專利名稱：稠合的氮雜衍生物及其作為抗利尿劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類用作肽激素加壓素的激動(dòng)劑的新化學(xué)個(gè)體。它們減少腎臟的尿輸出，因而用于治療某些以多尿?yàn)樘卣鞯娜祟惣膊?。它們還用于控制尿失禁和出血性疾病。
背景技術(shù)：
加壓素是一種由腦垂體后葉分泌的肽激素。它作用于腎臟以增加水潴留，因而減少尿輸出。由于這個(gè)原因，加壓素也可稱為“抗利尿激素”。它還作用于脈管系統(tǒng)，在那里產(chǎn)生高血壓效應(yīng)。介導(dǎo)這兩種作用的細(xì)胞受體已被表征且表現(xiàn)出不同?？估蜃饔猛ㄟ^(guò)II型加壓素受體，一般稱為V2受體介導(dǎo)?？梢耘cV2受體相互作用并以與加壓素相同的方式將受體激活的試劑稱為V2受體激動(dòng)劑(或簡(jiǎn)稱V2激動(dòng)劑)。這些試劑具有抗利尿作用。如果這些試劑選擇性地與V2受體而非其它加壓素受體亞型相互作用，則它們不具有加壓素的高血壓效應(yīng)。這是一種重要的安全性考慮并使這些藥劑對(duì)治療以多尿癥(本文意指過(guò)量尿產(chǎn)生)為特征的人類病癥具有吸引力。 加壓素實(shí)際上，這種試劑已用于人類治療。去氨加壓素(或[1-脫氨基，D-Arg8]加壓素，MinirinTM，DDAVPTM，OctostimTM)是一種作為V2受體選擇性激動(dòng)劑的加壓素的肽類似物。它用于治療中樞性尿崩癥，一種由加壓素分泌缺陷導(dǎo)致的病癥。它還用于控制夜遺尿，并還可用于控制夜尿癥。但是，去氨加壓素并不是在所有方面都理想的藥劑。即使目前最好的藥劑合成也是冗長(zhǎng)的，且去氨加壓素不適于采用最方便的純化技術(shù)如結(jié)晶。因此，去氨加壓素較昂貴。它具有很低的口服生物利用度，且此參數(shù)存在某些可變性。 去氨加壓素總的來(lái)說(shuō)，認(rèn)識(shí)到需要一種容易制備和純化并具有高的和可預(yù)測(cè)的口服生物利用度的選擇性加壓素V2受體激動(dòng)劑。這些性能最可能由非肽化合物獲得。這些化合物的實(shí)例公開在Ogawa等人的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/JP96/03652(WO97/22591)、Failli等人的PCT/US98/15487(WO99/06403)、PCT/US00/00885(WO00/46224)和PCT/US00/00358(WO00/46227)，Dusza等人的PCT/US98/15495(WO99/06409)，和Steffan和Failli的PCT/US00/00886(WO00/46225)和PCT/USOO/00658(WO00/46228)。但是，這些文獻(xiàn)中公開的化合物不是理想的藥物候選物。例如，某些對(duì)V2受體僅具有中等選擇性且許多僅具有非常有限的口服生物利用度，可能是因?yàn)樗鼈冊(cè)谒橘|(zhì)中溶解差。本發(fā)明提供表現(xiàn)出更好性能組合的化合物。
去氨加壓素的抗利尿作用導(dǎo)致血液同滲容摩降低，且這一點(diǎn)已顯示可用于治療和預(yù)防鐮狀細(xì)胞病。除了它的抗利尿作用以外，去氨加壓素用于增加已知為VIII因子和馮威勒布蘭特(馮威勒布蘭特)因子的凝血蛋白的血液濃度。在臨床中，這使去氨加壓素可用于治療血友病A和馮威勒布蘭特病。還報(bào)道去氨加壓素表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。例如，已報(bào)道它有效地治療圖雷特氏病并用于處理可卡因成癮。類似的應(yīng)用對(duì)本發(fā)明的非肽激動(dòng)劑開放。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及根據(jù)通式1和2的一系列化合物及其鹽和互變異構(gòu)體，它們是加壓素的非肽激動(dòng)劑并對(duì)V2受體亞型具有選擇性。 其中W為N或C-R4；R1-R4獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、烷基、CF3、苯基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN，或者R2和R3一起可以形成-CH＝CH-CH＝CH-；G1為選自通式3-8的二環(huán)或三環(huán)稠合的氮雜衍生物， 其中，A1、A4、A7和A10各自獨(dú)立地選自CH2、O和NR5；
A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15各自獨(dú)立地選自CH和N；A5為共價(jià)鍵而A6為S，或者A5為N＝CH而A6為共價(jià)鍵；A8和A12各自獨(dú)立地選自NH、N-CH3和S；A16和A17均為CH2，或者A16和A17之一為CH2而另一選自CH(OH)、CF2、O、SOa和NR5；R5選自H、烷基和(CH2)bR6；R6選自苯基、吡啶基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2、CO2H和CN；a為0、1或2；b為1、2、3或4；Y為CH或N；Z為CH＝CH或S；和G2為選自通式9-11的基團(tuán)， 其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基和一取代或多取代苯基或吡啶基，其中所述取代基選自F、Cl、Br、烷基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN；D為共價(jià)鍵或NH；E1和E2均為H、OMe或F；或者E1和E2之一為OH、O-烷基、OBn、OPh、OAc、F、Cl、Br、N3、NH2、NHBn或NHAc，而另一為H；或者E1和E2一起形成＝O、-O(CH2)gO-或-S(CH2)gS-；F1和F2均為H，或者一起形成＝O或＝S；L選自O(shè)H、O-烷基、NH2、NH-烷基和NR9R10；R7選自H、烷基、鏈烯基和COR8；R8選自O(shè)H、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、吡咯烷基和哌啶基；R9和R10均為烷基，或者一起形成-(CH2)h-或-(CH2)2O(CH2)2-；V為O、N-CN或S；c為0或1；d為0或1；e為0或1；f為0、1、2、3或4；g為2或3；和h為3，4或5，附帶條件是d和e不都為0。
本發(fā)明還包括引入這些加壓素激動(dòng)劑的藥物組合物，所述組合物可特別用于治療中樞性尿崩癥、夜遺尿和夜尿癥。
發(fā)明描述一方面，本發(fā)明包括根據(jù)通式1和2的新的4-(氨基甲基)苯甲酰胺和6-(氨基甲基)煙酰胺衍生物。 在通式1中，W代表氮原子(N)或取代的碳原子(C-R4)。取代基R1-R4各自獨(dú)立地選自氫(H)、氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)原子，和烷基、三氟甲基(CF3)、苯基(Ph)、羥基(OH)、烷氧基(O-烷基)、伯氨基(NH2)、一烷基氨基(NH-烷基)、二烷基氨基(N(烷基)2)、硝基(NO2)和氰基(CN)基團(tuán)?？蛇x擇地，R2和R3一起可以形成-CH＝CH-CH＝CH-，從而使得它們與其相連的環(huán)一起形成萘、異喹啉或異喹啉-3-酮稠合環(huán)系。當(dāng)考慮其中的W為氮而R1為羥基的通式1的化合物時(shí)，以上兩個(gè)通式之間的關(guān)系是清楚的。所得的2-羥基吡啶還可以作為其2-吡啶酮互變異構(gòu)體存在。在這種互變異構(gòu)體形式中，氮原子能夠攜帶等同于R4的取代基，且這種化合物由通式2來(lái)表示。
基團(tuán)G1為選自通式3-8的二環(huán)或三環(huán)稠合的氮雜衍生物。它通過(guò)所有3-8共有的氮雜環(huán)的氮原子連到母體分子(1或2)的羰基，從而形成酰胺鍵。 在這些式中，A1、A4、A7和A10各自代表氧原子(-O-)或亞甲基(-CH2-)或取代的亞氨基(-NR5-)基團(tuán)。A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15各自代表次甲基(＝CH-)或氮原子(＝N-)。當(dāng)兩個(gè)或更多個(gè)這些基團(tuán)在同一組中出現(xiàn)時(shí)，每一種彼此出現(xiàn)。因此，如在式3中，A2和A3可以都是氮，都是次甲基，或一個(gè)基團(tuán)可以是次甲基而另一個(gè)為氮。一起選擇A5和A6以使A5為共價(jià)鍵而A6為硫原子(-S-)以給出噻吩環(huán)，或者A5為基團(tuán)-N＝CH-而A6為共價(jià)鍵以給出吡啶環(huán)。A8和A12各自代表亞氨基(-NH-)、N-甲基亞氨基(-NCH3-)或硫原子(-S-)。A16和A17可以都代表亞甲基(-CH2-)，或者A16和A17之一可以代表亞甲基而另一代表羥基亞甲基(-CH(OH)-)、二氟亞甲基(-CF2-)、取代的亞氨基(-NR5-)、氧原子(-O-)或任選氧化的硫原子(-SOa-)，其中a為0、1或2。
基團(tuán)R5代表氫原子(H)、烷基或基團(tuán)-(CH2)bR6，其中b為1、2、3或4?；鶊F(tuán)R6代表選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、羥基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)、一烷基氨基和二烷基氨基(-NH-烷基和N(烷基)2)、硝基(-NO2)、羧基(-CO2H)和氰基(-CN)基團(tuán)。
Y代表次甲基(＝CH-)或氮原子(＝N-)。Z代表硫原子(-S-)或基團(tuán)-CH＝CH-。
基團(tuán)G2選自通式9-11。 在這些式中，V代表選自氧(＝O)和硫(＝S)原子以及氰基亞氨(cyanimide)(＝N-CN)基團(tuán)的二價(jià)殘基。
在通式9中，Ar代表選自以下的芳香基團(tuán)苯基、吡啶基、萘基和一取代或多取代苯基和吡啶基基團(tuán)，其中所述取代基選自氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)原子以及烷基、羥基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)、一烷基氨基和二烷基氨基(-NH-烷基和N(烷基)2)、硝基(-NO2)、羧基(-CO2H)和氰基(-CN)基團(tuán)。
c、d和e的值獨(dú)立地為0或1，附帶條件是d和e不都為0。
在通式10中，D代表共價(jià)鍵或亞氨基(-NH-)?；鶊F(tuán)R7代表氫原子(H)、烷基或鏈烯基或基團(tuán)-COR8，其中R8代表羥基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)或一烷基氨基或二烷基氨基(-NH-烷基和N(烷基)2)基團(tuán)，或者選自吡咯烷基(-N(CH2)4)和哌啶基(-N(CH2)5)的環(huán)氨基。f的值為0、1、2、3或4。
在通式11中，E1和E2代表兩個(gè)一價(jià)原子或基團(tuán)，其可以相同或不同，或者它們一起代表二價(jià)原子或基團(tuán)。當(dāng)E1和E2代表一價(jià)原子或基團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子或基團(tuán)可以同時(shí)為氫(H)或氟(F)原子或甲氧基(-OMe)基團(tuán)，或者一個(gè)為氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)原子或羥基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、芐氧基(-OBn)、苯氧基(-OPh)、乙酸基(-OAc)、疊氮(-N3)、伯氨基(-NH2)、芐基氨基(-NHBn)或乙酰氨基(-NHAc)基團(tuán)，而另一為氫原子(H)。當(dāng)E1和E2一起代表二價(jià)原子或基團(tuán)時(shí)，這可以是氧原子(＝O)或α，ω-二氧雜-或二硫雜聚亞甲基(-O(CH2)gO-或-S(CH2)gS-)，其中g(shù)的值為2或3。
