專利名稱：液體診斷裝置中的毛細流動調(diào)節(jié)的制作方法
在先申請參照本申請與未決的美國申請09/333765有關(guān)，其申請日為1999年6月15日，本申請還與美國申請09/354995有關(guān)，其申請日為1999年7月16日。
最感興趣的分析物是葡萄糖，含有酶基組份的干態(tài)試劑條廣泛用于臨床實驗室，醫(yī)生辦公室，醫(yī)院和家庭來測定生物液體樣品的葡萄糖濃度。實際上，試劑條已經(jīng)成為全國大約16,000,000糖尿病患者中許多人的每日必需品。由于糖尿病可能引起血液化學(xué)中危險的異常，它會引發(fā)視力喪失，腎功能衰竭和其他嚴重的醫(yī)學(xué)后果。為使這些后果的風險最小化，大部分患糖尿病的人必須定期進行自我檢測，然后相應(yīng)調(diào)整他們的葡萄糖濃度，例如，通過節(jié)食，運動，和/或胰島素注射。一些患者必須每天測試他們的血糖濃度四次或更多。
一類葡萄糖濃度測定系統(tǒng)電化學(xué)地操作，從而測定干試劑條上血糖的氧化的。試劑一般包括一種酶，如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶，和氧化還原介質(zhì)，如二茂鐵或鐵氰化合物。這種測定系統(tǒng)在以下專利中有描述授予Nakamura等人，于1980年9月23日公開的美國專利4224125，授予Higgins等人，于1985年10月8日公開的美國專利4545382，這些專利在此作為參考引用。
授予Hodges等人，于1997年5月22日公開的專利WO-9718464A1披露了一種用于測定血糖的電化學(xué)裝置，該裝置包括兩個金屬化的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)層，其中夾著涂敷粘合劑的PET中間層。金屬化的層構(gòu)成第一和第二電極，涂敷粘合劑的層中的切口形成電化學(xué)電池。該電池中包括與血樣中葡萄糖反應(yīng)的試劑。該裝置是細長的，樣品在一條長邊上的入口處加入。
上述所引專利中描述的測定血糖的電化學(xué)裝置和用于測定生物液體中的分析物濃度或其特征的其他醫(yī)學(xué)診斷裝置一般都需要從樣品入口到該裝置的一個或更多的其他區(qū)傳送液體。通常，樣品在兩個以一定距離間隔的表面間的毛細通道中流過。如下所述的許多專利披露了醫(yī)學(xué)診斷裝置，并包括控制樣品流的許多方法說明。
公開于1981年3月3日授予Columbus的美國專利4254083披露了一種裝置，其包括通過在液滴上形成復(fù)合彎液面以便于液體樣品液滴進入該裝置的樣品入口。(也可參見公開于1999年12月7日Crismore等的美國專利5997817。)公開于1984年1月17日授予Columbus的美國專利4426451披露了一種多區(qū)液體裝置，該裝置具有可壓力驅(qū)動部件，用于控制區(qū)域間的液流。該裝置利用第一區(qū)和第二區(qū)之間的分界面上的彎液面的壓力平衡，其中第二區(qū)具有不同的橫截面。當?shù)谝粎^(qū)和第二區(qū)都處于大氣壓下，表面張力產(chǎn)生反壓以阻止彎液面從第一區(qū)向第二區(qū)發(fā)展。這種分界面或“停止結(jié)點”的結(jié)構(gòu)是僅當在第一區(qū)的液流受到外加壓力時液體才流入第二區(qū)，該壓力足夠?qū)澮好嫱迫氲诙^(qū)。
公開于1989年9月19日授予Gibbons等的美國專利4868129披露了停止結(jié)點處的反壓可能被第一區(qū)中液體上的流體靜壓克服，例如通過第一區(qū)中具有的柱狀液體。
公開于1993年7月27日授予Shartle等的美國專利5230866披露了一種具有多個停止結(jié)點的液體裝置，其中由表面張力引起的停止結(jié)點的反壓加大了；例如，通過在第二區(qū)中捕獲或壓縮氣體。然后在向第一區(qū)施加外加流體靜壓前，排出壓縮氣體以使液體流入第二區(qū)。通過改變平行的多個停止結(jié)點的反壓，可形成“斷裂結(jié)點”，其具有較低的最大反壓。
公開于1995年12月5日授予Schembri的美國專利5472603(也可參見美國專利5627041)披露了使用離心力來克服停止結(jié)點中的反壓。當液流停止時，第一區(qū)處于大氣壓和比克服反壓所需的壓力小的離心力之下。第二區(qū)處于大氣壓下。為恢復(fù)液流，將外加離心力施加到第一區(qū)上，以克服彎液面的反壓。第二區(qū)仍處于大氣壓下。
