專利名稱：增溶水不溶性試劑的配方及其制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新的增溶組合物，其液體和粉末配方，包含藥物化合物的其液體和粉末配方，及其制備方法，其中所述增溶組合物包含9-90％重量的至少一種選自單甘油酯的物質(zhì)，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，和0-90.9％重量的有機(jī)溶劑。
相關(guān)技術(shù)的描述物質(zhì)的增溶可用于各種領(lǐng)域。在其中它們的催化劑，反應(yīng)物，中間體等是水不溶性物質(zhì)的化學(xué)工藝中，這些物質(zhì)的增溶會(huì)影響給定反應(yīng)的產(chǎn)率和方向。許多具有良好生理活性的藥物化合物已知不溶于水并因此具有較低的生物可利用率。由于這些藥物化合物的增溶可簡(jiǎn)化給藥路徑并增加藥物作用，增溶技術(shù)在水不溶性藥物的商業(yè)化中是關(guān)鍵的，并因此在開發(fā)增溶技術(shù)方面進(jìn)行了世界范圍內(nèi)的深入研究。環(huán)孢菌素和帕尼特西(Taxol)例如是水不溶性藥物化合物的良好例子，它由于其低溶解度而不能單獨(dú)給藥。因此，已在開發(fā)這些藥物化合物自身的同時(shí)開發(fā)處增溶技術(shù)。環(huán)孢菌素和帕尼特西商業(yè)上可作為Cremophor乳液的預(yù)濃縮物而得到。這些配方可在分散在水中時(shí)自發(fā)形成微乳液(U.S.Pat.No.5,438,072)。
一般來(lái)說(shuō)，增溶配方包括使用脂質(zhì)作為介質(zhì)的乳液或微脂粒，和使用聚合物作為介質(zhì)的聚合物納米顆?；蚓酆衔锬z束(Langer，R.Nature，392，5-10，1998)。其中，使用脂質(zhì)作為介質(zhì)的配方的相對(duì)有利之處在于，它們的原料是生物相容性的并因此可廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，包括給藥體系。尤其是，乳液是油和水在乳化劑作用下的一種多相混合物。由分散在水中的油組分組成的水包油型乳液廣泛用于增溶水不溶性藥物化合物。微脂粒配方由具有脂質(zhì)雙層的球形脂質(zhì)囊組成且水不溶性藥物化合物被包封在脂質(zhì)雙層內(nèi)。
U.S.Pat.No.5,531,925公開了Cubosome，使用脂質(zhì)作為增溶介質(zhì)的另一配方，首先由瑞典科學(xué)家在20世紀(jì)90年代早期開發(fā)。Cubosome通過(guò)將水合脂質(zhì)立方相分散在水中而制成。Cubosome的內(nèi)部包含立方相，其中脂質(zhì)和水組分構(gòu)成連續(xù)的但分離的三維通道，且在脂質(zhì)頭基團(tuán)和水之間存在界面。因此，Cubosome分別對(duì)于僅能夠增溶憎水和親水藥物化合物的常規(guī)乳液型或微脂粒型配方是有利的，因?yàn)樗鼈兛稍鋈軆捎H藥物化合物以及憎水和親水藥物化合物。
Cubosomes可這樣形成首先通過(guò)向單甘油酯中加入水和乳化劑而形成非常粘稠的液體立方相，并隨后將該混合物分散在水中。利用乳化劑，Cubosome的平均顆粒尺寸為幾個(gè)微米直徑大。因?yàn)樗幬锘衔锏脑鋈軆?yōu)選需要亞微米尺寸的顆粒，也可通過(guò)施加機(jī)械力如微流化而得到亞微米尺寸的顆粒。
但利用機(jī)械力制備亞微米尺寸的cubosome顆粒可由于伴隨機(jī)械工藝的高能量和高溫而導(dǎo)致該配方的包封物質(zhì)或構(gòu)成成分的物理化學(xué)不穩(wěn)定性。配方工藝也可導(dǎo)致構(gòu)成成分的水解和氧化，由于該配方的包封物質(zhì)或構(gòu)成成分可在微流化工藝的過(guò)程中與空氣劇烈混合。另外，通過(guò)微流化工藝制成的分散的cubosomes可在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存之后經(jīng)歷分散體系的不穩(wěn)定性并隨后由于顆粒的聚集而導(dǎo)致相分離。盡管cubosome型配方相對(duì)常規(guī)類型的配方具有上述的有利性能，但它們也存在缺點(diǎn)，即，它們不能包封熱不穩(wěn)定的藥物化合物。另外，該配方的物理和化學(xué)穩(wěn)定性需要極大地改進(jìn)以提供成功的給藥體系。
本發(fā)明的簡(jiǎn)述本發(fā)明的發(fā)明人為了解決以上問(wèn)題進(jìn)行了深入的研究，最終成功地制備出一種包含單甘油酯，乳化劑和有機(jī)溶劑的均相液體配方。
該液體配方可容易分散在水中，無(wú)需使用劇烈的機(jī)械力，形成低于500nm的顆粒的分散體。均相液體配方物理上是穩(wěn)定的，因?yàn)樗菃蜗嘁后w，而且化學(xué)上也是穩(wěn)定的，因?yàn)樗缓以谂浞焦に囘^(guò)程中無(wú)需物理力。本發(fā)明的液體配方因此可長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種能夠穩(wěn)定地增溶物質(zhì)并長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定地儲(chǔ)存的新的增溶組合物，及其制造方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于所述增溶組合物的液體配方和粉末配方，及其制造方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種用于將所述增溶組合物應(yīng)用于其中加入有藥物化合物的給藥體系的液體配方和粉末配方，及其制造方法。
附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1給出了包含利福平的液體配方的釋放分布(○本發(fā)明，●對(duì)照組)。
