專利名稱：福美斯坦在治療抵抗性乳腺癌中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及福美斯坦(Fulvestrant)在治療患者的乳腺癌中的用途，所述患者以前已經(jīng)用一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和一種芳香化酶抑制劑進(jìn)行過(guò)治療。
乳腺癌是一種困擾婦女的最常見的惡性腫瘤，并且占所有女性癌癥的18％(McPherson等，1994)。在全世界范圍內(nèi)，該疾病的發(fā)生率在增加，并且乳腺癌每年引起二十五萬(wàn)人死亡。每年診斷出超過(guò)五十萬(wàn)的新病例，其中大約一半發(fā)生在北美和西歐。
長(zhǎng)期以來(lái)，人們公認(rèn)許多乳腺癌是激素依賴型的，并且對(duì)激素進(jìn)行控制可影響該疾病的進(jìn)展。轉(zhuǎn)移的乳腺癌對(duì)由于雙側(cè)卵巢切除的激素調(diào)節(jié)的初始反映在1896年報(bào)道(Beatson 1896)。
詳細(xì)地說(shuō)，對(duì)于至少三分之一的乳腺癌，雌激素作為內(nèi)分泌生長(zhǎng)因子起作用，并且對(duì)于晚期的疾病消除腫瘤的這種刺激物是一種公認(rèn)的治療方法(Muss 1992)。注意“雌激素(estrogen)”和“雌激素(oestrogen)”僅是選擇性的拼法。
在絕經(jīng)前的婦女中，可以通過(guò)外科手術(shù)、放射性治療或藥物手段消除卵巢功能來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，在絕經(jīng)后的婦女中，可通過(guò)使用芳香化酶抑制劑實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
一種選擇性的撤除雌激素的途徑為采用抗雌激素劑來(lái)拮抗雌激素。這些抗雌激素劑為這樣的藥物，即結(jié)合并競(jìng)爭(zhēng)存在于雌激素-響應(yīng)組織中的雌激素受體(ER)。常規(guī)的非類固醇抗雌激素劑，如他莫昔芬，可有效地競(jìng)爭(zhēng)ER與之結(jié)合，但是它們的功效經(jīng)常受到它們所顯示的部分激動(dòng)作用的限制，所述的激動(dòng)作用導(dǎo)致雌激素介導(dǎo)的活性的不完全阻塞(Furr和Jordan 1984，May和Westley 1987)。
對(duì)于激素-敏感的晚期乳腺癌的治療，連續(xù)的激素治療為一種確定的途徑。在絕經(jīng)后患乳腺癌的婦女中，她們的疾病隨著用他莫昔芬的治療而發(fā)展，他莫昔芬為一種SERM，第三代非類固醇芳香化酶抑制劑，如阿那曲唑(anastrozole)和來(lái)曲唑(letrozole)為治療的方法一個(gè)選擇(Buzdar 1999)。特別關(guān)鍵的是在第三代非類固醇芳香化酶抑制劑失敗后如何治療的問題。
一種對(duì)ER具有高親合力并且沒有任何激動(dòng)作用的特定的或“純的”抗雌激素劑在雌激素依賴性疾病的治療中可能具有超過(guò)常規(guī)非類固醇抗雌激素劑的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于此類藥物的研究揭示了許多具有適宜作用的化合物(Wakeling和Bowler 1987，1988，Bowler等1989)，選擇其中的福美斯坦(FaslodexTM，ZD9238，ICI 182，780)進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。
福美斯坦是一種新類型的第一個(gè)有效的純的抗雌激素劑，并且完全不具有所述的部分激動(dòng)劑作用，部分激動(dòng)劑具有類似雌激素的活性，目前使用的抗雌激素劑他莫昔芬則具有部分激動(dòng)劑作用。在II期臨床實(shí)驗(yàn)中，在乳腺癌隨著他莫昔芬治療還發(fā)展的婦女中，已經(jīng)證實(shí)福美斯坦有效(Howell等1995)。
福美斯坦是一種純的抗雌激素劑，具有新的作用機(jī)制，描述為雌激素受體向下調(diào)節(jié)劑(E.R.D)，在晚期乳腺癌中具有抗腫瘤活性的清楚證據(jù)(Howell等1995，1996)。
福美斯坦，即(7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟苯基亞磺酰基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)，是一個(gè)已經(jīng)證明具有顯著的純雌激素拮抗劑活性而沒有激動(dòng)作用的新化合物(Wakeling等1991)。與1.0的雌二醇等價(jià)物相比，福美斯坦對(duì)雌激素受體(ER)的相對(duì)親合力為0.89。福美斯坦對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用(IC500.29nM)并且在他莫昔芬產(chǎn)生最大的50％抑制的條件下它可減少80％的MCF-7細(xì)胞數(shù)量(Wakeling等1991)。
研究顯示他莫昔芬-抵抗性MCF-7腫瘤，在用他莫昔芬長(zhǎng)期治療后仍生長(zhǎng)的腫瘤，對(duì)福美斯坦治療仍然敏感(Osborne等1994)。同一項(xiàng)研究也顯示用福美斯坦治療可抑制MCF-7腫瘤的生長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)所需時(shí)間為用他莫昔芬治療時(shí)的兩倍，并且福美斯坦治療的小鼠與他莫昔芬治療的小鼠相比腫瘤發(fā)生被延緩到更大的程度(Osborne等1995)。
我們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)患乳腺癌的、以前用一種芳香化酶抑制劑治療的患者、以前也可能用一種SERM治療并且他們?cè)趶那暗闹委熤幸呀?jīng)失敗，仍然對(duì)用福美斯坦治療敏感。
因此，作為本發(fā)明的一個(gè)特征，我們介紹一種通過(guò)給予治療有效量的福美斯坦治療患者乳腺癌的方法，所述患者以前用一種芳香化酶抑制劑治療并且以前的此類治療已經(jīng)失敗，并且以前也任選用一種SERM治療。
一個(gè)另外的特征是福美斯坦在制備治療患乳腺癌的患者的藥物中的用途，所述患者以前一直用一種芳香化酶抑制劑治療并且以前的此類治療已經(jīng)失敗，并且以前也任選用一種SERM治療。
優(yōu)選所述SERM為他莫昔芬(NolvadexTM)。所述患者優(yōu)選為人，特別是女性。
