專利名稱：一種氨溴索的霧化吸入用溶液劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨溴索的霧化吸入用溶液制劑，屬于制劑學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
氨溴索是目前臨床廣泛應(yīng)用的祛痰劑，適用于急、慢性呼吸系統(tǒng)疾病(如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺炎、肺結(jié)核、肺氣腫、塵肺等)引起的痰液黏稠、呼吸困難。同時氨溴索也可用于手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療和嬰兒呼吸窘迫癥的治療。
呼吸系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中又以支氣管炎、哮喘和肺炎等為主。據(jù)統(tǒng)計，2000年中國急性支氣管炎的發(fā)病率約為1％，慢性支氣管炎的發(fā)病率為3.8％，50歲以上人群的發(fā)病率高達(dá)15％。根據(jù)2004年《全球哮喘負(fù)擔(dān)報告》指出，目前世界范圍內(nèi)約有3億人患有哮喘病。2000年我國居民哮喘年發(fā)病率為1.2％，總?cè)藬?shù)在1560萬人，與1980年相比，總發(fā)生率增長了75％。有調(diào)查顯示我國北方地區(qū)15歲以上人群慢性阻塞性肺炎發(fā)病率為3.17％。一項溫州市60歲以上老年人慢性阻塞性肺炎的調(diào)查，顯示吸煙者慢性阻塞性肺炎患病率達(dá)15.6％，非吸煙者也達(dá)4.6％。因社會發(fā)展、環(huán)境污染等原因，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率在明顯的提高。
呼吸系統(tǒng)疾病常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，嚴(yán)重者可并發(fā)肺氣腫、肺心病等；并且呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰、炎四癥是一般常見癥狀，常同時存在、互為因果。
氨溴索為溴己新在人體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，為黏液溶解劑，作用比溴己新強。能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少黏液腺的分泌，減少和斷裂痰液中的黏多糖纖維，使痰液黏度降低，痰液變薄，易于咳出。氨溴索還可激活肺泡上皮II型細(xì)胞合成表面呼吸道中的輸送，以利痰液排出，達(dá)到廓清呼吸道黏膜的作用，直接保護(hù)肺功能。另外，氨溴索有一定的止咳作用，鎮(zhèn)咳作用相當(dāng)于可待因的二分之一。
霧化吸入給藥用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、氣管炎和肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病具有操作簡便、局部藥物濃度高和副作用小的優(yōu)點，因而深受臨床醫(yī)生和病人的歡迎。氨溴索是目前臨床上廣泛使用的祛痰劑，具有溶解黏痰作用，使痰液利于咳出。由于氨溴索效果迅速，耐受性良好，并可長期應(yīng)用，被認(rèn)為是一理想的祛痰良藥。
氨溴索說明書中以及相關(guān)藥典中的給藥方法均為口服或靜脈給藥，國內(nèi)外至今尚無單劑量霧化吸入劑面世。國內(nèi)許多臨床醫(yī)生將氨溴索針劑用于霧化吸入治療呼吸系統(tǒng)疾病，但其說明書中僅規(guī)定用于靜脈注射，霧化吸入的有效性和安全性如何，目前缺乏相關(guān)證據(jù)的系統(tǒng)評價。首先，是用藥劑量(濃度)問題。文獻(xiàn)[黃萍，羅社聲，汪天林等，“沐舒坦霧化吸入輔助治療嬰幼兒肺炎”，復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2001；28(5)453-454]報道用最小0.36mg/ml的濃度霧化吸入治療嬰幼兒肺炎，而文獻(xiàn)(王素香，鄭忠實，“鹽酸氨溴索注射液泵霧化吸入佐治新生兒肺炎86例”，海峽藥學(xué)，2003；15(3)58-59)報道用5mg/ml的濃度治療新生兒肺炎，兩者濃度相差約14倍。其次，是療程問題。檢索文獻(xiàn)已知最短療程為3天，最長療程為10天，相差3倍多。最適療程與劑量以及它們之間是否存在交互作用都需要進(jìn)一步研究。再次，是安全性問題。霧化吸入療法將藥物經(jīng)霧化后吸入呼吸系統(tǒng)，在局部聚集成較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，迅速發(fā)揮藥理作用。正是因為霧化吸入療法作用直接、迅速，因而尤其應(yīng)該注意霧化吸入藥物的安全性。文獻(xiàn)(Merkus P，Classification of cilioinhibiting effects of nasal drugs，Laryngoscope，2001；111(4 Pt 1)595-602)報道經(jīng)鼻腔給藥制劑中的主要成分、防腐劑和添加劑(如增溶劑、促吸收劑)均對鼻腔產(chǎn)生一定的刺激癥狀，有些物質(zhì)甚至?xí)种票抢w毛輸送系統(tǒng)，造成纖毛不動癥。盡管有多項研究在治療期間均未發(fā)現(xiàn)氨溴索注射夜霧化吸入有不良反應(yīng)的發(fā)生，但是所有研究的療程都較短(≤10天)，且均未進(jìn)行隨訪，因此氨溴索針劑對鼻腔和整個呼吸系統(tǒng)的安全性亦缺乏有效的證據(jù)。
