專利名稱：用于延遲皰疹病毒癥狀復發(fā)的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于瑞西喹莫特(resiquimod)給藥的新型給藥方案。在一些實施方案中，本發(fā)明可特別有利的用于延遲與被雙鏈DNA病毒如1型(HSV-1)和2型(HSV-2)單純皰疹病毒感染有關的癥狀的復發(fā)。
單純皰疹病毒是由一種由二十面體蛋白衣殼所環(huán)繞著的雙鏈DNA核蛋白核心所組成的，所述蛋白衣殼又被包封于脂質和糖蛋白的外層包膜中。它是已知有關的八個人類皰疹病毒的家族中的一員，這八個病毒包括1型單純皰疹病毒1(HSV-1)和2型單純皰疹病毒(HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、人皰疹病毒6(HHV-6)、人皰疹病毒7(HHV-7)和人皰疹病毒8(HHV-8)。許多皰疹病毒在某些細胞類型中能夠形成潛伏，從而導致持續(xù)感染。
單純皰疹損害一般是由于原發(fā)(最初的)感染或由于在同一部位復發(fā)(再活化)而發(fā)生的。在急性的原發(fā)感染期間，單純皰疹病毒可以在與接種的皮膚或粘膜部位相對應的神經根神經節(jié)中形成潛伏感染。單純皰疹皮膚感染通常位于口唇、生殖器或肛門直腸區(qū)域中?？诖紿SV感染一般是HSV-1感染，而生殖器感染一般是HSV-2感染；但是，各部位都可以被其它類型的HSV所感染。在口唇感染后，HSV在三叉神經神經節(jié)中潛伏，在生殖器或肛門直腸感染后，HSV在骶骨神經節(jié)中潛伏。各種刺激可以再活化潛伏的HSV，其中所說的各種刺激如紫外線、發(fā)燒、月經、緊張狀態(tài)、局部皮膚創(chuàng)傷、或感覺神經的創(chuàng)傷。
大多數HSV感染的情況都可以通過臨床癥狀的形態(tài)學特征來進行診斷，包括在紅斑基礎上的小的、成群的泡，然后其生膿皰、潰爛并且隨后形成痂?？赡軙a生全身性的癥狀(例如發(fā)燒、頭痛、肌痛、以及不適)，更常見與原發(fā)感染有關，尤其是生殖器皰疹。
瑞西喹莫特(4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇)是一種咪唑并喹啉族的免疫反應調節(jié)劑。這一族中的一員，被稱為咪喹莫特，其可商購的局部制劑AldaraTM，用于與人乳頭瘤病毒有關的肛生殖疣的治療，可得自3M Company，St.Paul，MN。瑞西喹莫特在動物模型中已經表現出有效的抗病毒活性。這種活性似乎主要通過細胞因子的誘導來介異，其中所說的細胞因子包括干擾素-α(IFN-α)和白介素12(IL-12)。已經表明瑞西喹莫特可用作疫苗佐劑。在抑制T輔助2型細胞因子產生的同時，其還已經表現出增強T輔助1型細胞因子釋放的作用。
雖然瑞西喹莫特的一些有益效果是已知的，但是通過新型給藥方案正探索這種化合物的另外的治療或預防益處。本發(fā)明所公開的正是這樣一類探索。
應當注意到，在整篇說明書中的幾個地方中，通過所列出的實施例而提供了指導。在各例子中，所列舉的名單僅僅是作為有代表性的組。但是，這并不意味著該名單是排它性的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于延遲由皰疹病毒感染所引起的癥狀復發(fā)的方法。該方法包括對皰疹病毒損害使用一種藥物制劑的步驟，其中所說的藥物制劑包含占制劑總重的約0.001％至約0.05％重量的瑞西喹莫特。該制劑可用于該損害并且可以一直使用到該損害消退，或在該損害消退后再給藥一段時間。該制劑可至少每周給藥一次，一般至少每周給藥兩次或每周給藥三次，并且在一些實施方案中，每天或每隔一天進行給藥。本發(fā)明尤其可有利的用于延遲與HSV-1或HSV-2有關的癥狀的復發(fā)。