所述芳香化酶抑制劑優(yōu)選為阿那曲唑(ArimidexTM)、來(lái)曲唑(FemaraTM)、氨魯米特(aminoglutethimide)(OrimetenTM)。
通過(guò)使用術(shù)語(yǔ)“失敗”，我們指通過(guò)用一種芳香化酶抑制劑、或一種SERM，或芳香化酶抑制劑和SERM一起治療乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)不再受限制。
可通過(guò)任意適宜的途徑給予福美斯坦。一個(gè)優(yōu)選的給藥途徑為肌內(nèi)注射，優(yōu)選為以蓖麻油為基礎(chǔ)的長(zhǎng)效制劑，優(yōu)選以至少200mg的劑量，優(yōu)選以至少一個(gè)月的間隔。尤其優(yōu)選以基于蓖麻油的制劑、優(yōu)選以至少一個(gè)月的間隔肌內(nèi)給予200-300mg的福美斯坦。最優(yōu)選以大約一個(gè)月的間隔給予大約250mg的福美斯坦。優(yōu)選應(yīng)該給予這樣的劑量，即使福美斯坦的血清水平至少達(dá)到2.5ng/ml、更優(yōu)選從5到20ng/ml。
福美斯坦優(yōu)選作為一種藥物給藥，所述藥物為一種采用肌內(nèi)注射的含有福美斯坦的藥物制劑，每體積的制劑中含有30％重量或以下的藥學(xué)上可接受的醇，每體積制劑至少含有1％重量的藥學(xué)上可接受的可混合在一種蓖麻醇酸酯溶媒中的非水性酯溶劑和足夠量的蓖麻醇酸酯溶媒以便制備至少含有45ng/ml福美斯坦的制劑。使用術(shù)語(yǔ)蓖麻醇酸酯溶媒，我們是指一種油性溶媒，該溶媒作為蓖麻醇酸三甘油酯占其組合物的一定比例(至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％w/v)。所述蓖麻醇酸酯溶媒可為一種合成油或方便地為蓖麻油，理想地為藥典標(biāo)準(zhǔn)，如上所述。
為了避免產(chǎn)生任何疑問，對(duì)所述制劑的組分，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)每體積制劑％重量時(shí)，我們指在所述制劑的單位體積內(nèi)存在一定重量百分比的所述組分，例如每體積制劑1％重量是指在100ml體積的制劑內(nèi)含有1g的所述組分。為了進(jìn)一步闡述給出下表
所述藥用制劑優(yōu)選含有25％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的醇，更優(yōu)選所述藥用制劑含有20％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的醇。
所述藥用制劑優(yōu)選含有60％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥用制劑含有50％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥用制劑含有45％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥用制劑含有40％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥用制劑含有35％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥用制劑含有30％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥用制劑含有25％w/v或以下的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
所述藥用制劑優(yōu)選含有藥學(xué)上可接受的醇如乙醇和苯甲醇的混合物。
所述藥用制劑優(yōu)選含有藥學(xué)上可接受的選自苯甲酸苯甲酯、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯或它們的混合物的非水性酯溶劑。更優(yōu)選所述藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑為苯甲酸苯甲酯.
一種優(yōu)選的藥用制劑含有至少45mg/ml濃度的福美斯坦。一種優(yōu)選的藥用制劑為其中的福美斯坦總量為250mg或更多的制劑并且該制劑的總體積為6ml或更少。
一種特別優(yōu)選的藥用制劑為其中所述藥學(xué)上可接受的醇為每體積制劑10％重量的乙醇、每體積制劑10％重量的苯甲醇和每體積制劑15％重量的苯甲酸苯甲酯的混合物并且所述蓖麻醇酸酯溶媒為蓖麻油的制劑。
文獻(xiàn)Beatson GT，對(duì)乳房癌的不宜手術(shù)的情況的治療建議一種新方法治療所述疾病。Lancet 1986；2104-107。
Bowler J，Lilley TJ，Pittam JD，Wakeling AE，新類固醇的純抗雌激素劑.Steroids 1989；5471-99。
Buzdar A，芳香化酶抑制劑在晚期乳腺癌中的應(yīng)用。Endocrine-Related Cancer 1999；6(2)219-225。
Furr BJA，Jordan VC，他莫昔芬的藥理學(xué)和臨床用途。Pharmaceutical Therapy 1984；25127-205。
Howell A，DeFriend D，Robertson J，Blamey R，Walton P，一種特異性抗雌激素在他莫昔芬-抵抗性乳腺癌中的反應(yīng)。Lancet 1995；34529-30。
Howell A，DeFriend DJ，Robertson JFR，Blamey R等，特異性抗雌激素ICI 182，780在具有晚期乳腺癌婦女中的藥動(dòng)學(xué)、藥理學(xué)和抗腫瘤作用。Br J Cancer 1996；74300-308。
Jacobs Th W，比較在原位雜交和免疫組織化學(xué)的熒光評(píng)估在乳腺癌中的HER-2/neu.Journal of Clinical Oncology 1999，171974-1982。
May FEB，Westley BR，他莫昔芬和4’-羥基他莫昔芬對(duì)在人乳腺癌細(xì)胞中的pNR-1和pNR-2雌激素調(diào)節(jié)的RNAs的作用。JournalBiological Chemistry 1987；26215894-9。
McPershon K，Steel CM，Dixon JM，乳腺癌--流行病學(xué)，危險(xiǎn)因素和遺傳學(xué)。British Medical Journal 1994；3091003-6。
Muss MD，對(duì)晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療。Breast Cancer Researchand Treatment 1992；2115-26。
