專(zhuān)利名稱(chēng)：用于藥物組合物的顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顆粒和制備顆粒的方法。尤其，本發(fā)明涉及制備包含一種藥物賦形劑物質(zhì)的復(fù)合賦形劑顆粒的方法。
為了深入地輸送顆粒進(jìn)入肺，這種顆粒必須非常細(xì)，例如具有小于10μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑。
然而，歸因于它們高的表面積與體積比，這會(huì)導(dǎo)致表面自由能顯著過(guò)量并促使顆粒附聚，如此小的顆粒熱力學(xué)不穩(wěn)定。在吸入器中，小顆粒的附聚和顆粒粘附于吸入器壁成問(wèn)題，它們會(huì)導(dǎo)致活性顆粒以大的附聚物留在吸入器內(nèi)，或者不能離開(kāi)吸入器并且殘余粘附在吸入器內(nèi)部。
在改善那樣情形的嘗試中，用于干粉吸入器的干粉常常包括與活性物質(zhì)細(xì)粒混合的賦形劑物質(zhì)顆粒。例如，這種賦形劑物質(zhì)顆粒會(huì)是粗糙的，具有大于90μ的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑(這種粗顆粒被稱(chēng)為載體顆粒)，或者它們是細(xì)微的。
在形成用于吸入的活性細(xì)顆粒氣溶膠的過(guò)程中，活性顆粒和其它活性顆粒在載體顆粒(如果有的話)中的分散，對(duì)于確定活性物質(zhì)到達(dá)肺內(nèi)預(yù)期吸收部分的劑量比例中是重要的。為了改善那種分散的效率，已知在組合物中摻入添加劑物質(zhì)。這種添加劑物質(zhì)被認(rèn)為能減小顆粒之間的引力，因此促進(jìn)它們的分散。
WO97/23485公開(kāi)了吸入用粉末，它包含載體顆粒和用于促進(jìn)活性顆粒在載體顆粒中分散的添加劑物質(zhì)。亦公開(kāi)了輕度碾磨的直徑90至125μm載體顆粒，以便除去被認(rèn)為是高表面能部位的表面粗糙度，活性顆粒會(huì)在這些部位上緊密地與載體顆粒結(jié)合，以致在吸入器啟動(dòng)后不會(huì)被釋放出來(lái)。某些情況中，在有添加劑物質(zhì)的情形下輕度碾磨載體顆粒。然而，所有情況下，碾磨處理是溫和的，這樣以致于未實(shí)質(zhì)改變載體顆粒的大小。
在包含于吸入用干粉制劑時(shí)，這種添加劑物質(zhì)是一種促進(jìn)顆粒(特別是活性顆粒)的分散，使之在啟動(dòng)吸入器形成氣溶膠的物質(zhì)。WO97/23485公開(kāi)了添加劑物質(zhì)和含有該添加劑物質(zhì)的干粉制劑。這種添加劑物質(zhì)尤其適于在包含活性顆粒、載體顆粒和添加劑物質(zhì)的干粉經(jīng)干粉吸入器給藥時(shí)，促進(jìn)活性顆粒由載體顆粒釋放出來(lái)(吸入器啟動(dòng)時(shí))。
添加劑物質(zhì)可以理解成為不同于賦形劑物質(zhì)的物質(zhì)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，賦形劑物質(zhì)顆粒在有添加劑物質(zhì)的情形下的碾磨，與無(wú)添加劑物質(zhì)情形下進(jìn)行的同樣方法相比，產(chǎn)生明顯小的顆粒和/或需要更少的時(shí)間和更少的能量。采用本發(fā)明的方法，生產(chǎn)具有小于1μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑(MMAD)或者體積中值直徑的復(fù)合賦形劑顆粒是可行的。通過(guò)其它碾磨方法制備如此小的顆粒通常是不可能的。此外，當(dāng)這種復(fù)合賦形劑顆粒包含于藥物組合物時(shí)，該組合物對(duì)患者給藥時(shí)，例如經(jīng)干粉吸入器裝置啟動(dòng)，添加劑物質(zhì)促進(jìn)活性顆粒的分散(″干粉吸入器裝置啟動(dòng)″指通常經(jīng)患者吸入，將一劑量粉末從其在吸入器內(nèi)的靜止位置上移開(kāi)的步驟。該步驟在粉末已經(jīng)加載入干燥吸入器裝置備用之后發(fā)生)。與同樣大小的賦形劑物質(zhì)顆粒和添加劑物質(zhì)的簡(jiǎn)單混合制備的組合物相比，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)了促進(jìn)分散的程度。相信這是由于本發(fā)明的方法改善了添加劑物質(zhì)在賦形劑顆粒表面上的分布。
賦形劑物質(zhì)顆?？砂?0重量％以上的賦形劑物質(zhì)，優(yōu)選80重量％以上，更優(yōu)選95重量％以上的賦形劑物質(zhì)。賦形劑顆粒優(yōu)選基本上由賦形劑物質(zhì)組成。
本發(fā)明的方法制備復(fù)合賦形劑顆粒。
復(fù)合賦形劑顆粒是賦形劑物質(zhì)的顆粒，在其表面上具有一定量的添加劑物質(zhì)。添加劑物質(zhì)的量非常小，例如，添加劑物質(zhì)作為溶液存在的情形下，在碾磨之后除去溶液，在活性或賦形劑顆粒表面上僅僅留下添加劑物質(zhì)的殘余。
添加劑物質(zhì)可以呈賦形劑物質(zhì)顆粒表面上的包衣?tīng)顟B(tài)。這種包衣是不連續(xù)的包衣。添加劑物質(zhì)可以呈粘附在賦形劑物質(zhì)顆粒表面的顆粒狀態(tài)。
藥物組合物可以是任何包含小顆粒(例如質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑小于50μm)的藥物組合物。
本文使用的詞語(yǔ)″碾磨″指任何機(jī)械方法，該方法施加充分的力至賦形劑物質(zhì)顆粒，這種力能夠粉碎粗顆粒(例如，質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑大于100μm的顆粒)成質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑不超過(guò)50μm的細(xì)粒。例如，碾磨步驟是這樣的一種，如果以同樣重量、MMAD在150和200μm之間的乳糖代替賦形劑顆粒，它會(huì)減小乳糖的MMAD至小于50μm。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不能施加那樣程度的力的加工在本發(fā)明的方法中是無(wú)效的。相信這是因?yàn)樾枰菢映潭鹊牧Ψ蛛x個(gè)體的賦形劑物質(zhì)，使獲得添加劑物質(zhì)有效混合并有效包被于顆粒表面。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，在賦形劑物質(zhì)顆粒已經(jīng)細(xì)微的情形，例如，在碾磨步驟之前具有小于60μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑，那些顆粒的大小不會(huì)顯著減小。重要的事情是碾磨操作時(shí)應(yīng)對(duì)顆粒施以成分高程度的力或能量。