圖2包含溴甲酚綠的液體配方的釋放分布(○本發(fā)明，●對(duì)照組)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種包含9-90％重量的至少一種單甘油酯，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，和0-90.9％重量有機(jī)溶劑的增溶組合物。以上組合物通過(guò)將至少一種單甘油酯化合物和乳化劑溶解在有機(jī)溶劑中并隨后去除有機(jī)溶劑而制成。
單甘油酯化合物優(yōu)選從飽和或不飽和C10-C22單甘油酯中選擇至少一種。用于本發(fā)明的單甘油酯化合物是油酸單甘油酯，單甘油棕櫚油酸酯，單甘油肉豆蔻腦酸酯，單甘油反油酸酯，和單甘油芥酸酯，和更優(yōu)選油酸單甘油酯。
乳化劑優(yōu)選選自磷脂，非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑，陽(yáng)離子表面活性劑，和膽汁酸。
磷脂優(yōu)選選自磷脂?；憠A(PC)和其衍生物，磷脂?；掖及?PE)和其衍生物，磷脂酰絲氨酸(PS)和其衍生物或聚合物脂質(zhì)，其中親水聚合物結(jié)合到脂質(zhì)頭基上。
非離子表面活性劑選自泊咯沙姆(poloxamer)(也稱作Pluronic聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，脫水山梨醇酯(Span)，聚氧乙烯脫水山梨醇(Tween)或聚氧乙烯醚(Brij)。
陰離子表面活性劑選自磷脂酰基絲氨酸(PS)和其衍生物，磷脂酸(PA)和其衍生物或十二烷基硫酸鈉(SDS)。
陽(yáng)離子表面活性劑選自1，2-二油基-3-三甲基銨丙烷(DOTAP)，二甲基二(十八烷基)溴化銨(DDAB)，N-[1-(1，2-二油基氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)，1，2-二油基-3-乙基膽堿磷酸(DOEPC)或3E-[N-[N’，N’-二甲基氨基)乙烷]氨基甲?；鵠膽甾醇(DC-Chol)。
膽汁酸選自膽酸，其鹽和衍生物；脫氧膽酸，其鹽和衍生物；鵝膽酸，其鹽和衍生物；熊去氧膽酸，其鹽和衍生物；和石膽酸，其鹽和衍生物。
有機(jī)溶劑優(yōu)選選自醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇(PEG)，二甲基亞砜(DMSO)或這些溶劑的混合物。也可使用同時(shí)溶解脂質(zhì)乳化劑和水不溶性化合物的有機(jī)溶劑如丙酮，氯仿，苯，甲苯，乙腈，醇或這些溶劑的混合物。
其它的添加劑可在5％重量?jī)?nèi)加入以上組合物且例子是脂肪酸，脂肪酸酯和脂肪酸醇。
本發(fā)明涉及以上增溶組合物的液體配方。
本發(fā)明的液體配方包含9-90％重量的至少一種單甘油酯，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，和9-90.9％重量有機(jī)溶劑。以上液體配方通過(guò)將1-99％重量以上增溶組合物與1-99％重量有機(jī)溶劑進(jìn)行混合而制成。更具體地說(shuō)，制造以上液體配方的方法包括(a)將至少一種單甘油酯化合物和至少一種乳化劑完全溶解在有機(jī)溶劑中并去除有機(jī)溶劑；和(b)通過(guò)將以上步驟(a)中的組合與有機(jī)溶劑進(jìn)行混合來(lái)制備一種均相液體相。
在以上步驟(a)中，有機(jī)溶劑優(yōu)選選自醇，氯仿，苯，甲苯，乙腈或這些溶劑的混合物，和更優(yōu)選乙醇。
在以上步驟(b)中，有機(jī)溶劑優(yōu)選選自醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇(PEG)，二甲基亞砜(DMSO)或這些溶劑的混合物。也可使用同時(shí)溶解脂質(zhì)乳化劑和水不溶性化合物的有機(jī)溶劑如丙酮，氯仿，苯，甲苯，乙腈，醇或這些溶劑的混合物。
制造以上液體配方的一個(gè)例子如下。
首先，將一種或多種單甘油酯和一種或多種乳化劑完全溶解在有機(jī)溶劑如乙醇中，并隨后通過(guò)在約40℃下在氮?dú)鈿夥障录訜峄蛲ㄟ^(guò)施加低大氣壓而蒸發(fā)溶劑。在此，仍可存在于該混合物中的痕量乙醇不會(huì)影響最終配方的性能。向該粘稠液體，即，增溶組合物中加入溶劑如乙醇，丙二醇，乙二醇，聚乙二醇，二甲基亞砜(DMSO)，制備出一種均相混合液體配方。
本發(fā)明涉及粉末配方的制造，其中將以上液體配方的分散體凍干。
以上粉末配方通過(guò)將包含9-90％重量的至少一種單甘油酯化合物，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，和9-90.9％重量的有機(jī)溶劑的以上液體配方，溶解在過(guò)量水中并隨后凍干而制成。更具體地說(shuō)，制造以上粉末配方的方法包括以下步驟(a)將液體配方分散在過(guò)量水中；和通過(guò)選擇性加入冷凍保護(hù)劑而將所述分散液體在步驟(b)中進(jìn)行凍干。
冷凍保護(hù)劑可用于防止在凍干過(guò)程中顆粒在以上配方的分散體中的形態(tài)變化，且優(yōu)選將低于30％(w/v)的量加入該液體配方。冷凍保護(hù)劑的優(yōu)選例子包括糖如甘露糖醇或海藻糖，氨基酸如精氨酸，和蛋白質(zhì)如白蛋白。本發(fā)明涉及增溶液體配方在用于水不溶性或兩親化合物的給藥體系中的用途。尤其是，本發(fā)明涉及增溶液體配方和粉末配方，及其制造方法。
增溶液體配方包含9-90％重量的至少一種單甘油酯化合物，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，0.001-50％重量的藥物化合物和9-90.9％％重量的有機(jī)溶劑。
單甘油酯化合物，乳化劑和有機(jī)溶劑的種類與上述的相同。
以上增溶配方可包封親水，憎水和兩親化合物作為藥物化合物。
