專利名稱：抗腫瘤作用增效劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以具有Rho激酶抑制劑活性的化合物作為活性組分的抗腫瘤作用增效劑，它增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤的治療可采取外科手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射性治療等方法。當(dāng)然，近年來由于化學(xué)治療中所使用藥物的開發(fā)、先進(jìn)的外科手術(shù)技術(shù)等，所述治療方法也得到了改善?？鼓[瘤劑的給藥方法可采取單一給藥方法(連續(xù)、間歇、短期內(nèi)大劑量)、多種藥物聯(lián)合給藥方法、與手術(shù)放射性治療結(jié)合的給藥方法、局部給藥方法(腫瘤灌注方法、動(dòng)脈內(nèi)給藥方法、體腔內(nèi)給藥方法)、全身給藥方法等。抗腫瘤劑的給藥方法依賴于原發(fā)腫瘤的位置、對藥物的敏感性、有沒有轉(zhuǎn)移、抗腫瘤劑的作用機(jī)理等并且已經(jīng)考慮到針對各種癌采取各自不同的復(fù)合治療方法。
然而，通常，用抗腫瘤劑治療惡性腫瘤的副作用問題是不可避免的。
例如，骨髓毒性如造血干細(xì)胞減少、骨髓發(fā)育不全等，由烷化劑引起的胃腸道毒性等，由抗代謝物引起的骨髓毒性、胃腸道毒性、肝病等，由抗癌劑抗生素引起的心毒性、血毒性、肺毒性(肺纖維化)等，由植物來源的抗癌劑引起的神經(jīng)毒性、骨髓毒性等，由鉑配位化合物引起的腎病、胃腸道毒性等(尤其，使用順鉑的腎毒性是令人擔(dān)心的，可通過攝取大量水以減少對腎臟的損傷來處理)是有代表性的副作用。
當(dāng)發(fā)生急性副作用如劇烈的惡心嘔吐、腹瀉、過敏反應(yīng)、胃炎、發(fā)燒(40℃或40℃以上)、心動(dòng)過速性心律失常和低血壓時(shí)，減少抗腫瘤劑的劑量或中斷給藥。當(dāng)出現(xiàn)慢性副作用和/或器官疾病如骨髓病、嚴(yán)重的感染性疾病、肝病、血纖維蛋白原過少、肺中異常發(fā)現(xiàn)物、心衰指癥、腎病和神經(jīng)癥狀時(shí)，徹底停止給予抗腫瘤劑。
如上所述，這些副作用是限制抗腫瘤劑劑量的因素并形成嚴(yán)重的結(jié)果，不管所述抗腫瘤劑提供的作用如何，因?yàn)楦弊饔貌坏貌粶p少劑量和中斷藥物治療。
盡管利用抗腫瘤劑來治療惡性腫瘤是目前使用的一種治療方法，但現(xiàn)存抗腫瘤劑的聯(lián)合應(yīng)用通常引起副作用如骨髓抑制作用增強(qiáng)等。因此，需要嚴(yán)格地注意劑量，如減少劑量同時(shí)不斷地監(jiān)測病人的情況等。因?yàn)槌霈F(xiàn)需要特別小心處理的副作用，如由環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺和噴司他丁的組合引起心臟毒性，由氟尿嘧啶和索立夫定(Sorivudine)(抗病毒劑)的組合引起的骨髓病，由長春花生物堿類藥物和鉑配位化合物的組合引起的神經(jīng)疾病和由長春花生物堿和絲裂霉素C的組合引起的呼吸道疾病，所有特定抗腫瘤劑的組合也存在單獨(dú)給藥時(shí)出現(xiàn)的副作用問題。
為了增強(qiáng)抗腫瘤作用和減少副作用，近年來已嘗試在給予抗腫瘤劑前、后和給藥過程中給予不同的對抗腫瘤劑有作用的藥物(例如氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸，氟尿嘧啶和胸苷，組合用藥(UFT))替加氟和尿嘧啶，在給予氟尿嘧啶前給予甲氨蝶呤等)。
然而，這些嘗試尚未提供足夠的對惡性腫瘤的治療作用。
相反，已闡明，當(dāng)接收到來自各種細(xì)胞膜受體的信號(hào)時(shí)，Rho被激活，并且被激活的Rho通過作為各種細(xì)胞現(xiàn)象如平滑肌收縮、細(xì)胞能動(dòng)性、細(xì)胞粘連、細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變、細(xì)胞生長等分子開關(guān)的肌動(dòng)球蛋白系統(tǒng)起作用。而且，正在闡明存在于通過Rho進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)換途徑下游中的Rho激酶在上述Rho產(chǎn)生的應(yīng)答細(xì)胞現(xiàn)象中發(fā)揮的重要作用。
另外，最近已報(bào)道了后述提到的具有Rho激酶抑制劑活性的式(I)化合物(WO98/06433)。也報(bào)道，異喹啉磺胺衍生物和異喹啉衍生物顯示Rho激酶抑制劑活性(WO98/06433和Naunyn-Schmiedeberg’sArchives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。而且已報(bào)道，利尿酸，某些乙烯基苯衍生物如4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-丙烯?；鵠肉桂酸等和肉桂酸衍生物具有Rho激酶抑制劑活性(WO00/57914，JP-A-2000-44513)。
具有Rho激酶抑制劑活性化合物的藥學(xué)應(yīng)用公開于WO98/06433，并被描述廣泛地用作高血壓治療劑、心絞痛治療劑、腦血管痙攣抑制劑、哮喘治療劑、外周循環(huán)障礙治療劑、早產(chǎn)預(yù)防藥、動(dòng)脈硬化治療劑、抗癌藥、抗炎藥、免疫抑制劑、自身免疫性疾病治療劑、抗AIDS藥、骨質(zhì)疏松癥治療劑、視網(wǎng)膜病治療劑、大腦功能改善劑、避孕藥和胃腸道感染預(yù)防藥。
此外，已知式(I)化合物可用作循環(huán)器官，如冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、外周動(dòng)脈等疾病的預(yù)防劑或治療劑(例如，高血壓治療劑、心絞痛治療劑、腎臟和外周循環(huán)疾病治療劑、腦血管收縮抑制劑等)，該化合物的作用是有效的和持久的，并且也可用作哮喘治療劑(JP-A-62-89679，JP-A-3-218356，JP-A-4-27 3821，JP-A-5-194401，JP-A-6-41080和WO95/28387)。
已知上述WO98/06433中描述的異喹啉磺胺衍生物是有效的血管舒張藥、高血壓治療劑、腦功能改善劑、抗哮喘藥、心臟保護(hù)劑、血小板聚集抑制劑、神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)治療劑、抗炎藥、預(yù)防和治療粘制性過高綜合癥的藥物、青光眼治療劑、減張力劑、腦血栓形成引起的運(yùn)動(dòng)麻痹改善劑、預(yù)防和治療病毒感染的藥物和轉(zhuǎn)錄控制因子抑制劑(JP-A-57-200366，JP-A-61-227581，JP-A-2-256617，JP-A-4-264030，JP-A-6-56668，JP-A-6-80569，JP-A-6-293643，JP-A-7-41424，JP-A-7-277979，WO97/23222，JP-A-9-227381，JP-A-10-45598和JP-A-10-87491)。
而且，已知上述出版物(Naunyn-Schmiedeberg’s Achives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)中所描述的異喹啉衍生物用作預(yù)防或治療由血管痙攣引起的腦組織病的藥物(WO97/28130)。
如上所述，已知在腫瘤形成和在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移中涉及Rho和Rho激酶，具有Rho激酶抑制劑活性的化合物用作抗腫瘤藥物。
然而，尚未報(bào)道具有Rho激酶抑制劑活性的化合物增強(qiáng)不同抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用。
發(fā)明公開本發(fā)明的目標(biāo)是解決上述問題并且其目的是提供能夠增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用、能夠與抗腫瘤劑聯(lián)合應(yīng)用、能夠減少劑量、能夠提供足夠的作用和/或減少副作用的抗腫瘤作用增效劑。
作為嘗試解決上述問題的深入細(xì)致研究的結(jié)果，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，具有Rho激酶抑制劑活性的化合物增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用并且可用作抗腫瘤作用增效劑，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，當(dāng)與抗腫瘤劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明具有Rho激酶抑制劑活性的化合物可減少抗腫瘤劑的劑量并且可提供足夠的作用和/或減少副作用。
因此，本發(fā)明提供(1)、一種含有具有Rho激酶抑制劑活性的化合物作為活性組分的抗腫瘤作用增效劑，它增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
(2)、上述(1)抗腫瘤作用增效劑，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是下列式(I)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。 其中Ra是下列式(a)、(b)或(c)基團(tuán) 在式(a)和(b)中，R為氫、烷基或環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或式(d)基團(tuán) 其中