F1和F2可以都代表氫(H)原子?？蛇x擇地，它們可以一起代表氧(＝O)或硫(＝S)原子。L代表選自羥基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、伯氨基(-NH2)和一烷基氨基(-NH-烷基)基團(tuán)和-NR9R10的基團(tuán)，其中R9和R10各自代表可以相同或不同的烷基，或者它們一起代表聚亞甲基(-(CH2)h-)，其中h可以是3、4或5，或-(CH2)2O(CH2)2-。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括飽和的烴殘基，包括具有多至6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、新戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括單不飽和烴殘基，包括2-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。鏈烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-環(huán)戊烯基和2，3-二甲基-2-丁烯基。
本發(fā)明范圍內(nèi)的某些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。例如，當(dāng)W為氮而R1或R2為羥基時(shí)，或者當(dāng)Ar為進(jìn)一步被羥基取代的吡啶基時(shí)，所得的羥基吡啶可以作為吡啶酮互變異構(gòu)體存在。認(rèn)為所有這些互變異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式1的某些化合物能夠與酸或堿形成鹽。例如，包含一個(gè)或多個(gè)堿性氮原子的化合物可以與諸如以下的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成加成鹽鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、檸檬酸和苯甲酸。包含酸性基團(tuán)的化合物可以與堿形成鹽。這些鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、三乙銨和四乙銨鹽。而且，同時(shí)具有酸性和堿性基團(tuán)的化合物可以形成內(nèi)鹽(兩性離子)。藥學(xué)上可接受范圍內(nèi)的這些鹽包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式1的化合物。更優(yōu)選其中W為C-R4的通式1的化合物。甚至更優(yōu)選其中R1-R4中至少一個(gè)不為氫的化合物。最優(yōu)選其中R1-R4之一為甲基、氯或氟而其它三個(gè)為氫的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式2的化合物。更優(yōu)選其中R2和R3均為氫的通式2的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式1或2的化合物，其中G1為根據(jù)通式3-7之任一的基團(tuán)。更優(yōu)選其中Y為CH的化合物。甚至更優(yōu)選其中Z為-CH＝CH-以形成苯型環(huán)的化合物?？蛇x擇地，Z可以是S以形成噻吩環(huán)。當(dāng)Y為N時(shí)，特別優(yōu)選Z為-CH＝CH-，以形成吡啶環(huán)。
在前述優(yōu)選的實(shí)施方案內(nèi)，更優(yōu)選的化合物是其中的G1為根據(jù)通式3的基團(tuán)的化合物，特別是其中的A1為CH2而A2和A3都為CH的化合物，以及其中的G1為根據(jù)通式6的基團(tuán)的化合物，特別是其中的A11為CH而A12為S的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式1或2的化合物，其中，G1為根據(jù)通式8的基團(tuán)。更優(yōu)選其中A16和A17之一為CH2的化合物。甚至更優(yōu)選其中A16和A17都為CH2的化合物。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式1或2的化合物，其中G2為根據(jù)通式9的基團(tuán)。更優(yōu)選其中的Ar為一取代或多取代苯基的化合物。甚至更優(yōu)選具有至少兩個(gè)鹵素(氟或氯)取代基的苯基。最優(yōu)選Ar為2，6-二氟苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式1或2的化合物，其中G2為根據(jù)通式10的基團(tuán)。更優(yōu)選其中的R7為COR8的化合物。最優(yōu)選其中的R8為N(烷基)2的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)通式1或2的化合物，其中G2為根據(jù)通式11的基團(tuán)。更優(yōu)選其中F1和F2一起形成＝O的化合物。還優(yōu)選其中E1和E2都為H或其中之一為H而另一為O-烷基的化合物。對(duì)于其中的E1和E2之一為H而另一為O-烷基的化合物，優(yōu)選CE1E2中心的立體化學(xué)是R絕對(duì)構(gòu)型。還優(yōu)選與環(huán)氮原子相鄰的立體化學(xué)是S絕對(duì)構(gòu)型。這些構(gòu)型如以下所示。 前述優(yōu)選實(shí)施方案的特征彼此獨(dú)立，在這個(gè)意義上它們可以在更優(yōu)選的實(shí)施方案中組合。因此，本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案是將W和R1-R4的優(yōu)先選擇與G1和G2的優(yōu)先選擇相結(jié)合的化合物。
本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案是選自以下的化合物。
1-(4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜1-(3-氯-4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜4-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜1-(3-氯-4-(3-(甲氧羰基)丙?；被谆?苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜1-(2-甲基-4-(5-(3-吡啶基甲基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜-1-基羰基)芐基)-3-(甲氧羰基甲基)脲1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-1-(3-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-1-(2-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-4-芐氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-4-甲氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-4-甲氧基-1-(3-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-1-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-1-(2-氯-4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基硫代酰胺在這組化合物內(nèi)，表現(xiàn)出最佳性能平衡的兩種化合物是1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺和(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺。
本發(fā)明還包括包含至少一種根據(jù)前述說(shuō)明的化合物作為活性成分的藥物組合物。所述組合物還可以包含第二種藥劑，如解痙劑或鉀通道阻滯劑，這些藥劑在本技術(shù)中已知用于改善膀胱功能異常。優(yōu)選所述組合物僅包含一種活性組分。所述組合物將包含選自以下的賦形劑粘合劑、膨脹劑、分散劑、溶劑、穩(wěn)定劑等等，這些賦形劑在本技術(shù)中是常知的。
所用的賦形劑將取決于配方制劑的目標(biāo)性質(zhì)，后者依次取決于目標(biāo)給藥途徑。給藥可以通過(guò)口服、跨粘膜(如舌下、口含、鼻內(nèi)、陰道和直腸)、透皮給藥或通過(guò)注射給藥(如皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))。一般優(yōu)選口服。對(duì)于口服，制劑可以是片劑或膠囊。其它制劑包括干粉、溶液、懸浮液、栓劑等等。
另一方面，本發(fā)明是一種治療或控制某些人類生理功能異常的方法。該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的藥物組合物，所述組合物包含前述的化合物作為活性成分。所述化合物用于減少尿輸出，因此本發(fā)明的方法可以應(yīng)用于以尿輸出量升高為起作用因素的所有病癥。所述化合物還增加稱為VIII因子和馮威勒布蘭特因子的凝血蛋白的產(chǎn)生，從而可以治療出血性疾病。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所治療的病癥為中樞性尿崩癥。這是一種由于機(jī)體不能產(chǎn)生和分泌生理活性加壓素導(dǎo)致的病癥，結(jié)果是水的再攝取大大減少并產(chǎn)生大量尿液。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所治療的病癥為夜遺尿。這種病癥定義為個(gè)體在睡眠時(shí)發(fā)生膀胱排空。它是一種主要影響兒童的病癥，且在其病因?qū)W中可能涉及多種因素。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所治療的病癥為夜尿癥。這種病癥定義為在夜間產(chǎn)生足量的尿以致于需要個(gè)體醒來(lái)并排空他(或她)的膀胱。同樣，這種病癥可能是多種因素導(dǎo)致的。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所治療的病癥為尿失禁。這種病癥的部分特征是膀胱容量和控制降低，從而發(fā)生不自主排尿，除非頻繁地排空膀胱。尿失禁分成兩種病癥，壓迫性尿失禁和急迫性尿失禁。認(rèn)為其中涉及多種病因因素。本發(fā)明的治療可特別用于延遲排空膀胱的需要(“排泄延緩”)，從而允許尿失禁對(duì)象有數(shù)小時(shí)(如多至四小時(shí))的干燥期。這種排泄延緩還可以用于非尿失禁人群，例如用于被迫處在長(zhǎng)時(shí)間的會(huì)議中的人。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所治療的病癥為血友病A或馮威勒布蘭特疾病。這是一種VIII因子或馮威勒布蘭特因子產(chǎn)生減少且個(gè)體患有出血延長(zhǎng)的病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在外科手術(shù)(包括牙科手術(shù))之前施用所述組合物以增加血液的凝固性，因而減少圍手術(shù)期失血。
