專利名稱：作為Aβ蛋白產(chǎn)生抑制劑的被環(huán)狀琥珀酸酯取代的內(nèi)酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有藥物和生物作用特性的被環(huán)狀琥珀酸酯取代的內(nèi)酰胺類化合物、其藥物組合物及其應(yīng)用方法。這些新的化合物可以抑制淀粉樣前體蛋白的加工，尤其是抑制Aβ肽的產(chǎn)生，由此發(fā)揮預(yù)防淀粉狀蛋白的神經(jīng)沉積物的形成的作用。更加具體地，本發(fā)明涉及與β淀粉狀蛋白產(chǎn)生有關(guān)的神經(jīng)障礙如阿爾茨海默病和唐氏綜合征的治療。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種變性的腦病，其臨床特征是記憶、顳和局部定向、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性的進行性喪失。AD在人體中是進行性癡呆的常見起因，而且在美國是死亡的主要原因之一。在全世界所有人種和種族基團中均已觀察到AD，它是現(xiàn)代和未來的一個主要健康問題。目前沒有可利用的能夠有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)其臨床癥狀的療法和基礎(chǔ)病理生理學(xué)(參見Dennis J.Selkoe；淀粉狀蛋白(β)蛋白前體的細胞生物學(xué)及阿爾茨海默病的機制(Cell Biologyof the amyloid(beta)-protein precursor和the mechanism ofAlzheimer’s disease)，Annu Rev Cell Biol，1994，10373-403)。
在效應(yīng)個體中自尸體解剖或由神經(jīng)外科樣本獲得的腦組織的組織病理學(xué)檢查揭示出在這些環(huán)狀的大腦皮層中出現(xiàn)淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在攜帶第21對染色體三體性(唐氏綜合征)的患者中和具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血中可以觀察到類似的病變。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是異常蛋白絲的非膜結(jié)合束，并且生物化學(xué)和免疫化學(xué)研究得出的結(jié)論是其主要蛋白亞單位是Tau蛋白的改變磷?；问?在Selkoe，1994中評述)。
生物化學(xué)和免疫學(xué)研究表明，淀粉樣斑塊的主要蛋白成分是約39-43個氨基酸的大約4.2千道爾頓(kD)蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)被稱作Aβ，β-淀粉狀蛋白，并且有時稱作β/A4；在此是指Aβ。除了其沉積為淀粉樣斑塊之外，在腦脊膜與實質(zhì)小動脈、小動脈、毛細血管的壁中且有時在小靜脈中也可以發(fā)現(xiàn)Aβ。1984年首次純化了Aβ且報告了部分氨基酸(Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120885-890)。美國專利號4,666,829中描述了前28個氨基酸的分離和序列數(shù)據(jù)。
近十年內(nèi)所積累的令人注目的證據(jù)揭示了Aβ是一種內(nèi)部多肽，其衍生自1型完整膜蛋白，稱作β淀粉樣前體蛋白(APP)。多種體內(nèi)細胞以及衍生自不同動物或人體的培養(yǎng)細胞一般都可以產(chǎn)生βAPP。在迄今未知的、總稱為分泌酶(secretases)的酶(蛋白酶)體系作用下βAPP裂解產(chǎn)生Aβ。
目前假定存在至少四種蛋白分解活性。其包括β分泌酶產(chǎn)生Aβ的N末端，α分泌酶裂解Aβ中16/17附近的肽鍵，并且γ分泌酶產(chǎn)生末端位點為38、39、40、42和43位的C末端Aβ片段，或產(chǎn)生C末端延伸前體，其隨后平截為上述多肽。
多條證據(jù)顯示，Aβ的異常蓄積在AD的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。首先，發(fā)現(xiàn)Aβ在淀粉樣斑塊中是主要蛋白質(zhì)。其次，Aβ具有神經(jīng)毒，并且因此可以涉及AD患者中所觀察到的神經(jīng)元死亡。第三，在攜帶AD的遺傳決定(相似)形式的效應(yīng)元件而不是非效應(yīng)元件中可以發(fā)現(xiàn)βAPP的770同種型中位于717位點的錯義DNA突變。此外，在相近的AD形式中業(yè)已公開了數(shù)種其他βAPP突變。第四，在人βAPP的轉(zhuǎn)基因動物過度表達突變體形式中觀察到類似的神經(jīng)病理學(xué)變化。第五，患有唐氏綜合征的個體具有增高基因劑量的βAPP并且發(fā)展為早期發(fā)病的AD?？傊?，這些觀察強有力地表示，Aβ沉積可以能引起AD。
可以假定，通過控制淀粉樣斑塊的形成、減小神經(jīng)毒性和普遍地介導(dǎo)與Aβ產(chǎn)生有關(guān)的病理學(xué)，抑制Aβ的產(chǎn)生將可以預(yù)防和減輕神經(jīng)變性。所以，治療方法中的一種方法應(yīng)基于抑制體內(nèi)Aβ的形成的藥物。
治療的方法可以通過參與β淀粉樣前體蛋白的蛋白分解加工的酶來命中Aβ的形成。直接或間接抑制β或γ分泌酶的化合物能夠控制Aβ的產(chǎn)生。更加有利地，特異性以γ分泌酶為靶向的化合物可以控制Aβ的產(chǎn)生。這樣的β或γ分泌醚的抑制能夠減少Aβ的產(chǎn)生，由此其可以減輕或預(yù)防與Aβ蛋白有關(guān)的神經(jīng)障礙。
PCT公開號WO 96/29313公開的通式 概括了金屬蛋白酶抑制化合物，其可以有效治療與過度和/或不利基質(zhì)金屬蛋白酶活性、特別是膠原酶和/或溶基質(zhì)素活性有關(guān)的疾病。
下面通式的化合物 公開在涉及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的PCT公開號WO 95/22966中。該發(fā)明的化合物可有效治療與軟骨破壞有關(guān)的病癥，斑塊角膜潰瘍、骨質(zhì)疏松癥、牙周炎和癌癥。
歐洲專利申請?zhí)朎P 0652009A1涉及通式 并且公開了是抑制Aβ產(chǎn)生的蛋白酶抑制劑的化合物。
US專利號5703129公開了通式 其包括抑制Aβ產(chǎn)生且有效治療阿爾茨海默病的5-氨基-6-環(huán)己基-4-羥基-己烷酰胺衍生物。
待決的、共同轉(zhuǎn)讓的U.S.專利申請序列號09/370089提交于1999年8月7日(等同于國際申請PCT US99/17717)，其公開了通式的內(nèi)酰胺類化合物 其中內(nèi)酰胺環(huán)B被琥珀酰胺和碳環(huán)、芳基或雜芳基取代。這些化合物可以抑制淀粉樣前體蛋白的加工，并且尤其是抑制Aβ肽的產(chǎn)生，由此發(fā)揮防止淀粉狀蛋白的神經(jīng)沉積物的形成的作用。
上述參考文獻無一教導(dǎo)或暗示下文詳細描述了的本發(fā)明的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的在于提供新的可用作Aβ蛋白產(chǎn)生的抑制劑的化合物及其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
本發(fā)明的另一目的在于提供含有藥學(xué)可接受載體以及治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽和前藥形式的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的是提供一種治療變性神經(jīng)障礙的方法，該方法包括給需要這種治療的宿主施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥形式。
這些目的以及其他在以下詳細說明的過程中變得顯而易見的目的業(yè)已通過本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)達到，本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)是通式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥形式，其中R3和R3a結(jié)合形成碳環(huán)或雜環(huán)，R5、R5a、R6、Q、B、W、X、Y和Z定義如下，是Aβ產(chǎn)生的有效抑制劑。
