專利名稱：含有l(wèi)-肉堿和烷?；鵯-肉堿與?；撬崧然锖透拾彼崧然镄纬傻姆俏鼭裥喳}的適合于 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及L-肉堿和烷?；鵏-肉堿的生理上可接受的鹽，其特征在于它們是非吸濕性的和穩(wěn)定的。所述的鹽自身有利于制備適合于口服給藥的固體組合物。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥物和飲食或營養(yǎng)組合物。
在腎臟病學領(lǐng)域中，對定期進行血液透析治療的尿毒癥患者給予L-肉堿以對抗肌無力和肌肉痙攣發(fā)作。
其它治療應(yīng)用涉及恢復正常HDL/LDL+VLDL比和總腸胃外營養(yǎng)。
另外眾所周知的是迄今為止了解的L-肉堿及其烷?；苌锏柠}與所謂的“內(nèi)鹽”具有相同治療或營養(yǎng)活性且由此可以適當使用，條件是這類鹽是“生理上可接受的”，也就是說它們不會產(chǎn)生毒性或不需要的副作用。
然而，實際上迄今為止在內(nèi)鹽與L-肉堿或烷酰基L-肉堿的實際鹽之間的選擇僅取決于該化合物是否可以更易于或更經(jīng)濟地得到且取決于對制藥技術(shù)的考慮而不是取決于對治療或營養(yǎng)活性的考慮。
本文所述的本發(fā)明的目的是提供L-肉堿和低級烷酰基L-肉堿類的穩(wěn)定而非吸濕性鹽，它們與相應(yīng)內(nèi)鹽相比還可產(chǎn)生提高的治療和/或營養(yǎng)價值。
因此，顯然應(yīng)理解本文所述的本發(fā)明鹽的有用性不僅包括其非吸濕性及其與相應(yīng)內(nèi)鹽相比較高的穩(wěn)定性，而且在于它們的陰離子部分對整個鹽的治療和/或營養(yǎng)價值起一定作用，因此，這樣的價值并非僅由該鹽的“肉堿”部分所決定。
這些鹽的非吸濕性使得它們更易于加工，特別是對制備固體口服給藥劑型更是如此。
制藥技術(shù)領(lǐng)域中的專業(yè)技術(shù)人員都很了解，吸濕性產(chǎn)品的加工需要在儲存和加工過程中使用濕度控制室。
此外，必須將終產(chǎn)品包裝在密封的泡罩包裝中以避免濕度的不良結(jié)果。
所有這些均意味著原料及其加工和包裝的儲存成本更高。
在工業(yè)化國家的人口中，運動員(業(yè)余愛好者或?qū)I(yè)人員)對食品增補劑或“營養(yǎng)品”的應(yīng)用在增加且處于良好健康狀態(tài)的人們對它們的應(yīng)用也在增加。
運動員應(yīng)用肉堿或含有肉堿的食品增補劑，因為它有利于脂肪酸類的氧化并使骨骼肌獲得更多能量成為可能，由此使運動能力增強并使乳酸在運動員肌肉中的累積較少。
處于良好健康狀態(tài)的人將這些食品增補劑用作保健食品，即從預(yù)防涉及脂質(zhì)代謝紊亂的疾病的觀點來看，這些保健食品用于有利于血清脂肪水平下降和恢復各種膽固醇級分之間的正常比例的目的。
據(jù)估計因非處方目的銷售的L-肉堿及其衍生物是因處方目的銷售的L-肉堿及其衍生物的2倍。
美國市場的保健食品或營養(yǎng)品的份額約占2500億美元(250billion dollars)，而對歐洲市場的估計數(shù)字約為5000億美元(500billion dollars)(《食品標志新聞》(Food Labeling News)，1994，“營養(yǎng)品”市場是一個巨大的市場(“Nutraceuticals”Market said to be avast one)，3月第2卷N°25；King Communications Group Inc.，1993，全球市場中的“營養(yǎng)品”食品、飲料(“Nutraceuticals”Foods，Drinkin Global Market)-《每日食品和飲料》(Food and Drink Daily)，4月第3卷，N°503)。
許多L-肉堿或烷?；鵏-肉堿類的非吸濕性鹽已經(jīng)是已知的。