本發(fā)明組合物的給藥一般在醫(yī)師的控制下進(jìn)行。醫(yī)師將考慮患者的身體狀況和治療目標(biāo)而確定組合物的給藥量和服藥方案。對(duì)于成人尿崩癥患者，典型的劑量可以是每天50mg到1g之間的活性化合物，在一天中作為單一片劑或多至四片片劑服用。對(duì)于除了口服途徑之外的給藥途徑，化合物量將減少，因?yàn)榉强诜緩皆趯⒅委焺┧瓦f入全身循環(huán)方面趨于更為有效。對(duì)于馮威勒布蘭特病和血友病A的治療，化合物的量可能需要高于治療尿崩癥的量。
本發(fā)明的化合物可以使用本技術(shù)中已知的方法制備。認(rèn)為通式1和2的化合物可由三個(gè)連接的片段組成，G1、G2和中心芳族部分(本文稱其為“核心”)。對(duì)應(yīng)于三個(gè)片段的試劑一般分別單獨(dú)制備，然后在合成的后期結(jié)合。 多種基團(tuán)和取代基的某些實(shí)例可能不適于這種裝配，因而需要使用保護(hù)基。保護(hù)基的使用在本技術(shù)中是已知的(例如參見(jiàn)“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，T.W.Greene，Wiley-Interscience，1981)。可能需要保護(hù)的具體的基團(tuán)為胺(保護(hù)為酰胺或氨基甲酸酯)、醇(保護(hù)為酯或醚)和羧酸(保護(hù)為酯)。為此討論的目的，假設(shè)這種必需的保護(hù)基在適當(dāng)位置。
可以根據(jù)兩種策略組合三個(gè)片段以得到式1和2的化合物。在第一種策略中，使對(duì)應(yīng)于G1和核心的片段連接得到對(duì)應(yīng)于核心-G1的片段，然后將其與片段G2結(jié)合。在第二種策略中，將對(duì)應(yīng)于核心和G2的片段連接得到對(duì)應(yīng)于G2-核心的片段，然后將其與片段G1結(jié)合。不管依據(jù)哪一種策略，在片段G1與核心片段縮合中涉及的化學(xué)反應(yīng)，與在核心片段與片段G2縮合中涉及的化學(xué)反應(yīng)是相同的。
核心-G1片段的形成 這種片段的合成要求在這兩部分之間形成酰胺鍵。這種類型的反應(yīng)在本技術(shù)中是已知的。非常便利的是，可以使對(duì)應(yīng)于核心片段的?；扰cG1氮雜環(huán)的游離仲氨基反應(yīng)。這種反應(yīng)一般在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度等于或略低于室溫。通常加入叔胺堿如三乙胺或二甲基氨基吡啶?？蛇x擇地，可以使用多種已在肽化學(xué)領(lǐng)域開發(fā)用于形成酰胺鍵的試劑中的一種，使對(duì)應(yīng)于核心片段的羧酸與仲氨基縮合。這些試劑的實(shí)例包括DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、BOP((苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽)、PyBOP((苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽)、PyBroP(溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽)和HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽)。其它試劑也是已知的。合成方法的細(xì)節(jié)將取決于所選擇的具體試劑，但一般包括質(zhì)子惰性溶劑和叔胺堿的使用，如以上所述。將試劑加入羧酸和氮雜的混合物中，或?qū)Ⅳ人岷驮噭╊A(yù)混合以形成反應(yīng)性中間產(chǎn)物(不進(jìn)行分離)，向其中加入氮雜。
G2-核心片段的形成根據(jù)G2的性質(zhì)，G2-核心鍵可以是酰胺或硫代酰胺、磺酰胺、脲或硫脲、磺酰脲或磺酰硫脲，或氰基脒，氰基胍或磺酰氰基胍的一部分。在G2-核心鍵的制備中涉及的化學(xué)反應(yīng)對(duì)于這其中的每一種各不相同。
(i.a)酰胺類{G2＝10，D＝共價(jià)鍵，V＝O} 可以通過(guò)對(duì)應(yīng)于片段G2的羧酸或?；扰c核心片段的伯氨基反應(yīng)而形成這些化合物。反應(yīng)條件一般與核心-G1鍵形成的條件類似，除了伯胺比氮雜氮更具有反應(yīng)性，因而可以使用較低的溫度和較短的反應(yīng)時(shí)間。
(i.b)硫代酰胺類{G2＝10，D＝共價(jià)鍵，V＝S} 可以通過(guò)適宜的硫代羰基化合物如二硫代酯(RCS2R’)與伯胺以上面關(guān)于對(duì)應(yīng)的酰胺所述的類似方式反應(yīng)而形成這些化合物?？蛇x擇地，它們可以由對(duì)應(yīng)的酰胺(V＝O)通過(guò)與Lawesson試劑的反應(yīng)制備。
(ii)磺酰胺類{G＝9，d＝1，e＝0} 一般通過(guò)對(duì)應(yīng)于G2片段的磺酰氯與核心片段的伯胺反應(yīng)而制備這些化合物。此反應(yīng)一般在類似于以上關(guān)于羧酸?；扰c伯胺反應(yīng)得到酰胺的條件下進(jìn)行。
(iii.a)脲類{G2＝9，d＝0，e＝1，V＝O；G2＝10，D＝NH，V＝O；G2＝11，V＝O} 這些化合物可以通過(guò)胺與異氰酸酯或其等同物反應(yīng)制備。由于脲官能團(tuán)的對(duì)稱性，可以選擇用作胺的組分和用作異氰酸酯的組分。最簡(jiǎn)單地，當(dāng)G2為根據(jù)9或10的基團(tuán)時(shí)，對(duì)應(yīng)的異氰酸酯容易接近。它可以在無(wú)需加入額外試劑的情況下與核心片段的伯胺在質(zhì)子惰性溶劑中便利地反應(yīng)。當(dāng)G2為根據(jù)11的基團(tuán)時(shí)，該異氰酸酯不可利用，可以用氨基甲酰氯代替它使用。氨基甲酰氯一般通過(guò)用光氣或等同的試劑如雙光氣或三光氣處理對(duì)應(yīng)的仲胺而在應(yīng)用之前即時(shí)制備?？蛇x擇地，羰基二咪唑的使用導(dǎo)致形成可以代替氨基甲酰氯使用的氨基甲?；溥蜓苌铩０被柞Ｂ扰c伯胺的反應(yīng)一般要求加入叔胺堿以中和所形成的氯化氫。
在某些情況下，可以優(yōu)選使用光氣(或羰基二咪唑)處理對(duì)應(yīng)于核心片段的伯胺以形成異氰酸酯，然后使該異氰酸酯與對(duì)應(yīng)于G2片段的伯胺或仲胺反應(yīng)。
(iii.b)硫脲類{G2＝9，d＝0，e＝1，V＝S；G2＝10，D＝NH，V＝S；G2＝11，V＝S} 可以采用以上關(guān)于脲類所述的類似方法，簡(jiǎn)單地通過(guò)使用對(duì)應(yīng)的異硫代氰酸酯和硫代光氣化合物制備這些化合物。
(iv.a)磺酰脲類{G2＝9，d＝1，e＝1，V＝O} 可以通過(guò)對(duì)應(yīng)于核心片段的伯胺與適宜的磺酰異氰酸酯反應(yīng)制備這些化合物。反應(yīng)條件類似于以上關(guān)于胺與異氰酸酯反應(yīng)制備脲類的條件。
(iv.b)磺酰硫脲類{G2＝9，d＝1，e＝1，V＝S} 這些化合物可以類似于磺酰脲類通過(guò)對(duì)應(yīng)于核心片段的伯胺與適宜的磺酰異硫代氰酸酯反應(yīng)制備。
(v.a)氰基脒類{G2＝10，D＝共價(jià)鍵，V＝N-CN} 可以通過(guò)核心片段的伯胺與對(duì)應(yīng)于G2片段的N-氰基硫代酰胺或N-氰基硫代亞胺酸酯反應(yīng)制備這些化合物。
(v.b)氰基胍類{G2＝9，d＝0，e＝1，V＝N-CN；G2＝10，D＝NH，V＝N-CN；G2＝11，V＝N-CN} 可以在碳二亞胺存在下，通過(guò)核心片段的伯胺與對(duì)應(yīng)于G2片段的氰基硫脲反應(yīng)制備這些化合物。
(v.c)磺酰氰基胍類{G2＝9，d＝1，e＝1，V＝N-CN} 可以在碳二亞胺存在下，通過(guò)核心片段的伯胺與對(duì)應(yīng)于G2片段的N-磺?；?N’-氰基硫脲反應(yīng)以類似的方式制備這些化合物。
對(duì)應(yīng)于所述片段的試劑可商購(gòu)得到，或者它們可以由文獻(xiàn)中所述的方法制備。特別相關(guān)的主要參考資料包括以下。
關(guān)于G1的稠合的氮雜衍生物的合成Aranapakam等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等人，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等人，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等人，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等人，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等人，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等人，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald等人，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等人，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegeois等人，J.Med.Chem.37，1994，5 19；Olagbemiro等人，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等人，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto等人，Tet.Lett.24，1983，4711；和國(guó)際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO99/06403。
關(guān)于G2的脒轉(zhuǎn)移試劑的合成，V＝N-CNMestres等人，Synthesis，1980，755；Petersen等人，J.Med.Chem.21，1978，773；和Cord，J.Chem.Soc.，1948，1620。
關(guān)于G2＝根據(jù)11的基團(tuán)的脯氨酸衍生物的合成Dugave等人，Tet.Lett.39，1998，1169；Petrillo等人，J.Med.Chem.31，1988，1148；和Smith等人，J.Med.Chem.31，1988，875。
以下以大量非限定性的實(shí)施例進(jìn)一步例示以上的一般性描述。
實(shí)施例縮寫使用了以下的縮寫AIBN偶氮-二-(異丁腈)BOC 叔丁氧羰基(BOC)2O二碳酸二叔丁酯DMF 二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯IPA 異丙醇M.S.質(zhì)譜NBS N-溴丁二酰亞胺pet.ether 石油醚，在60-80℃沸騰的餾分THF 四氫呋喃WSCDI 水溶性碳二亞胺中間產(chǎn)物的制備對(duì)應(yīng)于片段G1和G2的試劑可以商購(gòu)得到，或者根據(jù)公開的方法制備，除了在特定的實(shí)施例中詳述以外。對(duì)應(yīng)于核心片段的試劑如以下詳述制備。
實(shí)施例A4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 A1.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯將NBS(5.8g，32.0mmol)和AIBN(0.442g，2.70mmol)加入在四氯化碳(50ml)中的3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)溶液。將混合物回流攪拌18小時(shí)。使混合物冷卻至室溫然后真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 0∶100-5∶95)；產(chǎn)率5.96g(84％)。
