
關于乙二胺四乙酸鈉所做的陳述，亦類似地應用于其他相當的添加劑，其具有絡合性質并可替代使用，例如欠氮基三醋酸及其鹽。
所謂絡合劑，在本發(fā)明范圍內優(yōu)選是指能夠形成絡合鍵的分子。優(yōu)選情況是，這些化合物應具有絡合陽離子，最優(yōu)選為金屬陽離子的作用。
在組合制劑中，提歐川平鹽以外的其他活性物質是特別選自抗組胺藥、抗過敏藥、白三烯拮抗劑及/或類固醇。這些活性物質包括關于類固醇阿氯米松， 9-去氟膚輕松，阿氯米松-二丙酸酯， 氟輕松，阿利薩提， 丙酮氟輕松，安西奈德， 氟考酸，胺基導眠能，氟可龍己酸酯，去炎松-二醋酸酯， 氟地森(Fluodexan)，倍氯米松(Beclomethasone)， 氟輕縮松，倍氯米松，Douglas， 氟替卡松(Fluticasone)，倍氯米松-17，2]-二丙酸酯， 氟替卡松-丙酸酯，戊酸β-米松， 甲酰烯龍(Formebolone)，β-米松金鋼烷酸酯， 氟甲酰龍，布地縮松， 氯氟松，丁梭可特(Butixocort)， 鹵米松(Halometasone)，克霉唑-HC， 鹵潑尼松(Halopredone)-醋酸酯，環(huán)米松(Ciclometasone)， 氫化可的松，氯氟美松， 氫化可的松-1 7-丁酸酯，氯氟美松銅，氫化可的松-阿昔波酸酯，氯潑尼醇， 氫基可的松-丁酸丙酸酯，氯潑尼醇， 艾可米松(Icomethasone enbutate)，氟可丁酯， 環(huán)米松(Ciclometasone)，考的伐唑， 若三松(lotrisone)，地夫可特， 馬潑尼酮，地夫可特， 6α-甲-11 β-羥孕酮，地米特(Demetex)， 甲基強的松，地潑羅酮， 甲基強的松龍(Methylprednisolone)-阿昔波酸酯，地潑羅酮丙酸酯，莫米他松，地塞米松， 糠酸莫米他松，地塞米松-21-并煙堿酸酯，霉酚酸莫非替克，地塞米松并煙酸酯， 普蘭硫卡(Pranlukast)，二氟松(Diflorasone)， 對氟米松-醋酸酯，雙氟潑尼酯，潑尼卡酯，甲地松，普羅米，氟噁米松， 舍曲達斯(Seratrodast)，丙酮化氟可若酮(Fluclorolone)， 替普丹(Tiperdan)，巰氫可的松-新戊酸酯， 苯曲安奈德(Trimacinolone Benetonide)，氟羥強的松龍， 烏洛倍他索(Ulobetasol)-丙酸酯，氟羥強的松龍-Hexacetonide， 棄白通，曲洛司坦，9-α-氯-6-α-氟-11-β-17-α-二羥基-16-α-甲基-3-氧基-1，4-雄二烯-17-β-羧化物-17-丙酸甲基酯，特別優(yōu)選溴化提歐川平或溴化提歐川平-單水合物和布地縮松、9-去氟膚輕松、二丙酸氯地米松或氟替卡松，以及其藥理學上可接受的(可能其他)鹽的組合。
優(yōu)選組合物包含溴化提歐川平或溴化提歐川平單水合物與布地縮松。
類固醇，例如布地縮松、9-去氟膚輕松、二丙酸氯地米松或氟替卡松，在根據本發(fā)明制劑中的濃度，優(yōu)選為0.05重量％至10重量％，優(yōu)選為最高5重量％，更優(yōu)選為0.1重量％至2.5重量％，特優(yōu)選為0.2重量％至2.5重量％。當制劑用前文所述提及的吸入器使用時，類固醇濃度優(yōu)選是經調整，以致使每次噴霧是傳輸12.5至250微克類固醇。特優(yōu)選為其中在一或二次噴霧便給藥具藥理學活性劑量的濃度。
若組合制劑含有白三烯拮抗劑，其優(yōu)選是選自蒙特硫卡酸(montelukast)、普蘭硫卡、扎非硫卡(zafirlukast)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)-甲基環(huán)丙烷-醋酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)-環(huán)丙烷-醋酸或[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸。以蒙特硫卡酸、普蘭硫卡及/或扎非硫卡優(yōu)選。