R6為氫、烷基或式-NR8R9，其中R8和R9是相同的或不同的并且各為氫、烷基、芳烷基或苯基，R7為氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6和R7一起形成雜環(huán)的基團(tuán)，在該雜環(huán)中不含有或進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R1為氫、烷基或在所述環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者R和R1與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，在該雜環(huán)中不含有或進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R2為氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且各為氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲?；?、或疊氮化物，并且A為式(e)基團(tuán) 其中R10和R11是相同的或不同的并且各為氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者R10和R11一起形成環(huán)烷基并且l、m和n各為0或1-3的整數(shù)，在式(c)中，L為氫、烷基、氨基烷基、一或二烷基氨基烷基、四氫呋喃基、氨基甲酰基烷基、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基或式(f)-(i)基， 其中B為氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、鏈烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1為氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基，W為亞烷基，Q2為氫、鹵素、羥基、或芳烷氧基，X為亞烷基，Q3為氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；并且Y為單鍵、亞烷基或亞烯基，并且在式(C)中，虛線為單鍵或雙鍵，并且R5為氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、鏈烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基；Rb為氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一或二烷基氨基烷基；并且Rc為未取代的或取代的含氮雜環(huán)。
(3)、上述(1)的抗腫瘤作用增效劑，其中，具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是下列式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。 其中Ra’是式(a’)和(b’)基團(tuán) 其中，R’為氫、烷基或環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，R1為氫、烷基或在所述環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者R’和R1與毗鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，在該雜環(huán)中不含有或進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R2為氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且各為氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲酰基、或疊氮化物，并且A為式(e)基團(tuán) 其中R10和R11是相同的或不同的并且各為氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者R10和R11一起形成環(huán)烷基并且l、m和n各為0或1-3的整數(shù)，Rb為氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一或二烷基氨基烷基；并且Rc為未取代的或取代的含氮雜環(huán)。
(4)、上述(1)的抗腫瘤作用增效劑，其中，具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽，特別是(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
(5)、上述(1)或(2)的抗腫瘤作用增效劑，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇(Paccltaxel)，特別是順鉑。
(6)、一種增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，它包含具有Rho激酶抑制劑活性的化合物和可藥用載體，其增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
(7)、上述(6)增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)特別是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或去可藥用酸加成鹽。
(8)、上述(6)增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽，特別是(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
(9)、上述(6)或(7)增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇，特別是順鉑。
(10)、一種治療腫瘤的藥物組合物，它包含具有Rho激酶抑制劑活性的化合物、抗腫瘤劑和可藥用載體。
(11)、上述(10)治療腫瘤的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)特別是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或去可藥用酸加成鹽。
(12)、上述(10)治療腫瘤的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽，特別是(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
(13)、上述(10)或(11)治療腫瘤的藥物組合物，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇，特別是順鉑。
(14)、一種治療腫瘤的方法，它包括給予病人藥用有效量具有Rho激酶抑制劑活性的化合物和藥用有效量抗腫瘤劑。
(15)、上述(14)的方法，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)特別是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或去可藥用酸加成鹽。
(16)、上述(14)的方法，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽，特別是(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
(17)、上述(14)或(15)的方法，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇，特別是順鉑。
(18)、利用具有Rho激酶抑制劑活性的化合物來生產(chǎn)增強(qiáng)抗腫瘤劑抗腫瘤作用的抗腫瘤作用增效劑。
(19)、上述(18)的應(yīng)用，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)特別是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
(20)、上述(18)的應(yīng)用，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽，特別是(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
(21)、上述(18)或(19)的應(yīng)用，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇，特別是順鉑。
(22)、一種商業(yè)包裝，它包含上述(6)-(9)中任一增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料，所述書面材料指出，所述藥物組合物可用于或應(yīng)該用于增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
(23)、一種商業(yè)化包裝，它包含上述(10)-(13)中任一治療腫瘤的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料，所述書面材料指出，所述藥物組合物可用于或應(yīng)該用于治療腫瘤。
詳述發(fā)明在本發(fā)明中，只要“抗腫瘤劑”對腫瘤特別是惡性腫瘤起作用，那么它可能具有任何機(jī)制并且有助于臨床上緩解癌癥。除了在有關(guān)領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些外，任何臨床上適用的包括正在開發(fā)中的和從現(xiàn)在開始開發(fā)的那些抗腫瘤劑都可能是本發(fā)明抗腫瘤作用增效劑和增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物增強(qiáng)作用的靶。更具體地說，它是下文(實(shí)施例)所提到的抗癌劑?？