優(yōu)選實施方式的詳述所以，在第一種實施方式中，本發(fā)明提供新的式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中Q是-NR1R2；R1是H、C1-C4烷基、苯基、芐基、C3-C6環(huán)烷基或(C3-C6環(huán)烷基)甲基-；R2是H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、苯基、芐基、C3-C6環(huán)烷基或(C3-C6環(huán)烷基)甲基-；R3和R3a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中所述的3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中所述的3-8元碳環(huán)部分可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的雜原子，和其中所述的3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中所述的苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中所述的5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中所述的5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；另外，R3是H；被0-3個R4取代的C1-C6烷基；被0-3個R4取代的C2-C6
鏈烯基；或被0-3個R4取代的C2-C6炔基；和R3a是H、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；R5是H、C1-C6烷氧基；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；另外，R5和R5a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中所述的3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中所述的3-8元碳環(huán)部分可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的雜原子，和其中所述的3-8元碳環(huán)部分被0-4個R5c取代；條件是至少1)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或2)R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或3)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分并且R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R6是H；被0-3個R6a取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-3個R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B是6、7或8元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各附加內(nèi)酰胺碳被0-2個R11取代；和，該內(nèi)酰胺任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、-NH-和-N(R10)-的附加雜原子；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R13取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R13取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R13取代的C3-C6碳環(huán)；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R10a任選取代的C1-C6烷基；被0-4個R10b取代的C6-C10芳基；被0-3個R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R10b取代；R10a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4個R10b取代的芳基；或被0-4個R10b取代的5-6元雜環(huán)；R10b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基和C3-C8環(huán)烷基；X是一個鍵；被0-3個RXb取代的C6-C10芳基；被0-3個RXb取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-2個RXb取代的5至10元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基，和C1-C4鹵代烷硫基(halothioalkoxy)；Y是一個鍵或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；V是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-、被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S和被0-3個R12c取代的芳基；R12c在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3，和
C1-C3鹵代烷基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，當(dāng)取代基位于同一原子上時，可以結(jié)合構(gòu)成3至6元雜環(huán)；R19b在各種情況下獨立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R20a任選取代的C1-C6烷基；或被0-4個R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4個R20b取代的芳基；R20b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。在一個優(yōu)選實施方式中本發(fā)明提供式(II)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；和R5和R5a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；條件是至少1)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或2)R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或3)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分且R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分。在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(II)的化合物，其中R3和R3a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；此外，R3和R3a獨立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；R5是H；被0-1個R5b取代的C1-C4烷基；被0-1個R5b取代的C2-C4鏈烯基；被0-1個R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；R5b選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、Cl、F、NR15R16、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；此外，R5和R5a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；條件是至少1)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或2)R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或3)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分且R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；環(huán)B是7元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各附加內(nèi)酰胺碳被0-2個R11取代；和，該內(nèi)酰胺任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、-NH-和-N(R10)-的雜原子；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R13取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R13取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R13取代的C3-C6碳環(huán)；[4]在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中Q是NR1R2；R1是H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基；R2是H、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基；R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；