廣泛的碾磨裝置和條件適用于本發(fā)明的方法。選擇提供所需程度力的適當(dāng)碾磨條件，例如，碾磨強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，在理解如何安排那些碾磨條件以便如上所述的碾磨能夠粉碎粗顆粒的熟練人員的能力之內(nèi)。球磨碾磨是優(yōu)選的方法。選擇性地，可以使用高壓均化器，其中含有這種顆粒的流體高壓下強(qiáng)制通過(guò)閥，產(chǎn)生高剪切和湍流的條件。顆粒表面上的剪切力，在顆粒和機(jī)器表面或其它顆粒之間撞擊，和歸因于流體加速的空化，都有助于顆粒的破碎。這種均化器比球磨機(jī)更適用于大規(guī)模制備復(fù)合賦形劑顆粒。適合的均化器包括能夠加壓至4000Bar的EmulsiFlex高壓均化器，Niro Soavi高壓均化器(能夠加壓至2000Bar)，和Microfluidics Microfluidiser(最大壓力2750Bar)。碾磨步驟可選擇性地包括一種攪拌式砂磨機(jī)，例如DYNO-磨(Willy A.Bachofen AG，瑞士)或者Netzsch高能介質(zhì)磨。Mechano-Fusion系統(tǒng)(Hosokawa Micron Ltd)和Hybridizer(Nara)亦適用于本發(fā)明。其它可能的碾磨裝置包括空氣噴射磨、針磨機(jī)、錘磨機(jī)、切碎機(jī)和超速離心磨。優(yōu)選地，這種碾磨加工是密閉加工，防止添加劑物質(zhì)作為細(xì)?；蛘羝右??？梢圆捎脟娚溲心ィ悄承┣闆r下會(huì)由噴射磨失去添加劑物質(zhì)，例如，當(dāng)添加劑是極小顆粒時(shí)，例如直徑小于1μm。
這里賦形劑物質(zhì)在碾磨步驟之前呈粗顆粒狀，它們的大小在碾磨步驟期間會(huì)充分減小。
賦形劑顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑在碾磨期間會(huì)充分減小。更優(yōu)選地，在碾磨步驟期間，賦形劑物質(zhì)顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑(MMAD)減小10％，有益地至少減小20％，優(yōu)選地減小至少50％，更優(yōu)選地至少減小70％。
碾磨步驟之后，復(fù)合賦形劑顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑優(yōu)選不超50μm，有益地不超過(guò)20μm，更優(yōu)選不超過(guò)15μm，特別優(yōu)選不超過(guò)10μm。此外，90重量％的復(fù)合賦形劑顆?？删哂行∮?0μm的直徑，有益地小于20μm，更優(yōu)選地小于15μm，特別優(yōu)選小于10μm。這種復(fù)合賦形劑顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑通常不小于0.1μm。
碾磨步驟可在密閉容器中進(jìn)行，例如在球磨機(jī)中。密閉容器的使用防止已在噴射研磨或其它開(kāi)放式加工中發(fā)現(xiàn)的添加劑物質(zhì)的超細(xì)粒或蒸汽的損失。碾磨可以是干的，換言之，無(wú)液體存在，并且待碾磨混合物呈干顆粒狀。優(yōu)選地，碾磨是濕的，即，有液體的情形下實(shí)施碾磨步驟。液體介質(zhì)可以是含水或非水的，高或低揮發(fā)性以及具有任何固體含量，只要它不會(huì)在顯著程度上溶解賦形劑顆粒，并且它的粘度未高至阻止球運(yùn)動(dòng)的程度。添加劑物質(zhì)優(yōu)選不溶于這種液體，而呈顆粒狀態(tài)。然而，添加劑物質(zhì)可以是液體介質(zhì)中可溶的，這種情形下，在碾磨期間它呈溶液形式，并且會(huì)吸收至顆粒表面。液體介質(zhì)的存在有助于防止賦形劑物質(zhì)顆粒在容器壁上壓實(shí)，并且與干法研磨相比，可使添加劑物質(zhì)在賦形劑物質(zhì)顆粒表面更平均的涂敷。優(yōu)選地，這種方法也包括在碾磨步驟之后除去液體的步驟。這可由噴霧干燥之后的篩分或者液體蒸發(fā)(碾磨之后，如果需要，粉碎物質(zhì)的大附聚物或粘結(jié)餅，或者通過(guò)凍干)完成。優(yōu)選地，通過(guò)噴霧干燥除去液體。
如上所述，碾磨步驟之后產(chǎn)生的復(fù)合賦形劑顆粒是適于藥物組合物所用的適當(dāng)大小，例如，適于吸入的粉末或混懸劑。然而，對(duì)于復(fù)合賦形劑顆粒也可比那更小，并且賦形劑顆粒也可在碾磨步驟之后經(jīng)附聚步驟而附聚形成附聚顆粒。那樣，可制備大小適合需要的附聚體。優(yōu)選地，附聚步驟是噴霧干燥步驟。選擇噴霧干燥條件以制備預(yù)計(jì)大小在1000μm至0.5μm之間的微粒。制備的附聚物的大小將主要取決于噴霧、進(jìn)料中復(fù)合賦形劑顆粒的濃度和液滴的大小。其它物質(zhì)，例如，粘合劑也可包含于噴霧進(jìn)料中。這里的碾磨步驟是濕法研磨，在碾磨步驟之后懸浮液或漿液直接噴霧干燥。也可在流化床干燥器或制粒機(jī)進(jìn)行附聚。
添加劑物質(zhì)的最優(yōu)量將取決于化學(xué)成分和添加物質(zhì)的其它性質(zhì)，以及賦形劑物質(zhì)的性質(zhì)。一般，以賦形劑物質(zhì)重量為基準(zhǔn)，復(fù)合顆粒中添加劑物質(zhì)的量不超過(guò)60重量％。然而，對(duì)于大多數(shù)添加劑物質(zhì)，以添加劑物質(zhì)和待碾磨的賦形劑物質(zhì)總重為基準(zhǔn)，認(rèn)為它們的用量在40％至0.25％，優(yōu)選30％至0.5％，更優(yōu)選20％至2％。一般，以添加劑物質(zhì)和待碾磨的賦形劑物質(zhì)總重為基準(zhǔn)，添加劑物質(zhì)的用量至少是0.01重量％。
加工中損失添加劑物質(zhì)的情形，例如，作為濾出液體研磨介質(zhì)時(shí)濾液中攜帶的顆粒，因此在碾磨步驟開(kāi)始在復(fù)合賦形劑顆粒中加入比預(yù)期更多的添加劑物質(zhì)是必需的。