鼓[瘤劑的具體實(shí)例包括烷化劑(氮芥、氮芥N-氧化物鹽酸鹽、因樸喹酮(inproquone)、三亞胺醌、美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、甘露莫司汀、雌莫司汀鈉磷酸鹽、白消胺、英丙舒凡、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼鹽酸鹽、carbazilquinone、曲他胺、塞替派、二溴甘露醇、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、甲基-CCNU、尼莫司汀鹽酸鹽(ACNU)、streptozotocin、TA-077、達(dá)卡巴嗪、哌泊溴烷、烏拉莫司汀、依匹哌啶等)，抗代謝物(甲氨蝶呤、羥基脲、氨蝶呤、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-uracil組合藥物、S-1、卡莫氟、去氧氟尿苷、FUDR、阿糖胞苷、阿糖胞苷ocphosphate、安西他濱、依諾他濱、6-巰基嘌呤、核糖核苷、巰基嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、小藥片、氮雜胞嘧啶核苷、gemcitabine等)，抗癌抗生素(鹽酸阿霉素、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿柔比星、鹽酸依達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星、4’-表阿霉素、4’-O-四氫吡喃基阿霉素、博來霉素、硫酸培洛霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、色霉素A3、普卡霉素、新制癌菌素、凈司他丁stimalamer、肉瘤霉素、嗜癌素等)，植物衍生抗癌劑(硫酸長春新堿、硫酸長春堿、硫酸長春地辛、鬼臼毒、依托泊甙、替尼泊甙、鹽酸irinotecan、地美可辛、paclitaxel、docetaxel水合物等)，鉑配位化合物(順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等)，激素藥物(潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、醋酸可的松、氫化可的松、倍他米松、米托坦、氨魯米特、甲睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、氟甲睪酮、丙酸曲他雄酮、睪內(nèi)酯、卡魯睪酮、共軛的雌激素、乙炔雌二醇、磷酸己烯雌酚、己烯雌酚、己烷雌酚、氯烯雌醚、環(huán)硫雄醇、美雄烷、枸櫞酸他莫昔芬、鹽酸奈福昔定、枸櫞酸氯米芬、枸櫞酸托瑞米芬、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、炔諾酮、烯丙雌醇、無水甲狀腺劑、左甲狀腺素鈉、碘塞羅寧鈉、前列地爾、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、氟他胺等)，其他抗腫瘤劑(鹽酸米托蒽醌、醋葡醛內(nèi)酯、依托格魯、L-門冬酰胺酶、鹽酸fadrozole水合物、sobuzoxane、噴司他丁、二溴甘露糖醇、脒基腙、ゥベニクス、醋酸奧曲泰、維A酸、porfimer鈉等)，MMP抑制劑(marimastat、prinomastat等)，血管生成抑制劑(neovastat、沙利度胺、來氟米特、ァャチルジナリン、vitaxin等)等。優(yōu)選的是鉑配位化合物(順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等)，依托泊甙、紫杉醇、剋癌易(taxotere)等，更優(yōu)選的是順鉑。
本發(fā)明“抗腫瘤作用”是指對腫瘤、特別是惡性腫瘤起作用和有助于臨床上緩解癌癥疾病的上述抗腫瘤劑的作用。例如，是指抑制腫瘤細(xì)胞生長、抑制腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移、延遲復(fù)發(fā)期、延遲癌癥病人死亡期、改善癌癥病人QOL等任何作用。
另外，本發(fā)明“腫瘤的治療”是指對腫瘤、特別是惡性腫瘤起作用以便有助于臨床上緩解癌癥疾病。例如，是指在腫瘤、特別是惡性腫瘤治療中的任何處理(惡化的預(yù)防和治療等)，如抑制腫瘤細(xì)胞生長、抑制腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移、延遲復(fù)發(fā)期、延長癌癥病人存活期、改善癌癥病人QOL等任何作用。
在本發(fā)明中，“抗腫瘤作用增效劑”包含作為活性組分的具有Rho激酶抑制劑活性的化合物并通過與上述抗腫瘤劑聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)所述抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。而且，“抗腫瘤增效作用”指增強(qiáng)上述抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
在本發(fā)明中用作活性組分的具有Rho激酶抑制劑活性的化合物可以是任何具有Rho激酶抑制劑活性的化合物。在本發(fā)明中，Rho激酶抑制劑是指同Rho一起激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶。例如，ROKα(ROCKIILeung，T.etal，J.Biol.Chem.，270，29051-29054，1995)，p160ROCK(ROKβ，ROCK-IIshizaki，T.et al，The EMBO J.，15(8)，pp.1885-1893，1996)和其他具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)。
在本發(fā)明中使用的具有Rho激酶抑制劑活性的化合物實(shí)例包括描述于WO98/06433、WO97/28130和Naunyn-Schmiedeberg’s Archivesof Pharmacology 385(1)，Suppl.，R219(1998)中的酰胺化合物、異喹啉磺胺衍生物和異喹啉衍生物，和描述于WO00/57914和JP-A-2000-44513中的乙烯基苯衍生物和肉桂酸衍生物。
例如，作為上述酰胺化合物，使用上述通式(I)表示的化合物，特別是通式(I’)表示的化合物，作為上述異喹啉磺酸衍生物，使用鹽酸法舒地爾〔六氫-1-(5-異喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮雜一鹽酸鹽〕等，另外作為上述異喹啉衍生物，使用六氫-1-〔(4甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、(S)-(+)-六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、六氫-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(-)-六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(+)-六氫-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽等。
作為上述乙烯基苯衍生物和肉桂酸衍生物，可提及乙基丙烯酸(ethacrynic acid)、4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙烯?；鵠肉桂酸等。
優(yōu)選通式(I)表示的酰胺化合物，特別優(yōu)選通式(I’)表示的酰胺化合物。
另外，本發(fā)明中，可以單獨(dú)含有1種具有Rho激酶抑制活性的化合物，另外必要時(shí)也可以同時(shí)含有數(shù)種。
本說明書中，通式(I)和通式(I’)中各符號(hào)的定義如下所述。
R、R’、R1中的烷基是碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基。
R、R’、R1中的環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等碳原子數(shù)3～7個(gè)的環(huán)烷基。
R、R’、R1中的環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基部分為上述碳原子數(shù)3～7個(gè)的環(huán)烷基，烷基部分為碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)的環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)丙基己基、環(huán)戊基己基、環(huán)己基己基、環(huán)庚基己基等。
R、R’、R1中的芳烷基是具有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基作為烷基部分的基團(tuán)，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’、R1中的環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基是鹵素(氯、溴、氟、碘)、烷基(與R、R’、R1中的烷基同義)、烷氧基(是碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(與R、R’、R1中的芳烷基同義)、鹵代烷基(是R、R’、R1表示的烷基被1～5個(gè)鹵素取代得到的基團(tuán)，表示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、疊氮基等。
R和R1或者R’和R1相結(jié)合與相鄰的氮原子一起形成的環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選5～6元環(huán)、其稠合環(huán)(bonded ring)，具體而言，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-咪唑基、2，3-二氫噻唑-3-基等。另外，可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、鹵代烷基等。其中，烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
R2中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
R3、R4中的鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
R3、R4中的?；硎咎荚訑?shù)2～6個(gè)的烷?；?乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；?、新戊?；?、苯甲?；?、或者烷?；糠痔荚訑?shù)2～4個(gè)的苯基烷酰基(苯基乙?；⒈交；?、苯基丁酰基等)。
R3、R4中的烷氨基是烷基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基的烷氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
R3、R4中的酰氨基是作為?；哂刑荚訑?shù)2～6個(gè)的烷?；?、苯甲?；蛘咄轷；糠痔荚訑?shù)2～4個(gè)的苯基烷?；鹊孽０被?，表示乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰氨基、苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基、苯基丁酰氨基等。