其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分可以含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的雜原子，和其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；R5是H、C1-C6烷氧基；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R6是H；被0-3個R6a取代的C1-C6烷基；被0-3個R6b取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-3個R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B是7元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各附加內(nèi)酰胺碳被0-2個R11取代；和，該內(nèi)酰胺可有可無地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、-NH-和-N(R10)-的其它雜原子；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R13取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R13取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R13取代的C3-C6碳環(huán)；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R10a任選取代的C1-C6烷基；被0-4個R10b取代的C6-C10芳基；被0-3個R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R10b取代；R10a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4個R10b取代的芳基；或被0-4個R10b取代的5-6元雜環(huán)；R10b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基和C3-C8環(huán)烷基；X是一個鍵；被0-3個RXb取代的C6-C10芳基；被0-3個RXb取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-2個RXb取代的5至10元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷硫基；Y是一個鍵或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；V是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-、被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S和被0-3個R12c取代的芳基；R12c在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和
C1-C3鹵代烷基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基，(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，當(dāng)取代基位于同一原子上時，可以結(jié)合構(gòu)成3至6元雜環(huán)；R19b在各種情況下獨立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R20a任選取代的C1-C6烷基；或被0-4個R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4個R20b取代的芳基；R20b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；和R5是H、C1-C4烷氧基；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R6是H、甲基或乙基；環(huán)B選自 R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R10a任選取代的C1-C6烷基；被0-4個R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3個R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R10b取代；R10a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4個R10b取代的芳基；或被0-4個R10b取代的5-6元雜環(huán)；R10b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵或-(CH2)p-；p是1或2；X是一個鍵；被0-2個RXb取代的苯基；被0-2個RXb取代的C3-C6碳環(huán)；或被0-2個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基，和C1-C3鹵代烷硫基；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-、被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S和被0-3個R12c取代的芳基；R12c在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和C1-C3鹵代烷基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、苯乙基；此外，R18和R19，當(dāng)取代基位于同一原子上時，可以結(jié)合構(gòu)成選自吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的3至6元雜環(huán)；R19b在各種情況下獨立地是H或C1-C4烷基；R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；
其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4
鹵代烷基-S-；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-、被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、苯乙基；和R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-3個R4取代；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5至7元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；或被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-、被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；并且其中該5-10元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和異喹啉基；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；和R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物；R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分；其中該3-6元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-2個R4取代；R4在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3和-SCF3；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C4烷基；被0-3個R5b取代的C2-C4鏈烯基；或被0-3個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；被0-3個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自