白三烯 拮抗劑的濃度為0.05重量％至10重量％，優(yōu)選為最高5重量％，更優(yōu)選為0.1重量％至3.5重量％。
下列是被提及作為抗組胺藥與抗過敏藥的實例氮斯汀，阿司咪唑，芐胺哌啶，卡比沙明反丁烯二酸氫鹽，西替立嗪，西氯苯吡胺(Cexchlorpheniramine)，氯苯氧胺，氯馬斯汀，氯馬斯汀反丁烯二酸氫鹽，去羅拉替定(Desloratidine)，茶苯海明，番啶茚胺(Dimetindene)，色甘酸二鈉，苯海拉明，苯吡拉明(Doxylamine)，依巴斯汀(Ebastine)，依美斯汀(Emedastine)，依匹那汀(Epinastine)，非克索吩拿定(Fexofenadine)，酮替芬，左旋卡巴斯汀，氯雷他定，氯苯甲嗪，美喹他嗪，咪唑拉斯汀(Mizolastine)，萘多羅米，抗感明及/或并丙嗪。
以依匹那汀、萘多羅米、色甘酸二鈉、阿司咪唑、美喹他嗪、卡比沙明及/或氯馬斯汀，及/或其相應的藥學上可接受的鹽優(yōu)選。
在組合制劑中，抗過敏藥及/或抗組胺藥的濃度優(yōu)選為0.05重量％至15重量％，優(yōu)選為最高10重量％，更優(yōu)選為0.1重量％至10重量％，最優(yōu)選為0.1重量％至7重量％。
所有上文所提及的活性物質可任選以其藥理學上可接受的鹽形式使用。
組合制劑優(yōu)選為其中提歐川平是存在于溶液中的制劑。另一活性物質可溶解或懸??；這通常是由另一活性物質及所用的特殊溶劑來決定。
若另一種活性物質為于低pH值易損壞者，則優(yōu)選是將其調配成懸浮液。懸浮形式的優(yōu)點是可使pH值更為酸性，其有利于所溶解的提歐川平的安定性。溴化提歐川平的優(yōu)選pH值范圍是在2.0與4.5之間，優(yōu)選在2.5與3.5之間，最優(yōu)選在2.7與3.2之間。
在類固醇的情況中，這些優(yōu)選是用于懸浮形式，尤其是氟替卡松。若所使用的溶劑只有水而無乙醇時，這是特別理想的。若添加乙醇，則類固醇亦可被調配成溶液。但是，已發(fā)現如布地縮松，若其溶于水與乙醇的混合物，則其在3.5的pH值亦足夠安定。
就根據本發(fā)明制劑在本發(fā)明范圍內所述吸入器中的使用而言，若制劑的所有成分存在于溶液中，則可為有利的。
還有乙醇、其他共溶劑及/或其他佐劑可添加至根據本發(fā)明的制劑中。
其他優(yōu)選共溶劑為含有羥基或其他極性基團化合物，例如醇類，特別是異丙醇，二醇類，特別是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯脂肪酸酯類。
所謂佐劑與添加劑，就此而論任何藥理學上可接受且治療上有用的物質，其并非活性物質，但可在藥理學上適當溶劑中與活性物質調配在一起，以改良活性物質制劑的質量。優(yōu)選情況是，這些物質就所需療法而言，未具有藥理學作用，或無可感覺到或至少沒有不想要的藥理學作用。佐劑與添加劑包括例如，界面活性劑，譬如大豆卵磷脂、油酸、脫水山梨醇酯類如脫水山梨醇三油酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩(wěn)定劑、絡合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其延長成品醫(yī)藥制劑的存放期，矯味劑、維生素及/或此項技藝中已知的其他添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受的鹽，譬如氯化鈉。