有益地，添加劑物質(zhì)是一種抗粘著物質(zhì)，會(huì)有助于減小復(fù)合賦形劑顆粒之間以及復(fù)合賦形劑顆粒與藥物組合物內(nèi)任意其它顆粒之間的內(nèi)聚。
有益地，添加劑物質(zhì)是一種抗摩擦劑(助流劑)，并且會(huì)在，例如，干粉吸入器中賦予藥物組合物較好的流動(dòng)，這會(huì)引起更好的劑量可重現(xiàn)性。
至于涉及的抗粘著物質(zhì)、或者抗摩擦劑，包括能夠減小顆粒之間內(nèi)聚的那些物質(zhì)，或者會(huì)有助于改善吸入器內(nèi)粉末流動(dòng)性的那些物質(zhì)，即使它們通常不可能被稱(chēng)為抗粘著物質(zhì)或抗摩擦劑。例如，亮氨酸是本文定義的抗粘著物質(zhì)，通常被認(rèn)為作為一種抗粘著物質(zhì)，但是卵磷脂也是本文定義的抗粘著物質(zhì)，即使通常不認(rèn)為它是抗粘著物質(zhì)，約為它會(huì)有助于減小復(fù)合賦形劑顆粒之間以及復(fù)合賦形劑顆粒和藥物組合物中存在的其它任何顆粒之間的內(nèi)聚。
有益地，添加劑物質(zhì)由生理學(xué)上可接受的物質(zhì)組成。
添加劑物質(zhì)可包括一種或多種物質(zhì)的組合。
可以理解，添加劑物質(zhì)的化學(xué)成分是特別重要的。優(yōu)選地，添加劑物質(zhì)是天然產(chǎn)生的動(dòng)物或植物物質(zhì)。
有益地，添加劑物質(zhì)包括一種或多種化合物，這些化合物選自氨基酸及其衍生物，肽，和分子量為0.25至1000Kda的多肽，以及它們的衍生物。氨基酸、肽或多肽以及肽和多肽的衍生物都是生理學(xué)上可接受的，在吸入時(shí)產(chǎn)生活性顆?？山邮艿尼尫?。
對(duì)于添加劑物質(zhì)，包含氨基酸是特別有益的。添加劑物質(zhì)可包含以下任何氨基酸的一種或多種亮氨酸，異亮氨酸，賴(lài)氨酸，纈氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸。添加劑可以是氨基酸的鹽或者衍生物，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯或乙酰泛舒K。優(yōu)選地，添加劑顆?；旧嫌砂被峤M成，更優(yōu)選地由亮氨酸(有益地是L-亮氨酸)組成。也可以使用D-和DL-型。如上所指出的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亮氨酸在吸入時(shí)可產(chǎn)生特別有效活性顆粒分散。
添加劑物質(zhì)可包括一種或多種水溶性物質(zhì)。假如添加劑到達(dá)下肺部，這有助于該物質(zhì)被身體吸收。添加劑物質(zhì)可包括偶極離子，它可以是兩性離子。
選擇性地，添加劑物質(zhì)可以包括磷脂或其衍生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵磷酯是適于添加劑的良好材料。
優(yōu)選地，添加劑物質(zhì)包含硬脂酸金屬鹽或其衍生物，例如，硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酰乳酸鈉。有益地，添加劑物質(zhì)包含硬脂酸金屬鹽。例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。優(yōu)選地，添加劑物質(zhì)包含硬脂酸鎂。
這種添加劑物質(zhì)可包括或由一種或多種表面活性物質(zhì)組成，尤其是在固態(tài)是表面活性的物質(zhì)，它可以是水溶性的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或者基本上水不溶的，例如固態(tài)脂肪酸，例如油酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、二十二酸或其衍生物(例如酯和鹽)，例如二十二酸甘油酯。這些物質(zhì)具體的例子是磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性物質(zhì)的例子；脂質(zhì)體制劑；月桂酸和其鹽，例如，十二烷硫酸鈉、十二烷硫酸鎂；甘油三酯，例如Dynsan 118和Cutina HR；以及通常的糖酯。
其它可行的添加劑物質(zhì)包括滑石、二氧化鈦、二氧化鋁、二氧化硅和淀粉。
添加劑物質(zhì)優(yōu)選包含一種或多種選自由氨基酸、卵磷脂、磷脂和硬脂酸金屬鹽(尤其硬脂酸鎂)組成的組的物質(zhì)。
可以這樣理解，以上添加劑物質(zhì)的討論主要涉及那些添加劑物質(zhì)在干粉吸入器用藥物組合物中的用途，本發(fā)明的復(fù)合賦形劑顆粒適用于將任何需要活性物質(zhì)小顆粒分散入氣溶膠或煙霧的藥物組合物。這種復(fù)合賦形劑顆粒因此特別適用于以氣溶膠或煙霧形式給藥的藥物組合物。這種組合物包括適于干粉吸入器的粉末，適用于氣壓式計(jì)量吸入器的懸浮液。
本文互換使用術(shù)語(yǔ)″活性顆粒″和″活性物質(zhì)顆?！?。整個(gè)說(shuō)明書(shū)中提到的活性顆粒包含一種或多種藥理學(xué)活性劑。活性顆?；旧嫌幸娴赜梢环N或多種藥理學(xué)活性劑組成。適合的藥理學(xué)活性劑是適于治療和/或預(yù)防用途的物質(zhì)。可包含于制劑內(nèi)的活性劑包括為了例如呼吸疾病的疾病治療通常由吸入法經(jīng)口給藥那些藥品，例如β-激動(dòng)劑。
活性顆?？砂辽僖环Nβ2-激動(dòng)劑，例如一種或多種選自特布他林、沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅的化合物。如果希望，活性顆粒可包含不止一種的那些活性劑，只要它們?cè)谫A藏和使用條件下彼此相容。優(yōu)選地，活性顆粒是硫酸沙丁胺醇。本文引用的任何活性劑理解成包括任何生理學(xué)上可接受的衍生物。在上述β2-激動(dòng)劑的情形下，生理學(xué)上可接受的衍生物特別包括含硫酸鹽的鹽。
活性顆?？梢允卿寤惐衅?。
這種活性顆?？梢园摅w，它可以是二丙酸氯地米松或者氟地卡松?；钚猿煞挚砂巧仕徕c或奈多羅米鈉的色酮(cromone)。有效成分可包含白三烯受體拮抗劑。
活性顆粒可包含碳水化合物，例如肝素。