在一些實施方案中，在該藥物組合物的第一次給藥后，臨床癥狀的復發(fā)可被延遲至少120天，典型地是在完成一個治療周期后，臨床癥狀的復發(fā)可被延遲至少120天。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種延遲皰疹病毒感染復發(fā)的方法，該方法包括用一種藥物制劑對一種皰疹病毒損害以至少每周一次的頻率進行至少一周局部給藥的給藥步驟，其中所說的藥物制劑包含占該制劑總重量的0.01％的瑞西喹莫特。詳細描述本發(fā)明涉及在由人皰疹病毒所造成的最初臨床癥狀消退后用于延遲與該病毒感染有關的臨床癥狀復發(fā)的新型給藥方案。這里所用的“皰疹病毒”指的是皰疹病毒科的成員，包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)和2型單純皰疹病毒(HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、人皰疹病毒6(HHV-6)、人皰疹病毒7(HHV-7)和人皰疹病毒8(HHV-8)。本發(fā)明特別有利的用于延遲與HSV-1和HSV-2有關的癥狀的復發(fā)。
用于制備瑞西喹莫特的方法是已知的，并且在例如美國專利5,389,640(Gerster)中進行了公開。包含瑞西喹莫特的藥物組合物和制備它們的方法在美國專利5,939,090(Beaurline)中進行了公開。其它的適宜制劑是已知的并且可用于本發(fā)明，例如包括在美國專利6,245,776(Skwierczynski)中所公開的制劑。這些專利分別公開的全部內容在這里都被引入作為參考。
與皰疹病毒有關的臨床癥狀是已知的?？诖桨捳畹牡湫蛽p害包括在唇、舌或口腔粘膜上出現的帶有明顯水皰的疼痛的泡狀疹。該水皰可迅速融合并破裂從而形成覆蓋有黃白色壞死物的淺層潰瘍。生殖器皰疹的臨床癥狀包括在紅斑基礎上的小的、成群的水皰。該水皰可自動去頂破裂或通過直接的擦傷而去頂破裂從而形成潰瘍。該潰瘍一般形成一種痂，并且隨后會經歷上皮重新形成的過程。
根據本發(fā)明，包含瑞西喹莫特的藥物制劑可以在損害第一次出現時進行給藥。該制劑還可以在該損害消退后被應用于可見的損害部位。該藥物制劑可被局部應用于損害或損害部位。以該制劑的總重量為基礎，該藥物制劑包含約0.001至0.05％重量的瑞西喹莫特，優(yōu)選約0.01％重量。
該制劑可以至少每周一次地對這些損害給藥(1X/星期)。該制劑的給藥一般多于每周一次(1X/星期)，更典型地為至少每周兩次(2X/星期)或每周三次(3X/星期)，并且在一些實施方案中可以每天或每隔一天進行給藥。因為本發(fā)明的治療是最容易對損害給藥的，所以一旦損害是可見的就可以開始進行治療。本發(fā)明的治療可以進行約1至18個星期的時間，一般為約1至6個星期，更優(yōu)選約3至4個星期。使用量一般為每10cm2的治療面積約125mg±10％的凝膠，或每15cm2的治療面積約150mg±10％的凝膠，或每20cm2的治療面積約225mg±10％的凝膠。該藥物制劑可在該損害處保留約6至12小時，一般為約8至10小時。
在一些實施方案中，當將一種包含瑞西喹莫特的制劑給藥于患有皰疹性損害的患者群時，在停止治療后，臨床癥狀在至少120天的時間中值內不會復發(fā)，一般為至少150天，在一些實施方案中在至少172天的時間中不復發(fā)，在一些實施方案中該時間為至少190天。
與其它的當被藥時抑制皰疹病毒復發(fā)的抗皰疹化合物不同，這里所公開的方案在瑞西喹莫特的給藥停止后提供了抑制皰疹病毒癥狀復發(fā)的作用。雖然不希望被單一的理論所束縛，但是相信本發(fā)明的有利特性可能是由于由瑞西喹莫特所誘導的免疫增強細胞因子與在復發(fā)期間出現的內源性抗原偶聯(lián)而增強了細胞所介導的免疫性。