于1999年12月14日頒布給Naka等的美國專利6011307，公開于1997年10月29日，披露了一種用于分析樣品的裝置和方法，包括通過抽吸作用將樣品吸入裝置，然后使樣品與分析部位中的試劑反應(yīng)。通過光學(xué)或電化學(xué)裝置進行分析。在另一實施例中，有多個分析部位和/或一個旁路通道。在這些部位中的液流不使用停止結(jié)點而達到平衡。
公開于1997年12月23日授予Yassinzadeh等的美國專利5700695，披露了一種用于收集和控制生物液體的儀器，該儀器使用“熱壓室”來提供用于使樣品通過儀器的驅(qū)動力。
公開于1998年4月7日授予Yassinzadeh等的美國專利5736404，披露了一種測定血樣凝結(jié)時間的方法，該方法包括引起樣品末端在通道內(nèi)振蕩。振蕩運動是通過交替增加和減小樣品上的壓力來引發(fā)的。
上述所參照的文獻都沒有建議這樣一種裝置，其中液流通道具有在液流方向上為角形的停止結(jié)點。
本發(fā)明在該裝置的毛細流動通道中設(shè)置有在流動方向上成角形的停止結(jié)點。可將停止結(jié)點設(shè)計成具有易于控制的突破壓(breakthrough pressure)。注意在本說明書和附圖中，所示的毛細管限定為平行的片狀。如果是那樣的話，具有毛細尺寸的“第二方向”是唯一確定的?；蛘撸景l(fā)明的毛細管是圓柱形的。如果是那樣，第二方向是在平面圓周中的放射狀或碟形，其與液流方向垂直。
圖2-5描述了本發(fā)明裝置的一部分中的液體流動。
圖6是本發(fā)明裝置的分解透視圖。
圖7是圖6裝置的平面圖。
圖7A，7B和7C描述充滿圖6裝置的樣品。
圖8是本發(fā)明優(yōu)選實施例的平面圖，它包括三個測定區(qū)。
本發(fā)明是關(guān)于醫(yī)學(xué)診斷裝置的，該裝置具有帶停止結(jié)點的液流通道。停止結(jié)點在液流方向上是角形的，這使當停止結(jié)點中存在預(yù)定壓差時，在通道中的液體可突破停止結(jié)點。通過以下描述，這種受控突破停止結(jié)點的優(yōu)點是顯而易見的。


圖1描述了多層型醫(yī)學(xué)診斷試條10的一部分。頂層12和底層14夾著中間層16。中間層16的切口形成通道18。將線20和20 A刻劃入層12的底面，在通道18中分別形成停止結(jié)點21和21A。這樣，在樣品入口22處引入通道18中的樣品S當?shù)竭_停止結(jié)點21時停止。
圖2和3描述圖1中的醫(yī)學(xué)診斷試條的一部分，其中停止結(jié)點21和21A通過分別加入鋸齒24和24A進行修飾。鋸齒24形成銳角A，指向樣品入口22。圖2和3分別描述剛突破停止結(jié)點21前后的樣品S。注意突破首先發(fā)生在指向與液流方向相反的頂點處。鋸齒在增進液流通過毛細通道中停止結(jié)點方面的效能(effectiveness)取決于角度和形成該角的邊長。角度越小，邊長越長，鋸齒的效能就越大。這樣，如果角度小并且邊長長，通過刻劃區(qū)僅有小的水壓差就會引起樣品流過。優(yōu)選的，角A為小于大約90°，其對稱軸與通道中液流方向一致。
停止結(jié)點21A具有指向通道18末端26的角，該末端與入口22相對，該停止結(jié)點21A將減小進入末端26的樣品流的阻力。圖4描述當樣品流穿過停止結(jié)點21后樣品流過通道18。在圖4中樣品在停止結(jié)點21A處停止。在圖5中，樣品已在其兩端處穿過停止結(jié)點21A。因為雖然在兩端處的角大于90°，而卻比鋸齒24A中央的角(即指向26的角的補角)小。當樣品10到達如圖5所示的位置后不久，樣品通過停止結(jié)點21A從而穿越通道18的整個寬度。
圖6是本發(fā)明實施例的分解透視圖。診斷裝置30具有頂層32和底層34，中間夾著中間層36。各層形成該裝置的部件，在它們中間具有切口。圖6描述了以下部件由中間層36和頂層32中的共準直孔形成的樣品入口38；用于從樣品入口38到分支點42傳送樣品的第一毛細通道40；和用于傳送樣品通過測定區(qū)46到達第一停止結(jié)點48的毛細連接通道44。停止結(jié)點48由在測定區(qū)46的末端的毛細頸和分別位于中間層36、頂層32、底層34中重合的孔48A、48B、48C的相交而形成。當各層在一起時，孔48A、48B、48C通過單獨的操作方便地穿成。在次優(yōu)選實施例中，僅需兩個孔。這樣可省去48B或48C。優(yōu)選的，測定區(qū)含有試劑50。切口58是囊狀物的一部分，它包括頂層32和底層34的鄰接區(qū)域。毛細旁路通道52形成從分支點42到溢流區(qū)54的副路徑(alternatepath)。旁路通道52中的停止結(jié)點56阻礙液流進入溢流區(qū)54。停止結(jié)點56由毛細旁路通道52和分別位于中間層36、頂層32、底層34中重合的孔56A、56B、56C的相交而構(gòu)成。(可省去孔56B或56C)。注意停止結(jié)點48和56也分別需要密封條48D、48E和56D、56E。