適當表面活性劑或懸浮穩(wěn)定劑包括具有親油性烴基及一或多個官能性親水性基團的所有藥理學上可接受的物質，尤其是C5-20-脂肪醇類、C5-20-脂肪酸類、C5-20-脂肪酸酯類、卵磷脂、甘油酯類、丙二醇酯類、聚氧化乙烯類、聚山梨醇酯類、脫水山梨醇酯類及/或碳水化合物。以C5-20-脂肪酸類、丙二醇二酯類及/或C5-2)-脂肪酸的甘油三酯類及/或脫水山梨醇酯類優(yōu)選，同時又以油酸與脫水山梨醇單-、二-或三油酸酯類特優(yōu)選。或者，可使用毒物學上與藥學上可接受的聚合物及/或嵌段聚合物作為懸浮穩(wěn)定劑。
表面活性劑的量，以懸浮活性物質的重量比為基準，可高達1∶1；以0.0001∶1至0.5∶1的優(yōu)選，同時又以0.0001∶1至0.25∶1特別優(yōu)選。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，其條件是其尚未被用來調整pH值，維生素A、維生素E、母育酚及類似維生素，或出現在人體的維生素原。
可添加防腐劑以保護制劑不受病原菌污染。適當防腐劑為自現有技術已知的，特別是氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，其濃度是自現有技術已知的。
優(yōu)選制劑除了溶劑水及/或水/乙醇和提歐川平鹽以外，僅含有氯芐烷銨、用來調整pH值的酸及乙二胺四乙酸鈉。
在另一個優(yōu)選實施方案中，省去乙二胺四乙酸鈉。這些實施方案可任選包含氯化鈉。
正如已述及多次的，溴化提歐川平是描述于EP 418 716 A1中，且結晶溴化提歐川平單水合物，可使用下文中更詳細描述的方法獲得。
為制備根據本發(fā)明的結晶單水合物，例如通過揭示于EP 418 716 A1的方法所獲得的溴化提歐川平，首先必須將其溶于水中，加熱，以活性炭純化，在移除活性炭后，使溴化提歐川平-單水合物在慢慢冷卻的同時慢慢地結晶。
優(yōu)選是按照下述方法在適當尺寸的反應容器中，將溶劑與溴化提歐川平混合，其已通過例如揭示于EP 418 716 A1中的方法獲得。
對每一摩爾加入的溴化提歐川平，使用0.4至1.5千克，優(yōu)選0.6至1千克，最優(yōu)選約0.8千克水作為溶劑。
伴隨攪拌將得到的混合物加熱，優(yōu)選至50℃以上，最優(yōu)選至60℃以上?？蛇x擇的最高溫度是由所使用溶劑的沸點決定。優(yōu)選情況是，將混合物加熱至80-90℃的范圍。
將干燥或以水濕潤的活性炭添加至此溶液中。優(yōu)選情況是，每摩爾所用的溴化提歐川平中加入10至50克，更優(yōu)選為15至35克，最優(yōu)選為約25克的活性炭。若需要，在添加至含溴化提歐川平的溶液前，先將活性炭懸浮于水中。為懸浮活性炭，每摩爾加入的溴化提歐川平，使用70至200克，優(yōu)選為100至160克，更優(yōu)選為約135克水。若活性炭是預先懸浮于水中，則在添加至含溴化提歐川平的溶液前，最好用等量水再沖洗一次。
在已添加活性炭之后，于恒溫持續(xù)攪拌5至60分鐘，優(yōu)選是在10至30分鐘，更優(yōu)選約15分鐘，并過濾所獲得的混合物以移除活性炭。然后以水沖洗濾器。對每摩爾所用的溴化提歐川平，為此使用140至400克，優(yōu)選為200至320克，最優(yōu)選為約270克水。
然后使濾液慢慢冷卻，優(yōu)選是到20-25℃的溫度。冷卻優(yōu)選是以下述冷卻速率進行，每10至30分鐘1至10℃，優(yōu)選為每10至30分鐘2至8℃，更優(yōu)選為每10至20分鐘3至5℃，最優(yōu)選為約每20分鐘3至5℃。若需要，冷卻到20至25℃之后，可進一步冷卻至20℃以下，更優(yōu)選至10至15℃。
于冷卻完成后，持續(xù)攪拌20分鐘至3小時，優(yōu)選是40分鐘至2小時，更優(yōu)選為約一小時至完成結晶化作用。