A2.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸將來(lái)自實(shí)施例A1的4-溴甲基3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)加入在乙醇中的氨飽和溶液(170ml)。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用乙醚研磨殘余物，濾出所得的白色結(jié)晶并進(jìn)一步用乙醚洗滌。向此固體在水中的溶液(100ml)加入在二噁烷(100ml)中的(BOC)2O(5.0g，23.0mmol)溶液和在水(100ml)中的氫氧化鈉(1.86g，46.0mmol)溶液。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。用檸檬酸酸化含水殘余物并用氯仿/IPA萃取。用水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率2.8g(67％)。
實(shí)施例B
4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸 根據(jù)實(shí)施例A2的方法使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)反應(yīng)得到一種黃色固體；產(chǎn)率2.6g(49％)。
實(shí)施例C4-氰基-3-甲基苯甲酸 在-78℃和氮?dú)夥障峦赥HF(100ml)中的4-溴-2-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)溶液滴加2.5M正丁基鋰溶液(4.48ml，11.2mmol)。-78℃下將混合物攪拌1小時(shí)，然后傾至在THF(50ml)中的固體二氧化碳(5g)上。將混合物溫至室溫。加入水(200ml)并用乙醚萃取混合物(3次)。加入濃HCl酸化水層并用氯仿萃取(3次)。用水洗滌合并的氯仿萃取物，用MgSO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率1.2g(73％)。
實(shí)施例D4-氰基-2-甲基苯甲酸 根據(jù)實(shí)施例C的方法使4-溴-3-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)反應(yīng)得到一種黃色固體，將此固體與己烷一起研磨并濾出；產(chǎn)率0.96g(59％)。
實(shí)施例E4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 E1.2-氟-4-甲基苯甲酸根據(jù)實(shí)施例C的方法使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)反應(yīng)得到一種白色固體；4.89g(72％)。
E2.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯將亞硫酰氯(65ml，89.11mmol)加入在甲苯(80ml)中的來(lái)自實(shí)施例E1的2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)溶液。將混合物加熱回流2.5小時(shí)，冷卻并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)并加入甲醇(50ml)。室溫下將混合物攪拌2.5小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮得到一種棕褐色固體；產(chǎn)率5.07g(77％)。
E3.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例A1的方法使來(lái)自實(shí)施例E2的2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 20∶80)；產(chǎn)率5.9g(80％)。
E4.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸根據(jù)實(shí)施例A2的方法使來(lái)自實(shí)施例E3的4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)反應(yīng)。從二噁烷/pet.ether重結(jié)晶產(chǎn)物得到白色結(jié)晶；產(chǎn)率2.46g(38％)。
實(shí)施例F6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯煙酸 F1.2-氯-6-甲基煙酸甲酯0℃下往在二氯甲烷(100ml)中的2-氯-6-甲基煙酸(5.3g，30.8mmol)懸浮液加入DMF(1ml)和草酰氯(3.2ml，36.9mmol)。將混合物溫至室溫并攪拌5小時(shí)。真空下除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮得到一種褐色油；產(chǎn)率5.70g(100％)。
F2.6-溴甲基-2-氯煙酸甲酯根據(jù)實(shí)施例A1的方法使來(lái)自實(shí)施例F1的2-氯-6-甲基煙酸甲酯(5.70g，30.8mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 20∶80)；產(chǎn)率4.8g(58％)。
F3.6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯煙酸甲酯根據(jù)實(shí)施例A2的方法使來(lái)自實(shí)施例F2的6-溴甲基-2-氯煙酸甲酯(4.8g，18.0mmol)反應(yīng)得到一種灰白色固體；產(chǎn)率1.45g(28％)。
實(shí)施例G6-(叔丁氧羰基氨基甲基)煙酸 G1.6-(溴甲基)煙酸甲酯根據(jù)實(shí)施例A1的方法使6-甲基煙酸甲酯(5.0g，33.0mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 20∶80)；產(chǎn)率3.7g(49％)。
G2.6-(疊氮甲基)煙酸甲酯往在DMF(15ml)中的來(lái)自實(shí)施例G1的6-(溴甲基)煙酸甲酯(2.0g，8.60mmol)溶液加入疊氮化鈉(0.84g，12.9mmol)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。加入EtOAc(100ml)并用水洗滌混合物(3次)，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 20∶80)得到一種黃色膠；產(chǎn)率1.55g(93％)。
G3.6-(叔丁氧羰基氨基甲基)煙酸甲酯往在甲醇(50ml)中的來(lái)自實(shí)施例G2的6-(疊氮甲基)煙酸甲酯(1.6g，8.30mmol)的脫氣溶液加入10％擔(dān)載在碳上的鈀(0.15g)。室溫下使氫氣冒泡通過(guò)混合物，持續(xù)2小時(shí)。通過(guò)C鹽濾墊過(guò)濾除去催化劑，并將濾液真空蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷并冷卻至0℃。往此溶液中加入三乙胺(1.67g，16.0mmol)和(BOC)2O(2.17g，9.96mol)。將混合物溫至室溫并攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc并用水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)得到一種黃色固體；產(chǎn)率1.57g(71％)。
G4.6-(叔丁氧羰基氨基甲基)煙酸將氫氧化鋰一水合物(0.37g，8.76mol)加入在THF(20ml)和水(5ml)中的來(lái)自實(shí)施例G3的6-(叔丁氧羰基氨基甲基)煙酸甲酯(1.56g，5.84mmol)溶液。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。加入1M檸檬酸溶液將含水殘余物酸化，并用氯仿/IPA萃取(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)得到一種白色固體；產(chǎn)率1.38g(94％)。
實(shí)施例H4/5-溴-6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 H1.1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯0℃下往在DMF(100ml)中的3-羥基-6-甲基煙酸(10g，65.0mmol)溶液加入氫化鈉(4.83g，60％分散液，140mmol)。0℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)，然后加入碘代甲烷(12.4ml，195mmol)并將混合物溫至室溫，再攪拌18小時(shí)。將混合物在水和EtOAc之間分配并將水層酸化至pH5。進(jìn)行分層并用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95∶5)得到一種白色固體。用甲醇重結(jié)晶此固體并將濾液真空蒸發(fā)得到目標(biāo)產(chǎn)物；產(chǎn)率6.1g(52％)。
H2.4/5-溴-6-溴甲基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例A1的方法使來(lái)自實(shí)施例H1的1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(6.0g，33.0mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95∶5)；產(chǎn)率5.2g(46％).
H3.4/5-溴-6-(叔丁氧羰基氨基甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶3-甲酸根據(jù)實(shí)施例A2的方法使來(lái)自實(shí)施例H2的4/5-溴-6-溴甲基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(5.2g，14.8mmol)反應(yīng)得到一種褐色膠；產(chǎn)率1.3g(24％)。
實(shí)施例I4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸 I1.4-溴-2，6-二甲基芐腈在水(25ml)中吸收4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)，并加入濃鹽酸(8.0ml)。將混合物進(jìn)行聲波振蕩形成細(xì)懸浮液，然后冷卻至0℃。隨后滴加在水中的亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)溶液以使反應(yīng)溫度保持在0-5℃。0-5℃下將混合物攪拌1/2小時(shí)，然后加入固體碳酸鈉中和。然后在70℃下將所得的溶液分批加入氰化銅(2.42g，27.0mmol)和氰化鉀(3.65g，56.1mmol)在水(25ml)中的溶液。70℃下將混合物攪拌1/2小時(shí)，冷卻，然后用甲苯萃取(2次)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 5∶95)得到一種橙色固體；產(chǎn)率3.2g(68％).