H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5至7元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C4烷基；被0-3個R12a取代的C2-C4鏈烯基；或被0-3個R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基、R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基和芐基；R16在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-1個R4取代；R4選自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5是被0-1個R5b取代的C1-C4烷基；被0-1個R5b取代的C2-C4鏈烯基；或被0-1個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；被0-2個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；其中該5至6元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的環(huán)己基；被0-3個R11b取代的環(huán)庚基；含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5至7元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-1個R12a取代的C1-C4烷基；被0-1個R12a取代的C2-C4鏈烯基；或被0-1個R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基、R13在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和苯乙基；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基或環(huán)己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3-、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3，-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、順-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、順-CH2CH＝CHCH2CH3、反-CH2CH＝CHCH2CH3、順-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)環(huán)丙基-CH2-、環(huán)丁基-CH2-、環(huán)戊基-CH2-、環(huán)己基-CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2-、(3-CH3-環(huán)丁基)CH2-、環(huán)丙基-CH2CH2-、環(huán)丁基-CH2CH2-、環(huán)戊基-CH2CH2-、環(huán)己基-CH2CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2CH2-、(3-CH3-環(huán)丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-CH2-、吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、噁唑基-CH2-、異噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-，(4-F-苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、異噁唑基-CH2CH2-、W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基或環(huán)己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、環(huán)丙基-CH2-、環(huán)丁基-CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2-或(3-CH3-環(huán)丁基)CH2-；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、
(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH，-CH3，-CH2CH3、-OCH3或-CF3。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-3個R4取代；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5-7元環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵、-CH2-、-CH2CH2-；X是一個鍵；被0-2個RXb取代的苯基；被0-2個RXb取代的C3-C6環(huán)烷基；或被0-2個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是被1-2個R12a取代的C1-C3烷基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-3個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、苯乙基；和R19b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、苯乙基。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分；其中該3-6元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-2個R4取代；R4在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；?、SCH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3和-SCF3；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C4烯丙基；被0-3個R5b取代的C2-C4鏈烯基；或被0-3個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；被0-3個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基，和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5-7元環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況中獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵、-CH2-、-CH2CH2-；X是一個鍵；被0-1個RXb取代的苯基；被0-1個RXb取代的C3-C6環(huán)烷基；或被0-1個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2個R12a取代的C1-C2烷基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-3個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基和芐基；R16在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基，和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-1個