已上市霧化吸入溶液大都采用的多劑量處方給臨床使用帶來諸多問題。首先，已上市霧化吸入溶液產(chǎn)品多采用了20-250毫升包裝規(guī)格，甚至更大。這使得單次使用次數(shù)達(dá)20-200次，甚至更多。由此導(dǎo)致的臨床反復(fù)使用大大增加了使用過程中微生物污染的可能性和保障液體制劑質(zhì)量穩(wěn)定性的難度，從而很大程度增加了患者吸入用藥的風(fēng)險。其次，大劑量霧化吸入制劑的使用，通常都會在處方中使用防腐劑和添加劑，如苯扎氯胺(Benzalkoniumchlodie)，這將會增大吸入用藥的臨床不良反應(yīng)發(fā)生的概率，而且已有研究證實此類防腐劑會影響纖毛細(xì)胞的作用，將很大程度影響霧化吸入治療的療效?；谏鲜鲈?，在歐盟很多國家已經(jīng)嚴(yán)格限制在藥品中使用此類防腐劑。另外，由于多劑量吸入制劑的處方劑量過大，將給患者帶來不必要的浪費；而且需要醫(yī)師稀釋配制，給臨床用藥帶來諸多的不便。
中國專利申請200510018727.3公開了一種吸入用氨溴索氣霧劑，其特征在于其由料液和拋射劑組成。料液由鹽酸氨溴索、共溶媒、表面活性劑和添加劑組成。近年來由于吸入用氣霧劑和粉吸入劑均采用氟利昂等拋射劑，會對環(huán)境造成一定破壞，而且含有拋射系統(tǒng)的吸入制劑藥品質(zhì)量控制復(fù)雜，劑量準(zhǔn)確性和質(zhì)量穩(wěn)定性難以確保。
通過對醫(yī)院及醫(yī)生的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，臨床亟需氨溴索霧化吸入療法，但目前國內(nèi)并沒有霧化專有劑型上市。醫(yī)院通常采用注射劑，但此類用法有適應(yīng)癥外用藥、研究資料缺乏和用法用量不明確等諸多風(fēng)險，因此，氨溴索的霧化吸入用溶液制劑將可以滿足臨床用藥強烈的需求。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種安全、有效、質(zhì)量優(yōu)異的霧化吸入用氨溴索專用產(chǎn)品。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。
一種氨溴索的霧化吸入用溶液制劑，包括 1)單次藥用劑量的氨溴索或其可藥用鹽； 2)等滲劑及溶劑； 3)緩沖液； 4)單劑量的藥用包裝。
以氨溴索計，藥用成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1.1-1∶3.3。
所述的單劑量霧化吸入制劑包括5-60毫克藥用劑量的氨溴索、鹽酸氨溴索、酒石酸氨溴索、氫溴酸氨溴索及其它可藥用鹽。
所述的單劑量霧化吸入制劑包括7.5、15.0、22.5、30.0、37.5、45.0、52.5、60.0毫克的鹽酸氨溴索。
所述的單劑量霧化吸入制劑包括7.5、15.0、30.0、45.0毫克的鹽酸氨溴索。
所述的等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。
所述的緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉，檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、乙酸-乙酸鈉、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸。
所述的緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸。
霧化吸入溶液的pH值穩(wěn)定于3.0-6.0。
霧化吸入溶液的pH值穩(wěn)定于5.0-6.0。
所述規(guī)格為每支1.0-20.0毫升。
所述規(guī)格為每支1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0，10.0毫升。
本發(fā)明提供的單劑量氨溴索霧化吸入用溶液，包括藥用劑量的氨溴索或其可藥用鹽，藥用等滲劑，溶劑，緩沖液和單劑量藥用包裝。
本發(fā)明提供的單劑量氨溴索霧化吸入溶液中的藥用活性成分為氨溴索、鹽酸氨溴索、酒石酸氨溴索或其它可藥用鹽，更優(yōu)選的為鹽酸氨溴索。
本發(fā)明提供的單劑量氨溴索霧化吸入溶液采用單劑量藥物組合物及其藥用包裝。所述的單劑量是指單次霧化吸入所使用的藥用活性成分的劑量。正是因為確定了單次用藥的劑量而避免了多劑量大包裝溶液所導(dǎo)致的反復(fù)量取、反復(fù)稀釋配制、劑量不準(zhǔn)確的缺點。具體而言，鹽酸氨溴索的藥用劑量在5-60毫克之間，更優(yōu)選的單次用藥劑量是7.5、15.0、22.5、30.0、45.0、52.5、60毫克，且最優(yōu)選的是7.5、15.0、30.0、45.0毫克的鹽酸氨溴索。
本發(fā)明提供的單劑量氨溴索霧化吸入溶液采用單劑量獨立包裝及其處方?，F(xiàn)有技術(shù)中，已有國外廠家將鹽酸氨溴索做成霧化吸入劑，但采用的為多劑量處方，由于包裝劑量較大，處方中輔料的使用與本發(fā)明不同，比較如下