圖7是圖6中裝置的俯視平面圖。圖6和7中所描述的裝置特別適用于測定血液凝結(jié)時間—“前凝血酶時間”(prothrombin time)或“PT時間”，以下所示是關(guān)于該裝置的詳述。為使該裝置適應(yīng)其他醫(yī)學(xué)診斷應(yīng)用而作的修改僅僅需要常規(guī)試驗。在操作中，當擠壓囊狀物58后將樣品加到樣品口38。顯然，與囊狀物58形成的切口相鄰的頂層32和/或底層34的區(qū)域必須是彈性的，以允許囊狀物58壓縮。當釋放囊狀物時，抽吸作用吸取樣品通過第一毛細通道40到達分支點42，并穿過毛細連接通道44到達測定區(qū)46。為確保測定區(qū)46充滿樣品，囊狀物58的體積優(yōu)選的至少大約與第一通道40、連接通道44、毛細旁路通道52和測定區(qū)46的總體積相等。如果是光學(xué)測定方法，并且測定區(qū)46自下被照亮，底層34必須是透明的，并且與測定區(qū)46相鄰。對于PT試驗，試劑50含有促凝血酶原激酶(thromboplastin)，該促凝血酶原激酶是無膨脹劑(bulking agent)的，該膨脹劑一般存在于凍干試劑中。
如圖6和7中所述，通過由囊狀物88減壓引起的抽吸作用將樣品抽入該裝置。當樣品到達停止結(jié)點48時，樣品流停止。對于PT測定，當樣品流到達那點時阻止樣品流是重要的，以便允許可重復(fù)的“緡前體形成”(rouleauxformation)—紅血球堆集—這是使用本發(fā)明監(jiān)控血凝的重要步驟。
旁路通道的作用和實施可參照圖7A、7B和7C來理解，它們描述了樣品吸入裝置用于檢測的過程中的時間順序。
圖7A是用者將樣品加到試條上后的狀態(tài)，同時將囊狀物58擠壓。這可通過加一滴或更多滴血來完成。
圖7B描述了囊狀物減壓后的狀態(tài)。所導(dǎo)致的在第一通道40和連接通道44中的減小壓力開始使樣品吸入到測定區(qū)46。當樣品到達停止結(jié)點48時，樣品遇到使它停止的反壓，從而使額外的樣品吸入朝向停止結(jié)點56的旁路通道。注意停止結(jié)點56比停止結(jié)點48“弱”，因為它具有指向分支點42的角A(參見圖1-5)。這種弱停止結(jié)點起兩個作用。它首先阻礙樣品流進入溢流區(qū)54，這使測定區(qū)46快速充滿。其次，它使全部多余樣品流過它(在測定區(qū)46充滿后)以解除停止結(jié)點48兩側(cè)所存在的全部壓差。這種的壓差可使樣品“漏”過停止結(jié)點48，從而導(dǎo)致樣品穿過測定區(qū)，如前面所述的原因，這是所不希望的。
圖7C描述了當樣品表面壓力已建立平衡時的狀態(tài)—即入口38處樣品的大氣壓與溢流區(qū)54和停止結(jié)點48處的自由面的壓力之間的平衡。
圖8描述了本裝置的一種優(yōu)選實施例，其包括三個測定區(qū)。對于PT試驗，測定區(qū)146含有促凝血酶原激酶。優(yōu)選的，測定區(qū)146A和146B含有對照物，更優(yōu)選的，對照物如下所述。區(qū)146A含有促凝血酶原激酶，牛類洗提液(bovineeluate)，和重組體因子VIIa(recombinant factor VIIa)。選擇該組分，通過抑制抗凝劑(如丙酮芐羥香豆素(warfarin))的影響來標準化血樣凝結(jié)時間。測定區(qū)146B僅含有促凝血酶原激酶和牛類洗提液，以部分克服抗凝劑的影響。這樣，在試條上進行三種測定。樣品的PT時間，即主要目的測定，在區(qū)146上進行。然而，僅當146A和146B區(qū)產(chǎn)生預(yù)定范圍內(nèi)的結(jié)果時測定才是有效的。如果這些對照測定中的一種或兩者在范圍之外，那么表明需要重新試驗。延伸的停止結(jié)點148在所有三個測定區(qū)中阻止液流。位于旁路通道152中的停止結(jié)點156作用如上所述。
本發(fā)明的補充詳述披露于未決的美國申請中，其序列號為No.09/333765，申請日為1999年6月15日，該申請在此作為參考引用。
權(quán)利要求