活性顆粒有益地包含一種治療活性劑，它適用全身使用，能夠方便地經(jīng)肺吸收入循環(huán)系統(tǒng)。例如，這種活性顆?？砂幕蚨嚯幕虻鞍祝鏒NA酶，白三烯或胰島素(包括取代的胰島素和胰島素原)，環(huán)孢菌素，白細(xì)胞介素，細(xì)胞因子，抗細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體，疫苗(包括流感，麻疹，“抗麻醉”抗體，腦膜炎)，生長(zhǎng)激素，亮丙瑞林(leuprolide)和有關(guān)類(lèi)似物，干擾素，去氨加壓素，免疫球蛋白，紅細(xì)胞生成素，降鈣素，甲狀旁腺激素。本發(fā)明的藥物組合物尤其適于將胰島素給予糖尿病患者，因此避免了用于那種藥劑的通常侵襲性的給藥技術(shù)。
本發(fā)明的復(fù)合賦形劑顆?？煞奖愕赜糜谔弁吹木徑?。包含的作為疼痛緩解劑的非鴉片樣物質(zhì)麻醉劑是，例如，阿普唑侖，阿米替林，阿司匹林，巴氯芬，苯二氮，雙膦酸，咖啡因，降鈣素，鈣調(diào)節(jié)劑，卡馬西平，可樂(lè)定，皮質(zhì)類(lèi)固醇，丹曲林，地塞米松，帕米膦酸二鈉(disodium pamidronate)，麥角胺，氟卡尼，羥嗪，東莨菪堿，布洛芬，氯胺酮，利多卡因，勞拉西泮，甲氧異丁嗪，甲潑尼龍，美西律，米安舍林，咪達(dá)唑侖，NSAIDs(非甾體抗炎藥)，尼莫地平，奧曲肽，對(duì)乙酰氨基酚，吩噻嗪，潑尼松龍，促生長(zhǎng)素抑制素。適合的鴉片樣物質(zhì)麻醉劑是鹽酸阿芬他尼，鹽酸阿法羅定，阿尼利定，苯腈米特，鹽酸丁丙諾啡，酒石酸布托啡諾，枸椽酸卡芬太尼，西拉馬多，可待因，右嗎拉胺，右丙氧芬，地佐辛，鹽酸海洛英，二氫可待因，鹽酸地匹哌酮，依那朵林(enadoline)，氫溴酸依他佐辛，枸椽酸依索庚嗪，鹽酸乙基嗎啡，鹽酸埃托啡，枸櫞酸芬太尼，氫可酮，鹽酸二氫嗎啡酮，凱托米酮，鹽酸左美沙酮，左旋乙酰美沙酮，酒石酸羥甲左嗎南，鹽酸美他齊諾，鹽酸美殺酮，嗎啡，鹽酸納布啡，鹽酸尼可嗎啡，鴉片，混合鴉片生物堿的鹽酸鹽，阿片全堿，氧可酮，鹽酸氧嗎啡酮，戊嗎酮(pentamorphone)，噴他佐辛，鹽酸哌替啶，溴酸非那佐辛，鹽酸苯哌利定，鹽酸哌西那朵，哌腈米特，富馬酸丙吡胺，鹽酸瑞芬太尼(remifentanil hydrochloride)，甲磺酸螺朵林，枸椽酸舒芬太尼，鹽酸替利定，甲磺酸托那佐辛，鹽酸曲馬多，曲芬太尼(trefentanil)。本發(fā)明與疼痛緩解有關(guān)的示例性應(yīng)用是含有復(fù)合顆粒的制劑，該復(fù)合顆粒包含作為麻醉劑的枸椽酸芬太尼，或者包含偏頭痛治療用的藥劑，例如甲磺酸雙氫麥角胺。
這種復(fù)合顆粒也可以用于藥劑局部給藥用的制劑，例如，抗癌活性劑、抗病毒劑、抗生素、肌肉松弛藥、抗抑郁劑、抗癲病藥或疫苗。
本文使用的術(shù)語(yǔ)賦形劑指任何固體、藥學(xué)上通常惰性的物質(zhì)，它適合于摻入藥物制劑中。這種賦形劑物質(zhì)由下面選擇的一種或多種物質(zhì)組成糖醇；多元醇，例如山梨醇、甘露醇和木糖醇，以及結(jié)晶形糖，包括單糖和二糖；無(wú)機(jī)鹽，例如氯化鈉和碳酸鈣；有機(jī)鹽，例如乳酸鈉；以及其它有機(jī)化合物，例如脲，多糖，如淀粉和其衍生物；低聚糖，例如環(huán)糊精和糊精。賦形劑物質(zhì)有益地是結(jié)晶形糖，例如，如葡萄糖或阿拉伯糖的單糖，或者如麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或乳糖的二糖。
優(yōu)選地，賦形劑物質(zhì)是乳糖。
本發(fā)明亦提供適用于藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒，優(yōu)選適用于吸入用藥物組合物，更優(yōu)選適用于干粉吸入器用的粉末。
本發(fā)明進(jìn)一步提供適用于藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒，每種復(fù)合賦形劑顆粒包含賦形劑物質(zhì)顆粒和在賦形劑物質(zhì)顆粒表面上的添加劑物質(zhì)，這種復(fù)合賦形劑顆粒具有小于20μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑。優(yōu)選地，復(fù)合賦形劑顆粒具有不超過(guò)15μm的MMAD，有益地是不超過(guò)10μm，更優(yōu)選不超過(guò)5μm。此外，90重量％的復(fù)合賦形劑顆粒直徑小于50μm，有益地是小于20μm，更優(yōu)選小于15μm，特別有益地是小于5μm。
可以理解，本領(lǐng)域熟練人員能夠以質(zhì)量、體積、空氣動(dòng)力學(xué)、表面、數(shù)基和其它直徑間的約方式轉(zhuǎn)化。
采用采塵器(impinger)，例如，多級(jí)液體采塵器，可以測(cè)定MMAD。通過(guò)Malvern激光散射法可以測(cè)定體積中值直徑和直徑小于一定值的顆粒的比例。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含復(fù)合賦形劑顆粒的藥物組合物。優(yōu)選地，這種藥物組合物是干粉，并且適用于干粉吸入器。這種藥物組合物實(shí)質(zhì)上僅包含復(fù)合賦形劑顆粒和活性顆粒，或者它們可包含額外的組分，如載體顆粒和香味劑。載體顆?？梢允侨魏慰山邮艿馁x形劑物質(zhì)或者物質(zhì)的組合。例如，載體顆?？捎梢环N或多種選自糖醇、多元醇和結(jié)晶形糖的物質(zhì)組成。其它適合的載體包括無(wú)機(jī)鹽，例如氯化鈉和碳酸鈣，有機(jī)鹽，例如乳酸鈉和其它有機(jī)化合物，如多糖和低聚糖。載體顆粒有益地是多元醇。尤其，載體顆粒可以是結(jié)晶形糖的顆粒，例如，甘露醇、葡萄糖或乳糖。優(yōu)選地，載體顆粒是乳糖。
有益地，基本上所有(以重量計(jì))載體顆粒直徑在20μm和1000μm之間，更優(yōu)選50μm和1000μm之間。優(yōu)選地，基本上所有(以重量計(jì))載體顆粒直徑小于355μm，在20μm和250μm之間。優(yōu)選地，至少90重量％的載體顆粒直徑在60μm和180μm之間。較大直徑的顆粒提高了較小顆粒附著在載體顆粒表面的機(jī)會(huì)，提供良好的流動(dòng)xing和輸送性，改善了活性顆粒在導(dǎo)氣管內(nèi)的釋放，增加了活性顆粒在肺底部的沉積。
載體顆粒(如果有的話)、復(fù)合賦形劑顆粒和活性顆?；旌系谋壤?dāng)然取決于使用的吸入裝置的類(lèi)型、使用的活性顆粒的種類(lèi)和所需的劑量。
包含載體顆粒的藥物組合物中，以載體顆粒的重量為基準(zhǔn)，復(fù)合賦形劑顆粒優(yōu)選含量是1％至40％，更優(yōu)選5％至20％。以活性顆粒、復(fù)合顆粒和載體顆?；旌系闹亓繛榛鶞?zhǔn)，載體顆粒優(yōu)選含量是至少50％，更優(yōu)選60％，有益地是75％。