多劑量處方中，由于考慮到臨床反復(fù)使用，加入了防腐劑苯扎氯銨，以保證藥品的穩(wěn)定性，但眾所周知添加防腐劑會提高不良反應(yīng)發(fā)生的概率，而且已有研究證實此類防腐劑會影響纖毛細(xì)胞的作用，將很大程度影響霧化吸入治療的療效，本發(fā)明采用的單劑量包裝解決了這個問題，尤其在使用了無菌化吹-灌-封三合一技術(shù)(Blow/Fill/Seal，BFS)的單劑量獨立罐裝、封口后，不加防腐劑也能確保藥品的穩(wěn)定性，并進(jìn)一步實現(xiàn)了藥物成分單一，大大降低了吸入藥液中防腐劑對患者的潛在危害。
在進(jìn)行霧化效果對比分析時，發(fā)現(xiàn)苯扎氯銨的加入也影響了吸入制劑的表面張力，從而增大了霧化微粒的粒徑，減少了可吸入微粒，降低霧化吸入治療的療效。具體實驗數(shù)據(jù)見實施例12。
所述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。所用的溶劑為藥用純化水或注射用水。
本發(fā)明采用的制劑學(xué)上的緩沖液目的在于維持氨溴索溶液劑的穩(wěn)定性，具體是指用緩沖溶液作為pH調(diào)節(jié)劑。所用的緩沖溶液包括但不限于檸檬酸-檸檬酸鈉，檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、乙酸-乙酸鈉、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸。優(yōu)選的緩沖液是檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸。更進(jìn)一步，本發(fā)明所采用的pH調(diào)節(jié)劑具體是指將單劑量氨溴索霧化吸入溶液的pH值調(diào)節(jié)并穩(wěn)定于3.0-6.0之間，更優(yōu)選的pH值區(qū)間是5.0-6.0。
本發(fā)明提供的氨溴索霧化吸入溶液采用的是單劑量包裝，確切的是指為了避免霧化吸入藥品在生產(chǎn)和保存過程中的微生物污染，并且保障藥品的質(zhì)量穩(wěn)定采用獨立的含有單次用藥劑量的活性成分及藥用輔料、溶劑的包裝。更準(zhǔn)確的是指采用新型的無菌化的制藥、罐裝和封口生產(chǎn)技術(shù)。包括但不限于吹-灌-封三合一技術(shù)(Blow/Fill/Seal，BFS)。無菌化的單劑量獨立罐裝、封口技術(shù)的優(yōu)點包括藥品內(nèi)在質(zhì)量高且穩(wěn)定性可靠，無需洗瓶，節(jié)約水和能源。更進(jìn)一步，本發(fā)明提供的單劑量氨溴索霧化吸入溶液包裝規(guī)格為1.0-20.0毫升，更優(yōu)選的是1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0毫升。采用BFS技術(shù)制備的制劑樣品參見附圖1、附圖2。
根據(jù)本發(fā)明，鹽酸氨溴索吸入溶液經(jīng)霧化器吸入給藥，其刺激性試驗表明對家兔呼吸道黏膜無刺激性和纖毛毒性。
術(shù)語“等滲劑”是本領(lǐng)域的常用術(shù)語，也稱之為“等滲溶液”，是指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。術(shù)語“緩沖液”是本領(lǐng)域的常用術(shù)語，也稱之為“緩沖劑”或“pH調(diào)節(jié)劑”。
術(shù)語“藥用劑量”是本領(lǐng)域的常用術(shù)語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，氨溴索的藥用劑量是現(xiàn)有技術(shù)，具體的劑量，可以參考藥學(xué)常用參考書，例如《新編藥物學(xué)》、《新編醫(yī)院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應(yīng)用手冊》、《新編臨床用藥手冊》等。術(shù)語“單劑量”是本領(lǐng)域的常用術(shù)語，是指一次用藥的劑量。
本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明提供了一種單劑量霧化吸入用氨溴索溶液制劑，該制劑作為一種新型吸入用祛痰藥可用于急、慢性呼吸系統(tǒng)疾病所引起痰液黏稠、呼吸困難。同時也可用于手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療和嬰兒呼吸窘迫癥的治療。本發(fā)明提供了一種專為吸入治療設(shè)計的氨溴索溶液劑，在局部聚集成較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，迅速發(fā)揮藥理作用。此吸入用溶液制劑彌補了目前國內(nèi)市場上的空白，可以杜絕因缺乏吸入治療專用的制劑藥物，使用氨溴索注射劑替代用于吸入治療而產(chǎn)生的安全性隱患。本發(fā)明提供的吸入用氨溴索溶液制劑，特指單劑量的氨溴索霧化吸入溶液制劑，優(yōu)選采用吹-灌-封(BFS)一體化全自動生產(chǎn)的藥用包裝，其優(yōu)點在于專為霧化吸入用患者設(shè)計制造；不含防腐劑；一次性單劑量使用；使用過程便捷，無需稀釋、配制；可大大降低使用過程中的微生物污染和浪費，且減少了防腐劑帶來的刺激性，提高了用藥的安全性。該藥物制劑提供了一種現(xiàn)有技術(shù)所缺乏的藥用劑量準(zhǔn)確，藥品質(zhì)量優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定，臨床應(yīng)用安全、簡捷的治療藥品和治療方案。