可用于本發(fā)明的這些藥物化合物的例子是抗病毒藥，甾類消炎藥物(SAID)，非甾類消炎藥物(NSAID)，抗生素，殺真菌劑，維生素，荷爾蒙，視黃酸，前列腺素，前列腺環(huán)素，抗癌劑藥物，抗代謝藥物，縮瞳劑，膽堿能藥物，腎上腺素能的拮抗藥，抗驚厥劑，抗焦慮劑，大多數(shù)安定藥，抗抑郁劑，麻醉劑，止痛劑，合成代謝類固醇，雌激素，孕酮，葡萄糖胺聚糖，多核苷酸，免疫抑制劑和免疫刺激劑。尤其是，一般難以增溶的藥物化合物如環(huán)孢菌素A和帕尼特西，免疫抑制劑和抗癌藥物可容易在本發(fā)明中增溶。
包含上述藥物化合物的增溶液體配方可包封5％重量或更低的其它的常規(guī)添加劑，包括脂肪酸及其酯衍生物和其醇衍生物。
制造包含上述藥物化合物的增溶液體配方的方法包括(a)將至少一種單甘油酯化合物，至少一種藥物化合物和至少一種乳化劑溶解在有機(jī)溶劑中并去除有機(jī)溶劑；和(b)通過(guò)將以上步驟(a)中的組合物與有機(jī)溶劑進(jìn)行混合來(lái)制備一種均相液體相。
在以上步驟(a)中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醇，氯仿，苯，甲苯，乙腈或混合物其中溶劑，和更優(yōu)選乙醇。
在以上步驟(b)中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，二甲基亞砜(DMSO)或這些溶劑的混合物。也可使用同時(shí)溶解脂質(zhì)乳化劑和水不溶性化合物的有機(jī)溶劑如丙酮，氯仿，苯，甲苯，乙腈，醇或這些溶劑的混合物。
制造以上液體配方的一個(gè)例子如下。
首先，將單甘油酯化合物和乳化劑完全溶解在溶劑如乙醇中并隨后通過(guò)在約40℃下在氮?dú)鈿夥障录訜峄蛲ㄟ^(guò)施加低大氣壓而蒸發(fā)溶劑。在此，仍可存在于該混合物中的痕量乙醇不會(huì)影響最終配方的性能。向該粘稠液體，換句話說(shuō)，增溶組合物中加入相等量的溶劑如乙醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，二甲基亞砜(DMSO)，并最終制備出一種均相混合液體配方。
本發(fā)明涉及包含藥物組合物的水不溶性增溶粉末配方的制造，其中將由包含水不溶性物質(zhì)的以上增溶液體配方制成的分散體凍干。
以上粉末配方包含。制造以上粉末配方的方法包括以下步驟(a)將包含9-90％重量的至少一種單甘油酯化合物，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，0.001-50％重量的藥物化合物和9-90.9％重量有機(jī)溶劑的液體配方分散在過(guò)量水中；并通過(guò)選擇性加入冷凍保護(hù)劑而將步驟(b)中的所述分散液體進(jìn)行凍干。
冷凍保護(hù)劑可用于防止在凍干過(guò)程中顆粒在以上配方的分散體中的形態(tài)變化，且優(yōu)選將低于30％(w/v)的量加入該液體配方。冷凍保護(hù)劑的優(yōu)選例子包括糖如甘露糖醇或海藻糖，氨基酸如精氨酸，和蛋白質(zhì)如白蛋白。
本發(fā)明的以上配方可利用最低的外力幫助例如簡(jiǎn)單的用手振蕩而容易分散在水中。顆粒的尺寸一般是約200-500nm并根據(jù)給定的藥物化合物或乳化劑的性能而變化。另外，顆粒中的構(gòu)成成分和藥物化合物不會(huì)變質(zhì)，因?yàn)樵谏深w粒時(shí)無(wú)需強(qiáng)機(jī)械力。
按照本發(fā)明的配方可在室溫下在密封狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存，而不會(huì)發(fā)生相分離或配方性能的改變。
如果需要長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存，粉末配方是理想的，由于它不與有機(jī)溶劑或水分接觸。
按照本發(fā)明的配方可用于給藥體系，由于它們具有持續(xù)的藥物釋放分布(圖1和2)。如果將這些配方應(yīng)用于給藥體系，優(yōu)選使用各種給藥路徑，包括靜脈注射，粘膜給藥，口腔給藥和鼻腔給藥，和更優(yōu)選口服。
本發(fā)明在以下實(shí)施例的基礎(chǔ)上更詳細(xì)解釋，但它們不應(yīng)理解為限定本實(shí)施例1根據(jù)乳化劑(1)量的變化制成的液體配方(1)制造增溶組合物將100毫克油酸單甘油酯和分別15，20，25，30，35和40mg的PluronicF-127加入約1mL乙醇并完全溶解。該混合物中的乙醇通過(guò)在氮?dú)鈿夥障聰嚢杌蛲ㄟ^(guò)施加低壓而蒸發(fā)。仍留在以上混合物中的痕量乙醇不影響配方的制造。
(2)制造液體配方在以上步驟(1)中制成的增溶組合物中，分別加入115，120，125，130，135和140mg乙醇使得乙醇在所得混合物中的最終濃度可以是約50％(w/w)。將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。
(3)如此制成的液體配方的性能分析乳液顆粒的尺寸在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后，通過(guò)使用Matvern Zetasizer(Malvern InstrumentLimited，England)來(lái)測(cè)定。平均顆粒尺寸和多分散性通過(guò)三次測(cè)定給定的配方而得到(Orr，乳液技術(shù)百科全書，1，369-404，1985)。該方法在所有以下實(shí)施例中用于測(cè)定顆粒尺寸和多分散性。
以上液體配方在水中分散良好，且平均顆粒尺寸是約250nm直徑。
同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水而不是有機(jī)溶劑加入作為對(duì)照組的按照以上步驟(1)相同制成的增溶組合物。結(jié)果，形成具有高粘度的凝膠，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。顆粒尺寸的測(cè)定是不可能的，由于配方?jīng)]有分散在水中。相反，該配方形成在水中飄浮的粘稠凝膠。