例如，1990年12月21日提交的歐洲專利0434080(Lonza)中描述了L-肉堿與L(+)-酒石酸的非吸濕性鹽(已經(jīng)由Múller和Strack在Hoppe-Seyler Z.的《生理學與化學》(Physiol.Chem.)，353，618-622，1972年4月中描述的鹽)在制備固體口服給藥劑型中的應(yīng)用。
然而，該鹽存在許多缺點，諸如例如在長期儲存后釋放三甲胺，因這種胺的腥臭味道而產(chǎn)生不良的氣味。
此外，L(+)-酒石酸不能與諸如例如乙?；鵏-肉堿這樣的烷?；鵏-肉堿類形成非吸濕性鹽。
還應(yīng)注意酒石酸鹽的陰離子不能單獨提高肉堿的治療和/或營養(yǎng)價值。
美國專利US4,602,039(Sigma Tau)中描述了L-肉堿、乙酰基L-肉堿和丙?；鵏-肉堿的富馬酸鹽。
盡管L-肉堿富馬酸鹽是高度非吸濕性的，甚至比L-肉堿酒石酸鹽更耐高相對濕度含量的周圍環(huán)境，但是這種特性似乎在增加烷?；闹亓繒r會減少。
WO98/43945中描述了適合于口服給藥的含有L-肉堿和烷?；鵏-肉堿類與2-氨基乙磺酸(?；撬?形成的非吸濕鹽的固體組合物。
WO98/45250中描述了適合于口服給藥的含有L-肉堿和烷?；鵏-肉堿酒石酸鎂的固體組合物。
WO98/44918中描述了適于口服給藥的含有烷?；鵏-肉堿酒石酸鎂的固體組合物WO98/47857中描述了適合于口服給藥的含有L-肉堿膽堿酒石酸鹽或烷?；鵏-肉堿膽堿酒石酸鹽的固體組合物。
WO98/49134中描述了適合于口服給藥的含有L-肉堿或烷?；鵏-肉堿富馬酸鎂的固體組合物。
因此，本文所述的本發(fā)明的目的是通式(I)的L-肉堿與?；撬崧然镄纬傻柠}(2-氨基-乙磺酸的氯化物鹽) 其中R是氫或具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷酰基。
優(yōu)選其中R選自乙?；⒈；⒍□；⑽祯；虍愇祯；M成的組的鹽。
如上所述，以本申請人的名義提交的國際專利申請WO98/43945中描述了含有與2-氨基乙磺酸形成的非吸濕性肉堿鹽的適合于口服給藥的固體組合物，而本文所述的本發(fā)明的鹽是含有2-氨基乙磺酸的氯化物鹽的肉堿鹽。
預(yù)計本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀WO98/43945會得到與2-氨基-乙磺酸的氯化物鹽形成的肉堿鹽，其具有的吸濕性與WO98/43945中所述鹽的吸濕性相似。
與WO98/43945中所述鹽相比，本文所述的本發(fā)明鹽的令人意外的較低吸濕性使得它們特別適用于制備適合于上述目的的固體口服組合物。
本文所述的本發(fā)明的另一個目的是通式(II)的L-肉堿與甘氨酸氯化物形成的鹽
其中R是氫或具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷?；?。優(yōu)選其中R選自乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基或異戊?；M成的組的鹽。
?；撬崾巧眢w內(nèi)最豐富的氨基酸之一且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌中被發(fā)現(xiàn)并且集中在大腦和心臟中。目前一段時間已知?；撬嵩诓溉閯游锷L和發(fā)育過程中是必不可少的營養(yǎng)物；實際上，它存在于母乳中且對小腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育尤為重要。?；撬徇€具有極其重要的代謝功能在膽汁中，膽汁酸與?；撬峤Y(jié)合而分別形成甘氨膽酸和牛磺膽酸。
膽汁酸的鹽具有降低溶液表面張力的重要特性。由于這一原因，所以它們是極佳的乳化劑且在腸中具有吸收和消化脂類的重要功能。