下面結(jié)合具體附圖和具體實施方式
對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。



圖1為單劑量吸入用氨溴索溶液樣品包裝圖示 圖2為單劑量吸入用氨溴索溶液樣品組合包裝圖示
具體實施例方式 以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書。
實施例1制備30毫克/2毫升單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索 30.0g 氯化鈉 30.0g 檸檬酸 1.80g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l)適量 純化水加至 2000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索，加入到1600ml的注射用水中，攪拌溶解完全，得溶液1；另取處方量檸檬酸和氯化鈉，加入100ml注射用水，攪拌溶解后，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻，得溶液3；再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5；所得溶液加純化水至2000ml，灌裝、封口，每支2ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得30mg/(2ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例2制備30mg/2ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(10000支) 處方 鹽酸氨溴索 300g 氯化鈉 300g 檸檬酸 18.0g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l)適量 純化水加至 20000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索，加入到16000ml的注射用水中，攪拌溶解完全，得溶液1；另取處方量檸檬酸和氯化鈉，加入1000ml注射用水，攪拌溶解后，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻，得溶液3；再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5；所得溶液加純化水至20000ml，采用無菌化的吹-灌-封三合一技術(shù)(BFS)灌裝、封口，每支2ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得30mg/(2ml/支)，共10000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例3制備30mg/4ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索30.0g 氯化鈉48.0g 檸檬酸2.22g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l) 適量 純化水加至4000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索和氯化鈉，加入2000ml純化水溶解得溶液1；另取處方量的檸檬酸溶解在1000ml純化水中，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻得溶液3，再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至5.5-6.0，加入0.2％活性碳煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫碳，所得溶液中加純化水至4000ml，灌裝、封口，每支4ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得30mg/(4ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)檢驗指標(biāo) 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值5.5-6.0 實施例4制備30mg/8ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索 30.0g 氯化鈉 66.0g 檸檬酸 2.70g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l)適量 純化水加至 