實(shí)施例2根據(jù)乳化劑(2)量的變化制成的液體配方液體配方和分散的液體按照實(shí)施例1的步驟(1)相同制成并按照實(shí)施例1的相同方法測(cè)定它們的顆粒尺寸和多分散性，不同的是向在以上步驟(1)中得到的增溶組合物中分別加入115，120，125，130，135和140mg PEG400而不是乙醇，使得PEG400在所得混合物中的最終濃度可以是約50％(w/w)。在這種情況下，以上配方在水中分散良好，且顆粒尺寸是約250nm。
實(shí)施例3根據(jù)乳化劑(3)量的變化制成的液體配方液體配方和分散的液體按照實(shí)施例1的步驟(1)相同制成并按照實(shí)施例1的相同方法測(cè)定它們的顆粒尺寸和多分散性，不同的是向在以上步驟(1)中得到的增溶組合物中分別加入269，280，292和303mg丙二醇而不是乙醇，使得PEG400在所得混合物中的最終濃度可以是約70％(w/w)。在這種情況下，以上配方在水中分散良好且顆粒尺寸是約350nm。
實(shí)施例1-3的結(jié)果匯總于下表1。
表1
結(jié)果，在沒(méi)有將有機(jī)溶劑加入液體配方時(shí)這些配方不溶解于水，而按照本發(fā)明的配方可容易地分散成低于400nm的顆粒。
實(shí)施例4根據(jù)溶劑(1)量的變化而制成的液體配方(I)制造增溶組合物將10毫克油酸單甘油酯和1.5mg Pluronic F-127加入約0.1mL乙醇并完全溶解。該混合物中的乙醇通過(guò)在氮?dú)鈿夥障聰嚢杌蛲ㄟ^(guò)施加低壓而蒸發(fā)。仍留在以上混合物中的痕量乙醇不影響配方的制造。
(2)制造液體配方在以上步驟(1)中制成的11.5毫克增溶組合物中，加入6.25，9.5，14.5，22.0，34.0，57.5，和129.5微升乙醇使得乙醇在所得混合物中的最終濃度可以是約50％(w/w)。將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。將3毫升的蒸餾水加入2微升如此得到的液體配方中并通過(guò)振蕩而充分混合。測(cè)定顆粒的尺寸以及該分散體的多分散性。在將9.5微升以上的乙醇加入液體配方中時(shí)以上液體配方在水中分散良好，同時(shí)平均顆粒尺寸為約250hm，而如果將6.25和9.5微升乙醇加入液體配方，該液體配方在水中分散不好。
同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水而不是乙醇加入作為對(duì)照組的按照以上步驟(1)相同制成的增溶組合物。結(jié)果，形成具有高粘度的凝膠，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。顆粒尺寸的測(cè)定是不可能的，由于該配方?jīng)]有分散在水中。
實(shí)施例5根據(jù)溶劑(2)量的變化制成的液體配方液體配方和分散的液體按照實(shí)施例4的步驟(1)相同制成并按照實(shí)施例1的相同方法測(cè)定它們的顆粒尺寸和多分散性，不同的是分別向11.5毫克在以上步驟(1)中得到的增溶組合物中分別加入14.5，22.0，34.0，57.5，和129.5微升PEG400而不是乙醇。在這種情況下，以上配方在水中分散良好且顆粒尺寸是約300nm。
實(shí)施例6根據(jù)溶劑(3)量的變化制成的液體配方液體配方和分散的液體按照實(shí)施例4的步驟(1)相同制成并按照實(shí)施例1的相同方法測(cè)定它們的顆粒尺寸和多分散性，不同的是分別向11.5毫克在以上步驟(1)中得到的增溶組合物中分別加入14.5，22.0，34.0，57.5，和129.5微升丙二醇而不是乙醇。在這種情況下，以上配方在水中分散良好且顆粒尺寸是約300nm。
實(shí)施例4-6的結(jié)果匯總于下表2、
表2
實(shí)施例7根據(jù)乳化劑(4)量的變化而制成的液體配方(I)制造增溶組合物將100毫克油酸單甘油酯和分別15，20，25，30，35和40mg的PEG2000PE加入約1mL乙醇并完全溶解。該混合物中的乙醇通過(guò)在氮?dú)鈿夥障聰嚢杌蛲ㄟ^(guò)施加低壓而蒸發(fā)。仍留在以上混合物中的痕量乙醇不影響配方的制造。
(2)液體配方的制造和性能分析在以上步驟(1)的增溶組合物中，加入115，120，125，130，135和140mg乙醇，使得乙醇在所得混合物中的最終濃度可以是約50％(w/w)。將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后測(cè)定。
如果將20mg以上的PEG2000PE加入液體配方，以上液體配方在水中分散良好，且平均顆粒尺寸結(jié)果為約350nm，而如果加入低于20mg的PEG2000PE，液體配方在水中分散不好。
同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水分別加入作為對(duì)照組的按照實(shí)施例7的以上步驟(1)相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例8根據(jù)乳化劑(5)量的變化制成的液體配方液體配方和分散的液體按照實(shí)施例7的步驟(1)相同制成并按照實(shí)施例7的相同方法測(cè)定它們的顆粒尺寸和多分散性，不同的是加入PEG400作為有機(jī)溶劑以替代乙醇。如果PEG400的加入量低于15mg，該配方不溶解在水中。如果加入超過(guò)15mg的PEG400，以上配方分散良好且顆粒尺寸是約400nm。
實(shí)施例9根據(jù)乳化劑(6)量的變化制成的液體配方液體配方和分散的液體按照實(shí)施例7的步驟(1)相同制成并按照實(shí)施例7的相同方法測(cè)定它們的顆粒尺寸和多分散性，不同的是分別加入269，280，292，303，315和327mg丙二醇作為有機(jī)溶劑以替代乙醇。在這種情況下，所有的液體配方都分散良好，與丙二醇的量無(wú)關(guān)，且所得顆粒尺寸是約350nm。