這些重要的代謝和營養(yǎng)特性意味著當牛磺酸與L-肉堿結(jié)合時，牛磺酸具有補充L-肉堿具有的功能的特性。實際上，?；撬嵬ㄟ^促進脂肪酸類的乳化和消化而補充隨后由L-肉堿產(chǎn)生的代謝活性，即為能量產(chǎn)生而氧化脂肪酸類。
甘氨酸是廣泛用作人體營養(yǎng)和家畜和寵物飼喂中的食品增補劑的重要氨基酸。因此，肉堿與甘氨酸形成的非吸濕性鹽還提供了比相應(yīng)內(nèi)鹽提高的治療和/或營養(yǎng)價值，即如上所述，陰離子部分(甘氨酸)提供了所述的治療和/或營養(yǎng)價值，因此這一價值不再僅由所述鹽的“肉堿”部分來決定。
本文所述的本發(fā)明的非吸濕性鹽是在生理條件下人或動物營養(yǎng)中、即健康狀態(tài)良好的受試者中和在兒童和成年人中觀察到的吸收障礙中有用的活性劑。
本文所述的本發(fā)明L-肉堿和低級烷酰基L-肉堿類的鹽是非吸濕性的、易于加工且在儲存時高度穩(wěn)定。
本文下面給出了制備本發(fā)明非吸濕性鹽的實施例。
實施例1制備乙?；鵏-肉堿與?；撬崧然镄纬傻柠}(ST1805)的步驟 將2.5g的?；撬?br> 和4.78g的乙酰基L-肉堿氯化物
溶于最少量的水并在40℃下進行真空濃縮。用丙酮提取由此獲得的殘余物并在攪拌條件下保持過夜且然后過濾并干燥。
得到7.1g的非吸濕性白色結(jié)晶固體。
產(chǎn)率76％。
DSC＝186℃(分解)。
固相NMR13Cppm 67.0(CH-O)；63.6(N+CH2-CH)，54.1((CH3)3N+)；46.6(N+CH2-CH2)；36.4(CH2CO，CH2S)；21.9(CH3)NMRD2OHδ5.6-5.5(1H，m，-CH-)；3.8-3.6(2H，m，N-CH2)；3.4-3.3(2H，t，H2N-CH2)；3.2-3.1(2H，t，CH2-SO3-)；3(9H，s，(CH3)3-N)；2.8-2.7(2H，d，CH2-COOH)；2(3H，s，COCH3)實施例2制備丙?；鵏-肉堿與牛磺酸氯化物形成的鹽(ST 1806)的步聚 將2.5g的?；撬?br> 和5.1g的丙?；鵏-肉堿氯化物
溶于最少量的水并在40℃下進行真空濃縮。用丙酮提取由此獲得的殘余物、在攪拌條件下保持過夜且然后過濾并干燥。
得到7.2g的非吸濕性白色結(jié)晶固體。
產(chǎn)率98％。
DSC＝175℃(分解)。
固相NMR13Cppm 69.5(CH-O)；66.4(N+CH2-CH)，53.9((CH3)3)；46.5(N+CH2-CH2)；36.1(CH2CO，CH2S)；29.6(OCOCH2)；10.4(CH3)NMRD2OHδ5.6-5.5(1H，m，-CH-)；3.8-3.6(2H，m，N-CH2)；3.4-3.3(2H，t，H2N-CH2)；3.2-3.1(2H，t，CH2-SO3-)；3.1(9H，s，(CH3)3-N)；2.7-2.6 (2H，m，CH2-COOH)；2.4-2.3(2H，q，CH2CH3)；1-0.9(3H，t，CH2-CH3)實施例3制備乙?；鵏-肉堿與甘氨酸氯化物形成的鹽ST1803的步驟 將2.2g的鹽酸甘氨酸(吸濕產(chǎn)品)
和4.06g的乙?；鵏-肉堿內(nèi)鹽(吸濕產(chǎn)品)
溶于50ml水并進行真空濃縮。
用丙酮提取由此獲得的殘余物并在攪拌條件下保持過夜且過濾。
將濾液在30℃下進行真空干燥。
得到6.1g的非吸濕性白色結(jié)晶固體形式的鹽酸甘氨酸乙?；鵏-肉堿鹽。
產(chǎn)率95％。
DSC＝177℃(分解)。
固相NMR13Cppm67.0(CH-O)；63.8(N+-CH2)，54.5((CH3)3N+)；42.6(N-CH2-CO)；36.3(CH2CO)；27.1(CH3)
NMRD2OHδ5.6-5.5(1H，m，-CH-)；3.7-3.5(2H，m，N-CH2)；3.5(2H，s，H2N-CH2)；3.1(9H，s，(CH3)3-N)；2.6-2.4(2H，m，CH2-COOH)；2(3H，s，CO-CH3)實施例4制備丙?；鵏-肉堿與甘氨酸氯化物形成的鹽ST 1804的步驟 將2.2g