1.一種用于測定生物液體中分析物濃度或其特性的醫(yī)學(xué)診斷裝置；包括a)用于將生物液體樣品引入裝置的樣品入口；b)用于從樣品入口到分支點傳送樣品的第一毛細通道；c)用于從分支點傳送第一部分樣品通過測定區(qū)到達第一停止結(jié)點的毛細連接通道，在測定區(qū)中測定與液體分析物濃度或其特性相關(guān)的樣品物理參數(shù)；d)毛細旁路通道，用于將第二部分樣品從最接近分支點的第一區(qū)以第一方向輸送到分支點遠端的溢流區(qū)，該第一區(qū)在與第一方向基本垂直的第二方向上具有毛細尺寸；e)旁路通道中的第二停止結(jié)點，含有邊界區(qū)，它i)分離第一區(qū)和溢流區(qū)，ii)在第二方向上具有比毛細尺寸大的第二預(yù)定尺寸，和iii)形成指向第一區(qū)的角，由此任何進入樣品入口的多余的樣品將通過第二停止結(jié)點進入溢流區(qū)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，進一步含有抽吸裝置，與第一和第二停止結(jié)點液流相通，用于將樣品從樣品入口吸到停止結(jié)點。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的裝置，其中該裝置包括第一層和第二層，至少有一層在它的至少一部分區(qū)域上是彈性區(qū)，這兩層由中間層分離，其特征在于a)在層中的切口與層一起形成樣品入口，第一通道，連接通道，測定區(qū)，和旁路通道；b)抽吸裝置包括囊狀物，其i)在樣品入口的遠端，ii)包括至少一部分彈性區(qū)，和iii)其體積至少大約與第一通道、測定區(qū)、連接通道、和旁路通道的總體積相等，和c)第一和第二停止結(jié)點由在第一、第二、和中間層中重的孔構(gòu)成，這些層由第三層和第四層夾著。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的裝置，其特征在于至少第一或第二層是基本透明的，并且與測定區(qū)相鄰，所測物理參數(shù)為光的透射。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的裝置，其特征在于樣品的物理參數(shù)在測定區(qū)經(jīng)歷變化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的裝置，其特征在于測定區(qū)包含易于血凝結(jié)的組分，生物液體是全血，所測特性是前凝血酶時間。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的裝置，其特征在于組分包括促凝血酶原激酶。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的裝置，其進一步包括至少一條從分支點到囊狀物的液體副路徑，每條這樣的副路經(jīng)包括相應(yīng)的測定區(qū)和停止結(jié)點。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的裝置，其特征在于到測定區(qū)的第一副路徑克服抗凝劑的影響，到測定區(qū)的第二副路徑部分克服抗凝劑的影響。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其特征在于在第一副路徑中的測定區(qū)含有促凝血酶原激酶，牛類洗提液和重組體因子VIIa，在第二副路徑中的測定區(qū)含有促凝血酶原激酶和牛類洗提液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于測定生物液體中分析物濃度或其特性的醫(yī)學(xué)診斷裝置，該裝置包括毛細流動通道，將液體樣品從進口傳送到分支點，然后將它送到測定區(qū)，或者通過旁路通道到達溢流區(qū)。在液體流進入測定區(qū)后，第一停止結(jié)點使液流停止。旁路通道至少在一個方向上具有毛細尺寸。在旁路通道中的第二停止結(jié)點具有邊界區(qū)，其尺寸在該方向上較大，該結(jié)點形成指向分支點的角。具有這種結(jié)構(gòu)，第二停止結(jié)點在開始時可防止液流流到溢流區(qū)，而當測定區(qū)充滿后允許液流流入。該裝置特別適用于測定血液凝固時間。
文檔編號A61B5/00GK1422180SQ01807638
公開日2003年6月4日 申請日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者R·J·沙特勒 申請人:生命掃描有限公司