R4取代；R4選自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5是被0-1個R5b取代的C1-C4烷基；被0-1個R5b取代的C2-C4鏈烯基；被0-1個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；被0-2個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；其中該5至6元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19；被O-1R11a任選取代的C1-C4烷基；
被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的環(huán)己基；被0-3個R11b取代的環(huán)庚基；含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5-7元環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況中獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵或-CH2-；X是一個鍵；被0-1個RXb取代的苯基；被0-1個RXb取代的C3-C6環(huán)烷基；或被0-1個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和-OCF3；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2個R12a取代的C1-C2烷基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-3個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5
至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；其中該5-10元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和異喹啉基；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和苯乙基；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基，和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基或環(huán)己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、環(huán)丙基-CH2-、環(huán)丁基-CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2-或(3-CH3-環(huán)丁基)CH2-；W是一個鍵或-CH2-；X是一個鍵； Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1-苯并咪唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、N-胡椒堿基、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-，(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(異噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(環(huán)丙基)CH2-、(環(huán)丁基)CH2-、(環(huán)戊基)CH2-、(環(huán)己基)CH2-、(嗎啉代)CH2-、(N-哌啶基(pipridinyl))CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、(2-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(異噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(環(huán)丙基)CH2CH2-、(環(huán)丁基)CH2CH2-、(環(huán)戊基)CH2CH2-、(環(huán)己基)CH2CH2-、(嗎啉代)CH2CH2-或(N-哌啶基(pipridinyl))CH2CH2-；R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。[16]在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ic)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Id)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ie)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(If) 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(Ig) 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的化合物選自1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二-苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基1-環(huán)己烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二-苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-(1-{1-[3-(2-氟-苯氧基)-芐基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基}-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-芐基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基}-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[2-環(huán)丙基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[2-環(huán)丙基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-o-甲苯基氨基-芐基)-氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲?；鵠-丁基}-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(異丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)丁烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)丁烷甲酰胺；和1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-環(huán)庚基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。
在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方式中，Q是NH2。
應(yīng)理解本發(fā)明的某些特征，為了清楚的目的，其在本文中被描述在獨立的實施方式的內(nèi)容中，但它們也可以結(jié)合在一個實施方式中來提供。因此，應(yīng)理解，本發(fā)明的任一和所有實施方式可以與其它任何實施方式相結(jié)合用來描述本發(fā)明另外的實施方式。相反地，本發(fā)明的那些簡要描述在一個實施方式中的多個特征也可以單獨提供或以任何分別結(jié)合的方式提供。所以，應(yīng)理解，實施方式中的任何要素部分都可以與所述實施方式所提供的任一和全部其它要素部分相結(jié)合用來描述另外的實施方式。