8000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索和氯化鈉，加入4000ml純化水溶解得溶液1；另取處方量的檸檬酸溶解在2000ml純化水中，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻得溶液3，再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5，加入0.2％活性碳煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫碳，所得溶液中加純化水至8000ml，灌裝、封口，每支8ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得30mg/(8ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例5制備7.5mg/1ml毫升單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索7.5g 氯化鈉11.3g 檸檬酸0.38g 檸檬酸鈉(0.2mol/l)適量 純化水加至1000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索，加入到500ml的注射用水中，攪拌溶解完全，得溶液1；另取處方量檸檬酸和氯化鈉，加入100ml注射用水，攪拌溶解后，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻，得溶液3；再稱取檸檬酸鈉適量，加注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5；所得溶液加純化水至1000ml，灌裝、封口，每支1ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得7.5mg/(1ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例6制備15mg/2ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索 15.0g 氯化鈉 18.0g 枸櫞酸 0.84g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l)適量 純化水加至 2000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索，加入到1600ml的注射用水中，攪拌溶解完全，得溶液1；另取處方量枸櫞酸和氯化鈉，加入100ml注射用水，攪拌溶解后，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻，得溶液3；再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至5.0-5.5；所得溶液加純化水至2000ml，灌裝、封口，每支2ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得15mg/(2ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)檢驗指標(biāo) 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值5.0-5.5 實施例7制備15mg/2ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(10000支) 處方 鹽酸氨溴索 150.0g 氯化鈉 172.0g 枸櫞酸 8.4g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l)適量 純化水加至 20000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索，加入到16000ml的注射用水中，攪拌溶解完全，得溶液1；另取處方量枸櫞酸和氯化鈉，加入1000ml注射用水，攪拌溶解后，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻，得溶液3；再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至5.0-5.5；所得溶液加純化水至20000ml，采用無菌化的吹-灌-封三合一技術(shù)(BFS)灌裝、封口，每支2ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得15mg/(2ml/支)，共10000支。
主要技術(shù)檢驗指標(biāo) 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值5.0-5.5 實施例8制備15mg/4ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索15.0g 氯化鈉27.0g 檸檬酸1.08g 檸檬酸鈉(0.2mol/l)適量 