Osborne CK，Jarman M，McCague R，Coronado EB，Hilsenbeck SG，Wakeling AE，在他莫昔芬-刺激的乳腺腫瘤生長(zhǎng)中他莫昔芬代謝的重要性。Cancer Chem Pharmacol 1994；3489-95。
Osborne CK，Coronado-Heinsohn EB，McCue BL，Wakeling AE，Mclelland RA，Manning DL，Nicholson RI，一種純類固醇抗雌激素劑與他莫昔芬在人乳腺癌模型中的作用比較。J Nat Cancer Inst 1995；87746-750。
Simon R，對(duì)于II期臨床試驗(yàn)的最佳兩步設(shè)計(jì)。Controlled ClinicalTrials101-10，1989。
Wakeling AE，Bowler J，類固醇的純抗雌激素劑。J.Endocrinol1987；112R7-R10。
Wakeling AE，Bowler J，純抗雌激素劑作用的生物學(xué)和模式。JSteroid.Biochem 1988；30141-148。
Wakeling AE，Dukes M，Bowler J，一種具有臨床潛在的有效的特異性純抗雌激素劑。Cancer Res 1991；513867-3873。
縮寫表
通過(guò)以下非限制性的實(shí)施例闡述本發(fā)明，所述實(shí)施例是著眼于福美斯坦在乳腺癌中的作用的臨床方案的概述。實(shí)施例1-臨床試驗(yàn)方案名稱一個(gè)開放性的、多中心II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Faslodex(福美斯坦)在患有非類固醇芳香化酶抑制劑治療失敗的晚期乳腺癌的絕經(jīng)后的婦女中的抗腫瘤功效客觀指標(biāo)主要指標(biāo)福美斯坦治療的客觀應(yīng)答率(＝CR+PR)第二指標(biāo)臨床受益持續(xù)時(shí)間(＝CR+PR+SD≥24周)，福美斯坦治療的行進(jìn)時(shí)間、應(yīng)答時(shí)間、治療失敗時(shí)間和安全性及耐受性。
按照Her-2/neu情況的客觀應(yīng)答率試驗(yàn)設(shè)計(jì)開放性、多中心、非比較性II期試驗(yàn)，按照分層的三個(gè)水平登記患者。
A層對(duì)晚期疾病給予阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特治療有應(yīng)答的患者B層對(duì)晚期疾病給予阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特治療有抵抗的患者C層對(duì)A層和B層是不適用即接受阿那曲唑、來(lái)曲唑或氨魯米特作為輔助治療的符合條件的患者?；颊叩念愋秃蛿?shù)量患者為患晚期乳腺癌的在阿那曲唑、來(lái)曲唑或氨魯米特治療后已經(jīng)發(fā)展的絕經(jīng)后婦女。試驗(yàn)治療每個(gè)月以250mg注射福美斯坦肌內(nèi)(im)一次治療持續(xù)時(shí)間患者可以持續(xù)治療直到出現(xiàn)乳腺癌的客觀發(fā)展跡象。第一終點(diǎn)目標(biāo)應(yīng)答率第二終點(diǎn)臨床受益持續(xù)時(shí)間、行進(jìn)時(shí)間、應(yīng)答時(shí)間、治療失敗時(shí)間、耐受性和安全性，按照Her-2/neu情況的目標(biāo)應(yīng)答率。分析當(dāng)跟蹤所有的患者至少24周時(shí)，將進(jìn)行最后的分析以評(píng)定客觀腫瘤應(yīng)答(主要的測(cè)定指標(biāo))臨床受益持續(xù)時(shí)間行進(jìn)時(shí)間應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間治療失敗的時(shí)間耐受性和安全性也將評(píng)定按照Her-2/neu情況的客觀應(yīng)答率試驗(yàn)計(jì)劃試驗(yàn)計(jì)劃 表1評(píng)估時(shí)間表
*月＝28天±3天表1的腳注a.在登記前的3周內(nèi)b.第1天的起算點(diǎn)應(yīng)不超過(guò)登記后1周并且在腫瘤評(píng)估后不超過(guò)4周c.如果在第1天前的2周內(nèi)進(jìn)行樣本的篩選，那么在第1天要求沒有另外的樣本。d.在治療前的4周內(nèi)，除了在治療前的8周內(nèi)同位素的骨掃描之外。(在治療前4周內(nèi)，在骨掃描上確定的任何熱點(diǎn)(hotspots)必須用X-射線或CT掃描或MRI證實(shí))。e.對(duì)于前3個(gè)月每個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，僅對(duì)皮膚和皮下?lián)p害評(píng)估。f.從第1天(不是從篩選評(píng)估的日期)開始每3個(gè)月進(jìn)行腫瘤評(píng)估，可評(píng)價(jià)的骨損害的繼續(xù)評(píng)估必須通過(guò)X-射線、CT掃描或MRI，而不是同位素掃描。g.每3個(gè)月進(jìn)行的評(píng)估直到發(fā)展(不考慮在對(duì)乳腺癌的系統(tǒng)性治療中的變化)h.在最后一次注射福美斯坦后AE和伴隨的治療再繼續(xù)8周。i.在所述患者加入到研究中之前，腫瘤樣品不需要染色以評(píng)價(jià)HER2蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)并且因此在所述患者注冊(cè)后可進(jìn)行試驗(yàn)。V＝訪問(患者進(jìn)行的)和V1＝訪問1，V2＝訪問2，等。Mo＝月和Mo0＝第0月，開始研究；Mo1＝第1月，等。X＝在所述研究中的該時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的相關(guān)項(xiàng)目。指標(biāo)主要指標(biāo)所述試驗(yàn)的主要目標(biāo)為根據(jù)在絕經(jīng)后婦女中客觀應(yīng)答率評(píng)價(jià)Faslodex(福美斯坦)的抗腫瘤功效，所述絕經(jīng)后婦女患有阿那曲唑、來(lái)曲唑或氨魯米特治療失敗的乳腺癌。