R3、R4中的烷硫基是烷基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中的芳烷氧基是具有其烷基部分有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中的芳烷硫基是具有其烷基部分有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中的烷氧基羰基是烷氧基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的基團(tuán)，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中的單·二烷基氨基甲?；潜惶荚訑?shù)1～4的烷基單或二取代的氨基甲?；?，表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、二丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、二丁基氨基甲?；?。
R5中的烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基同義。
R5中的烷氧基羰基氧是烷氧基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的基團(tuán)，表示甲氧基羰基氧、乙氧基羰基氧、丙氧基羰基氧、異丙氧基羰基氧、丁氧基羰基氧、異丁氧基羰基氧、仲丁氧基羰基氧、叔丁氧基羰基氧、戊氧基羰基氧、己氧基羰基氧等。
R5中的烷酰氧基是烷?；糠志哂刑荚訑?shù)2～6個(gè)的烷酰基的基團(tuán)，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5中的芳烷氧基羰基氧具有其烷基部分有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧、1-苯基乙氧基羰基氧、2-苯基乙氧基羰基氧、3-苯基丙氧基羰基氧、4-苯基丁氧基羰基氧等。
R6中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。另外，R8、R9中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義，R8、R9中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
R7中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義，R7中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
R6與R7相結(jié)合形成的環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基、或者可以具有鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。其中，鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
另外，上述可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、鹵代烷基等。其中，烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
R10、R11中的羥基烷基是1～3個(gè)羥基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。
R10、R11中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義，R10、R11中的鹵代烷基、烷氧基羰基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義，R10、R11中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
R10、R11相結(jié)合形成的環(huán)烷基也與R、R’、R1中的環(huán)烷基同義。
L中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
L中的氨基烷基是氨基取代碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的單·二烷基氨基烷基是被碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基單或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲酰基烷基是氨基甲?；〈荚訑?shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；一?、3-氨基甲?；?、4-氨基甲?；』?-氨基甲?；旎?、6-氨基甲?；夯?。
L中的鄰苯二甲酰亞氨基烷基是鄰苯二甲酰胺亞氨基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基得到的基團(tuán)，例如鄰苯二甲酰亞氨基甲基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、1-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基、4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基、5-鄰苯二甲酰亞氨基戊基、6-鄰苯二甲酰亞氨基己基等。
B中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
B中的烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基同義。
B中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
B中的芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基同義。
B中的氨基烷基與L中的氨基烷基同義。
B中的羥基烷基與R10、R11中的羥基烷基同義。
B中的烷酰氧基烷基是具有碳原子數(shù)2～6的烷?；糠值耐轷Ｑ趸〈荚訑?shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基是具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷氧基部分的烷氧基羰基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、異丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中的鹵素與R、R’、R1中的鹵素同義。Q1、Q2中的芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基同義。
Q3中的烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基同義。
W、X、Y中的亞烷基是碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀亞烷基，表示亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
Y中的亞烯基是碳原子數(shù)2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的亞烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
Rb中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
Rb中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
Rb中的氨基烷基與L中的氨基烷基同義。
Rb中的單·二烷基氨基烷基與L中的單·二烷基氨基烷基同義。
Rc中的含氮雜環(huán)在單環(huán)的場合表示吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪、吡唑、三唑，稠合環(huán)的場合表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并噠嗪(吡啶并〔2，3-c〕噠嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并〔4，5-b〕吡啶、噁唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并〔4，5-d〕嘧啶、噁唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氫吡咯并吡啶(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氫-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氫吡咯并嘧啶(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氫-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶等)、5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫喹啉等，這些環(huán)形成加氫的芳香族環(huán)時(shí)，環(huán)中的碳原子也可以是羰基，例如2，3-二氫-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氫-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氫-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫-7-氧代-1，8-萘啶等也包括在內(nèi)。
另外，這些環(huán)也可以被鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲?；?、?；被榛?、單或二烷基氨基烷基、疊氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單·二烷基氨基甲?；⑼檠趸榛?甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以具有取代基的肼基等取代基取代。