然后通過過濾或抽吸過濾移除溶劑而分離所獲得的結晶。若萬一證實必須使獲得的晶體進行另一個洗滌步驟，則最好使用水或丙酮作為洗滌溶劑。每摩爾加入的溴化提歐川平，可使用0.1至1.0升，優(yōu)選為0.2至0.5升，更優(yōu)選約0.3升的溶劑，以洗滌所獲得的溴化提歐川平單水合物晶體。若必要，可重復此洗滌步驟。所得的產物在真空中或使用循環(huán)加熱空氣來干燥，直到獲得2.5-4.0％的水含量。
因此，根據本發(fā)明的一方面，亦關于上述類型的溶液制劑，其是使用結晶溴化提歐川平單水合物，其可經由上述方法獲得。
根據本發(fā)明包含提歐川平鹽的醫(yī)藥制劑，優(yōu)選是用于前文所述種類的吸入器中，以產生根據本發(fā)明的不含推進劑的氣溶膠。此時我們應再一次特別地提及前文所述的專利文件，在此是以其作為參考。
如開始所述，優(yōu)選吸入器的進一步發(fā)展的實施方案，揭示于WO 97/12687及其圖6中。此霧化器(Respimat)可有利地用以產生根據本發(fā)明的可吸入氣溶膠，其包含提歐川平鹽作為活性物質。由于其圓柱形及小于9至15厘米長與2至4厘米寬的輕便大小，此裝置可讓病人隨身攜帶。此霧化器于高壓下經過小噴嘴噴出限定體積的醫(yī)藥制劑，以產生可吸入氣溶膠。
優(yōu)選噴霧器基本上包括上殼零件、泵殼、噴嘴、鎖緊夾具、彈簧殼、彈簧及儲存容器，其特征為-泵殼，其是固定于上殼零件中，且其一端帶有一個具有噴嘴或噴嘴構造的噴嘴體，-具有閥門體的中空活塞，-動力發(fā)動凸緣，中空體固定于其中，且其是位于上殼零件中，-鎖緊夾具機構，其是位于上殼零件中，-彈簧殼，彈簧位于其中，其是利用旋轉軸承以可旋轉方式安裝在上殼零件上，-下殼零件，其是以軸向裝配于彈簧殼上。
具有閥門體的中空活塞是相應于在WO 97/12687中所揭示的裝置。其部分伸入到泵殼的圓筒內，且是經配置可在圓筒內以軸向方式移動。特別參考

圖1-4，尤其是圖3及說明的相關部分。在釋放彈簧時，具有閥門體的中空活塞，在其高壓端施加5至60Mpa(約50至600巴)，優(yōu)選為10至60Mpa(約100至600巴)的壓力至流體，即所測出量的活性物質溶液上。10至50微升的體積優(yōu)選，10至20微升體積更優(yōu)選，而以每次啟動15微升的體積為特優(yōu)選。
閥門體優(yōu)選是安裝在中空活塞面向噴嘴體的端部。
噴嘴體中的噴嘴優(yōu)選為微觀結構，即通過微型工程制成。微觀結構的噴嘴體揭示于例如WO-94/07607中；在此參考此專利說明書的內容，特別是WO-94/07607的圖1及相關說明。
噴嘴體包括例如，牢牢固定在一起的兩片玻璃及/或硅，其中至少一個具有一或多個微觀結構通道，其連接噴嘴入口端至噴嘴出口端。在噴嘴出口端有至少一個圓形或非圓形開口，其為2至10微米深與5至15微米寬，深度優(yōu)選為4.5至6.5微米，而長度優(yōu)選為7至9微米。
如果有多個(優(yōu)選為兩個)噴嘴口，則噴嘴體中的噴嘴噴霧方向可互相平行運行，或可在噴嘴口方向彼此傾斜相對。在出口端具有至少兩個噴嘴口的噴嘴體情況中，噴霧方向可彼此以20至160°，優(yōu)選為60至150°，最優(yōu)選為80至100°的角度相對。噴嘴口排列的間距優(yōu)選為10至200微米，更優(yōu)選為10至100微米，最優(yōu)選為30至70微米。以50微米的間距為最優(yōu)選。噴霧方向因此將在噴嘴口區(qū)域會合。
如已經述及，液體醫(yī)藥制劑以最高600巴，優(yōu)選為200至300巴的進入壓力沖擊噴嘴體，且是經過噴嘴口霧化成可吸入氣溶膠。氣溶膠的優(yōu)選粒子大小為最高20微米，優(yōu)選為3至10微米。