實(shí)施例7-9的結(jié)果匯總于下表3。
表3
實(shí)施例10根據(jù)乳化劑(1)量的變化而制成的液體配方(I)制造增溶組合物將100毫克油酸單甘油酯和20mg Pluronic F-68加入約1mL乙醇中，溶解完全并隨后按照實(shí)施例1所述通過(guò)去除乙醇而得到增溶組合物。在將120mg乙醇于以上步驟(1)加入增溶組合物中之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是287.3nm且多分散性是0.273。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例11根據(jù)乳化劑(2)量的變化制成的液體配方將100毫克油酸單甘油酯和20mg Pluronic F-68加入約1mL乙醇，完全溶解并隨后按照實(shí)施例1所述通過(guò)去除乙醇而得到增溶組合物。在將120mg丙二醇于以上步驟(1)加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是265.0nm且多分散性是0.259。
實(shí)施例12根據(jù)乳化劑(3)量的變化而制成的液體配方增溶組合物按照實(shí)施例10制成，不同的是加入15mg二壬酰基磷脂?；憠A(DNPC)替代Pluronic F-68，并隨后通過(guò)將乙醇加入該增溶組合物而得到液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是505.0nm且多分散性是0.422。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例13根據(jù)乳化劑(4)量的變化而制成的液體配方增溶組合物按照實(shí)施例10制成，只是加入20mg Tween 20替代PluronicF-68，并隨后通過(guò)將乙醇加入該增溶組合物而得到液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是264.5nm且多分散性是0.476。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例14根據(jù)乳化劑(5)量的變化而制成的液體配方增溶組合物按照實(shí)施例10制成，只是加入20mg Tween 80替代PluronicF-68，并隨后通過(guò)將乙醇加入該增溶組合物而得到液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是234.0nm且多分散性是0.305。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例15根據(jù)乳化劑(6)量的變化而制成的液體配方增溶組合物按照實(shí)施例10制成，只是加入20mg cremophor EL(EL)替代Pluronic F-68，并隨后通過(guò)將乙醇加入該增溶組合物而得到液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是218.4nm且多分散性是0.330。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例16根據(jù)乳化劑(7)量的變化而制成的液體配方增溶組合物按照實(shí)施例10制成，只是加入20mg二油基三甲基銨丙烷(DOTAP)替代Pluronic F-68，并隨后通過(guò)將乙醇加入該增溶組合物而得到液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是397.1nm且多分散性是0.439。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。實(shí)施例10-16的結(jié)果匯總于下表4。
表4
實(shí)施例17通過(guò)使用復(fù)合乳化劑(1)而制成的液體配方(1)制造增溶組合物將65毫克油酸單甘油酯，35mg蛋磷脂酰膽鹼(卵磷脂，PC)和10mgPluronic F-127加入約1mL乙醇并完全溶解。將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。仍留在以上混合物中的痕量乙醇不影響配方的制造。
(2)液體配方的制造和性能分析在將120mg乙醇于以上步驟(1)加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是351.6nm且多分散性是0.505。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。平均顆粒尺寸是約2117.1nm且多分散性是1.000。
實(shí)施例18通過(guò)使用復(fù)合乳化劑(2)而制成的液體配方將100毫克油酸單甘油酯，15mg PEG2000PE和15mg二肉豆寇基磷脂酰膽鹼(DMPC)加入約1mL乙醇并按照實(shí)施例17制備增溶組合物。在將120mg乙醇加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是486.7nm且多分散性是0.190。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例19通過(guò)使用復(fù)合乳化劑(3)而制成的液體配方將100毫克油酸單甘油酯，15mg Pluronic F-127和15mg Tween 20加入約1mL乙醇并按照實(shí)施例17制備增溶組合物。在將120mg乙醇加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是275.8nm且多分散性是0.223。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。實(shí)施例17-19的結(jié)果匯總于下表5。
表5