純化水加至4000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索和氯化鈉，加入1000ml純化水溶解得溶液1；另取處方量的檸檬酸溶解在2000ml純化水中，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻得溶液3；再稱取檸檬酸鈉適量，加注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5，加入0.2％活性碳煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫碳，所得溶液中加純化水至4000ml，灌裝、封口，每支4ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得15mg/(4ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例9制備15mg/(5ml/支)單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索 15.0g 氯化鈉 30.0g 檸檬酸 1.29g 磷酸氫二鈉溶液(0.4mol/l)適量 純化水加至 5000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索和氯化鈉，加入2000ml純化水溶解得溶液1；另取處方量的檸檬酸溶解在2000ml純化水中，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻得溶液3；再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至5.5-6.0，加入0.2％活性碳煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫碳，所得溶液中加純化水至5000ml，灌裝、封口，每支5ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得15mg/(5ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值5.5-6.0 實施例10制備15mg/10ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索15.0g 氯化鈉45.0g 檸檬酸1.80g 檸檬酸鈉(0.2mol/l)適量 純化水加 10000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索，加入到8000ml的注射用水中，攪拌溶解完全，得溶液1；另取處方量檸檬酸和氯化鈉，加入500ml注射用水，攪拌溶解后，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻，得溶液3；再稱取檸檬酸鈉適量，加注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5；所得溶液加純化水至10000ml，灌裝、封口，每支10ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得15mg/(10ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例11制備15mg/6ml單劑量氨溴索霧化吸入溶液(1000支) 處方 鹽酸氨溴索 15.0g 氯化鈉 36.0g 檸檬酸 1.38g 磷酸氫二鈉(0.4mol/l)適量 純化水加至 6000ml 制備方法 按處方量稱取鹽酸氨溴索和氯化鈉，加入3000ml純化水溶解得溶液1；另取處方量的檸檬酸溶解在2000ml純化水中，得溶液2；將兩種溶液合并，攪拌均勻得溶液3；再稱取磷酸氫二鈉適量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH至4.5-5.5，加入0.2％活性碳煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫碳，所得溶液中加純化水至6000ml，灌裝、封口，每支6ml，檢漏，質(zhì)檢，包裝，即得15mg/(6ml/支)，共1000支。
主要技術(shù)指標(biāo)檢驗 性狀無色或幾乎無色澄明液體 含量含鹽酸氨溴索(C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％ 有關(guān)物質(zhì)小于1％ 無菌試驗合格 pH值4.5-5.5 實施例12本發(fā)明霧化吸入劑與多劑量霧化劑的霧化效果與參數(shù)的測試 對本發(fā)明提供的氨溴索單劑量霧化吸入劑與多劑量霧化吸入劑的霧化效果進(jìn)行對比，以反映單劑量霧化吸入劑是否具備技術(shù)優(yōu)勢。
現(xiàn)有技術(shù)和文獻(xiàn)證實吸入制劑的pH值、滲透壓、動態(tài)黏度、表面張力和經(jīng)霧化機霧化后入口微粒粒徑(DD)都會影響霧化吸入治療的療效。人體可吸入的微粒粒徑應(yīng)小于5微米(μm)，即為可吸入粒徑(RD)，而吸入制劑pH值、滲透壓、動態(tài)黏度、表面張力均可能影響霧化微粒的粒徑。粒徑小于5微米的微粒比例可表征體外霧化效果，定義為RF(RespirableFraction)＝RD/DD×100％，RF值越大，霧化吸入治療的療效可能越好。
采用本發(fā)明實施例7所述氨溴索單劑量霧化吸入劑樣品和國外上市氨溴索多劑量霧化吸入劑產(chǎn)品(Mucosolvan inhalations)，用PARI

霧化吸入機(醫(yī)院用)等儀器進(jìn)行試驗。

由上表試驗結(jié)果知，單劑量霧化吸入劑的表面張力大于多劑量霧化吸入劑的表面張力，分析主要原因為多劑量霧化吸入劑中添加了防腐劑苯扎氯銨。
利用霧化機將上述試驗樣品霧化后測定微粒粒徑數(shù)據(jù)如下表