鎖緊夾具機構包含一個彈簧，優(yōu)選為圓柱形螺旋壓縮彈簧，作為機械能的儲存部件。彈簧作用在作為彈簧構件的動力發(fā)動凸緣上，其移動是由鎖緊構件的位置決定。動力發(fā)動凸緣的行程是受到上方止動銷與下止動銷精確地限制。彈簧優(yōu)選是經由增壓齒輪，如螺旋滑動齒輪，通過外部轉矩而拉緊，該轉矩是在上殼零件相對于下殼零件中的彈簧殼旋轉時產生。于此情況中，上殼零件與動力發(fā)動凸緣包含單或多速止轉楔齒輪。
具有銜接鎖緊表面的鎖緊構件是以環(huán)狀形式排列在動力發(fā)動凸緣周圍。其包括例如塑料或金屬環(huán)，其本性上為可輻向彈性變形的。該環(huán)排列在垂直噴霧器軸的平面上。在彈簧鎖緊之后，鎖緊構件的鎖緊表面滑動至動力發(fā)動凸緣的路徑中，并阻止彈簧被釋放。鎖緊構件是利用按鈕啟動。啟動按鈕連接至鎖緊構件。為啟動鎖緊夾具機構，啟動按鈕平行于環(huán)狀平面移動，優(yōu)選是到噴霧器中，可變形環(huán)便因此在環(huán)狀平面中變形。鎖緊夾具機構的構造細節(jié)列示于WO 97/20590中。
將下殼零件以軸向方式推送過彈簧殼，并覆蓋軸承、主軸的傳動及流體的儲存容器。
當噴霧器啟動時，殼上方零件是相對于下方零件旋轉，下方零件則帶動彈簧殼伴隨之。同時彈簧是被壓縮并利用螺旋滑進齒輪而被偏置，且夾具機構是自動地銜接。旋轉角度優(yōu)選為360度的整數部分，例如180度。同時，當彈簧被拉緊時，上殼零件中的動力發(fā)動部分便伴隨移動一段既定量，中空活塞被拉回到泵殼中的圓筒內部，其結果是一部分流體從儲存容器被吸入噴嘴前方的高壓室中。
若需要，可將許多含欲被霧化流體的可替換儲存容器，陸續(xù)地插入至噴霧器內并接著使用。該儲存容器包含根據本發(fā)明的含水氣溶膠制劑。
霧化程序通過輕壓啟動按鈕而起始。夾具機構接著開啟動力發(fā)動組件的路徑。經偏置彈簧將活塞推入泵殼的圓筒內。流體以噴霧形式從噴霧器的噴嘴射出。
結構的進一步細節(jié)是揭示于PCT申請案WO 97/12683與WO 97/20590中，在此是以其作參考。
噴霧器(霧化器)的組件由適合其功能的材料制備。噴霧器殼及其他零件(若其功能允許)優(yōu)選由塑料制備，例如經由注射成型制成。對藥用目的而言，使用生理學上接受的材料。
圖1a/b，其與WO 97/12687的圖6a/b相同，顯示用Respimat霧化器，可有利地吸入根據本發(fā)明的含水氣溶膠制劑。
圖1a顯示經過其中彈簧處于拉緊狀態(tài)下的噴霧器的縱切面，而圖1b顯示經過其中彈簧被釋放的噴霧器的縱切面。
上殼零件51包含泵殼52，在其末端安裝噴霧器噴嘴的固定器53。噴嘴體54及濾器55在固定器中。固定在鎖緊夾具機構動力發(fā)動凸緣56中的中空活塞57部分伸入到泵殼的圓筒內。中空活塞在其末端帶有閥門體58。中空活塞是利用墊片59密封。止動銷60在上殼零件內部的，當彈簧放松時，動力發(fā)動凸緣是靜止于其上。位于動力發(fā)動凸緣上的是止動銷61，當彈簧處于拉緊狀態(tài)下時，動力發(fā)動凸緣靜止于其上。在彈簧拉緊之后，鎖緊構件62在上殼零件中的止動銷61與載體63之間滑動。啟動按鈕64是連接至鎖緊構件。上殼零件是在接口管65結束，且利用可移動的保護性蓋子66封閉。
具有壓縮彈簧68的彈簧殼67利用咬合柄69與旋轉軸承，以可旋轉方式安裝在上殼零件上。下殼零件70是經由彈簧殼推送。在彈簧殼內部的是所欲霧化流體72用的可替換儲存容器71。儲存容器是通過塞子73封閉，中空活塞是經其伸入到儲存容器中，且其末端是浸沒于流體(活性物質溶液的供料)中。
機械計數器的主軸74是安裝在彈簧殼外側。位于主軸面向上殼零件的末端的是傳動小齒輪75。在主軸上的是滑板76。
上述霧化器是適合用以霧化根據本發(fā)明的氣溶膠制劑，而形成適合吸入的氣溶膠。
若根據本發(fā)明的制劑使用上述方法(Respimat)霧化，則所傳輸量，是吸入器的所有啟動(噴送)的至少97％，優(yōu)選至少98％，應相當于公差不超過此量的25％，優(yōu)選20％的限定量。優(yōu)選情況是，傳輸5至30毫克，更優(yōu)選為5至20毫克的制劑作為每次噴送的限定質量。