實(shí)施例20包含非水化合物的液體配方的制造按照實(shí)施例1制造包含10mg油酸單甘油酯，2mg Pluronic F-127，0.2mg油基醇和約0.1mL乙醇的三種相同的增溶組合物。在將13mg乙醇，丙二醇或PEG 400加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，并將測(cè)定的平均顆粒尺寸和多分散性在下表6中給出。同時(shí)，將過(guò)量的蒸餾水加入作為對(duì)照組的按照上述相同制成的增溶組合物。所得凝膠具有高粘度且不分散在水中，而且在偏振光顯微鏡下觀察時(shí)表現(xiàn)出各向同性結(jié)構(gòu)。
表6
實(shí)施例21包含藥物化合物(1)的液體配方的制造按照實(shí)施例1的步驟(1)，將100mg油酸單甘油酯，2mg Pluronic F-127以及0.5mg溴甲酚綠加入約1.4mL乙醇，以制造增溶組合物。在將130mg乙醇加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是283.1nm且多分散性是0.583。
實(shí)施例22包含藥物化合物(2)的液體配方的制造按照實(shí)施例1的步驟(1)，將100mg油酸單甘油酯，2mg Pluronic F-127以及0.5mg利福平加入約1.4mL乙醇，以制造增溶組合物。在將130mg乙醇加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是321.3nm且多分散性是0.367。
實(shí)施例23包含藥物化合物(3)的液體配方的制造按照實(shí)施例1的步驟(1)，將100mg油酸單甘油酯，2mg Pluronic F-127以及2mg布比卡因加入約1.4mL乙醇，以制造增溶組合物。在將130mg乙醇加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是317.6nm且多分散性是0.563。
實(shí)施例24包含藥物化合物(4)的液體配方的制造按照實(shí)施例1的步驟(1)，將100mg油酸單甘油酯，2mg Pluronic F-127以及1mg帕尼特西加入約1.4mL乙醇，以制造增溶組合物。在將130mg乙醇加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。乳液顆粒的尺寸和多分散性在通過(guò)將2微升如此得到的液體配方加入3mL蒸餾水中進(jìn)行乳液稀釋之后而測(cè)定。以上配方在水中分散良好，而且結(jié)果表明平均顆粒尺寸0.329.實(shí)施例21-24的結(jié)果匯總于下表7。
表7
如上表7所示，所有的顆粒表現(xiàn)出小于350nm的尺寸，與藥物化合物的種類無(wú)關(guān)，因此本發(fā)明的配方被證實(shí)成功地增溶水不溶性藥物化合物。
實(shí)施例25通過(guò)凍干制造粉末配方(1)將100微升在實(shí)施例10中制成的液體配方加入1mL 5％海藻糖水溶液中，通過(guò)手工振蕩而分散并凍干得到粉末配方。分別將約3mg的這些粉末配方分散在3mL蒸餾水中，通過(guò)實(shí)施例1的相同方法測(cè)定顆粒尺寸和多分散性。結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是388.0nm且多分散性是0.386。
實(shí)施例26通過(guò)凍干制造粉末配方(2)將100微升在實(shí)施例11中制成的液體配方加入1mL 5％海藻糖水溶液中，通過(guò)手工振蕩而分散并凍干得到粉末配方。分別將約3mg的這些粉末配方分散在3mL蒸餾水中，通過(guò)實(shí)施例1的相同方法測(cè)定顆粒尺寸和多分散性。結(jié)果表明，平均顆粒尺寸是395.6nm且多分散性是0.666。
實(shí)施例25-26的結(jié)果匯總于下表8。
表8
如上表8所示，粉末配方的所有顆粒即使再分散在蒸餾水中也表現(xiàn)出小于400nm的尺寸，因此本發(fā)明的配方被證實(shí)成功地增溶水不溶性藥物化合物。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1藥物化合物的釋放實(shí)驗(yàn)1按照實(shí)施例1，將140毫克油酸單甘油酯，28mg Pluronic F-127和0.7mg利福平加入約1.4mL乙醇中以制備增溶組合物。在將180mg PEG 400加入增溶組合物之后，將該混合物手工振蕩或擱置以完全溶解，制備出液體配方。
分散體通過(guò)將250微升以上液體配方與1.75mL蒸餾水混合并手工振蕩而制成。該混合物隨后加入滲析袋(MWCO＝3,500，Spectra/PorR，SpectrumMedical Industries，Inc.，USA)中，兩端系有塞，并放在包含10ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，pH＝7.4)的50毫升圓錐形管中。將該圓錐形管放在用于釋放實(shí)驗(yàn)的37℃振蕩水浴中。定期收集位于滲析管外的PBS溶液，通過(guò)使用熒光光譜(Oex＝370nm，Oem＝480nm)分析由滲析袋釋放的藥物化合物的濃度。將其中0.7mg利福平溶解在2ml蒸餾水中的水溶液用作對(duì)比。結(jié)果表明，超過(guò)80％的藥物在對(duì)照組中在5hr內(nèi)釋放，而按照本發(fā)明的液體配方通過(guò)在120小時(shí)內(nèi)釋放而表現(xiàn)出持續(xù)的釋放分布。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2藥物化合物的釋放實(shí)驗(yàn)2使用與實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1相同制成的液體配方進(jìn)行釋放實(shí)驗(yàn)，只是使用0.7mg溴甲酚綠替代利福平。釋放的藥物由PBS溶液收集并隨后分析其在617納米處的吸光度。將其中0.7mg溴甲酚綠溶解在2ml蒸餾水中的水溶液用作對(duì)比。結(jié)果表明，超過(guò)80％的藥物在對(duì)照組中在5hr內(nèi)釋放，而按照本發(fā)明的液體配方表現(xiàn)出持續(xù)的釋放分布。