實施例13本發(fā)明霧化吸入劑與注射劑的霧化效果與參數(shù)的比較 對本發(fā)明提供的氨溴索單劑量霧化吸入劑與注射劑的霧化效果進(jìn)行對比，以反映單劑量霧化吸入劑是否具備技術(shù)優(yōu)勢。
采用本發(fā)明實施例7所述氨溴索單劑量霧化吸入劑樣品和中國上市氨溴索注射劑(Ambroxol injection 15mg/2ml)，用PARI

霧化吸入機(兒童用)等儀器進(jìn)行試驗。

利用霧化機將上述試驗樣品霧化后測定微粒粒徑數(shù)據(jù)如下表

權(quán)利要求
1.一種氨溴索的霧化吸入用溶液制劑，包括
1)單次藥用劑量的氨溴索或其可藥用鹽；
2)等滲劑及溶劑；
3)緩沖液；
4)單劑量的藥用包裝。
以氨溴索計，藥用成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1.1-1∶3.3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于所述的單劑量霧化吸入制劑包括5-60毫克藥用劑量的氨溴索、鹽酸氨溴索、酒石酸氨溴索、氫溴酸氨溴索及其它可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于所述的單劑量霧化吸入制劑包括7.5、15.0、22.5、30.0、37.5、45.0、52.5、60.0毫克的鹽酸氨溴索。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于所述的單劑量霧化吸入制劑包括7.5、15.0、30.0、45.0毫克的鹽酸氨溴索。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于所述的等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1種所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于所述的緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉，檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、乙酸-乙酸鈉、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6種所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于所述的緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉，檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于霧化吸入溶液的pH值穩(wěn)定于3.0-6.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于霧化吸入溶液的pH值穩(wěn)定于5.0-6.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單劑量霧化吸入用溶液制劑，其特征在于規(guī)格為每支1.0-20.0毫升。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單劑量霧化吸入用溶液制劑，其特征在于規(guī)格為每支1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0毫升。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11所述的單劑量霧化吸入用溶液制劑，其特征在于所述的單劑量霧化吸入制劑，單劑量的包裝采用無菌化吹-灌-封三合一技術(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨溴索的霧化吸入用溶液制劑，屬于制劑學(xué)領(lǐng)域。一種氨溴索的霧化吸入用溶液制劑，包括(1)單次藥用劑量的氨溴索或其可藥用鹽；(2)等滲劑及溶劑；(3)緩沖液；(4)單劑量的藥用包裝；以氨溴索計，藥用成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1.1-1∶3.3。本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明提供了單劑量的氨溴索霧化吸入溶液制劑及采用吹-灌-封(BFS)一體化全自動生產(chǎn)的藥用包裝，其優(yōu)點在于專為霧化吸入用患者設(shè)計制造；不含防腐劑；一次性單劑量使用；使用過程便捷，無需稀釋、配制；可大大降低使用過程中的微生物污染和浪費等。該藥物制劑提供了一種現(xiàn)有技術(shù)所缺乏的藥用劑量準(zhǔn)確，藥品質(zhì)量優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定，臨床應(yīng)用安全、簡捷的治療藥品和治療方案。
文檔編號A61K9/12GK101606903SQ20081011098
公開日2009年12月23日 申請日期2008年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日
發(fā)明者劉奇志, 李曉濤 申請人:北京韓美藥品有限公司