用如上所述的方法，通過將7.0g的瑞西喹莫特、700.0g的丙二醇、11963.0g的甘油三乙酸酯和1,330.0g的膠態(tài)二氧化硅進行混合來制備第二種制劑。所得的凝膠包含0.05％瑞西喹莫特、5.0％丙二醇、9.5％膠態(tài)二氧化硅、以及85.45％甘油三乙酸酯。瑞西喹莫特制劑應用于皰疹患者的臨床研究用一種隨機、雙盲的以賦形劑(安慰劑)作為對照的研究來對局部施用于外生殖器皮膚上皰疹損害的用如上方法所制瑞西喹莫特制劑的單和多星期劑量進行評估。
52名具有生殖器皰疹復發(fā)史(每年≥6次)而其他方面健康的志愿者(包括20至60歲)參與了該研究。在參加是否能進入該研究的篩選前兩星期或篩選時，所有的患者都具有臨床上不活躍的生殖器皰疹。在通過篩選后，患者進入12星期的應選期以使之具有由于經歷皰疹復發(fā)而需要進行治療的資格。在應選期內，在復發(fā)后的24小時內，通過對研究部位進行第一次治療視察來確定患者具有進入治療期的資格。在這次視察時，通過性別對患者進行分組并依次將其登記編入活性治療方案組和賦形劑治療方案組。
所述治療期間從第一次治療視察時開始至最后一次治療視察時結束。治療組為包含0.05％瑞西喹莫特的制劑或僅僅使用制劑(賦形劑)，1X/星期，進行四星期；包含0.05％瑞西喹莫特的制劑或僅僅使用制劑，2X/星期，進行三星期；0.01％瑞西喹莫特制劑或僅僅使用制劑，2X/星期，進行3星期；或0.01％瑞西喹莫特制劑或僅僅使用制劑，3X/星期，進行3星期。
效力評估包括對在6個月的觀察期內復發(fā)時間的評估；對在觀測期內復發(fā)的總數的評估；以及對在觀測期內復發(fā)期間的損害的尺寸、數目和持續(xù)時間的評估。
在第一次視察后，所有的患者在隨后一天中返回，并隨后根據其給藥方案按照其預定的視察計劃進行視察，并且在其最后一次使用研究制劑后的5至7天進行視察。在治療期后立即開始6個月的觀測期，在第1、3和6個月患者回到診所。在觀測期內，在每次復發(fā)后72小時內患者也要回到診所，臨床工作人員檢查并記錄所有的皰疹損害。該研究的結果被列在表I中。
表I
*根據四個治療組的賦形劑對照的概括通過這種研究，發(fā)現用較低濃度的瑞西喹莫特制劑時，皰疹損害復發(fā)的延遲長于使用高濃度的制劑時所得的結果。并且增加給藥頻率比增加濃度對該復發(fā)延遲的影響更大。實施例2IRM制劑用于口唇皰疹損害的局部應用以制劑的總重量為基礎，一種包含0.001％或0.01％重量瑞西喹莫特的藥物制劑可被用于由皰疹病毒所引起的口唇損害。該藥物制劑可用這里所描述的方案和應用方法以至少每周一次的頻率被局部應用于該損害或損害部位至少一周。
從前面的詳細描述和實施例中，可以清楚的看出對本發(fā)明的產品和方法可以進行修改和變化而不會脫離本發(fā)明的主旨或范圍。因此，所有未脫離本發(fā)明主旨的修改和變化都將落在本發(fā)明的權利要求以及其等同物的范圍內。
權利要求
1.4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇用于制造一種在給藥于患者后可延遲皰疹病毒感染復發(fā)的藥物制劑的應用，其中，以所述制劑的總重量為基礎，所述藥物制劑包括0.001％至0.05％重量的4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，并且所述制劑被至少每周一次地對皰疹病毒損害給藥至少一周。
2.如權利要求1所述的應用，其中以所述制劑的總重量為基礎，所述4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的存在量為0.01％至0.05％重量。
3.如權利要求1所述的應用，其中以所述制劑的總重量為基礎，所述4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的存在量為0.01％重量。
4.如權利要求1所述的應用，其中所述皰疹病毒損害是肛生殖器損害。
5.如權利要求1所述的應用，其中所述皰疹病毒損害是口唇損害。