所傳輸質量的比例，其最大值為不超過25％的公差范圍，關于所要的質量而言，應小于1.5％，優(yōu)選是小于12％。
但是，根據本發(fā)明的制劑亦可利用上述以外的吸入器霧化，例如噴流吸入器。
在實施例9至12中，類固醇是呈懸浮態(tài)存在于制劑中。脫水山梨醇三油酸酯可用作表面活性劑。實施例13至15類似實施例9至12。將氯芐烷銨換成苯甲酸鈉。實施例16至19類似實施例9至12。代替鹽酸的是，只用檸檬酸調整pH值。實施例20至30成分與用量類似實施例9至19。代替水的是使用水(10體積％)與乙醇(90體積％)的混合物。布地縮松是存在于溶液中。其他實例類似上述實施例9至30，使用相同量的9-去氟膚輕松、二丙酸氯地米松酯或氟替卡松代替布地縮松。在氟替卡松的情況下，優(yōu)選是添加卵磷脂來代替在懸浮液制劑情況中的脫水山梨醇三油酸酯。若所用溶劑為單獨的水，則將類固醇調配成懸浮液。在水與乙醇混合物的情況中，類固醇可以是溶液形式。實施例31依匹那汀0.2克EDTA25毫克溴化提歐川平單水合物29毫克，0.1N鹽酸以調整pH值至3.0，水至100毫升
權利要求
1.一種液態(tài)不含推進劑的包含至少兩種可組合的活性物質的醫(yī)藥制劑，其含有·提歐川平鹽，作為活性物質之一，其濃度以提歐川平為基準是0.0005重量％與5重量％之間，·另一種活性物質，選自抗過敏藥、抗組胺藥、類固醇及/或白三烯拮抗劑，·水或水/乙醇混合物作為溶劑，其中至少溶解提歐川平鹽，·酸，通過以達到2.0與4.5間的pH值，·藥理學上可接受的防腐劑，·除了防腐劑以外，任選的藥理學上可接受的絡合劑及/或穩(wěn)定劑，及/或藥理學上可接受的共溶劑，及/或其他藥理學上可接受的佐劑與添加劑。
2.根據權利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于提歐川平鹽為一種以HBr、HCl、HI、單甲基硫酸酯、甲烷磺酸及/或對-甲苯磺酸所成的鹽。
3.根據權利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于活性物質為溴化提歐川平。
4.根據權利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于活性物質為溴化提歐川平單水合物。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于溶劑為水。
6.根據權利要求1至4中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于溶劑為水-乙醇混合物，其具有優(yōu)選為最高70體積％的乙醇，更優(yōu)選為最高70體積％的乙醇，且最優(yōu)選為最高30體積％的乙醇。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其未含有絡合劑。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其未含有穩(wěn)定劑。
9.根據權利要求1至6中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于乙二胺四乙酸鹽的存在量大于0最高達25毫克/100毫升，優(yōu)選為5至小于10毫克/100毫升。