I2.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸根據(jù)實(shí)施例C的方法使來(lái)自實(shí)施例I1的4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.20g，15.2mmol)反應(yīng)得到一種棕褐色固體；產(chǎn)率1.5g(56％)。
將對(duì)應(yīng)于片段A、B和C的試劑結(jié)合得到如以下詳述的特定實(shí)施例。
實(shí)施例11-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 1A.1-(4-氰基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在二氯甲烷(40ml)中的2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(1.05g，7.14mmol)溶液加入4-氰基苯甲酸(1.26g，8.57mmol)、三乙胺(1.00g，7.14mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.87g，7.14mmol)和WSCDI(2.86g，14.28mol)。將混合物回流攪拌18小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和1M KHSO4之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率1.50g(76％)。
1B.1-(4-(氨基甲基)苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在甲醇(50ml)中的來(lái)自實(shí)施例1A的氰基苯甲酰基苯并氮雜(1.50g，5.43mmol)的脫氣溶液加入濃鹽酸(1.4ml，16.2mmol)和10％擔(dān)載在碳上的鈀(1.15g)。室溫下使氫氣冒泡通過(guò)混合物，持續(xù)5小時(shí)。通過(guò)C鹽濾墊過(guò)濾除去催化劑并將濾液真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和水之間分配。加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化含水層并用二氯甲烷萃取(2次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率1.12g(74％)。
1C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在二氯甲烷(20ml)中的來(lái)自實(shí)施例1B的胺(0.50g，1.79mmol)溶液中加入三乙胺(0.27ml，1.97mmol)和2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.31g，1.97mmol)。室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.62g(80％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝435.18；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝436。
實(shí)施例21-(4-[3-(2，6-二氟苯基)氰基胍基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往在DMF(20ml)中的來(lái)自實(shí)施例1B的胺(0.12g，0.379mmol)溶液中加入1-(2，6-二氟-苯基)-3-氰基-硫脲(0.16g，0.758mmol，根據(jù)Atwal等人，Tetrahedron Lett.，30，p7313，1989制備)、二異丙基乙胺(0.16ml，0.947mmol)和WSCDI(0.087g，0.455mmol)。室溫下將混合物攪拌72小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷和1MKHSO4之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50-70∶30)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.084g(48％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝459.19；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝460.0實(shí)施例31-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]煙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 3A.1-[6-(叔丁氧羰基氨基甲基)煙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A的方法使來(lái)自實(shí)施例G4的羧酸(1.38g，5.45mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.80g，5.50mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70-70∶30)；產(chǎn)率1.14g(55％)。
3B.1-[6-(氨基甲基)煙?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽將來(lái)自實(shí)施例3A的BOC胺(1.14g，2.98mmol)溶于4N HCl/二噁烷，室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，與甲苯共沸，得到一種灰白色固體；產(chǎn)率1.0g(定量)。
3C.1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]煙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C的方法使來(lái)自實(shí)施例3B的胺鹽酸鹽(0.070g，0.220mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.038g，0.242mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.060g(63％).
M.S.計(jì)算值m/e＝436.47；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝437.2。
實(shí)施例41-(3-氯-4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 4A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-3-氯苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A的方法使來(lái)自實(shí)施例A2的羧酸(1.0g，3.50mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.47g，3.20mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70-40∶60)；產(chǎn)率0.88g(66％)。
4B.1-(4-[氨基甲基]-3-氯苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽將來(lái)自實(shí)施例4A的BOC胺(0.88g，2.10mmol)溶于4N HCl/二噁烷并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，與甲苯共沸，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.70g(95％).
4C.1-(3-氯-4-[3-(3-甲氧基苯基)脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
根據(jù)實(shí)施例1C的方法使來(lái)自實(shí)施例4B的胺鹽酸鹽(0.050g，0.140mol)與3-甲氧基苯基異氰酸酯(0.021g，0.140mol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.060g(93％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝463.17；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝464.2。
實(shí)施例51-(3-氯-4-[3-(2-氯苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例4B的胺鹽酸鹽(0.050g，0.140mol)與2-氯苯基異氰酸酯(0.022g，0.140mol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.063g(98％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝467.12；實(shí)測(cè)值[M+H]+；35Cl＝468.1。
實(shí)施例61-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)硫代脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例4B的胺鹽酸鹽(0.075g，0.214mmol)與2，6-二氟苯基異硫代氰酸酯(0.054g，0.320mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70-45∶55)；產(chǎn)率0.068g(66％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝485.11；實(shí)測(cè)值[M+H]+；35Cl＝486.2，[M+H]+；37Cl＝488.1實(shí)施例71-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 7A.1-(4-氰基-2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例D的羧酸(0.96g，5.95mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.80g，5.44mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70)；產(chǎn)率0.59g(38％)。
7B.1-(4-[氨基甲基]-2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例7A的氰基苯甲?；讲⒌s(0.59g，2.03mmol)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.55g(82％)。
7C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例7B的胺鹽酸鹽(0.050g，0.151mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.028g，0.181mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)；產(chǎn)率0.041g(62％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝449.19；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝450.1。
實(shí)施例81-(3-甲基-4-[3-(苯基磺?；?脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 8A.1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.96g，5.95mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.80g，5.44mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70)；產(chǎn)率1.10g(70％)。
8B.1-(4-[氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例8A的氰基苯甲?；讲⒌s(1.10g，3.79mmol)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率1.23g(98％)。
8C.1-(3-甲基-4-[3-(苯基磺?；?脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例8B的胺鹽酸鹽(0.050g，0.151mmol)與苯基磺?；惽杷狨?0.028g，0.151mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 80∶20)；產(chǎn)率0.026g(22％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝477.17；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝478.2.
實(shí)施例91-(3-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)脲基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往在二噁烷(5ml)中的2-羥基煙酸(95mg，0.68mmol)懸浮液加入三乙胺(0.11ml，0.771mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(0.16ml，0.725mol)。將混合物回流攪拌3小時(shí)。加入來(lái)自實(shí)施例8B的胺鹽酸鹽(0.15g，0.453mmol)和三乙胺(0.095ml，0.680mol)，將混合物再回流攪拌18小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷和1M KHSO4之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑甲醇∶二氯甲烷2∶98-5∶95)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.084g(43％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝430.20；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝431.1.
實(shí)施例101-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 根據(jù)實(shí)施例1C的方法使來(lái)自實(shí)施例8B的胺鹽酸鹽(0.050g，0.151mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.028g，0.181mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)；產(chǎn)率0.044g(65％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝449.19；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝450.1。
實(shí)施例111-(3-硝基-4-[2-硝基芐基磺?；被谆鵠苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 11A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-3-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例B的羧酸(0.911g，3.08mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.453g，3.08mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)；產(chǎn)率0.58g(43％)。
11B.1-(4-[氨基甲基]-3-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例11A的BOC-氨基甲基苯甲?；讲⒌s(0.33g，0.764mol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.27g(98％)。
11C.1-(3-硝基-4-[2-硝基芐基磺?；被谆鵠苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例11B的胺鹽酸鹽(0.068g，0.188mmol)與2-硝基芐基磺酰氯(0.033g，0.226mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 25∶75-50∶50)；產(chǎn)率0.010g(10％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝524.14；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝525.2。
實(shí)施例121-(3-氨基-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 12A.1-(3-氨基-4-[叔丁氧羰基氨基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在甲醇(50ml)中的來(lái)自實(shí)施例11A的硝基苯甲?；讲⒌s(0.30g，0.700mol)的脫氣溶液中加入10％擔(dān)載在碳上的鈀(0.10g)。室溫下使氫氣冒泡通過(guò)混合物，持續(xù)1.5小時(shí).通過(guò)C鹽濾墊過(guò)濾除去催化劑并將濾液真空蒸發(fā)；產(chǎn)率0.254g(92％)。
12B.1-(3-氨基-4-[氨基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例12A的BOC-氨基甲基苯甲?；讲⒌s(0.14g，0.354mmol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為二鹽酸鹽；產(chǎn)率0.098g(75％)。
12C.1-(3-氨基-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例12B的胺鹽酸鹽(0.132g，0.35mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.055g，0.35mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物的純化采用硅膠急驟層析法(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 70∶30)，然后采用制備HPLC(梯度水∶乙腈80∶20-20∶80；0.1％TFA)。將HPLC餾分凍干，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.027g(17％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝450.19；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝451.2。
實(shí)施例13.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-二甲基氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
13A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-3-二甲基氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在1％乙酸/甲醇(25ml)中的來(lái)自實(shí)施例12A的胺(0.16g，0.40mmol)的冰冷溶液加入甲醛(37％水溶液，0.050ml，0.60mol)。0℃下將混合物攪拌10分鐘，然后加入硼氫化鈉(0.050g，0.80mmol)。1小時(shí)內(nèi)將混合物攪拌溫至室溫，然后真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether30∶70-70∶30)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.091g(56％).