載體顆粒優(yōu)選具有較高裂隙的表面，換言之，在它上面具有裂縫、凹陷和其它內(nèi)凹區(qū)，本文共同稱(chēng)為裂隙。裂隙優(yōu)選至少5μm寬，延伸至少5μm深，優(yōu)選至少10μm寬和10μm深，最優(yōu)選至少20μm寬和20μm深。裂開(kāi)的載體顆粒給予的特別優(yōu)點(diǎn)是它們能夠在裂隙中保留較大量的細(xì)粒(詞″細(xì)?！逯附Y(jié)合的活性顆粒和復(fù)合賦形劑顆粒)，沒(méi)有或者僅有一點(diǎn)點(diǎn)分隔。那被認(rèn)為是使用制劑中產(chǎn)生良好可被吸入部分的基礎(chǔ)。
有益地，以細(xì)粒和載體顆粒總重量為基準(zhǔn)，細(xì)粒含量不超過(guò)50重量％，更優(yōu)選地是不超過(guò)20重量％。優(yōu)選地，以細(xì)粉和載體顆?？傊亓繛榛鶞?zhǔn)，細(xì)粒含量是至少5重量％。當(dāng)制劑含有至少10％(例如10至20重量％)的細(xì)粒，或者至少20％(例如20至50重量％)的細(xì)粒時(shí)，本發(fā)明可提供特別的優(yōu)點(diǎn)。每種情形，以細(xì)粒和載體顆粒的總重量為基準(zhǔn)。細(xì)粒成分包括0.1至90重量％的活性顆粒，以及0.1至99重量％的復(fù)合賦形劑顆粒，每種情形以細(xì)?？傊亓繛榛鶞?zhǔn)。然而，多種情形下，活性顆粒組成會(huì)小于細(xì)粒總重量的一半。
可以采用大量的方法測(cè)量載體顆粒是否具有裂隙的表面，這種裂隙的表面會(huì)提供保留基本上無(wú)分隔較大細(xì)粒的能力1.測(cè)定搖實(shí)密度(tapped density)裂開(kāi)載體顆粒的搖實(shí)密度是約6％或更大，優(yōu)選15％或更大，低于同樣載體顆粒物質(zhì)的搖實(shí)密度，它具有一種典型的通常用于制備可吸入粉末的載體顆粒的顆粒性質(zhì)。在裂隙載體顆粒是結(jié)晶糖情形下，例如乳糖，裂開(kāi)顆粒的搖實(shí)密度不超過(guò)0.75g/cm3，優(yōu)選不超過(guò)0.70g/cm3。通常用于制備商業(yè)上的DPI制劑級(jí)的乳糖的搖實(shí)密度典型地是大約0.8g/cm3。本文指的搖實(shí)密度如下測(cè)量量筒以頂盤(pán)天秤稱(chēng)重(2個(gè)位置)。倒入量筒約50g粉末，記錄重量。含有該粉末的量筒與振動(dòng)體積計(jì)(Jel Stampfvolumeter)連接。振動(dòng)體積計(jì)設(shè)置至輕擊200次。每次擊打期間，升高量筒并允許降至設(shè)定距離。200次擊打之后，測(cè)量粉末體積。重復(fù)輕擊并測(cè)量新的體積。持續(xù)輕擊直至粉末不再沉降。粉末重量除以最終的搖實(shí)體積計(jì)算出搖實(shí)密度。對(duì)于每種測(cè)量的粉末，該步驟進(jìn)行三次(每次使用新粉末)，由這三次最后搖實(shí)體積值計(jì)算平均搖實(shí)密度。
2.壓汞孔度儀(mercury intrusion porosimetry)。壓汞孔度儀評(píng)估孔徑分布和表面的性質(zhì)以及顆粒的孔隙結(jié)構(gòu)?？锥葍x數(shù)據(jù)適于在3.2kPa至8.7MPa的壓力收集，例如，采用，Autopore 9200 II孔度計(jì)(Micromeritics，Norcross，USA)。試樣在分析之前抽空至低于5Pa，以清除空氣和松散地結(jié)合的表面水。適合的乳糖特征在于堆積度不超過(guò)0.65g/cm3，優(yōu)選不超過(guò)0.6g/cm3。適合的乳糖特征亦在于由壓汞孔度儀測(cè)量的總侵入體積至少為0.8cm3g-1，優(yōu)選至少0.9cm3g-1。(已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，壓汞孔度儀測(cè)量時(shí)堆積度0.6g/cm3的乳糖具有約0.7g/cm3的搖實(shí)密度，兩種方法之間在更低密度時(shí)的偏差更小。)3.″裂隙指數(shù)″。本文使用的術(shù)語(yǔ)″裂隙指數(shù)″指由顆粒外殼(envelope)計(jì)算的顆粒理論外殼體積與載體顆粒實(shí)際體積的比，換言之，忽略外殼內(nèi)的裂隙。適合的載體顆粒是裂隙指數(shù)至少為1.25的那些?？梢越?jīng)光學(xué)測(cè)量理論外殼體積，例如通過(guò)采用電子顯微鏡檢測(cè)少量顆粒樣品。顆粒的理論外殼體積可以經(jīng)以下方法評(píng)估。樣品的電子顯微照片可以分成多個(gè)約相等粒子數(shù)的方格，每個(gè)含有顆粒的代表性樣品。接著檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)方格的數(shù)量，并且如下視覺(jué)測(cè)定包圍每個(gè)顆粒的外殼。相對(duì)于圖象固定的軸，測(cè)量格內(nèi)顆粒的Feret直徑。為了測(cè)定它們的Feret直徑，典型地測(cè)量至少十個(gè)顆粒。Feret直徑定義為顆粒沿給定參線投影的長(zhǎng)度，如極左和垂直于參照線的右切線之間的距離。得到平均Feret直徑。接著由此平均直徑計(jì)算理論上平均外殼體積，得到所有方格的代表值，如此得到整個(gè)樣品的代表值。該值除以顆粒數(shù)量得到每個(gè)顆粒的平均值。然后如下計(jì)算顆粒的實(shí)際體積。首先，計(jì)算顆粒的平均質(zhì)量。取約50mg的樣品，準(zhǔn)確稱(chēng)量至0.1mg。接著通過(guò)光學(xué)顯微鏡測(cè)量樣品內(nèi)顆粒的準(zhǔn)確數(shù)目。接著測(cè)定顆粒的平均質(zhì)量。該步驟然后重復(fù)五次，直至獲得此平均數(shù)的平均值。然后，準(zhǔn)確稱(chēng)重固定質(zhì)量的顆粒(通常為50g)，采用以上的一種顆粒的平均質(zhì)量計(jì)算此質(zhì)量?jī)?nèi)顆粒的數(shù)目。最后，顆粒樣品浸入顆粒不溶的液體，攪拌除去夾雜的空氣之后，測(cè)量置換的液體量。由此可計(jì)算一個(gè)顆粒的平均實(shí)際體積。裂隙指數(shù)有益地不小于1.5，例如是2或更多。