第二指標(biāo)所述第二指標(biāo)為·臨床收益持續(xù)時(shí)間，到發(fā)展的時(shí)間，應(yīng)答持續(xù)的時(shí)間，到治療失敗的時(shí)間·福美斯坦的耐受性(局部的和系統(tǒng)的)和安全性·按照HER-2/neu情況的客觀應(yīng)答率試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.1設(shè)計(jì)在患晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行一種開放性的、多中心的非比較II期試驗(yàn)滿足合格標(biāo)準(zhǔn)的患者每月(28天±3天)以注射的形式接受福美斯坦250mg(5.0ml)。所述試驗(yàn)包括三層次水平·A層次按照對(duì)晚期疾病雖然給予阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特治療在最初的客觀應(yīng)答或至少24周的疾病穩(wěn)定后患者仍發(fā)展的患者定義為對(duì)阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特有響應(yīng)的患者·B層次按照對(duì)晚期疾病或顯示持續(xù)穩(wěn)定至少24周的疾病給予阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特沒有應(yīng)答的患者定義為對(duì)阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特抵抗的患者·C層次對(duì)A層和B層不適用即接受阿那曲唑、來(lái)曲唑或氨魯米特作為輔助治療的符合條件的患者。
患者接受福美斯坦至有疾病發(fā)展的客觀證據(jù)或有其它必須撤出治療的事件。在那時(shí)，將停止所述患者的試驗(yàn)治療并將討論一個(gè)新的治療選項(xiàng)。對(duì)于因非疾病發(fā)展的原因撤出治療的患者，功效評(píng)估應(yīng)該繼續(xù)按照草案進(jìn)行直到觀察到疾病發(fā)展。
當(dāng)所有的患者已經(jīng)繼續(xù)至少24周時(shí)，進(jìn)行最后的分析以便評(píng)估客觀應(yīng)答率(主要的測(cè)定指標(biāo))臨床受益持續(xù)時(shí)間到行進(jìn)的時(shí)間應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間到治療失敗的時(shí)間耐受性和安全性也將評(píng)定按照Her-2/neu情況的客觀應(yīng)答率。
患者將參加所有的評(píng)估直到撤出試驗(yàn)治療。在撤出試驗(yàn)治療時(shí)沒有發(fā)展的患者將繼續(xù)評(píng)估腫瘤情況直到疾病出現(xiàn)發(fā)展。所有的患者應(yīng)該繼續(xù)直到有疾病的客觀發(fā)展，不考慮在乳腺癌系統(tǒng)治療中的改變。記錄改變的日期和替代性癌癥治療方法的類型。2.患者選擇2.1入選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于合格參加所述試驗(yàn)的患者，必須滿足以下所有條件a)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)的乳腺癌b)在用一種非類固醇芳香化酶抑制劑的治療下有疾病發(fā)展的客觀證據(jù)。非類固醇芳香化酶抑制劑被限定為阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特。c)絕經(jīng)后婦女，被定義為滿足以下任意一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的婦女i)年齡≥55歲ii)年齡≥45歲且無(wú)月經(jīng)≥12個(gè)月和一個(gè)完整的子宮iii)絕經(jīng)后激素狀況的生物化學(xué)證據(jù)，或iv)經(jīng)歷雙側(cè)卵巢切除術(shù)d)在用阿那曲唑1mg/d或來(lái)曲唑2.5mg/d或氨魯米特≥500mg/d治療至少12周后，對(duì)發(fā)展后的轉(zhuǎn)移乳腺癌進(jìn)行激素治療的指征e)按照在復(fù)發(fā)前至少12月的輔助性激素治療定義的激素敏感的證據(jù)，或在晚期疾病發(fā)展前，由于激素治療腫瘤緩解或穩(wěn)定至少3個(gè)月，或雌激素或黃體酮受體陽(yáng)性(ER+ye或PgR+ve)。對(duì)于所述試驗(yàn)，按照≥10fmol/mg胞質(zhì)液蛋白結(jié)合到ER上或≥10％的腫瘤細(xì)胞的這些受體被染色定義ER+ve。按照≥10fmol/mg胞質(zhì)液蛋白結(jié)合到PgR上或≥10％的腫瘤細(xì)胞的這些受體被染色定義PgR+ve。f)存在至少一個(gè)可測(cè)量的或可評(píng)價(jià)的損害g)0、1或2的執(zhí)行情況h)超過(guò)3個(gè)月的生存期i)填寫通知同意參加該試驗(yàn)2.2排除標(biāo)準(zhǔn)以下任意一項(xiàng)足以把患者排除在試驗(yàn)外a)存在威脅生命的轉(zhuǎn)移的內(nèi)臟疾病，被定義為廣泛的肝連累，或任何程度的大腦和/或腦膜連累(過(guò)去或現(xiàn)在)，或有癥狀的肺部淋巴管炎擴(kuò)散。不連續(xù)的肺部薄壁組織轉(zhuǎn)移是符合條件的，倘若作為疾病的結(jié)果沒有危及他們的呼吸功能。b)對(duì)于乳腺癌以前用黃體酮、雌激素、雄激素或福美斯坦治療c)對(duì)于乳腺癌以前用超過(guò)2種的不同激素劑治療(一直接受他莫昔芬或其它抗雌激素劑作為輔助治療的患者和對(duì)晚期疾病在阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特治療前是符合條件的)。對(duì)于所述試驗(yàn)以卵巢切除術(shù)形式的卵巢切除、卵巢照射和LH-RH類似治療不認(rèn)為是內(nèi)分泌治療。d)在登記前用黃體生成素釋放激素(LH-RH)類似的治療≤3個(gè)月。將排除在登記前已經(jīng)接受3個(gè)月以上的預(yù)先LH-RH類似治療，如果在絕經(jīng)后范圍內(nèi)她們重新開始月經(jīng)或并沒有閹割的FSH水平(用在試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)的設(shè)備測(cè)定)。