13B.1-(4-[氨基甲基]-3-二甲基氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例13A的BOC-氨基甲基苯甲?；讲⒌s(0.089g，0.225mol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.075g(97％)。
13C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-二甲基氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例13B的胺鹽酸鹽(0.075g，0.20mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.032g，0.20mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 90∶10)；產(chǎn)率0.044g(65％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝478.22；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝479.2。
實(shí)施例14.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 14A.1-(4-[叔丁氧羰基氨基甲基]-2-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例E4的羧酸(0.60g，2.22mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.28g，1.89mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 40∶60)；產(chǎn)率0.58g(77％)。
14B.1-(4-[氨基甲基]-2-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例14A的BOC-氨基甲基苯甲酰基苯并氮雜(0.58g，1.42mmol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.29g(60％)。
14C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-氟苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C的方法使來(lái)自實(shí)施例14B的胺鹽酸鹽(0.040g，0.12mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.020g，0.13mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 40∶60-100∶0)；產(chǎn)率0.038g(70％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝453.17；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝454.1。
實(shí)施例15.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 15A.2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜氮?dú)夥障峦跓o(wú)水THF(100mol)中的氫化鋰鋁(4.68g，123mmol)冰冷溶液滴加在無(wú)水THF(50ml)中的2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-2-酮(5.0g，30.9mmol)溶液。將混合物溫至室溫，然后回流加熱2小時(shí)。隨后將混合物冷卻至0℃，并滴加在THF(60ml)中的氫氧化銨水溶液(10ml)。將所得的懸浮液攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)C鹽濾墊過(guò)濾。將濾液真空蒸發(fā)得到一種棕褐色固體；產(chǎn)率4.36g(95％)。
15B.1-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.65g，4.03mmol)與來(lái)自實(shí)施例15A的2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.50g，3.36mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)；產(chǎn)率0.36g(37％)。
15C.1-(4-[氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例15B的氰基苯甲?；讲⒍s(0.36g，1.24mmol)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.17g(40％)。
15D.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例15C的胺鹽酸鹽(0.170g，0.46mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.071g，0.46mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 80∶20)；產(chǎn)率0.089g(43％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝450.19；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝451.2。
實(shí)施例16.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 16A.1-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜室溫下往在1％乙酸/甲醇(25ml)中的來(lái)自實(shí)施例15A的2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.50g，3.38mmol)溶液加入吡啶-3-甲醛(0.35ml，03.72mmol)。將混合物回流攪拌18小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入硼氫化鈉(0.050g，0.80mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.386g(40％)。
16B.1-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.31g，1.93mmol)與來(lái)自實(shí)施例16A的1-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.39g，1.61mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc)；產(chǎn)率0.28g(45％)。
16C.1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜往在甲醇(20ml)中的來(lái)自實(shí)施例16B的腈(0.28g，0.72mmol)溶液加入氯化鈷(0.338g，1.42mmol)和硼氫化鈉(0.27g，7.20mmol)。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入飽和的氯化銨水溶液(10ml)。將混合物真空濃縮并將殘余物水溶液在乙醚和水之間分配。加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化含水層并用氯仿萃取(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率0.20g(72％)。
16D.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例16C的胺(0.065g，0.168mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.027g，0.17mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc)；產(chǎn)率0.068g(75％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝541.23；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝542.2。
實(shí)施例17.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-5-(2-羥基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 17A.(2-氧代-2，3，4 5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-1-基)乙酸甲酯-10℃下往在DMF(30ml)中的1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(5.0g，30.8mmol)溶液加入氫化鈉(1.35g，60％分散液，33.9mmol)。-10℃下將混合物攪拌15分鐘，然后加入溴乙酸甲酯(2.92ml，30.8mmol)。-10℃下將混合物再攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用EtOAc吸收殘余物并用鹽水洗滌(3次)，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc)得到一種白色固體；產(chǎn)率7.08g(98％)。
17B.2-(2，3，4，5-四氫-1H-15-苯并二氮雜-1-基)乙醇根據(jù)實(shí)施例15A中的方法用氫化鋰鋁還原來(lái)自實(shí)施例17A的(2-氧代-[1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)-乙酸甲酯(7.08g，30.2mmol)；產(chǎn)率4.33g(75％)。
17C.1-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?5-(2-羥基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜往在二氯甲烷(50ml)中的來(lái)自實(shí)施例1C的羧酸(1.38g，8.58mmol)溶液加入亞硫酰氯(3.33ml，43.0mmol)。將混合物回流攪拌2小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，與甲苯共沸(2次)。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)并加入來(lái)自實(shí)施例17B的2-(2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-1-基)乙醇(1.5g，7.80mmol)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物與EtOAc一起研磨并濾出所得的固體；產(chǎn)率1.25g(48％)。
17D.1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-5-(2-羥基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例17C的氰基苯甲?；讲⒍s(1.25g，3.73mmol)。分離產(chǎn)物為游離堿；產(chǎn)率0.94g(74％)。
17E.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(2-羥基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例17D的胺(0.94g，2.76mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.47g，3.04mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc)；產(chǎn)率0.068g(75％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝494.21；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝495.2。
實(shí)施例18.
1-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 18A.1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜
-10℃下往在DMF(30ml)中的2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-2-酮(2.0g，12.3mmol)溶液加入氫化鈉(0.54g，60％分散液，13.6mmol)。-10℃下將混合物攪拌15分鐘，然后加入碘代甲烷(0.77ml，12.3mmol)。-10℃下將混合物再攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用EtOAc吸收殘余物并用鹽水洗滌(3次)，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc)得到一種白色固體；產(chǎn)率1.70g(78％)。
18B.1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例15A中的方法用氫化鋰鋁還原來(lái)自實(shí)施例18A的1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(1.7g，9.65mmol)；產(chǎn)率1.34g(86％)。
18C.1-(4-叔丁氫羰基氨基甲基]-3-氯苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例A2的羧酸(0.506g，1.77mmol)與來(lái)自實(shí)施例18B的1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.24g，1.48mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)；產(chǎn)率0.30g(47％)。
18D.1-(4-氨基甲基-3-氯苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例18C的BOC-氨基甲基苯甲?；讲⒍s(0.30g，0.698mmol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.25g(98％)。
18E.1-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例18D的胺鹽酸鹽(0.060g，0.164mol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.021g，0.164mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.058g(87％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝484.15；實(shí)測(cè)值[M+H]+；35Cl＝485.1。
實(shí)施例19.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 19A.1-(4-氰基-2-甲基苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例D的羧酸(0.50g，3.10mmol)與來(lái)自實(shí)施例18B的1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.46g，2.80mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70-70∶30)；產(chǎn)率0.27g(32％)。
19B.1-(4-氨基甲基-2-甲基苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5苯并二氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例19A的氰基苯甲?；讲⒌s(0.26g，0.88mmol)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.30g(99％)。
19C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-5-甲基-2，3，4 5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜
根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例19B的胺鹽酸鹽(0.060g，0.17mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.027g，0.17mmol)反應(yīng)，用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 80∶20)；產(chǎn)率0.070g(93％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝464.20；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝465.2。
實(shí)施例20.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3，5-二甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 20A.1-(4-氰基-3，5-二甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例17C中的方法使來(lái)自實(shí)施例12的羧酸(0.49g，2.80mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.39g，2.63mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70)；產(chǎn)率0.66g(77％)。
20B.1-(4-氨基甲基-3，5-二甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例16C中的方法還原來(lái)自實(shí)施例20A的腈(0.65g，2.12mmol)；產(chǎn)率0.42g(64％)。
20C.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3，5-二甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例20B的胺(0.070g，0.23mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.043g，0.28mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 40∶60)；產(chǎn)率0.033g(31％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝463.21；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝464.2。
實(shí)施例21.
1-(2-氯-6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]煙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 21A.1-(6-[叔丁基氨基甲基]-2-氯煙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例F3的羧酸(0.50g，1.74mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.26g，1.74mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 55∶45)；產(chǎn)率0.038g(5％)。
21B.1-(6-氨基甲基-2-氯煙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例21A的BOC-氨基甲基煙?；讲⒌s(0.036g，0.074mmol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.026g(98％)。
21C.1-(2-氯-6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]煙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例21B的胺鹽酸鹽(0.026g，0.073mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.014g，0.08mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 90∶10)；產(chǎn)率0.031g(90％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝470.13；實(shí)測(cè)值[M+H]+；35Cl＝471.1。
實(shí)施例22.
1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 22A.1-(4/5-溴-6-[叔丁氧羰基氨基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例H3的羧酸(1.30g，3.60mmol)與2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.53g，3.60mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 60∶40)；產(chǎn)率0.70g(40％)。
22B.1-(4/5-溴-6-[叔丁氧羰基氨基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2二氫吡啶基-3-羰基)-2，3，4.5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例12A中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例22A的苯并氮雜(0.60g，1.23mmol)；產(chǎn)率0.50g(99％).
22C.1-(6-氨基甲基-1-甲基-2-氧代-1.2-二氫吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4B中的方法使來(lái)自實(shí)施例22B的BOC-氨基甲基吡啶酮(0.50g，1.22mmol)反應(yīng)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.43g(99％)。
22D.1-(6-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例22C的胺鹽酸鹽(0.050g，0.144mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.025g，0.144mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶甲醇90∶10)；產(chǎn)率0.064g(95％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝466.18；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝467.2。
實(shí)施例23.
1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 23A.1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例18A中的方法使2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(1.95g，11.96mmol)與碘代乙烷(1.4ml，17.5mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc)；產(chǎn)率1.70g(75％)。
23B.1-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例15A中的方法使來(lái)自實(shí)施例23A的1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(1.7g，8.94mmol)與氫化鋰鋁反應(yīng)；產(chǎn)率1.55g(98％)。
23C.1-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-5-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.53g，3.29mmol)與來(lái)自實(shí)施例23B的1-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.514g，2.92mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 60∶40)；產(chǎn)率0.55g(59％)。
23D.1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-5-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例23C的腈(0.55g，1.73mmol)。分離產(chǎn)物為HCl鹽；產(chǎn)率0.60g(96％)。
23E.1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-5-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜根據(jù)實(shí)施例1C的方法使來(lái)自實(shí)施例23D的胺鹽酸鹽(0.071g，0.20mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.038g，0.25mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50-100∶0)；產(chǎn)率0.044g(46％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝478.22；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝479.2。
實(shí)施例24.
5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜 24A.5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜根據(jù)實(shí)施例17C中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.36g，2.26mmol)與6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜(0.33g，2.23mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 80∶20)；產(chǎn)率0.47g(73％)。
24B.5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例24A的氰基苯甲?；拎げ⒌s(0.46g，1.58mmol)。分離產(chǎn)物為游離堿；產(chǎn)率0.28g(60％)。
24C.5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例24B的胺(0.071g，0.20mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.035g，0.23mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc)；產(chǎn)率0.020g(19％).
M.S.計(jì)算值m/e＝450.19；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝451.2。
實(shí)施例25.
5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-1-氧代-1λ4-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜 25A.5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.27g，1.68mmol)與2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜(0.28g，1.70mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 60∶40)；產(chǎn)率0.43g(84％)。
25B.5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜根據(jù)實(shí)施例1B中的方法氫化來(lái)自實(shí)施例25A的氰基苯甲?；讲⒘螂s氮雜(0.43g，1.40mmol)。分離產(chǎn)物為游離堿；產(chǎn)率0.10g(29％)。
25C.5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例25B的胺(0.10g，0.32mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.061g，0.39mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.112g(75％).
25D.5-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-1-氧代-1λ4-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜往在甲醇(40ml)、二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中的來(lái)自實(shí)施例25C的硫雜氮雜(0.15g，0.33mmol)懸浮液加入高碘酸鈉(0.21g，0.99mmol)。室溫下將混合物攪拌70小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾液真空蒸發(fā)，并用硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc)；產(chǎn)率0.013g(8％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝483.14；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝484.1。
實(shí)施例26.