以上實(shí)驗(yàn)的結(jié)果匯總于下表9。
表9
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3根據(jù)儲(chǔ)存時(shí)間的藥物化合物穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)按照實(shí)施例1制成的液體配方的穩(wěn)定性通過(guò)測(cè)定由本發(fā)明液體配方制成的分散體的尺寸和多分散性而測(cè)試。將配方在制備之后立即和在室溫儲(chǔ)存120天之后分散在水中用于測(cè)定。結(jié)果示于下表10。
表10
如上表10所示，由本發(fā)明配方制成的分散體在制備之后立即和在120天時(shí)都保持小顆粒尺寸和窄分布。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4根據(jù)儲(chǔ)存期的藥物化合物穩(wěn)定性試驗(yàn)(2)包含利福平或溴甲酚綠的液體配方按照以上實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1和2制成。以上制成的液體配方的顆粒尺寸和多分散性通過(guò)將它們?cè)谥圃熘罅⒓?、和在制造之?0天或120天時(shí)分散在蒸餾水中而測(cè)定。結(jié)果示于下表11。
表11表11
如上表11所示，由本發(fā)明配方制成的分散體在制備之后立即和在120天時(shí)都保持小顆粒尺寸和窄分布。
如上所述，按照本發(fā)明的配方可穩(wěn)定地增溶給定的藥物化合物并在分散在水中時(shí)生成低于500nm的勻質(zhì)顆粒。另外，配方可容易分散在水中而無(wú)需任何外力輔助，并可防止相分離，水解和氧化之類的問(wèn)題，因此適用于給藥體系。
權(quán)利要求
1.一種增溶組合物，包含9-90％重量的至少一種單甘油酯化合物，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，0-50％重量的至少一種水不溶性物質(zhì)，0-90.9％重量有機(jī)溶劑和0-5％重量的其它的添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的增溶組合物，其中所述單甘油酯化合物是一種具有碳原子10-22的飽和或不飽和單甘油酯化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的增溶組合物，其中所述單甘油酯化合物是油酸單甘油酯、單甘油棕櫚油酸酯、單甘油肉豆蔻腦酸酯、單甘油反油酸酯和單甘油芥酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的增溶組合物，其中所述乳化劑是磷脂，非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑，陽(yáng)離子表面活性劑或膽汁酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的增溶組合物，其中所述磷脂選自磷脂?；憠A(PC)和其衍生物，磷脂?；掖及?PE)和其衍生物，磷脂酰絲氨酸(PS)和其衍生物或其中親水聚合物結(jié)合到脂質(zhì)頭基上的聚合物脂質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的增溶組合物，其中所述非離子表面活性劑選自泊咯沙姆(Pluronic聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，脫水山梨醇酯(脫水山梨醇酯；Span)，聚氧乙烯脫水山梨醇(Tween)或聚氧乙烯醚(Brij)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的增溶組合物，其中所述陰離子表面活性劑選自磷脂酰絲氨酸(PS)和其衍生物，磷脂酸(PA)和其衍生物或十二烷基硫酸鈉(SDS)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的增溶組合物，其中所述陽(yáng)離子表面活性劑選自1，2-二油基-3-三甲基銨丙烷(DOTAP)，二甲基二(十八烷基)溴化銨(DDAB)，N-[1-(1，2-二油基氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)，1，2-二油基-3-乙基膽堿磷酸(DOEPC)或3E-[N-[N’，N’-二甲基氨基)乙烷]氨基甲?；鵠膽甾醇(DC-Chol)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的增溶組合物，其中膽汁酸選自膽酸，其鹽和衍生物；脫氧膽酸，其鹽和衍生物；鵝膽酸，其鹽和衍生物；熊去氧膽酸，其鹽和衍生物；和石膽酸，其鹽和衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的增溶組合物，其中所述有機(jī)溶劑選自醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，乙腈，氯仿，苯，甲苯，二甲基亞砜，丙酮或這些溶劑的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的增溶組合物，其中所述水不溶性物質(zhì)是親水，憎水或兩親化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的增溶組合物，其中所述膽汁酸選自抗病毒，甾類消炎藥物(SAID)，非甾類消炎藥物(NSAID)，抗生素，殺真菌劑，維生素，荷爾蒙，視黃酸，前列腺素，前列腺環(huán)素，抗癌劑藥物，抗代謝藥物，縮瞳劑，膽堿能藥物，腎上腺素能的拮抗藥，抗驚厥劑，抗焦慮劑，大多數(shù)安定藥，抗抑郁劑，麻醉劑，止痛劑，合成代謝類固醇，雌激素，孕酮，葡萄糖胺聚糖，多核苷酸，免疫抑制劑和免疫刺激劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的增溶組合物，其中所述免疫抑制劑是環(huán)孢菌素A。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的增溶組合物，其中所述抗癌劑藥物是帕尼特西。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的增溶組合物，其中所述其它的添加劑是脂肪酸，脂肪酸酯和脂肪酸醇。