在一個優(yōu)選實施方式中環(huán)B選自 在另一優(yōu)選實施方式中環(huán)B選自 在另一優(yōu)選實施方式中環(huán)B分別是 在另一優(yōu)選實施方式中環(huán)B分別是 本發(fā)明還包括上述實施方式中所規(guī)定的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；和R5和R5a沒有結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分。
本發(fā)明也包括上述實施方式中所規(guī)定的化合物，其中R3和R3a未結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；和R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；本發(fā)明還包括上述實施方式中過規(guī)定的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；和R5和R5a也結(jié)合形成3-8元碳環(huán)部分。
本發(fā)明也包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分，其是飽和或部分不飽和的。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和環(huán)己基的3-8元碳環(huán)部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)戊基部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)戊烯基部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)己基部分。
本發(fā)明還包括上述實施方式中所規(guī)定的化合物，其中R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分，其是飽和或部分不飽和的。
在另一優(yōu)選實施方式中R5和R5a結(jié)合構(gòu)成選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和環(huán)己基的3-8元碳環(huán)部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R5和R5a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R5和R5a結(jié)合構(gòu)成環(huán)戊基部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R5和R5a結(jié)合構(gòu)成環(huán)戊烯基部分。
在另一優(yōu)選實施方式中R5和R5a結(jié)合構(gòu)成環(huán)己基部分。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C3烷基-；和R6a是H。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C3烷基-；和R5a是H。
在三個較優(yōu)選的實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C3烷基-；和R5a是H。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C2烷基-；和R5a是H。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基或環(huán)己基甲基；和R5a是H。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是乙基、丙基、丁基、烯丙基或環(huán)丙基甲基；和R5a是H。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、烯丙基或環(huán)丙基甲基；和R5a是H。
在另一優(yōu)選實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是正丁基、異丁基或環(huán)丙基甲基；和R5a是H。
在更優(yōu)選的實施方式中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R5是甲基或乙基或丙基或丁基或烯丙基或環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基或環(huán)己基甲基；和R5a是H。
本發(fā)明還包括上述實施方式中規(guī)定的化合物，其中R5是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷基、(NR15R16)C1-C4烷基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是C2-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基或C3-C8炔基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是C4-C8烷基、C4-C8鏈烯基、C4-C8炔基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是C2-C8烷基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是C3-C8烷基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是C4-C8烷基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是(NR15R16)C1-C4烷基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)戊基或-CH2-環(huán)己基。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(CH2CH3)2。
在另一優(yōu)選實施方式中R5是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)戊基或-CH2-環(huán)己基。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R6是H。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R11是H、NR18R19；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7環(huán)烷基；或被0-3個R11b取代的吡啶基；其中R11a是被0-3個R11b取代的苯基；其中R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。
在另一優(yōu)選實施方式中R11獨立地選自H、甲基、乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、4-F-吡啶-2-基、4-Cl-吡啶-2-基、4-CH3-
吡啶-2-基、4-CF3-吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-F-吡啶-3-基、4-Cl-吡啶-3-基、4-CH3-吡啶-3-基、4-CF3-吡啶-3-基和吡啶-4-基。
在另一優(yōu)選實施方式中R11獨立地選自H、甲基、乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、4-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-CH3-苯基、3-CH3-苯基、4-CF3-苯基、吡啶-2-基、4-F-吡啶-2-基、4-Cl-吡啶-2-基、4-CH3-吡啶-2-基和4-CF3-吡啶-2-基。
在另一優(yōu)選實施方式中R11獨立地選自苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、4-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-CH3-苯基、3-CH3-苯基和4-CF3-苯基。
在另一優(yōu)選實施方式中R11獨立地選自環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在另一優(yōu)選實施方式中R11獨立地選自吡啶-2-基、4-F-吡啶-2-基、4-Cl-吡啶-2-基、4-CH3-吡啶-2-基和4-CF3-吡啶-2-基。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中W可以選自一個鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-。