4-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜 26A.4-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜根據(jù)實(shí)施例1A中的方法使來(lái)自實(shí)施例C的羧酸(0.50g，3.10mmol)與5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜(0.45g，2.95mmol)反應(yīng)。從EtOAc∶pet.ether重結(jié)晶而純化產(chǎn)物；產(chǎn)率0.48g(55％).
26B.4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜根據(jù)實(shí)施例16C中的方法還原來(lái)自實(shí)施例26A的腈(0.48g，1.60mmol)；產(chǎn)率0.16g(33％)。
26C.4-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例26B的胺(0.05g，0.18mmol)與2，6-二氟苯基異氰酸酯(0.027g，0.18mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物通過(guò)與乙醚一起研磨而純化，得到一種白色固體；產(chǎn)率0.052g(67％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝455.15實(shí)測(cè)值[M+H]+＝456.1。
實(shí)施例27.
4-(3-甲基-4-[3-(2，3，5，6-四氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜 根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例26B的胺(0.062g，0.206mol)與2，3，5，6-四氟苯基異氰酸酯(0.079g，0.413mmol，根據(jù)Kurita.K等人，J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)，41，1976，p2070.的方法從苯胺制備)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50)；產(chǎn)率0.045g(44％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝491.13實(shí)測(cè)值[M+H]+＝492.1。
實(shí)施例281-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 28A.1-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在二氯甲烷(40ml)中的2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(0.80g，5.44mmol)溶液加入來(lái)自實(shí)施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，5.95mmol)、三乙胺(0.76g，5.44mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.66g，5.44mmol)和WSCDI(2.17g，10.88mmol)。將混合物回流攪拌18小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和1M KHSO4之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70)；產(chǎn)率1.10g(70％)。
28B.1-(4-[氨基甲基]3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜鹽酸鹽往在甲醇(40ml)中的來(lái)自實(shí)施例28A的氰基苯甲?；讲⒌s(1.10g，3.79mmol)的脫氣溶液加入濃鹽酸(0.98ml，11.3mmol)和10％擔(dān)載在碳上的鈀(0.80g)。室溫下使氫氣冒泡通過(guò)混合物，持續(xù)5小時(shí)。通過(guò)C鹽濾墊過(guò)濾除去催化劑并將濾液真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物，為HCl鹽；產(chǎn)率1.23g(98％)。
28C.1-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜往在二氯甲烷(10ml)中的來(lái)自實(shí)施例28B的胺(0.10g，0.30mmol)溶液加入三乙胺(0.061ml，0.90mmol)和3-甲酯基丙酰氯(0.046g，0.30mol)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后用1M KHSO4(3次)、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率0.10g(81％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝408；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝409。
實(shí)施例29.
1-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 根據(jù)實(shí)施例28C中的方法使來(lái)自實(shí)施例28B的胺鹽酸鹽(0.10g，0.30mmol)與甲基草酰氯(0.037g，0.30mmol)反應(yīng)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.085g(76％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝380；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝381。
實(shí)施例30.
1-(4-[N-(2-羥基-2-氧代乙?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
往在THF(10ml)和水(5ml)中的來(lái)自實(shí)施例29的甲酯(0.045g，0.118mmol)溶液加入氫氧化鋰一水合物(0.010g，0.23mmol)。室溫下將此混合物攪拌2小時(shí)，加入1M HCl酸化至pH 1并用EtOAc萃取(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用Na2SO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率0.034g(76％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝366；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝367。
實(shí)施例31.
1-(4-[N-(5-甲氧基-5-氧代戊?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 根據(jù)實(shí)施例1C中的方法使來(lái)自實(shí)施例28B的胺鹽酸鹽(0.10g，0.30mmol)與4-(氯甲?；?丁酸甲酯(0.050g，0.30mmol)反應(yīng)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.061g(48％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝422；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝423。
實(shí)施例321-(4-[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往在二氯甲烷(10ml)中的來(lái)自實(shí)施例28B的胺(0.10g，0.30mmol)溶液加入三乙胺(0.061ml，0.90mmol)和異氰酸根合乙酸乙酯(0.059g，0.45mmol)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后用1M KHSO4(3次)、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率0.10g(81％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝423；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝424。
實(shí)施例33.
1-(4-[N-(羧甲基氨基甲?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往在THF(20ml)和水(5ml)中的來(lái)自實(shí)施例32的乙酯(0.050g，0.10mmol)溶液加入氫氧化鋰一水合物(0.020g，0.45mmol)。室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮并用水稀釋殘余物，然后用乙醚洗滌。加入1M HCl將水層酸化至pH 1并用EtOAc萃取(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用Na2SO4干燥，并真空濃縮得到一種白色固體；產(chǎn)率0.046g(99％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝395；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝396。
實(shí)施例341-(4-[N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往在二氯甲烷(25ml)中的來(lái)自實(shí)施例33的羧酸(0.10g，0.25mmol)溶液加入DIEA(0.221ml，1.26mmol)和PyBroP(0.129g，0.278mmol)。室溫下將混合物攪拌10分鐘，然后加入鹽酸甲胺(0.085g，1.26mmol)。再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后將混合物用1M KHSO4(3次)、飽和碳酸氫鈉溶液(3次)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇96∶4)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.018g(17％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝408；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝409。
實(shí)施例351-(4-[N-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲?；?氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
根據(jù)實(shí)施例7中的方法使來(lái)自實(shí)施例33的羧酸(0.07g，0.18mmol)與鹽酸二甲胺(0.072g，0.88mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗劑氯仿∶甲醇∶乙酸98∶1∶1)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.08g(11％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝422；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝423。
實(shí)施例361-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲?；鵠氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往氮?dú)夥障?℃的在二氯甲烷(25ml)中的來(lái)自實(shí)施例33的羧酸(0.080g，0.20mmol)溶液加入DMF(20ml)和草酰氯(31mg，0.24mmol)。0℃至室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(4ml)和二氯甲烷(16ml)，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用1M KHSO4(3次)、飽和碳酸氫鈉溶液(3次)和鹽水洗滌混合物，用Na2SO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇96∶4)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.049g(60％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝409；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝410。
實(shí)施例371-(4-[N-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 往在二氯甲烷(20ml)中的來(lái)自實(shí)施例33的羧酸(0.10g，0.25mmol)溶液加入羥基苯并三唑(34mg，0.25mmol)和WSCDI(51mg，0.25mmol)。室溫下將混合物攪拌10分鐘。然后加入氨880(0.5ml)并再繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物真空濃縮，并用硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑乙酸乙酯)得到一種白色固體；產(chǎn)率0.008g(8％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝394；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝395。
實(shí)施例384-(4-(N-(4-甲氧基-4-氧代丁?；?氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜 38A.4-(4-[N-(叔丁氧羰基)氨基甲基]3-氯苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例28A的方法使來(lái)自實(shí)施例A2的羧酸(0.60g，2.10mmol)與5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜(0.28g，1.80mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 40∶60)得到一種黃色固體。
38B.4-(4-[氨基甲基]-3-氯苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜鹽酸鹽將來(lái)自實(shí)施例38A的BOC胺溶于4N HCl/二噁烷(30ml)。室溫下將混合物攪拌40分鐘，然后真空濃縮，留下一種棕褐色固體；產(chǎn)率0.41g(63％，對(duì)2步而言)。
38C.4-(4-[N-4-甲氧基-4-氧代丁?；?氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜往在二氯甲烷(10ml)中的來(lái)自實(shí)施例38B的胺(0.032g，0.08mmol)溶液加入三乙胺(0.025ml，0.18mmol)和3-甲酯基丙酰氯(0.014g，0.08mol)。室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后用1M KHSO4(3次)、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠急驟層析法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 50∶50-90∶10)；產(chǎn)率0.022g(56％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝434；實(shí)測(cè)值[M+H]+35Cl＝435。
實(shí)施例391-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺 39A.2-甲基-4-((2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜)-1-羰基)-芐腈往在二氯甲烷(50ml)中的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜(0.80g，5.44mmol)溶液加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，5.95mmol)、三乙胺(0.60g，5.95mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.73g，5.95mmol)和WSCDI(1.24g，6.48mmol)。將混合物回流加熱18小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和1M KHSO4之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮。用硅膠急驟層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70)；產(chǎn)率1.10g(70％)。
39B.1-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜鹽酸鹽。
往在甲醇(50ml)中的實(shí)施例39A的氰基苯并氮雜(1.10g，3.79mmol)的脫氣溶液加入濃鹽酸(0.98ml，11.3mmol)和10％擔(dān)載在碳上的鈀(0.80g)。室溫下使氫氣冒泡通過(guò)混合物，持續(xù)5小時(shí)。通過(guò)C鹽濾墊過(guò)濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)；產(chǎn)率1.23g(98％).
39C.1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺氮?dú)夥障拢贒MF(10ml)中的實(shí)施例39B的胺(0.10g，0.302mol)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(43mg，0.332mmol)和羰基二咪唑(0.074g，0.453mmol)。室溫下將混合物攪拌40分鐘。加入在DMF(1ml)中的脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(0.107g，0.756mol)溶液。再在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。真空下除去溶劑，并用硅膠急驟層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫劑甲醇∶二氯甲烷5∶95)；產(chǎn)率0.115g(82％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝462.26；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝463.2。
實(shí)施例40(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺 40A.L-反式-4-羥基脯氨酸-N，N-二甲基酰胺鹽酸鹽往在二氯甲烷(100ml)中的BOC-羥基脯氨酸(2.99g，13.89mmol)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(3.7ml，21.24mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.74g，14.24mol)、鹽酸二甲胺(1.72g，21.09mmol)和WSCDI(3.17g，16.68mmol)。室溫下將混合物攪拌30小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋混合物并用0.3M KHSO4、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮得到一種無(wú)色膠。在4N HCl/二噁烷(50ml)中吸收該粗產(chǎn)物并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物與甲苯和乙醚共沸得到一種白色固體；產(chǎn)率0.45g(17％).