e)對(duì)晚期疾病在阿那曲唑或來(lái)曲唑或氨魯米特治療前超過(guò)1種的化學(xué)治療f)在過(guò)去4周內(nèi)廣泛的放射治療(即≥30％的骨髓，如整個(gè)骨盆或一半脊骨)g)在過(guò)去8周內(nèi)用雙膦酸酯治療如果僅有可評(píng)估的骨損害h)在過(guò)去三年內(nèi)目前或以前活性的全身性惡性腫瘤(除了乳腺癌，或充分地治療的子宮頸的原位癌，或皮膚的基底或鱗狀細(xì)胞癌)；i)計(jì)劃接受或計(jì)劃繼續(xù)接受雌激素替代治療j)--血小板＜100×109/l；INR＞1.6--總膽紅素＞1.5x參考范圍的上限(ULRR)--ALT或AST＞2.5xULRR如果沒有可論證的肝轉(zhuǎn)移--或＞5xULRR在存在肝轉(zhuǎn)移下k)在4周內(nèi)用非批準(zhǔn)的或?qū)嶒?yàn)性的藥物治療l)按照所述研究人員的判斷，任何嚴(yán)重的或不受控制的全身疾病的證據(jù)(嚴(yán)重的腎臟或肝臟損傷)；現(xiàn)在的證據(jù)，或歷史的病毒性肝炎B或C，獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)或人免疫缺損病毒HIV的血清學(xué)證據(jù)，或目前不穩(wěn)定的或未得補(bǔ)償?shù)暮粑蛐呐K疾病m)出血素質(zhì)或長(zhǎng)期抗凝治療(而不是抗血小板治療)的歷史n)可危及對(duì)所述方案的依從性的任何其它的原因(如混亂、虛弱、酒精中毒)試驗(yàn)藥物/治療方法2.3福美斯坦的配制，包裝和儲(chǔ)存以5％w/v，含有250mg福美斯坦的油溶液，按照50mg/ml的濃度以5ml的體積提供Faslodex(福美斯坦)。2.4藥物的給予途徑、劑量和方案2.4.1途徑通過(guò)肌內(nèi)注射到臀大肌中給予Faslodex。該注射劑可用至少2分鐘的時(shí)間緩慢給藥。注射的位置應(yīng)該每月在左和右半臀之間輪流。給予該注射劑時(shí)建議患者側(cè)躺。3協(xié)作治療除了該研究治療外，已知對(duì)乳腺癌有效的非系統(tǒng)性的治療在該試驗(yàn)期間可以使用(除了二膦酸酯和替勃龍(tibolone))。
在研究治療開始前，停止雌激素替代治療在登記前LH-RH類似治療停止至少3個(gè)月并且生物化學(xué)數(shù)據(jù)必須在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。
對(duì)于乳腺癌不給予其它藥物作為系統(tǒng)治療，而且可影響性激素水平或疾病應(yīng)答的其它藥物在試驗(yàn)期間不能開始。但是，如果在該試驗(yàn)開始前已經(jīng)開始攝取并且使該研究人員相信該患者的激素水平是穩(wěn)定的，則所述患者可繼續(xù)接受此類藥物。
這些藥物包括酮康唑(抗真菌)脫氫皮質(zhì)醇腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑低劑量的黃體酮(為了治療熱潮(for the treatment of hot flushes))為了控制骨痛或?yàn)榱似渌蚩赏瑫r(shí)給予放射治療。可是，照射的損傷將不包括在應(yīng)答評(píng)估中除非疾病發(fā)展。當(dāng)因?yàn)槌霈F(xiàn)新的損害或存在骨損害的客觀發(fā)展給予放射治療時(shí)，將認(rèn)為所述患者疾病發(fā)展。當(dāng)因?yàn)槠渌蚪o予放射治療如抑制骨痛而沒有客觀發(fā)展或出現(xiàn)新的損害，則不認(rèn)為所述患者疾病發(fā)展。
攝取雙膦酸酯治療的患者可參加該試驗(yàn)。對(duì)于應(yīng)答評(píng)估將不評(píng)估他們的骨損害除非疾病發(fā)展。具有未用雙膦酸酯治療的骨疾病的患者對(duì)于該試驗(yàn)是不合格的。
在缺少發(fā)展的客觀證據(jù)下，如果在該試驗(yàn)期間開始雙膦酸酯治療，對(duì)于應(yīng)答，不僅對(duì)發(fā)展，將不再認(rèn)為骨損害是可評(píng)價(jià)的。在該試驗(yàn)期間要求開始雙膦酸酯治療的患者對(duì)于新的發(fā)展或存在的骨損害的發(fā)展將看作是疾病的發(fā)展。
接受長(zhǎng)期抗凝治療(不是抗血小板治療)的患者對(duì)于該試驗(yàn)是不合格的，因?yàn)樵诟Ｃ浪固棺⑸浜笥屑?nèi)出血的危險(xiǎn)。當(dāng)接受福美斯坦治療時(shí)需要開始抗凝治療的患者按照研究人員的判斷可繼續(xù)治療。在這些患者中有增加出血的危險(xiǎn)，并且所述研究人員應(yīng)該判斷危險(xiǎn)是否超過(guò)繼續(xù)福美斯坦治療的可能益處。在每次注射福美斯坦前，應(yīng)該檢查適宜的凝結(jié)時(shí)間，如通過(guò)INR測(cè)定，以確保它是在適宜的治療范圍內(nèi)。如果所述INR在所要求范圍的上限，則應(yīng)該停止所述注射直到INR已經(jīng)回到該治療范圍。4試驗(yàn)方法4.1程序概述評(píng)估的概述顯示于試驗(yàn)計(jì)劃，表1中。表1提供評(píng)估的時(shí)間表以便在每次患者訪問時(shí)進(jìn)行。第1天為患者第一次接受福美斯坦注射的日期(不是登記的那一天)。篩選的數(shù)據(jù)可用作基線測(cè)量值，除了血液學(xué)和生物化學(xué)結(jié)果之外，如果在第1天前所測(cè)數(shù)據(jù)＞2周。在第1天治療前必須評(píng)估心率和血壓。在第一次給藥前最近的評(píng)估應(yīng)該加入到Visit 1 CRF。在分析時(shí)，合格性(并因此可能違反草案)將以Visit 1數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。
在將患者包括在所述研究中前腫瘤樣品不需要對(duì)過(guò)度表達(dá)HER2蛋白進(jìn)行染色并且因此在所述患者登記后可進(jìn)行試驗(yàn)。
前3個(gè)月每個(gè)月評(píng)估所有的患者，然后以3個(gè)月的間隔進(jìn)行評(píng)估直到證明如在所述草案中定義的客觀發(fā)展出現(xiàn)，不考慮參加該試驗(yàn)后在乳腺癌治療中的任何變化或沒有客觀發(fā)展的死亡篩選的評(píng)估應(yīng)該在患者登記前三周內(nèi)完成并且應(yīng)該在登記后的一周內(nèi)治療所述患者。因此，基線腫瘤評(píng)估應(yīng)該在治療前4周內(nèi)進(jìn)行(除了在治療前8周內(nèi)應(yīng)該進(jìn)行的同位素骨掃描)。在骨掃描上所識(shí)別的任何熱點(diǎn)(hotspots)必須在治療前的4周內(nèi)通過(guò)X-射線或CT掃描或MRI證實(shí)。然后治療的前3個(gè)月每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，此后每3個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。這些訪問應(yīng)該為草案的訪問時(shí)間每28天±3天進(jìn)行一次。腫瘤評(píng)估應(yīng)該在指定時(shí)間點(diǎn)的+/-2周內(nèi)進(jìn)行。福美斯坦注射應(yīng)該按照規(guī)定的與評(píng)估訪問一致的1個(gè)月(28天±3天)間隔進(jìn)行。