其中，可以具有取代基的肼基的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基與R、R’、R1中的烷基、芳烷基同義，例如甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作為通式(I)表示的化合物，具體可以列舉下述化合物。(1)4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(2)1-苯甲氧基羰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(3)1-苯甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羥丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?-1，2，5，6-四氫吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(10)1-(2-(4-苯甲氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲?；?吡啶(11)1-甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲?；?哌啶(13)1-異丙基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(17)1-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(23)1-(4-(4，5-二氫-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(26)1-煙?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(27)1-異煙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(29)1-乙?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲?；?丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(32)1-(1-(4-羥基苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(33)1-(1-(4-苯甲氧基苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(34)1-(2-(4-羥基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羥基苯基)-2-羥乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(37)1-肉桂?；?4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(38)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(39)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(40)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲?；尺哙?42)1-苯甲氧基羰基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲?；尺哙?45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?-1，2，5，6-四氫吡啶(46)1-煙?；?3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(47)1-〔2-(4-氟苯甲?；?乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(51)1-苯甲氧基羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(53)1-(2-氯煙?；?-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(55)1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂?；?-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(57)1-氨基甲?；谆?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(58)1-苯甲氧基羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(60)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(64)N-苯亞甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己基甲胺(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(66)反式-4-異丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(67)反式-4-煙酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(68)反式-4-環(huán)己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(69)反式-4-苯甲氧甲酰氨基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(72)反式-4-氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(73)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-環(huán)己烷甲酸(74)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(75)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(78)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(79)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(82)反式-4-(4-氯苯甲?；?氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(84)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羥基-2-吡啶基)氨基甲?；抄h(huán)己烷(89)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(90)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲?；抄h(huán)己烷(91)反式-4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(92)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(94)4-(反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(97)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(104)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(105)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(106)反式-4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(125)反式-N-(4-噠嗪基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(138)反式-N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(139)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(140)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡唑并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(143)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(149)反式-N-(1-苯甲氧基甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(154)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羥基苯甲酰胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羥基苯甲酰胺(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲酰胺(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羥基乙基)苯甲酰胺(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(197)N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-咪基-4-哌啶甲酰胺(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲酰胺(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基苯基)-4-哌啶甲酰胺(204)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-苯甲酰胺優(yōu)選例如化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