10.根據權利要求9所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于乙二胺四乙酸鹽為乙二胺四乙酸鈉。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于pH值是在2.5與3.5之間，優(yōu)選是在2.7與3.3之間，且最優(yōu)選是在2.7與3.0之間。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于提歐川平的濃度是在0.0005重量％與5重量％之間，優(yōu)選為最高3重量％。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于該制劑含有氯芐烷銨作為防腐劑。
14.根據權利要求1至6及9至13中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于除了防腐劑之外，還使用共溶劑及/或藥理學上可接受的佐劑與添加劑。
15.根據權利要求14所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于該制劑含有抗氧化劑作為佐劑。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于除了防腐劑之外，未使用共溶劑及/或藥理學上可接受的佐劑與添加劑。
17.根據上述權利要求中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于提歐川平的濃度是在0.001重量％至3重量％，優(yōu)選為0.0005重量％至0.5重量％，更優(yōu)選為0.0005重量％至0.25重量％，且最優(yōu)選為0.001重量％至0.1重量％。
18.根據上述權利要求中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于所有成分溶于溶劑中。
19.根據上述權利要求中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于另一種活性物質懸浮于溶劑中。
20.根據上述權利要求中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于另一種活性物質是一種類固醇。
21.根據權利要求20所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于該類固醇的濃度為0.005重量％至5重量％，優(yōu)選為0.1至2.5重量％。
22.根據權利要求20或21中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于該類固醇為布地縮松、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松及/或9-去氟膚輕松。
23.根據權利要求1至19中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于另一種活性物質為抗過敏藥及/或抗組胺藥。
24.根據權利要求23所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于抗過敏藥及/或抗組胺藥的濃度為0.05重量％至15重量％，優(yōu)選為最高10重量％，更優(yōu)選為0.1重量％至10重量％，特優(yōu)選為0.1重量％至7重量％。
25.根據權利要求23或24中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于另一種活性物質以依匹那汀、萘多羅米、色甘酸二鈉、阿司咪唑、美喹他嗪、卡比沙明及/或氯馬斯汀及/或其相應藥學上可接受的鹽。
26.根據權利要求1至19中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于另一種活性物質為白三烯拮抗劑。