將通過(guò)采用適宜方法，每3個(gè)月進(jìn)行客觀腫瘤評(píng)估來(lái)評(píng)估功效。具有明顯軟組織損害的患者對(duì)于前3個(gè)月將每月評(píng)價(jià)，然后每3個(gè)月評(píng)價(jià)。腫瘤評(píng)估應(yīng)該在預(yù)定的訪問時(shí)間的+/-2周內(nèi)進(jìn)行并應(yīng)該在停止試驗(yàn)治療時(shí)重復(fù)。在所有的患者中腫瘤評(píng)估應(yīng)該繼續(xù)直到疾病出現(xiàn)發(fā)展。4.2臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)4.2.1.1并發(fā)的疾病在篩選時(shí)和在所有后來(lái)的并發(fā)疾病包括與癌癥有關(guān)的疾病的訪問時(shí)進(jìn)行一個(gè)評(píng)估。在所述后來(lái)的訪問時(shí)，任何不利的發(fā)現(xiàn)將記錄在不利事件表中。將記錄那些除了乳腺癌和并發(fā)的轉(zhuǎn)移疾病之外的發(fā)現(xiàn)。明確地涉及疾病發(fā)展的疾病將不作為一個(gè)不利事件記錄。
將記錄對(duì)于并發(fā)疾病的伴隨治療。4.2.2血液學(xué)和生物化學(xué)在篩選時(shí)和在第1天，進(jìn)行血液學(xué)和生物化學(xué)評(píng)估?？墒?，如果在第1天前的兩周內(nèi)進(jìn)行樣本篩選，那么在第1天另外的樣本不是必須的。此后，血液學(xué)和生物化學(xué)評(píng)估將以3個(gè)月的間隔進(jìn)行直到撤出試驗(yàn)治療。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和INR將在中心分析。將評(píng)估以下的詳細(xì)參數(shù)。4.2.2.1血液學(xué)血色素紅細(xì)胞壓積血小板數(shù)白細(xì)胞數(shù)(總數(shù))嗜中性粒細(xì)胞一個(gè)INR樣本應(yīng)該在基線時(shí)抽取。4.2.2.2血清生物化學(xué)肌氨酸酐白蛋白*堿性磷酸酯酶(ALP)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)鈣*僅在高鈣(＝參考范圍的上限)情況下評(píng)估4.2.3 HER-2/neu在將患者包括到所述研究中前，腫瘤樣品不需要對(duì)過(guò)度表達(dá)HER2蛋白染色并且因此在所述患者登記后可進(jìn)行試驗(yàn)。4.2.4生命信號(hào)在第1天治療前將評(píng)估血壓和心率。此后應(yīng)該在每次訪問時(shí)進(jìn)行評(píng)估直到撤出試驗(yàn)治療。4.2.5體重在第1天、在每次訪問時(shí)將進(jìn)行體重評(píng)估直到撤出試驗(yàn)治療。4.2.6執(zhí)行情況在篩選時(shí)(登記前2周內(nèi))、在每次訪問時(shí)將評(píng)估執(zhí)行情況直到撤出試驗(yàn)治療4.2.7胸腔X-射線/胸腔CT掃描為了評(píng)定參加時(shí)的肺情況，在治療前4周內(nèi)在所有的患者中進(jìn)行胸腔X-射線或胸腔CT掃描。胸腔X-射線或胸腔CT掃描的結(jié)果必須包括在客觀疾病的評(píng)估中。4.2.8骨掃描為了評(píng)定參加時(shí)的骨疾病，在治療前8周內(nèi)在所有的患者中進(jìn)行一次同位素骨掃描。僅在基線時(shí)要求一次同位素骨掃描。在骨掃描中顯示的將用作基線以評(píng)估損害的骨損害在治療前的4周內(nèi)將通過(guò)X-射線或CT掃描或MRI證實(shí)。4.2.9客觀腫瘤評(píng)估除了在治療前不超過(guò)8周必須進(jìn)行同位素骨掃描外，基線客觀腫瘤評(píng)估必須在治療前不超過(guò)4周進(jìn)行。在所述骨掃描中識(shí)別的任何熱點(diǎn)必須在治療前4周內(nèi)通過(guò)X-射線或CT掃描或MRI證實(shí)。在參加所述試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該按照可測(cè)量、或可評(píng)價(jià)但不可測(cè)量、或既不可測(cè)量也不可評(píng)價(jià)鑒別疾病在所有部位的損害。患者必須具有至少一個(gè)對(duì)于所述試驗(yàn)將是合格的可測(cè)量的或可評(píng)價(jià)的損害所有明顯地定義的可測(cè)量和可評(píng)價(jià)損害將必須鑒別并隨后貫穿整個(gè)試驗(yàn)時(shí)期。4個(gè)最大的和明顯的可測(cè)量損害和4個(gè)可評(píng)價(jià)損害將記錄在適宜的CRF中。任何額外的可測(cè)量或可評(píng)價(jià)損害以及另外的損害隨后。對(duì)于所有可評(píng)價(jià)損害，不要求進(jìn)行測(cè)量但是必須獲得射線照片、掃描或照片以便支持研究人員的評(píng)估。
在治療前4周內(nèi)，對(duì)所有患者進(jìn)行客觀腫瘤評(píng)估(基線)，然后在第一次注射福美斯坦后每3個(gè)月(±2周)將重復(fù)進(jìn)行直到客觀疾病發(fā)展。具有軟組織損害的患者前3個(gè)月每個(gè)月也將進(jìn)行評(píng)定?？稍u(píng)價(jià)的骨損害的持續(xù)評(píng)估必須通過(guò)X-射線或CT掃描或MRI，而不是同位素掃描進(jìn)行。
因?yàn)榧膊“l(fā)展之外的原因停止福美斯坦治療的患者必須仍然每3個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測(cè)以進(jìn)行客觀腫瘤評(píng)估，而不考慮任何后來(lái)在治療中的變化。為了避免在評(píng)定疾病發(fā)展的時(shí)間中在治療組之間可能的偏差，每次必須努力遵守所給的評(píng)估時(shí)間進(jìn)度表。只有在懷疑疾病發(fā)展時(shí)，在預(yù)定時(shí)間前進(jìn)行評(píng)估。