另外，作為本發(fā)明的具有Rho激酶抑制活性的化合物使用的化合物也可以是可藥用的酸加成鹽，這種酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機(jī)酸，甲磺酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、枸櫞酸、酒石酸、水楊酸等有機(jī)酸。另外，具有羧基的化合物也可以與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬成鹽，或與賴氨酸等氨基酸成鹽。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物、6/5水合物等也包括在本發(fā)明內(nèi)。
通式(I)表示的化合物可以按照特開昭62-89679號(hào)、特開平3-218356號(hào)、特開平5-194401號(hào)、特開平6-41080號(hào)、WO95/28387號(hào)和WO98/06433號(hào)等記載的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物存在光學(xué)異構(gòu)體、其外消旋體或順-反異構(gòu)體時(shí)，在本發(fā)明中這些物質(zhì)均可以使用，這些異構(gòu)體可以按照常規(guī)方法分離，或使用各種異構(gòu)體原料制備。
具有Rho激酶抑制活性的化合物可用作藥物，特別是用作抗腫瘤增效劑或者作為增強(qiáng)本發(fā)明抗腫瘤效果的藥物組合物，可以按常規(guī)的藥物制備方法來制備。
例如，可以作為上述具有Rho激酶抑制活性的化合物與可藥用的載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解助劑等)混合得到的藥物組合物或片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖錠劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑(溶液劑、懸濁劑等)、栓劑、吸入劑、透皮吸收劑、滴眼劑、眼軟膏等制劑，以適于口服或非口服的形態(tài)進(jìn)行配制。
制成固體制劑時(shí)，使用添加劑，例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、D-甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉類、瓊脂、海藻酸鹽類、殼多糖類、殼聚糖類、果膠類、西黃蓍膠類、阿拉伯膠類、明膠類、膠原類、酪蛋白、白蛋白、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、滑石等。而且，片劑必要時(shí)可以制成實(shí)施了常規(guī)包衣的片劑，例如糖衣片、腸溶性包衣片、膜包衣片或二層片、多層片。
制成半固體制劑的場合，使用動(dòng)植物性油脂(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物性油脂(凡士林、白凡士林、固體石蠟等)、蠟類(霍霍巴油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸等)。作為這些物質(zhì)的市售品的實(shí)例，例如Witepsol(Dynamitnovel公司生產(chǎn))、Farmazol(日本油脂社生產(chǎn))等。
制成液體制劑時(shí)，添加劑例如氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄欖油、丙二醇、乙醇等。特別是制成注射劑時(shí)，使用無菌的水溶液，例如生理鹽水；等滲液；油性液，例如芝麻油、大豆油。另外，必要時(shí)也可以同時(shí)使用適當(dāng)?shù)膽腋?，例如羧甲基纖維素鈉；非離子表面活性劑；溶解助劑，例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。而且，制成滴眼劑時(shí)，使用水性溶液劑或水溶液，特別是無菌的注射用水溶液。該滴眼用溶液劑中也可以適當(dāng)添加緩沖劑(用于減小刺激的硼酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑等)、等滲劑、溶解助劑、保存劑、增粘劑、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑(pH通常優(yōu)選調(diào)節(jié)至約6～8.5)、芳香劑等各種添加劑。
這些制劑中的有效成分即具有Rho激酶抑制活性的化合物的量為制劑的0.1～100重量％，優(yōu)選1～50重量％。給藥量可以根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡等變化，通常口服給藥時(shí)，優(yōu)選成人每1～500mg左右，一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明用于增強(qiáng)抗腫瘤作用的、包含具有Rho激酶抑制劑活性化合物的抗腫瘤作用增效劑或其藥物組合物可以通過任何方法給藥，只要該方法容許與抗腫瘤劑或具有抗腫瘤活性的化合物同時(shí)使用即可。例如，將抗腫瘤劑加到本發(fā)明用于增強(qiáng)抗腫瘤作用的抗腫瘤作用增效劑或其藥物組合物中并以單一組合物形式給藥?；蛘?，可將抗腫瘤劑和本發(fā)明用于增強(qiáng)抗腫瘤作用的抗腫瘤作用增效劑或其藥物組合物一起配制成能夠分開給藥的制劑并通過不同的給藥方法給藥。
在本發(fā)明中，給予抗腫瘤劑是獲得所述作用必需的。所給予的抗腫瘤劑包括以上提到的那些，并且所述給藥方法可以是本領(lǐng)域根據(jù)所給予的抗腫瘤劑通常使用的方法?？鼓[瘤劑的劑量可根據(jù)所給予的藥物的種類、病人的疾病、體重和年齡等改變并據(jù)此確定。由于在本發(fā)明中同時(shí)使用本發(fā)明抗腫瘤作用增效劑，與單獨(dú)給予相比可以降低抗腫瘤劑本身的劑量。給予抗腫瘤劑的時(shí)間適于依據(jù)被給予藥物的種類、病人的癥狀、體重和年齡等因素來確定。優(yōu)選地，在給予本發(fā)明抗腫瘤效果增效劑的同時(shí)開始給藥?？鼓[瘤劑的給藥期也適于依據(jù)被給予藥物的種類、病人的癥狀、體重和年齡等因素來確定。
實(shí)施例本發(fā)明通過參考制劑實(shí)施例和藥理作用來進(jìn)行詳細(xì)解釋。這些實(shí)施例不以任何方式限定本發(fā)明。
在下列制劑實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中，使用具有Rho激酶抑制活性的化合物(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺HCl。
在下文中，通過參考制劑實(shí)施例來解釋本發(fā)明藥物的制備方法。制劑實(shí)施例1片劑本發(fā)明化合物 10.0mg乳糖 50.0mg玉米淀粉 20.0mg微晶纖維素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K305.0mg滑石 5.0mg硬脂酸鎂 0.3mg總計(jì) 120.0mg將本發(fā)明化合物、乳糖、玉米淀粉和晶體纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮K30的糊狀溶液捏合并通過20篩目的篩來制粒。在50℃溫度下干燥2小時(shí)后，將顆粒通過24篩目的篩，并加入滑石和硬脂酸鎂。使用Φ7mm沖頭，制備每片重為120mg的片劑。制劑實(shí)施例2膠囊本發(fā)明化合物10.0mg乳糖70.0mg玉米淀粉35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K302.0mg滑石 2.7mg硬脂酸鎂 0.3mg總計(jì) 120.0mg將本發(fā)明化合物、乳糖和玉米淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮K30的糊狀溶液捏合并通過20篩目的篩來制粒。在50℃溫度下干燥2小時(shí)后，將顆粒通過24篩目的篩，并加入滑石和硬脂酸鎂。將混合物填充到硬膠囊(4號(hào))中以獲得重量為120mg的膠囊。制劑實(shí)施例3注射劑本發(fā)明化合物 5.0mg氯化鈉 18.0mg用注射蒸餾水加到總量為 2.0ml將氯化鈉溶解在大約80份注射用蒸餾水中，加入本發(fā)明化合物并溶解以獲得100份的總量。經(jīng)膜過濾器(0.2μm)過濾后，填充到2ml安瓿中并在115℃溫度下滅菌30分鐘，獲得2ml注射劑。
在下文中，通過實(shí)驗(yàn)實(shí)施例來解釋本發(fā)明藥物的藥理作用。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1將小鼠B16-F10黑素瘤培養(yǎng)的細(xì)胞移植到尾靜脈中之后在血原性的肺轉(zhuǎn)移瘤中聯(lián)合使用本發(fā)明化合物和抗癌劑(順鉑、依托泊甙和紫杉醇)來實(shí)驗(yàn)癌轉(zhuǎn)移的抑制作用[方法](1)制備小鼠B16-F10黑素瘤培養(yǎng)的細(xì)胞(下文簡稱B16-F10)B16-F10細(xì)胞(獲得美國M.D.Anderson Cancer Center，Dr.I.Fidler的使用許可并且由癌癥研究癌癥化療中心日本基金，Dr.Tsuruo提供)在含有下列組分的最小必需培養(yǎng)基(下文簡稱MEM)中繼代培養(yǎng)0.22 5％碳酸氫鈉、2mM L-谷氨酰胺、1mM非必需氨基酸、MEM維生素、1mM丙酮酸，余量為5％熱滅活的胎牛血清(FCS)。為了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將B16-F10細(xì)胞以5×105細(xì)胞/ml的濃度懸浮在MEM中并按0.2ml的量經(jīng)尾靜脈將其給予8周齡雄性C57BL/6小鼠(每組8只)。給予細(xì)胞后的14天時(shí)，將小鼠解剖并肉眼記錄雙側(cè)肺中形成的B16-F10細(xì)胞轉(zhuǎn)移集落的數(shù)目。
(2)通過下列方法給予試驗(yàn)化合物(本發(fā)明的化合物)將化合物溶解在0.5％metolose溶液并從移植那天開始每天一次口服給予所得溶液14天，或者將化合物溶解在生理鹽水中、填充在滲透泵(產(chǎn)品名稱Alzet，1002型，流速0.25ml/小時(shí)，使用14天)中并在B16-F10細(xì)胞植入前一天將滲透泵植入小鼠的腹膜內(nèi)。
(3)關(guān)于順鉑，用生理鹽水稀釋注射劑(產(chǎn)品名稱Randa注射劑)并在B16-F10細(xì)胞植入后那天每天一次腹膜內(nèi)給藥。