4.″粗糙系數(shù)″。粗糙系數(shù)用于指顆粒輪廓周長(zhǎng)與“凸包”周長(zhǎng)之比。這種量度已用于表達(dá)顆粒輪廓內(nèi)光滑度的不足?！巴拱倍x為符合無(wú)凹面的顆粒輪廓的最小包裹邊界。(參見(jiàn)″The Shape of Powder-Particle Outlines″A.E.Hawkins，Wiley.)?！按植谙禂?shù)”可如下用經(jīng)光學(xué)法計(jì)算。如上鑒別由電子顯微照片鑒別顆粒樣品。對(duì)于每種顆粒，測(cè)量顆粒輪廓的周長(zhǎng)和“凸包”相關(guān)的周長(zhǎng)以得到粗糙系數(shù)。這應(yīng)該重復(fù)至少十個(gè)顆粒，以獲得平均值。平均粗糙系數(shù)至少是1.25。
具有上述保留較大量細(xì)粒能力的載體顆粒(沒(méi)有或僅有少量分隔)通常遵從以上全部1至4方法，但是為了避免疑問(wèn)，任何遵從方法1至4至少一種的載體顆粒即被認(rèn)為是裂隙顆粒。
載體顆粒有益地呈由彼此熔合的許多晶體組成的附聚物狀，附聚的牢固性如此以致載體顆粒在排出吸入裝置時(shí)基本上無(wú)分解的趨勢(shì)。在結(jié)晶形糖的情形下，例如乳糖，在濕法制粒中可獲得這種結(jié)構(gòu)，其中附聚物內(nèi)的晶體通過(guò)固體橋連彼此熔合，所得的結(jié)構(gòu)具有高度不規(guī)則性和/或高分?jǐn)?shù)維的復(fù)雜形狀，包含某些情形下較深的多樣性裂縫和凹陷。每個(gè)附聚物通常含有至少三個(gè)戰(zhàn)斧形特征的乳糖初凝晶體。
這種附聚物明顯不同于粉末制劑中由顆粒附聚形成的附聚物，后者在排出吸入器時(shí)易于分解。
載體顆粒是裂隙載體顆粒時(shí)，MMAD優(yōu)選為至少175μm，更優(yōu)選至少200μm。
適合形狀的載體顆粒亦包括US4349542公開(kāi)的用于片劑制備的枝狀球晶。
藥物組合物是用于干粉吸入器的粉末并不包含載體顆粒時(shí)，以復(fù)合賦形劑顆粒和活性顆粒的聯(lián)合重量為基準(zhǔn)，復(fù)合賦形劑顆粒優(yōu)選含量是至少1％，更優(yōu)選至少5％，有益地是至少20％。以復(fù)合賦形劑顆粒和活性顆粒的聯(lián)合重量為基準(zhǔn)，復(fù)合賦形劑顆粒優(yōu)選含量不超過(guò)95％，更優(yōu)選不超過(guò)90％，特別有益地是不超過(guò)70％。
藥物組合物可以包含拋射劑并且適用于氣壓式計(jì)量吸入器。
本發(fā)明也提供添加劑物質(zhì)在賦形劑物質(zhì)顆粒碾磨中作為碾磨助劑的用途。術(shù)語(yǔ)碾磨助劑可以理解成指減少碾磨賦形劑物質(zhì)顆粒所需能量的物質(zhì)。
按照歐洲藥典，增補(bǔ)2000，2.9.18節(jié)給出的方法，進(jìn)行多級(jí)液體采塵器(MSLI)的細(xì)粒部分的評(píng)價(jià)。
按照WO96/23485第29至33頁(yè)的方法，采用兩級(jí)液體采塵器(TSI)進(jìn)行細(xì)粒部分的評(píng)價(jià)。以上參照的歐洲藥典和J.Pharm.Pharmacol，1987，39，966-972也介紹了這種方法。
除非另外指明，所有的百分比以重量計(jì)。
復(fù)合賦形劑顆粒方法198g超細(xì)(MMAD約8μm)乳糖(Borculo制造)置于不銹鋼碾磨容器內(nèi)。加入300g直徑10至3mm的不銹鋼磨球。加入2g添加劑物質(zhì)，容器位于RetschS100離心式磨機(jī)內(nèi)。粉末在580rpm碾磨30分鐘，接著過(guò)篩除去磨球。下列添加劑物質(zhì)中的每種按順序使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋰、硬脂酸、十八胺、大豆卵磷脂、硬脂酰富馬酸鈉、1-亮氨酸、1-異-亮氨酸、油酸、淀粉、雙磷脂酰膽堿、二十二烷酸、二十二烷酸甘油酯和苯甲酸鈉。也可以使用藥學(xué)上可接受的脂肪酸和衍生物、蠟和油(材料有粘性時(shí)，它們應(yīng)在粘性不會(huì)抑制粉末流速的水平使用)。
方法295g超細(xì)乳糖(Borculo)置于陶瓷碾磨容器(Pascall工程公司制造)。加入5g添加劑物質(zhì)和陶瓷磨球。球磨機(jī)在60rpm滾動(dòng)5小時(shí)。該操作重復(fù)多次，使添加劑物質(zhì)的用量由占乳糖的0.25％變化至20％。使用的添加劑物質(zhì)是L-亮氨酸和硬脂酸鎂。
通過(guò)篩選回收粉末，除去磨球。
方法3進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以在Gem-T噴射磨中生產(chǎn)細(xì)乳糖和添加劑物質(zhì)(1-亮氨酸)的共同加工的粉末。以乳糖重量為基準(zhǔn)，L-亮氨酸的數(shù)量由0.5變至10％。使用的乳糖包括Lactochem Regular(具有1-200μm以上廣泛分布的粒度)和Microfine(Borculo)。噴射磨正常操作。
方法4采用硬脂酸鎂代替1-亮氨酸，重復(fù)方法3。
方法5采用Retsch ZM100超離心磨，重復(fù)方法3和4的試驗(yàn)。
方法6
在噴射磨中粉碎亮氨酸，并且與超細(xì)乳糖(Borculo)在高剪切攪拌機(jī)(Morphy Richards food processor)或Retsch ZM100超離心磨中混合。以乳糖重量為基準(zhǔn)，L-亮氨酸的數(shù)量由0.5變至10％。
方法3、5和6(這里使用亮氨酸)不是很有利的方法，因?yàn)橥ǔ５玫降姆勰﹥H僅略好于含未改性乳糖的等價(jià)粉末。這認(rèn)為是由于使用的磨未密閉，使得亮氨酸作為細(xì)?；蛘羝右?。方法4中，(采用硬脂酸鎂，它不像亮氨酸一樣易揮發(fā))，得到的粉末良好。
某些情形下，觀察到磨球按照方法1和2碾磨時(shí)，不產(chǎn)生細(xì)粉。相反，粉末通過(guò)磨的作用，被壓實(shí)在磨壁上。這抑制了碾磨作用并阻止了復(fù)合賦形劑顆粒的制備。使用某些添加劑物質(zhì)時(shí)尤其會(huì)發(fā)生這種問(wèn)題，這種情形下添加劑物質(zhì)小比例存在(通常＜2％)，這種情形下磨球較小(通常＜3mm)，這種情形下碾磨速度很慢并且原始乳糖很細(xì)。為了預(yù)防這種情形的發(fā)生，在液體介質(zhì)中碾磨是有益的。液體介質(zhì)減小了壓實(shí)的趨勢(shì)，幫助活性劑物質(zhì)和乳糖的分散，并且改善了任何碾磨作用。