對(duì)于每個(gè)挑選的可測(cè)量損害，必須記錄2個(gè)尺寸(長(zhǎng)度和寬度)，軸必須是垂直的并在相同的平面上。對(duì)于每個(gè)可評(píng)價(jià)損害，應(yīng)該由該研究者指定以下應(yīng)答之一完全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng)答(PR)、穩(wěn)定的疾病(SD)或發(fā)展。如果在基線存在超過(guò)4個(gè)可測(cè)量或4個(gè)可評(píng)價(jià)損害時(shí)，那么這些損害應(yīng)該作為附加的損害隨后并且在每次訪問要求研究人員指定為CR、PR、SD或發(fā)展。
對(duì)治療的總的反應(yīng)將按照WHO指導(dǎo)方針進(jìn)行確定，推薦--用腹部的和骨盆的計(jì)算斷層X光攝影裝置(CT)掃描肝或骨盆的損害。肝損害的超聲掃描是可接受的，規(guī)定在每次由相同的放射線學(xué)者進(jìn)行所述檢查并且保存典型損害的照相記錄。放射性同位素肝掃描是不能接受的；--用胸腔X-射線或胸腔CT掃描評(píng)定肺部損害；--用X-射線或CT或MRI評(píng)定溶骨的骨損害。
(骨損害是不可測(cè)量的。溶骨的骨損害是可評(píng)價(jià)但不可測(cè)量的；成骨細(xì)胞的或骨硬化的骨損害為既不可測(cè)量也不可評(píng)價(jià)的并因此對(duì)于評(píng)估是不合格的)。不利事件和撤出的患者4.3不利事件4.3.1不利事件的定義按照在暴露在一種藥物產(chǎn)品中之后或期間出現(xiàn)一種新的發(fā)展，不需要的醫(yī)學(xué)情況或一種預(yù)先存在的醫(yī)學(xué)情況的變壞來(lái)定義不利事件(AE)。該定義包括在任何進(jìn)行期間或淘汰時(shí)期和在所述試驗(yàn)草案中任何指定的繼續(xù)時(shí)期發(fā)生的事件。所述醫(yī)學(xué)情況不必具有與接觸所述藥物相關(guān)的原因。一種醫(yī)學(xué)情況可能為癥狀(如惡心、胸痛)、信號(hào)(如心動(dòng)過(guò)速、肝擴(kuò)大)或研究的反常結(jié)果(包括血液試驗(yàn)、X-射線或各種類型的掃描或心電圖)。
進(jìn)行所述試驗(yàn)時(shí)，患者加入到該試驗(yàn)中和在最后注射福美斯坦后8周期間，她們的情況的任何不明顯地歸因于疾病的發(fā)展的有害的改變均應(yīng)該認(rèn)為是一個(gè)不利事件。當(dāng)在使用所述藥物的情況下出現(xiàn)變壞時(shí)，可能不能確定是由于缺乏療效還是屬于不利事件，在此情況下，除非AstraZeneca或報(bào)告的醫(yī)師認(rèn)為所述藥物促成該變壞，或局部調(diào)節(jié)表明相反，則應(yīng)該認(rèn)為是缺少療效。一種新癌癥的出現(xiàn)應(yīng)該看作一個(gè)不利事件。新癌癥為那些不是給予該試驗(yàn)治療的主要原因并且在包括進(jìn)該臨床試驗(yàn)中后識(shí)別的癌癥。
病理學(xué)過(guò)度表達(dá)的HER-2的評(píng)估病理學(xué)過(guò)度表達(dá)的HER-2的評(píng)估試驗(yàn)方法由于基因擴(kuò)增和/或轉(zhuǎn)錄交錯(cuò)的結(jié)果，所述HER-2蛋白在20-30％的人乳腺癌中過(guò)度表達(dá)。已經(jīng)闡述了幾種技術(shù)以便探測(cè)HER-2的交錯(cuò)?；贒NA的技術(shù)(如FISH和PCR)一直用于測(cè)定基因拷貝數(shù)?？墒?，這些技術(shù)不能廣泛地在每個(gè)病理學(xué)協(xié)會(huì)中使用。使用直接抗該蛋白的抗體的免疫組織化學(xué)也一直被廣泛使用。在采用福爾馬林固定的石蠟-植入的樣本評(píng)價(jià)乳腺癌的HER-2情況中，在FISH和免疫組織化學(xué)之間有高水平的相關(guān)性(Jacobs T W，1999)。免疫組織化學(xué)分析的優(yōu)勢(shì)是在每個(gè)病理學(xué)協(xié)會(huì)中該技術(shù)的可用性。來(lái)自石蠟塊的載物片顯示甚至在5-10年后仍具有重現(xiàn)性結(jié)果。因此在疾病轉(zhuǎn)移時(shí)，可在初級(jí)腫瘤切片中或在急性轉(zhuǎn)移時(shí)，測(cè)定HER-2過(guò)度表達(dá)的水平。
選擇來(lái)自DAKO Diagnosis AG的Hercep TestTM(FDA批準(zhǔn))通過(guò)免疫組織化學(xué)測(cè)定HER-2蛋白過(guò)度表達(dá)，因?yàn)樗膶?duì)照的和標(biāo)準(zhǔn)化的免疫組織化學(xué)染色，它的對(duì)照載物片和它的標(biāo)準(zhǔn)化讀出器。DAKO HercepTestTM采用抗-HER-2多克隆抗體(A0485)。
在本研究中，HER-2狀態(tài)的測(cè)定將不影響治療的決定，而且對(duì)預(yù)后和對(duì)福美斯坦應(yīng)答的報(bào)告將提供有價(jià)值的幫助。
履行人的情況
可測(cè)量的和可評(píng)價(jià)的損害的定義和客觀應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(UICC)和在實(shí)體腫瘤中總的反應(yīng)的確定1可測(cè)量和可評(píng)價(jià)損害的定義(a)既不可測(cè)量或也不可評(píng)價(jià)--在以前照射部位的損害，除非在參加前在該位置有確定的發(fā)展并且在照射治療和參加之間已經(jīng)超過(guò)4周以上--淋巴水腫--肺門增大--胸膜滲出--腹水--在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移--骨髓滲透--造骨細(xì)胞的骨損害--如果主體攝取雙膦酸酯，溶骨的骨損害(b)可測(cè)量的--在兩個(gè)垂直軸中臨床上可測(cè)量的損害，至少具有一個(gè)≥2.5cm的尺寸如皮膚結(jié)節(jié)或表面的淋巴節(jié)點(diǎn)的損害，臨床上明顯地包括在內(nèi)--在兩個(gè)垂直軸中用成像可測(cè)量的損害，具有兩個(gè)≥1.0cm的尺寸如由充滿氣體的肺包圍的結(jié)節(jié)性肺轉(zhuǎn)移，在超聲、CT掃描或磁共振成像(MRI)時(shí)的深度定位的損害(將記錄多至4個(gè)可測(cè)量損害[最大的和最清楚限定的])(c)可評(píng)價(jià)但不可測(cè)量的--在兩個(gè)垂直軸中可測(cè)量的損害，但具有一個(gè)＜1.0cm的尺寸(通過(guò)成像測(cè)量)或在基線(臨床上測(cè)量)時(shí)兩個(gè)＜2.5cm的尺寸的損害--僅在一個(gè)軸上可測(cè)量的損害--明顯的可照相但不可測(cè)量的損害(如皮膚滲透)--放射照相術(shù)可評(píng)估的損害，如縱隔的淋巴節(jié)點(diǎn)、彌漫性肺部滲透--通過(guò)單純的放射照相、CT掃描或MRI評(píng)估的溶骨的骨損害。