關(guān)于依托泊甙，用生理鹽水稀釋注射劑(產(chǎn)品名稱Lastet注射劑)并在B16-F10細(xì)胞植入一天后開始每天一次腹膜內(nèi)給藥，重復(fù)5天。
紫杉醇購自Sigma化學(xué)公司，懸浮于0.5％metolose溶液中并在B16-F10細(xì)胞植入一天后開始每隔一天腹膜內(nèi)給藥一次(每周3次，共2周)。[結(jié)果]確定每組肺中B16-F10細(xì)胞轉(zhuǎn)移集落的數(shù)目(平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差)并將結(jié)果概述于表1、2、4和5中。另外，通過中值效果分析法分析聯(lián)合使用組中本發(fā)明化合物-抗癌劑的聯(lián)合作用(對照為[1]和[2])所顯示的聯(lián)用指數(shù)(CI)值被概括在表3和表6中。在對照[1]和[2]中，CI值低于1被解釋為顯示協(xié)同作用并且CI值為1被解釋為顯示加和作用。
表1順鉑本發(fā)明化合物 T/C±標(biāo)準(zhǔn)誤差1)顯著性差異2)(mg/kg) (mg/kg) (％)(口服給藥)0.5 0 80.2±13.210 66.5±8.32.5 0 57.5±3.050 53.3±4.5100 46.7±4.101 77.1±10.003 65.2±3.751 13.4±1.453 14.4±2.0101 19.5±3.0P＜0.01103 16.5±1.4P＜0.011)T/C＝給藥組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)/對照組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)×100(％)2)聯(lián)合使用組比順鉑10mg/kg單獨(dú)給藥組，n＝8，Dunnett方法表2順鉑本發(fā)明化合物 T/C±標(biāo)準(zhǔn)誤差1)顯著性差異2)(mg/kg) (mg/kg) (％)(滲透泵)0.5 0 81.7±13.41 0 67.7±8.42.5 0 58.6±3.05 0 54.3±4.610 0 30.8±4.70 0.3 73.4±10.10 1 69.9±7.70 3 63.5±7.710 0.3 12.1±2.110 1 13.0±1.810 3 11.1±1.4P＜0.051)T/C＝給藥組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)/對照組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)×100(％)2)聯(lián)合使用組比順鉑10mg/kg單獨(dú)給藥組，n＝8，Dunnett方法由表1和表2清楚可見，與單獨(dú)給予順鉑相比，在本發(fā)明化合物-順鉑聯(lián)合使用組中肺中B16-F10細(xì)胞轉(zhuǎn)移集落的數(shù)目明顯減少(p＜0.01或p＜0.05，Dunnett方法)。
以相同方法確定本發(fā)明化合物-順鉑聯(lián)合使用組的CI值。這些值概括在表3中。
表3順鉑本發(fā)明化合物 CI(聯(lián)用指數(shù))(mg/kg) (mg/kg) 口服給藥滲透泵10 0.3 0.1910 1 0.12 0.2110 3 0.09 0.17如表3所示，本發(fā)明化合物與順鉑聯(lián)合使用時(shí)，各劑量聯(lián)合作用的CI值都小于1。因此，表明本發(fā)明化合物與順鉑聯(lián)合使用時(shí)協(xié)同抑制B16-F10細(xì)胞血原性的肺轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明化合物與依托泊甙或紫杉醇聯(lián)合使用的結(jié)果分別概括在表4和表5中。
表4依托泊甙本發(fā)明化合物 T/C±標(biāo)準(zhǔn)誤差1)顯著性差異2)(mg/kg)(mg/kg) (％)(口服給藥)1 0 56.0±3.02.5 0 34.0±7.45 0 33.4±4.010 0 22.5±4.225 0 14.5±2.60 1 83.4±10.80 3 70.5±4.05 1 22.0±4.8 P＜0.055 3 19.2±2.8 P＜0.011)T/C＝給藥組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)/對照組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)×100(％)2)聯(lián)合使用組比依托泊甙5mg/kg單獨(dú)給藥組，n＝8，Dunnett方法表5紫杉醇本發(fā)明化合物 T/C±標(biāo)準(zhǔn)誤差1)顯著性差異2)(mg/kg) (mg/kg) (％)(口服給藥)10 75.9±5.92.5 0 48.8±8.450 37.3±4.010 0 30.3±3.625 0 31.5±7.201 69.8±9.003 59.0±3.351 20.6±2.6P＜0.0553 16.3±3.0P＜0.011)T/C＝給藥組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)/對照組肺轉(zhuǎn)移集落的平均數(shù)×100(％)2)聯(lián)合使用組比紫杉醇5mg/kg單獨(dú)給藥組，n＝8，Dunnett方法由表4和表5清楚可見，與單獨(dú)給予依托泊甙或紫杉醇相比，在本發(fā)明化合物-依托泊甙或紫杉醇聯(lián)合使用組中肺B16-F10細(xì)胞轉(zhuǎn)移集落的數(shù)目明顯減少(p＜0.01或p＜0.05，Dunnett方法)。
以相同方法確定本發(fā)明化合物-依托泊甙或紫杉醇聯(lián)合使用組的CI值。這些結(jié)果概括在表6中。
表6本發(fā)明化合物 CI(聯(lián)用指數(shù))(mg/kg)(口服) 依托泊甙(5mg/kg)紫杉醇(5mg/kg)1 0.42 0.633 0.34 0.34如表6所示，本發(fā)明化合物與依托泊甙或紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)聯(lián)合作用的聯(lián)用指數(shù)都小于1。因此，表明本發(fā)明化合物與依托泊甙或紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)協(xié)同抑制B16-F10細(xì)胞血原性的肺轉(zhuǎn)移。
在表1、2、4和5的實(shí)驗(yàn)中，對照組中肺B16-F10細(xì)胞轉(zhuǎn)移集落的數(shù)目平均為164.2-232.6。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2細(xì)胞生長活性的測定方法[方法]在補(bǔ)充有2mM L-谷氨酰胺、1mM MEM非必需氨基酸、1％MEM維生素、1mM丙酮酸和5％FCS的MEM中培養(yǎng)小鼠黑素瘤B16-F10細(xì)胞(如上文所述)，并使用細(xì)胞刮器(3010號(hào)，由Coaster制造)每3-4天從培養(yǎng)燒瓶中刮取細(xì)胞，稀釋10倍并通過繼代培養(yǎng)保持。在檢查試驗(yàn)物質(zhì)對細(xì)胞生長影響的實(shí)驗(yàn)中，用細(xì)胞刮器回收通過繼代培養(yǎng)體外保持的B16-F10細(xì)胞，以2×105細(xì)胞/ml懸浮在補(bǔ)充有10％FCS的MEM中并以1×104細(xì)胞/μl/孔的量加到96孔微試驗(yàn)板(Becton Dickinson)中。此后，將50μl試驗(yàn)物質(zhì)以最終濃度為2倍稀釋的濃度加到孔中，在CO2培養(yǎng)器(MCO-175，SANYO Electric Co.，Ltd.)中于37℃、5％CO2和95％空氣下培養(yǎng)72小時(shí)。
培養(yǎng)后，以10μl/孔的量加入10mg/ml的MTT[(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物)]，再培養(yǎng)3小時(shí)。此后，加入100μl的10％SDS(十二烷基硫酸鈉)-0.01N HCl來溶解顏料并使用多標(biāo)記記錄儀(1420 ARVO SX，Pharmacia Biotech Corporation)測量570nm處的吸收度。按照試驗(yàn)物質(zhì)的濃度，每個(gè)孔用吸收度、和平均值與標(biāo)準(zhǔn)誤差來表示。使用該孔(只加入介質(zhì))作為對照，按下式計(jì)算生長抑制率生長抑制率(％)＝[1-加入試驗(yàn)物質(zhì)的孔的OD570/只加入介質(zhì)的孔的OD570]×100％分析方法基于本發(fā)明化合物單獨(dú)治療組和順鉑單獨(dú)治療組的量效曲線，通過中值效果分析來計(jì)算聯(lián)合使用組的聯(lián)用指數(shù)(CI)(對照為[1]和[2])。[結(jié)果]順鉑和本發(fā)明化合物對小鼠黑素瘤B16-F10細(xì)胞體外生長的影響顯示在表7中。
表7順鉑(μM)本發(fā)明化合物 平均生長抑制率 顯著性差異2)±標(biāo)準(zhǔn)誤差(％)10 0 5.813±1.51030 0 29.609±4.5031000 96.631±0.1090 0.1 4.389±3.0940 0.3 5.196±0.2140 1 7.877±0.7270 3 10.012±1.4590 1010.700±0.3650 3022.657±4.7840 100 57.960±8.57510 0.3 17.200±11.245 NS(P＝0.1293)10 1 17.319±4.397 NS(P＝0.1236)10 3 26.406±8.364 P＝0.002810 1043.796±5.446 P＝0.000010 3090.320±2.220 P＝0.000010 100 96.180±0.164 P＝0.00001))聯(lián)合使用組比順鉑10μM單獨(dú)給藥組，n＝8，Dunnett方法而且，本發(fā)明化合物和順鉑聯(lián)合使用的CI值結(jié)果顯示在表8中。
表8順鉑(μM)本發(fā)明化合物 CI(聯(lián)用指數(shù))(μM)100.30.42929101 0.46563103 0.447811010 0.440291030 0.50708101000.35585參考文獻(xiàn)1)B.D.Kahan.“在人腎移植中使用環(huán)孢菌素與西羅莫司或布喹那的濃度控制免疫抑制方案”，Transplant.Proc.，27，33-36，1995.