16.一種制備權(quán)利要求1的增溶組合物的方法，其中所述方法包括將至少一種單甘油酯化合物，至少一種乳化劑和至少一種水不溶性物質(zhì)溶解在有機(jī)溶劑中并去除該有機(jī)溶劑的步驟。
17.一種液體配方，包含1-99％重量的權(quán)利要求的增溶組合物和1-99％重量的有機(jī)溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的液體配方，其中所述有機(jī)溶劑選自醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，乙腈，氯仿，苯，甲苯，二甲基亞砜，丙酮或這些溶劑的混合物。
19.制備權(quán)利要求17的液體配方的方法，其中所述方法包括將權(quán)利要求1的所述組合物與有機(jī)溶劑進(jìn)行混合以制備勻質(zhì)液體配方的步驟。
20.一種粉末配方，通過(guò)將權(quán)利要求17的所述液體配方與0-30％(w/v)的低溫保護(hù)劑的分散體進(jìn)行凍干而制成。
21.在權(quán)利要求20中，所述低溫保護(hù)劑選自糖如甘露糖醇和海藻糖，氨基酸如精氨酸，蛋白質(zhì)如白蛋白，或這些的混合物。
22.一種制造權(quán)利要求20的粉末配方的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)將權(quán)利要求17的所述液體配方分散在過(guò)量水中；和(b)通過(guò)選擇性加入低溫保護(hù)劑而將步驟(a)中的所述分散液體進(jìn)行凍干。
23.一種水不溶性增溶液體配方，包含9-90％重量的至少一種單甘油酯化合物，0.01-90％重量的至少一種乳化劑，0.001-50％重量的至少一種藥物化合物，9-90％重量的有機(jī)溶劑和0-5％重量的其它的添加劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的增溶液體配方，其中所述藥物化合物是親水，憎水或兩親化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的增溶液體配方，其中所述藥物化合物選自抗病毒，甾類消炎藥物(SAID)，非甾類消炎藥物(NSAID)，抗生素，殺真菌劑，維生素，荷爾蒙，視黃酸，前列腺素，前列腺環(huán)素，抗癌劑藥物，抗代謝藥物，縮瞳劑，膽堿能藥物，腎上腺素能的拮抗藥，抗驚厥劑，抗焦慮劑，大多數(shù)安定藥，抗抑郁劑，麻醉劑，止痛劑，合成代謝類固醇，雌激素，孕酮，葡萄糖胺聚糖，多核苷酸，免疫抑制劑和免疫刺激劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的增溶液體配方，其中所述免疫刺激劑是環(huán)孢菌素A。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的增溶液體配方，其中所述抗癌劑藥物是帕尼特西。
28.一種制造根據(jù)權(quán)利要求23的增溶液體配方的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)將至少一種單甘油酯化合物，至少一種藥物化合物長(zhǎng)與至少一種乳化劑溶解在有機(jī)溶劑并去除該有機(jī)溶劑；和(b)通過(guò)將以上步驟(a)中的所述組合物與有機(jī)溶劑進(jìn)行混合而制備出一種勻質(zhì)液體配方。
29.一種增溶粉末配方，通過(guò)加入0-10％(w/v)的低溫保護(hù)劑對(duì)權(quán)利要求23的所述增溶液體配方的分散體進(jìn)行凍干而制成。
30.一種制造權(quán)利要求29的增溶粉末配方的方法，其中所述方法包括(a)將權(quán)利要求23的所述液體配方分散在過(guò)量水中；和(b)通過(guò)選擇性加入低溫保護(hù)劑而將步驟(a)中的所述分散液體進(jìn)行凍干。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種其中將單甘油酯與乳化劑和溶劑進(jìn)行混合的無(wú)水液體組合物，及其制造方法，更具體地說(shuō)，涉及一種其中將單甘油酯與水不溶性物質(zhì)、乳化劑和溶劑進(jìn)行混合的無(wú)水液體組合物，及其制造方法。另外，本發(fā)明涉及一種凍干的粉末及其制造方法，其中凍干的粉末通過(guò)將該混合液體組合物溶解在水中，加入低溫保護(hù)劑并隨后凍干而制成。在分散過(guò)程中，本發(fā)明的凍干的液體組合物和粉末可通過(guò)用水輕微振蕩而自發(fā)生成200－500納米的顆粒，無(wú)需強(qiáng)機(jī)械力。另外，本發(fā)明的凍干的液體組合物和粉末是生化穩(wěn)定的，因?yàn)樗鼈兗炔缓稍趦?chǔ)存時(shí)造成氧化或水解的水，也不經(jīng)歷相分離?？紤]到本發(fā)明原料是生物相容的，本發(fā)明可用于醫(yī)療和藥物領(lǐng)域如給藥。
文檔編號(hào)A61K47/42GK1422163SQ01807593
公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月13日
發(fā)明者鄭曙榮, 權(quán)翊贊, 鄭蕙嬋 申請(qǐng)人:韓國(guó)科學(xué)技術(shù)研究院