的鹽酸甘氨酸(吸濕產(chǎn)品)和4.35g的內(nèi)?；鵏-肉堿內(nèi)鹽(吸溫產(chǎn)品)
溶于最少量的水并進行真空濃縮。用丙酮提取由此獲得的殘余物并在攪拌條件下保持過夜且然后過濾并干燥。
得到6.2g的非吸濕性白色結(jié)晶固體。
產(chǎn)率94％。
DSC＝163℃(分解)。
固相NMR13Cppm69.5(CH-O)；66.4(N+CH2)，53.8((CH3)3N+)；43.1(N-CH2-CO)；35.1(CH2CO)；29.6(OCOCH2)；13.3(CH3)NMRD2O Hδ＝5，6-5,5(1H，m，-CH-)；3.7-3.5(2H，m，N-CH2)；3.5(2H，s，H2N-CH2)；3.1(9H，s，(CH3)3-N-)；2.7-2.6(2H，m，CH2-COOH)；2.4-2.3(2H，q，CH2-CH3)；1-0.9(3H，t，CH2CH3)上述實施例中的化合物是非吸溫性的且非常穩(wěn)定。
本文所述的本發(fā)明還包括含有藥物和食品技術(shù)人員眾所周知的至少一種上述藥物上可接受的非吸濕性鹽和可能的一種或多種其它活性組分的組合物作為其活性組分。
特別優(yōu)選的是適合于制備如片劑、咀嚼片或膠囊這樣的口服給藥劑型的固體形式的組合物，它含有相當于50-2000mg、優(yōu)選100-1000mg以內(nèi)鹽表示的L-肉堿或烷酰基L-肉堿的通式(I)或(II)的L-肉堿或烷?；鵏-肉堿的鹽。
例如，適合于生產(chǎn)片劑的組合物如下本發(fā)明L-肉堿的非吸濕性鹽500mg淀粉 20mg滑石 10mg硬脂酸鈣 1mg共531mg適合于生產(chǎn)膠囊的組合物如下本發(fā)明L-肉堿的非吸濕性鹽500mg乳糖 50mg淀粉 20mg滑石 5mg硬脂酸鈣 2mg共577mg
權(quán)利要求
1.通式(I)的L-肉堿或烷?；鵏-肉堿與牛磺酸氯化物的鹽 其中R是氫或具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷?；?br> 2.通式(II)的L-肉堿或烷?；鵏-肉堿與甘氨酸氯化物的鹽 其中R是氫或具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷酰基。
3.權(quán)利要求1或2的鹽，其中R選自乙?；?、丙酰基、丁?；⑽祯；虍愇祯；M成的組。
4.含有如權(quán)利要求1、2或3中所定義的通式(I)或(II)的化合物作為其活性組分的組合物。
5.權(quán)利要求4的組合物，另外含有一種或多種選自藥物上可接受的賦形劑和活性組分的物質(zhì)。
6.權(quán)利要求4或5的組合物，它是片劑、咀嚼片、膠囊、顆?；蚍蹌┬问?。
7.權(quán)利要求4-6的組合物，它是含有通式(I)或(II)的L-肉堿或烷酰基L-肉堿的鹽作為其活性組分的單位劑型，該單位劑型含有50-2000mg且優(yōu)選100-1000mg以內(nèi)鹽表示的L-肉堿或烷酰基L-肉堿。
8.權(quán)利要求4-7的組合物，作為食品增補劑或膳食產(chǎn)品用于人。
9.權(quán)利要求8的組合物，作為動物飼料添加劑用于獸藥應(yīng)用。
全文摘要
本文描述了L－肉堿和烷?；鵏－肉堿與牛磺酸氯化物形成的非吸濕性鹽(2－氨基乙磺酸氯化物)和L－肉堿和烷?；鵏－肉堿與甘氨酸氯化物形成的非吸濕性鹽，它們自身有利于制備適合于口服給藥的固體組合物。本文還描述了含有所述鹽的固體組合物。
文檔編號A61P3/06GK1473144SQ01818294
公開日2004年2月4日 申請日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月31日
發(fā)明者M·O·廷蒂, M O 廷蒂 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司