2)K.Watannabe，S.Ito，K.Kikuchi，N.Ichikawa，Y.Ando，K.Meigata，Y.Nomura，T.Degawa，Y.Beck，S.Tomikawa，T.Nagao，和H.Uchida.“在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中通過聯(lián)用指數(shù)評價(jià)他克莫司和咪唑立賓的協(xié)同作用”，Jap.J.Transplant.，31，23-30，1996.
工業(yè)實(shí)用性由上述制劑實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例以及其他藥理實(shí)驗(yàn)可知，具有Rho激酶抑制活性的化合物增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用并且可用作抗腫瘤作用的增效劑。
具體來說，由上述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例可知，具有Rho激酶抑制活性的化合物明顯增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用。所以，本發(fā)明的具有Rho激酶抑制活性的化合物與抗腫瘤劑聯(lián)合使用時(shí)可降低抗腫瘤劑的劑量，并因此產(chǎn)生顯著的作用和/或降低副作用。
本申請基于在日本的專利申請190233/2000，其內(nèi)容引入本文。
權(quán)利要求
1.一種含有具有Rho激酶抑制劑活性的化合物作為活性組分的抗腫瘤作用增效劑，它增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
2.權(quán)利要求1的抗腫瘤作用增效劑，其中所述具有Rho激酶抑制劑活性的化合物為下列式(I)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽 其中Ra是下列式(a)、(b)或(c)基團(tuán) 在式(a)和(b)中，R為氫、烷基或環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或式(d)基團(tuán) 其中R6為氫、烷基或式-NR8R9，其中R8和R9是相同的或不同的并且各為氫、烷基、芳烷基或苯基，R7為氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6和R7一起形成雜環(huán)基，在該雜環(huán)基中不含有或進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R1為氫、烷基或在所述環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者R和R1與毗鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，在該雜環(huán)中不含有或進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R2為氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且各為氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲酰基、或疊氮化物，并且A為式(e)基團(tuán) 其中R10和R11是相同的或不同的并且各為氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者R10和R11一起形成環(huán)烷基并且l、m和n各為0或1-3的整數(shù)，在式(c)中，L為氫、烷基、氨基烷基、一或二烷基氨基烷基、四氫呋喃基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基或式(f)-(i)基之一， 其中B為氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、鏈烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1為氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基，W為亞烷基，Q2為氫、鹵素、羥基、或芳烷氧基，X為亞烷基，Q3為氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；并且Y為單鍵、亞烷基或亞烯基，并且在式(C)中，虛線為單鍵或雙鍵，并且R5為氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、鏈烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基；Rb為氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一或二烷基氨基烷基；并且Rc為未取代的或取代的含氮雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1的抗腫瘤作用增效劑，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是下列式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽， 其中Ra’是式(a’)或(b’)基團(tuán) 其中，R’為氫、烷基或環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，R1為氫、烷基或在所述環(huán)上不具有或具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者R’和R1與毗鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，在該雜環(huán)中不含有或進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或未取代的或取代的氮原子，R2為氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且各為氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、一或二烷基氨基甲?；?、或疊氮化物，并且A為式(e)基團(tuán) 其中R10和R11是相同的或不同的并且各為氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者R10和R11一起形成環(huán)烷基并且l、m和n各為0或1-3的整數(shù)，Rb為氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一或二烷基氨基烷基；并且Rc為未取代的或取代的含氮雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1的抗腫瘤作用增效劑，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
5.權(quán)利要求4的抗腫瘤作用增效劑，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物為(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
6.權(quán)利要求1或2的抗腫瘤作用增效劑，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇。
7.權(quán)利要求6的抗腫瘤作用增效劑，其中抗腫瘤劑為順鉑。
8.一種增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，它包含具有Rho激酶抑制劑活性的化合物和可藥用載體，其增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
9.權(quán)利要求8的增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
10.權(quán)利要求8的增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
11.權(quán)利要求8的增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽.
12.權(quán)利要求11的增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物為(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
13.權(quán)利要求8或9的增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇。
14.權(quán)利要求13的增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物，其中抗腫瘤劑為順鉑。
15.一種治療腫瘤的藥物組合物，它包含具有Rho激酶抑制劑活性的化合物、抗腫瘤劑和可藥用載體。
16.權(quán)利要求15治療腫瘤的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
17.權(quán)利要求15治療腫瘤的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
18.權(quán)利要求15治療腫瘤的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
19.權(quán)利要求18治療腫瘤的藥物組合物，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物為(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
20.權(quán)利要求15或16治療腫瘤的藥物組合物，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇。
21.權(quán)利要求20治療腫瘤的藥物組合物，其中所述抗腫瘤劑為順鉑。
22.一種治療腫瘤的方法，它包括給予病人藥用有效量具有Rho激酶抑制劑活性的化合物和藥用有效量抗腫瘤劑。
23.權(quán)利要求22的方法，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
24.權(quán)利要求22的方法，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
25.權(quán)利要求22的方法，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
26.權(quán)利要求22的方法，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物為(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
27.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述抗腫瘤劑為順鉑。
29.具有Rho激酶抑制劑活性的化合物在制備抗腫瘤作用增效劑中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
31.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物是式(I’)酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用酸加成鹽。
32.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
33.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中具有Rho激酶抑制劑活性的化合物為(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
34.權(quán)利要求29或30的應(yīng)用，其中所述抗腫瘤劑選自順鉑、依托泊甙和紫杉醇。
35.權(quán)利要求34的應(yīng)用，其中所述抗腫瘤劑為順鉑。
36.一種商業(yè)包裝，它包含權(quán)利要求8-14中任一增強(qiáng)抗腫瘤作用的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料，所述書面材料指出，所述藥物組合物可用于或應(yīng)該用于增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用。
37.一種商業(yè)包裝，它包含權(quán)利要求15-21中任一治療腫瘤的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料，所述書面材料指出，所述藥物組合物可用于或應(yīng)該用于治療腫瘤。
全文摘要
當(dāng)與抗腫瘤劑同時(shí)使用時(shí)，一種具有Rho激酶抑制劑活性的化合物，如(R)－(+)－N－(4－吡啶基)－4－(1－氨基乙基)苯甲酰胺增強(qiáng)所述抗腫瘤劑的抗腫瘤作用并用作抗腫瘤作用增效劑。具體地說，一種與抗腫瘤劑聯(lián)合應(yīng)用的具有Rho激酶抑制劑活性的化合物可減少所述抗腫瘤劑的劑量，因此可提供足夠的作用和/或減少副作用。
文檔編號(hào)A61K31/337GK1447697SQ01814556
公開日2003年10月8日 申請日期2001年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月23日
發(fā)明者藤井明啟, 田中寬, 大槻真希夫, 川口貴史, 尾下浩一 申請人:三菱制藥株式會(huì)社