40B.(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基-氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺。
根據(jù)實(shí)施例39C的方法使實(shí)施例39B的胺(0.10g，0.302mol)與實(shí)施例40A的胺(0.153mg，0.785mmol)反應(yīng)。用硅膠急驟層析法純化產(chǎn)物(洗脫劑氯仿∶甲醇∶乙酸95∶4∶1)；產(chǎn)率0.95g(66％)。
M.S.計(jì)算值m/e＝478.26；實(shí)測(cè)值[M+H]+＝479.2。
根據(jù)以上方法，還制備了以下化合物。
表A-實(shí)施例41-44
表B-實(shí)施例45-55
表C-實(shí)施例56-57
表D-實(shí)施例58-61
表E-實(shí)施例62-70
表F-實(shí)施例71-77
表G-實(shí)施例78-90
表H-實(shí)施例91-106
表I-實(shí)施例107-124
表J-實(shí)施例125-153
表K-實(shí)施例154-159
表L-實(shí)施例160-164
表M-實(shí)施例165-170
表N-實(shí)施例171-177
表O-實(shí)施例178-182
表P-實(shí)施例183-190
表Q-代表性NMR數(shù)據(jù)
實(shí)施例191體外V2受體激動(dòng)劑活性測(cè)定測(cè)定所有化合物的激動(dòng)劑活性并報(bào)道為EC50值，該值是導(dǎo)致半數(shù)最大細(xì)胞活化所需的化合物濃度。所有化合物的EC50值為10μM或更小，典型的結(jié)果列在表R中。
表R-典型化合物的EC50值
實(shí)施例192.
體內(nèi)抗利尿活性測(cè)定Brattleboro大鼠是被認(rèn)可的加壓素缺乏模型(綜述參見(jiàn)FD Grant，“Genetic models of Vasopressin deficiency(加壓素缺乏的遺傳模型)”，Exp.Physiol.(實(shí)驗(yàn)生理學(xué)).85，203S-209S，2000)。該動(dòng)物不分泌加壓素，因而產(chǎn)生大量的稀釋尿液。給Brattleboro大鼠施用本發(fā)明的化合物(0.1-10mg/kg p.o.在甲基纖維素中)。每小時(shí)收集尿液并將體積與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物自由獲取食物和水。表S給出代表性的結(jié)果。給出去氨加壓素的結(jié)果用于比較。
表S-抗利尿活性
實(shí)施例193.
片劑的藥物組合物包含100mg實(shí)施例39的化合物作為活性劑的片劑由以下制備實(shí)施例39的化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羥丙基纖維素 18.0g羧甲基纖維素鈣 13.0g硬脂酸鎂 3.0g乳糖 195.0g總量 500.0g將這些物質(zhì)混合，然后壓片得到2000片250mg的片劑，每片包含100mg實(shí)施例39的化合物。
上述的實(shí)施例表明使用常規(guī)化學(xué)技術(shù)容易地制備本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，且這些化合物具有對(duì)V2受體激動(dòng)劑所預(yù)期的生物學(xué)性能。特別是，這些化合物在加壓素缺乏動(dòng)物模型中是有效的抗利尿劑。因此，顯然它們可以用于治療目前可用去氨加壓素治療的人類疾病，如中樞性尿崩癥、夜遺尿和夜尿癥。還提示抗利尿劑如去氨加壓素可以用于某些類型的尿失禁。這些論證還延伸至本發(fā)明的化合物。
去氨加壓素還用于某些凝血障礙的治療。有很好的證據(jù)表明這種作用也是通過(guò)V2受體介導(dǎo)的(例如參見(jiàn)JE Kaufmann等人，“Vasopressin-induced Willebrand factor secretion fromendothelial cells involves V2receptors和cAMP(加壓素誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞分泌馮威勒布蘭特因子涉及V2受體和cAMP)”，J.Clin.Invest(臨床研究雜志).106，107-116，2000；A Bernat等人，“V2receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasisfactors in consc ious dogs(DDAVP誘導(dǎo)的無(wú)麻醉狗止血因子釋放的V2受體拮抗作用)”，J.Pharmacol.Exp.Ther.(藥理實(shí)驗(yàn)治療雜志)282，597-602，1997)，因此可以預(yù)期本發(fā)明的化合物應(yīng)該是有用的促凝血?jiǎng)?br>
本發(fā)明的范圍由以下的權(quán)利要求進(jìn)一步定義。
權(quán)利要求
1.根據(jù)通式1或2的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中W為N或C-R4；R1-R4獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、烷基、CF3、苯基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN，或者R2和R3一起可以形成-CH＝CH-CH＝CH-；G1為選自通式3-8的二環(huán)或三環(huán)稠合的氮雜衍生物、 其中，A1、A4、A7和A10各自獨(dú)立地選自CH2、O和NR5；A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15各自獨(dú)立地選自CH和N；A5為共價(jià)鍵而A6為S，或者A5為N＝CH而A6為共價(jià)鍵；A8和A12各自獨(dú)立地選自NH、NCH3和S；A16和A17均為CH2，或者A16和A17之一為CH2而另一選自CH(OH)、CF2、O、SOa和NR5；R5選自H、烷基、CO-烷基和(CH2)bR6；R6選自苯基、吡啶基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2、CO2H和CN；a為0、1或2；b為1、2、3或4；Y為CH或N；Z為CH＝CH或S；和G2為選自通式9-11的基團(tuán)， 其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基和一取代或多取代苯基或吡啶基，其中所述取代基選自F、Cl、Br、烷基、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、NO2和CN；D為共價(jià)鍵或NH；E1和E2均為H、OMe或F，或者E1和E2之一為OH、O-烷基、OBn、OPh、OAc、F、Cl、Br、N3、NH2、NHBn或NHAc，而另一為H，或者E1和E2一起形成＝O、-O(CH2)gO-或-S(CH2)gS-；F1和F2均為H，或者一起形成＝O或＝S；L選自O(shè)H、O-烷基、NH2、NH-烷基和NR9R10；R7選自H、烷基、鏈烯基和COR8；R8選自O(shè)H、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、吡咯烷基和哌啶基；R9和R10均為烷基，或者一起形成-(CH2)h-或-(CH2)2O(CH2)2-；V為O、N-CN或S；c為0或1；d為0或1；e為0或1；f為0、1、2、3或4；g為2或3；和h為3，4或5，附帶條件是d和e不都為0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為根據(jù)通式1的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為C-R4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少R1-R4之一不為H。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-R4之一為甲基、F或Cl，而其它基團(tuán)都為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物為根據(jù)通式2的化合物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G1為根據(jù)通式3-7之一的基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為CH。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為-CH＝CH-。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為S。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為N，而Z為-CH＝CH-。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G1為根據(jù)通式3的基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為CH2，而A2和A3均為CH。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-11之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G1為根據(jù)通式6的基團(tuán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A11為CH，而A12為S。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G1為根據(jù)通式8的基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A17為CH2。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A16為CH2。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G2為根據(jù)通式9的基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為一取代或多取代苯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被至少兩個(gè)選自F和Cl的鹵原子取代的苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為2，6-二氟苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-18之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G2為根據(jù)通式10的基團(tuán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7為COR8。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8為N(烷基)2。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-18之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中G2為根據(jù)通式11的基團(tuán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中F1和F2一起形成＝O。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中E1和E2均為H，或者一個(gè)為H而另一個(gè)為O-烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求26-28之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中E1和E2之一為H，而另一為O-烷基，且CE1E2中心的立體化學(xué)為R絕對(duì)構(gòu)型。
30.根據(jù)權(quán)利要求26-29之任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中與環(huán)氮相鄰的立體化學(xué)是S絕對(duì)構(gòu)型。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自1-(4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜，1-(4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-(3-吡啶基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜，1-(3-氯-4-[3-(2-氯-6-氟苯基)脲基甲基]苯甲?；?-5-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜，4-(3-氯-4-[3-(2，6-二氟苯基)脲基甲基]苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜，1-(3-氯-4-(3-(甲氧羰基)丙?；被谆?苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜，1-(2-甲基-4-(5-(3-吡啶基甲基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜-1-基羰基)芐基)-3-(甲氧羰基甲基)脲，1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(3-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-芐氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-甲氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-甲氧基-1-(3-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，和(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基硫代酰胺。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，和(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-32之任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，所述用途是作為藥物組合物的組分。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-32之任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，所述用途是作為治療夜遺尿、夜尿癥、由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿、尿失禁或出血性疾病的治療劑。
35.一種藥物組合物，所述組合物包含作為活性劑的權(quán)利要求1-32之任一項(xiàng)的化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，所述組合物欲用于治療多尿癥。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，所述組合物欲用于控制尿失禁。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，所述組合物用于排泄延緩。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，所述組合物欲用于治療出血性疾病。
40.一種治療夜遺尿、夜尿癥和尿崩癥的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用有效量的權(quán)利要求35的組合物。
41.一種控制尿失禁的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用有效量的權(quán)利要求35的組合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的控制尿失禁的方法，其中該治療導(dǎo)致排泄延緩。
43.一種治療出血性疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的人施用有效量的權(quán)利要求35的組合物。
全文摘要
根據(jù)通式(1和2)的化合物是新的，其中G
文檔編號(hào)A61P25/00GK1462269SQ0181181
公開日2003年12月17日 申請(qǐng)日期2001年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月26日
發(fā)明者D·M·阿什沃斯, G·R·W·皮特, P·哈德森, C·M·伊雅, R·J·福蘭克林, G·塞姆珀?duì)? D·P·詹金斯 申請(qǐng)人:費(fèi)林股份公司