方法72g亮氨酸和98g超細(xì)粉碎乳糖(質(zhì)量中值直徑約3μm)置于不銹鋼容器內(nèi)。加入300g直徑由10至3mm變化的不銹鋼磨球。容器位于Retsch S100離心磨內(nèi)。粉末在580rpm碾磨10分鐘，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)壓實(shí)在容器壁上，隨后的共碾磨是不可能的。使用硬脂酸鎂作為添加劑物質(zhì)時(shí)也發(fā)生壓實(shí)。將足夠的環(huán)己烷加至容器，產(chǎn)生疏松糊，在那種液體介質(zhì)中成功持續(xù)共碾磨。干燥糊，碾磨粉末2分鐘并過(guò)篩，回收賦形劑粉末。
方法810g超細(xì)乳糖(Borculo)與1g硬脂酸鈉和10cm3環(huán)己烷混合。加入50g的5mm磨球并碾磨混合物90分鐘。這種糊置于通風(fēng)櫥中過(guò)夜以蒸發(fā)環(huán)己烷，接著球磨1分鐘，回收粉末。以這種方法制備卵磷脂、PVP、司盤(pán)80、硬脂酸鎂和亮氨酸代替硬脂酸鈉的粉末。以乳糖重量為基準(zhǔn)，添加劑物質(zhì)的用量通常是10重量％，但是也可以在1％至60％變化。采用二氯甲烷作為液體介質(zhì)亦可重復(fù)該試驗(yàn)。
方法947.5g的Sorbalac 400(Meggle)與2.5g硬脂酸鎂和50cm3二氯甲烷混合。620g 3mm不銹鋼球加至混合物中，在Retsch S100離心磨250cm3不銹鋼罐中于500rpm碾磨混合物90分鐘。
干燥糊，碾磨粉末2分鐘并過(guò)篩除去不銹鋼球，回收賦形劑粉末。
采用亮氨酸代替硬脂酸重復(fù)這種方法。
包含復(fù)合賦形劑顆粒的藥物組合物組合物10.9g方法2制備的在超細(xì)乳糖中含有5％1-亮氨酸的賦形劑顆粒與0.6g粉碎的布地縮松在研缽中手工混合。這種混合也可以，例如在高剪切混合機(jī)或球磨機(jī)或離心磨中進(jìn)行。所得的粉末可直接用于吸入器，盡管在此例中，該粉末的樣品和粗載體乳糖(355至600m)通過(guò)翻滾混合，以便改善粉末的流動(dòng)性。在多級(jí)液體采塵器內(nèi)由Cyclohaler以每分鐘60升的流速?lài)娚浞勰＜?xì)粒部分(＜5μm)是45％。
組合物21g粉碎的硫酸沙丁胺醇加至1g方法1制備的含有2％卵磷脂的復(fù)合賦形劑顆粒，以及8g粗載體乳糖?；旌衔镉?2rpm翻滾30分鐘。所得的粉末由Cyclohaler以每分鐘60升的流速?lài)娚淙雰杉?jí)采塵器，產(chǎn)生約44％的細(xì)顆粒部分(＜5微米)。含2％亮氨酸前體的類(lèi)似例子產(chǎn)生52％的細(xì)顆粒部分(＜5μm)。
組合物3濕磨的復(fù)合賦形劑具有特別好的結(jié)果。
0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇加至0.5g方法7制備的含10％硬脂酸鎂的復(fù)合賦形劑顆粒，以及4g粗載體乳糖。它們?cè)?2rpm翻滾30分鐘。所得的粉末由Cyclohaler以每分鐘60升的流速?lài)娚淙雰杉?jí)采塵器，產(chǎn)生約57％的細(xì)顆粒部分(＜5μm)。采用含20％硬脂酸鎂的復(fù)合賦形劑顆粒重復(fù)實(shí)驗(yàn)，得到類(lèi)似的結(jié)果。
組合物4混合0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇，0.25g方法7制備的含10％硬脂酸鎂的復(fù)合賦形劑顆粒，0.25g方法7制備的含10％亮氨酸的復(fù)合賦形劑顆粒，以及4g粗載體乳糖。混合物在62rpm翻滾30分鐘。所得的粉末由Cyclohaler以每分鐘60升的流速?lài)娚淙雰杉?jí)采塵器，產(chǎn)生約65％的細(xì)顆粒部分(＜5μm)。
組合物5
混合0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇，0.25g方法7制備的含10％卵磷脂的復(fù)合賦形劑顆粒，0.25g方法7制備的含10％亮氨酸的復(fù)合賦形劑顆粒，以及4g粗載體乳糖。混合物在62rpm翻滾30分鐘。所得的粉末由Cyclohaler以每分鐘60升的流速?lài)娚淙雰杉?jí)采塵器，產(chǎn)生68％的細(xì)顆粒部分(＜5μm)。
組合物6混合0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇，0.25g方法7制備的含10％卵磷脂的復(fù)合賦形劑顆粒，和0.25g方法7制備的含10％硬脂酸鈉的復(fù)合賦形劑顆粒粉末，以及4g粗載體乳糖?；旌衔镌?2rpm翻滾30分鐘。所得的粉末由Cyclohaler以每分鐘60升的流速?lài)娚淙雰杉?jí)采塵器，產(chǎn)生65％的細(xì)顆粒部分(＜5μm)。
組合物70.25g粉碎的枸櫞酸芬太尼，5g方法9制備的復(fù)合賦形劑顆粒和44.75gPrismalac(Meggle)355-600μm篩分粒度級(jí)的乳糖，在Turbula混合器中于60rpm混合30分鐘。所得的粉末由Cyclohaler以每分鐘90升的流速?lài)娚淙攵嗉?jí)液體采塵器，產(chǎn)生約65％的細(xì)顆粒部分(＜5μm)。
組合物8重復(fù)組合物7，每種原料采用雙倍量，并且枸櫞酸芬太尼以粉碎的布地縮松代替。細(xì)顆粒部分約50％。
組合物9采用甲磺酸雙氫麥角胺代替布地縮松，重復(fù)組合物8。細(xì)顆粒部分約60％。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用355-600μm篩分粒度級(jí)的Prismalac作為粗載體乳糖是特別受歡迎的。在那些制劑中未觀察到離析(segregation)，即使它們包含10和20％的硬脂酸鎂(即，最終組合物中直至2％)。
混合賦形劑物質(zhì)時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用大量的細(xì)磨球是優(yōu)選的，并非少量重磨球。較細(xì)的球進(jìn)行更有效的共碾磨作用。球優(yōu)選具有5mm或更少的直徑，有益地是2mm或更少。不溶解賦形劑物質(zhì)且蒸發(fā)迅速和完全的的液體介質(zhì)是優(yōu)選的，例如非水液體，如環(huán)己烷、乙醇、異丙醇或二氯甲烷。不易燃的液體介質(zhì)是優(yōu)選的，例如，二氯甲烷和氟化烴，尤其適于用作吸入器內(nèi)拋射劑的氟化烴。
特別優(yōu)選的方法是采用高壓均化器碾磨，由于它與球磨相比減小了污染(例如，球之間的碰撞會(huì)產(chǎn)生污染物)。