27.根據權利要求26所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于白三烯拮抗劑濃度為0.05重量％至10重量％，優(yōu)選至5重量％，更優(yōu)選為0.1重量％至3.5重量％。
28.根據權利要求26或27中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于白三烯拮抗劑為蒙特硫卡酸、普蘭硫卡、扎非硫卡、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-醋酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷-醋酸、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸。
29.根據權利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其含有水，表面活性劑，0.1重量％溴化提歐川平，選自抗過敏藥、抗組胺藥、類固醇及/或白三烯拮抗劑的另一種活性物質，0.01重量％氯芐烷銨，0.05重量％乙二胺四乙酸鈉，此制劑pH經鹽酸或檸檬酸調整至3.0。
30.根據權利要求1至29中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其是用作一種通過吸入給藥的醫(yī)藥組合物。
31.一種根據權利要求1至29中任一項所述的醫(yī)藥制劑的用途，其用于根據WO 91/14468的吸入器或于WO 97/12687的圖6a與6b所描述的吸入器中的霧化。
32.一種根據權利要求1至29中任一項所述的醫(yī)藥制劑的用途，其用于一種吸入器中的霧化，其通過經過噴嘴施加100至600巴的壓力使限定量的醫(yī)藥制劑霧化，而形成可吸入氣溶膠，該噴嘴具有至少一個深度為2至10微米且寬度為5至15微米的噴嘴口。
33.根據權利要求32所述的用途，其特征在于該至少一個噴嘴具有至少兩個噴嘴口，其是以20度至160度的角度，在噴嘴口方向彼此傾斜相對。
34.根據權利要求32或33所述的用途，其特征在于該限定量為10至50微升。
35.根據權利要求31至34中任一項所述的用途，其特征在于吸入器為9至15厘米長與2至4厘米寬。
36.根據權利要求31至35中任一項所述的用途，其特征為在吸入器所有啟動的至少97％所傳輸的制劑質量，是在5與30毫克之間，其具有25％的公差范圍。
37.根據權利要求31至36中任一項所述的用途，其特征為在吸入器所有啟動的至少97％中所傳輸的制劑質量是在5與30毫克之間，其具有20％的公差范圍。
38.根據權利要求36或37中任一項所述的用途，其特征在于所傳輸的質量，是在吸入器所有啟動的至少98％達到。
39.一種根據權利要求1至29中任一項所述的醫(yī)藥制劑作為藥劑，其特別是用于治療氣喘及/或COPD藥劑的用途。
40.一種使用根據權利要求1至29中任一項所述的醫(yī)藥制劑治療氣喘及/或COPD的方法，特別是在根據權利要求31至38中任一項的吸入器中使用。
41.一種制備根據權利要求1至29中任一項所述的醫(yī)藥制劑的方法，通過混合各個成分制成。
全文摘要
本發(fā)明是關于溶于水或水與乙醇混合物中的不含推進劑的溴化提歐川平或溴化提歐川平單水合物可吸入制劑，及自其形成的不含推進劑的可吸入氣溶膠。
文檔編號A61K31/56GK1473044SQ01818327
公開日2004年2月4日 申請日期2001年10月24日 優(yōu)先權日2000年10月31日
發(fā)明者卡林·德雷克塞爾, 巴巴拉·尼克勞斯-漢姆克, 克里斯特爾·施梅爾策, 佩特拉·巴思, 尼克勞斯-漢姆克, 巴思, 卡林 德雷克塞爾, 特爾 施梅爾策 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司