6.如權利要求1所述的應用，其中所述藥物制劑至少每周被給藥一次并至少被給藥2周。
7.如權利要求1所述的應用，其中所述藥物制劑至少每周被給藥一次并至少被給藥3周。
8.如權利要求1所述的應用，其中所述皰疹病毒感染是由HSV-2造成的。
9.如權利要求1所述的應用，其中所述皰疹病毒感染是由HSV-1造成的。
10.如權利要求1所述的應用，其中所述藥物制劑每周被給藥至少兩次。
11.如權利要求10所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少2周。
12.如權利要求10所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少3周。
13.如權利要求1所述的應用，其中所述藥物制劑每周至少被給藥三次。
14.如權利要求13所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少兩周。
15.如權利要求13所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少三周。
16.如權利要求1所述的應用，其中所述藥物制劑每隔一天進行給藥。
17.如權利要求16所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少兩周。
18.如權利要求16所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少三周。
19.如權利要求1所述的應用，其中所述藥物制劑被每天給藥。
20.如權利要求19所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少兩周。
21.如權利要求19所述的應用，其中所述藥物制劑被給藥至少三周。
22.4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇用于制造一種在給藥于患者后可延遲皰疹病毒感染復發(fā)的藥物制劑的應用，其中，以所述制劑的總重量為基礎，所述藥物制劑包括0.01％重量的4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，并且所述制劑對皰疹病毒損害給藥至少直至所述損害消退。
23.如權利要求22所述的應用，其中所述藥物制劑在所述損害消退后被給藥約1至4星期。
24.如權利要求22所述的應用，其中所述藥物制劑被至少每周一次地對所述損害給藥。
25.如權利要求22所述的應用，其中所述藥物制劑被至少每周兩次地對所述損害給藥。
26.如權利要求22所述的應用，其中所述藥物制劑被至少每周三次地對所述損害給藥。
27.如權利要求22所述的應用，其中所述皰疹病毒損害是肛生殖器損害。
28.如權利要求22所述的應用，其中所述皰疹病毒損害是口唇損害。
29.如權利要求22所述的應用，其中所述藥物制劑對所述損害局部給藥。
30.如權利要求22所述的應用，其中所述皰疹病毒是HSV-2。
31.如權利要求22所述的應用，其中所述皰疹病毒是HSV-1。
32.如權利要求22所述的應用，其中在將所述藥物制劑第一次對所述損害給藥后，臨床癥狀的復發(fā)被延遲至少120天。
全文摘要
本發(fā)明公開了延遲受皰疹病毒感染影響的患者中皰疹損害復發(fā)的新型瑞西喹莫特制劑給藥方案。優(yōu)選地，給藥方案包括將包含瑞西喹莫特的藥物制劑一周一次地對皰疹損害給藥至少一周。
文檔編號A61P31/00GK1455671SQ01815557
公開日2003年11月12日 申請日期2001年9月11日 優(yōu)先權日2000年9月15日
發(fā)明者邁克爾·H·史密斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司