在濕法碾磨中，添加劑物質(zhì)顯示具有幾大優(yōu)點(diǎn)它使得碾磨加工更有效，產(chǎn)生更小的顆粒并減少了壓實(shí)，顆粒在懸浮液中和干燥時(shí)是穩(wěn)定的，具有上述三種優(yōu)點(diǎn)的添加劑物質(zhì)作為包衣留在顆粒周?chē)?，這樣會(huì)有助于分散，并且改善了顆粒隨后的溶解性質(zhì)。
當(dāng)活性物質(zhì)是蛋白時(shí)，碾磨通過(guò)純的凍干(冷凍干燥)蛋白患者與添加劑物質(zhì)和/或聚合穩(wěn)定劑的組合進(jìn)行。冷凍干燥使它們更脆和更易于研磨。這種碾磨需要在低溫(冷)條件下實(shí)施，以增加材料的脆性。
權(quán)利要求
1.一種制備用于藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒的方法，該方法包括一種碾磨步驟，其中在有添加劑物質(zhì)的情況下碾磨賦形劑物質(zhì)顆粒。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中賦形劑物質(zhì)顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑在碾磨步驟期間基本上減小。
3.如權(quán)利要求2所要求的方法，其中賦形劑物質(zhì)顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)在碾磨步驟期間減小至少50％。
4.如權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)所要求的方法，其中，在碾磨步驟之后，這種復(fù)合賦形劑顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑不超過(guò)50μm。
5.如任何一項(xiàng)在先權(quán)利要求所要求的方法，其中在有液體的情況下進(jìn)行碾磨步驟。
6.權(quán)利要求5所要求的方法，也包括在碾磨步驟之后除去液體的步驟。
7.如權(quán)利要求6所要求的方法，其中通過(guò)噴霧干燥除去液體。
8.按照任何一項(xiàng)在先權(quán)利要求的方法，在碾磨步驟之后，包括附聚步驟，其中復(fù)合賦形劑顆粒附聚形成附聚顆粒。
9.如權(quán)利要求8所要求的方法，其中附聚步驟是噴霧干燥步驟。
10.如任何一項(xiàng)在先權(quán)利要求所要求的方法，其中賦形劑物質(zhì)是結(jié)晶形糖。
11.如任何一項(xiàng)在先權(quán)利要求所要求的方法，其中添加劑物質(zhì)包含氨基酸。
12.如任何一項(xiàng)在先權(quán)利要求所要求的方法，其中添加劑物質(zhì)包含磷脂。
13.如任何一項(xiàng)在先權(quán)利要求所要求的方法，其中添加劑物質(zhì)包含硬脂酸金屬鹽。
14.如權(quán)利要求1至13的任何一種方法制備的適用于藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒。
15.適用于藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒，每種復(fù)合賦形劑顆粒包含賦形劑物質(zhì)顆粒和在賦形劑物質(zhì)顆粒表面上的添加劑物質(zhì)，這種復(fù)合賦形劑顆粒具有小于20μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑。
16.一種藥物組合物，它包含按照權(quán)利要求1至13的任何一種方法制備的或者如權(quán)利要求15所要求的復(fù)合賦形劑顆粒和活性顆粒。
17.如權(quán)利要求16所要求的藥物組合物，它是干粉并且適用于干粉吸入器。
18.如權(quán)利要求17所要求的藥物組合物，它包含載體顆粒。
19.如權(quán)利要求18所要求的藥物組合物，以載體顆粒的重量為基準(zhǔn)，包含1至40％的復(fù)合賦形劑顆粒。
20.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所要求的藥物組合物，其中載體顆粒具有裂隙表面。
21.如權(quán)利要求18至20任何一項(xiàng)所要求的藥物組合物，其中載體顆粒是搖實(shí)密度不超過(guò)0.75g/cm3的結(jié)晶形糖。
22.如權(quán)利要求18至21的任何一項(xiàng)所要求的組合物，其中載體顆粒堆積度以壓汞孔度儀測(cè)量不超過(guò)0.6g/cm3。
23.如權(quán)利要求18至22的任何一項(xiàng)所要求的藥物組合物，其中載體顆粒具有至少175μm的MMAD。
24.如權(quán)利要求16所要求的藥物組合物，包含拋射劑，并且適用于氣壓式計(jì)量吸入器。
25.一種適用于干粉吸入器的干粉，包含活性顆粒、負(fù)載活性顆粒以及權(quán)利要求1至13的任何一種方法制備或者如權(quán)利要求15所要求的復(fù)合賦形劑顆粒的載體顆粒，每種復(fù)合賦形劑顆粒包含在賦形劑物質(zhì)顆粒表面上具有添加劑物質(zhì)的賦形劑物質(zhì)顆粒，添加劑物質(zhì)適合于在吸入器啟動(dòng)時(shí)促進(jìn)載體顆粒釋放活性顆粒。
26.添加劑物質(zhì)在賦形劑物質(zhì)顆粒的碾磨中作為碾磨助劑的用途。
27.一種制備用于實(shí)際如本文所述的藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒的方法。
28.適用于實(shí)際如本文所述的藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒。
29.一種實(shí)際如本文所述的藥物組合物。
全文摘要
一種制備用于藥物組合物的復(fù)合賦形劑顆粒的方法，包括在有添加劑物質(zhì)的情形下碾磨賦形劑物質(zhì)顆粒的碾磨步驟。產(chǎn)出的顆粒具有小尺寸，碾磨需要較低的時(shí)間和能量輸入。這種復(fù)合顆粒適用于可吸入的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1438875SQ01811888
公開(kāi)日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2001年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月27日
發(fā)明者約翰·尼古拉斯·斯塔尼福斯, 戴維·亞歷山大·沃登·莫頓, 羅塞拉·穆薩 申請(qǐng)人:維克多瑞有限公司