(將記錄多至4個(gè)[最典型的]不可測(cè)量但可評(píng)價(jià)的損害)。僅具有骨疾病攝取雙磷酸酯的患者不準(zhǔn)參加2.客觀應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(a)完全應(yīng)答倘諾在應(yīng)答的4周內(nèi)沒有疾病發(fā)展的證據(jù)并且所述患者沒有死亡，那么在評(píng)估時(shí)確定為無(wú)臨床的、放射線學(xué)的或生物化學(xué)的殘留損害的證據(jù)。在細(xì)胞溶解的骨轉(zhuǎn)移情況中，必須有放射學(xué)顯示已經(jīng)鈣化。“僅有骨”疾病的患者的CR·所有細(xì)胞溶解的損害必須一直補(bǔ)充礦質(zhì)；·應(yīng)該無(wú)骨痛(沒有止痛劑)；·在前4周內(nèi)和評(píng)估后的4周應(yīng)該沒有發(fā)生病理性骨折；·從前扭歪的骨骼結(jié)構(gòu)的重新塑造必須是明顯的；·沒有新的骨損害；·骨掃描必須已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，即所有的“熱點(diǎn)”已經(jīng)消退。(b)部分應(yīng)答如果沒有疾病發(fā)展的證據(jù)(即損害沒有任何的發(fā)展和沒有新的損害)并且患者在應(yīng)答的4周內(nèi)沒有死亡，那么在客觀評(píng)估中(與參加時(shí)比較)的以下任何變化將是部分目標(biāo)應(yīng)答的足夠的證據(jù)對(duì)于可測(cè)量損害，以所有可測(cè)量損害的兩個(gè)最大垂直直徑的乘積的總數(shù)與參加時(shí)比較至少減少50％，任何損害的尺寸增加不超過(guò)25％或出現(xiàn)任何新的損害；對(duì)于可評(píng)價(jià)、不可測(cè)量的損害，估計(jì)可評(píng)價(jià)的損害的客觀改進(jìn)50％或以上，在放射學(xué)、超聲或成像的證據(jù)的基礎(chǔ)上觀察。
“僅有骨”疾病的患者的PR在尺寸上部分降低和細(xì)胞溶解損害的部分補(bǔ)充礦質(zhì)，無(wú)病理性骨折和無(wú)新的骨損害。(c)疾病發(fā)展以下任意一條將足以證明疾病發(fā)展--任何損害與參加該試驗(yàn)期間所記錄的最小尺寸相比尺寸的(乘積)增加超過(guò)25％；--出現(xiàn)任何新的損害或任何存在的可評(píng)價(jià)損害的惡化，在放射學(xué)、超聲或成像的證據(jù)的基礎(chǔ)上觀察。(d)穩(wěn)定的疾病缺少客觀疾病發(fā)展并且對(duì)于完全或部分的客觀應(yīng)答沒有足夠的證據(jù)將分類為穩(wěn)定的疾病。3在實(shí)體腫瘤中完全應(yīng)答的確定對(duì)于如何報(bào)告癌癥治療的結(jié)果，可按照WHO Handbook所述確定總的應(yīng)答，WHO Offset Publication No.48，Geneva，1979，1985-如果在一個(gè)患者中存在既可測(cè)量的又不可測(cè)量的疾病時(shí)，每種結(jié)果應(yīng)該分別記錄。注意一個(gè)應(yīng)答的總的評(píng)估要包括參數(shù)。-在具有可測(cè)量疾病的患者中，最差的應(yīng)答標(biāo)示將會(huì)prevail。-在不可測(cè)量的損害中，“無(wú)變化”將不會(huì)減損可測(cè)量損害中的部分應(yīng)答，但是將在可測(cè)量損害中將完全應(yīng)答減損為部分應(yīng)答。-如果在器官位置的應(yīng)答總數(shù)中，與“沒有變化”標(biāo)示相比，完全應(yīng)答加部分應(yīng)答的數(shù)量相等或更多，總的應(yīng)答為部分的。-如果進(jìn)行性疾病存在任何損害中或當(dāng)一個(gè)新?lián)p害出現(xiàn)時(shí)，那么總的結(jié)果將為“進(jìn)行性疾病”。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)給予治療有效量的福美斯坦治療患者乳腺癌的方法，所述患者以前用一種芳香化酶抑制劑治療并且以前的此類治療已經(jīng)失敗。
2.一種通過(guò)給予治療有效量的福美斯坦治療患者乳腺癌的方法，所述患者以前用一種芳香化酶抑制劑和一種SERM治療并且以前的此類治療已經(jīng)失敗。
3.一種按照權(quán)利要求2所要求的方法，其中用SERM的所述治療在用芳香化酶抑制劑治療之前。
4.一種按照權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所要求的方法，其中所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。
5.一種按照權(quán)利要求2到4中任意一項(xiàng)所要求的方法，其中所述SERM為他莫昔芬。
6.福美斯坦在制備在治療前一直用芳香化酶抑制劑治療并且此類治療已經(jīng)失敗的乳腺癌患者的藥物制劑中的用途。
7.福美斯坦在制備在治療前一直用芳香化酶抑制劑和一種SERM治療并且此類治療已經(jīng)失敗的乳腺癌患者的藥物制劑中的用途。
8.一種按照權(quán)利要求7所要求的用途，其中所述SERM治療在用所述芳香化酶抑制劑治療之前。
9.一種按照權(quán)利要求6到8中任意一項(xiàng)所要求的用途，其中所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。
10.一種按照權(quán)利要求7到9中任意一項(xiàng)所要求的用途，其中所述SERM為他莫昔芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及福美斯坦在治療患者乳腺癌中的用途，所述患者以前一直用一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和一種芳香化酶抑制劑進(jìn)行治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1431905SQ01810539
公開日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2001年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月5日
發(fā)明者B·圖爾利曼 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司