在另一優(yōu)選實施方式中W是一個鍵或-(CH2)p。
在另一優(yōu)選實施方式中W是一個鍵、-CH2-或CH2CH2-。
在另一優(yōu)選實施方式中W是一個鍵或-CH2-。
在另一優(yōu)選實施方式中W是-CH2-。
在另一優(yōu)選實施方式中W是一個鍵。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中整數(shù)p可以選自0、1、2、或3。
在另一優(yōu)選實施方式中整數(shù)p是0、1或2。
在另一優(yōu)選實施方式中整數(shù)p是0或1。
在另一優(yōu)選實施方式中整數(shù)p是0。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中X是一個鍵、C6-C10芳基、C3-C10碳環(huán)或5至10元雜環(huán)。
在另一優(yōu)選實施方式中X是一個鍵、苯基、C3-C6碳環(huán)或5至6元雜環(huán)。
在另一優(yōu)選實施方式中X是一個鍵、苯基、C3-C6環(huán)烷基或5至6元雜環(huán)。
在另一優(yōu)選實施方式中X是一個鍵； 在另一優(yōu)選實施方式中X是一個鍵； 在另一優(yōu)選實施方式中X是一個鍵或苯-1，3-二基。
在另一優(yōu)選實施方式中X是苯-1，3-二基。
在另一優(yōu)選實施方式中X是一個鍵。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)-、S(＝O)NH-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是一個鍵、-C(＝O)＝、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-NH-或-N(CH3)-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是-O-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是-NH-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是-N(CH3)-。
在另一優(yōu)選實施方式中Y是一個鍵。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中Z是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基，被1-2個R12a取代的C1-C2烷基；被0-4個R12b取代的苯基；被0-3個R12b取代的C3-C6碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R12b取代，其中R12a是0-4個R12b取代的苯基；被0-4個R12b取代的C3-C6碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R12b取代；和其中R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；在另一優(yōu)選實施方式中Z是被1-2個R12a取代的C1-C2烷基；或被0-4個R12取代的苯基；其中R12a是被0-4個R12b取代的苯基；其中R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；在另一優(yōu)選實施方式中Z是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基。
在另一優(yōu)選實施方式中Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1-苯并咪唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、N-胡椒堿基、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(異噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(環(huán)丙基)CH2-、(環(huán)丁基)CH2-、(環(huán)戊基)CH2-、(環(huán)己基)CH2-、(嗎啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-或(苯基)2CH-。
在另一優(yōu)選實施方式中Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-F-苯基、3，4-F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基或4-苯基-苯基。
在另一優(yōu)選實施方式中Z是苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-或(苯基)2CH-。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-CF3。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R14是H、苯基、芐基、甲基、乙基、丙基或丁基；本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R15在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R16在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和苯乙基.
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R16在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基。
本發(fā)明還包括上述實施方式所規(guī)定的化合物，其中R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在第二種實施方式中，本發(fā)明提供一種含有式(I)的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
在第三實施方式中，本發(fā)明提供一種治療與β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生有關(guān)的神經(jīng)障礙的方法，該方法包括給需要這種治療的宿主施用治療有效量的式(I)的化合物。
在一個優(yōu)選實施方式中，所述的與β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生有關(guān)的神經(jīng)障礙是阿爾茨海默病。
在第四種實施方式中，本發(fā)明提供一種抑制γ-分泌酶活性用于治療與抑制γ-分泌酶活性有關(guān)的生理疾病的方法，該方法包括給需要這種抑制作用的宿主施用治療有效量的可以抑制γ-分泌酶活性的式(I)的化合物。
所以，本發(fā)明提供了抑制γ-分泌酶活性的方法，該方法包括給需要這種抑制作用的宿主施用治療有效量的可以抑制γ-分泌酶活性的式(I)的化合物。
在一個優(yōu)選實施方式中，所述的與抑制γ-分泌酶活性有關(guān)的生理疾病是阿爾茨海默病。
在第五種實施方式中，本發(fā)明提供了適用于治療中的式(I)的化合物。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供了用于阿爾茨海默病的治療中的式(I)的化合物。
在第六種實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。
定義在此所用的術(shù)語“Aβ”表示所屬領(lǐng)域中稱為Aβ的蛋白、β-淀粉狀肽，并且有時稱作β/A4。Aβ是約4.2千道爾頓(kD)的約39-43個氨基酸的蛋白質(zhì)，其可以在淀粉樣斑、腦脊膜和實質(zhì)小動脈、小動脈、毛細血管的壁中并且有時在小靜脈中發(fā)現(xiàn)。美國專利號4,666,829分離且描述了前28個氨基酸的序列數(shù)據(jù)。43個氨基酸序列是1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Ash Lys Gly Ala3lIle Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr在此所用的術(shù)語“APP”是指所屬領(lǐng)域已知作為β淀粉樣前體蛋白的蛋白質(zhì)。這種蛋白是Aβ的前體并且可執(zhí)行本文所用“分泌酶”的活性，它被加工為Aβ。分化分泌酶，在所屬領(lǐng)域已知被稱作β分泌酶，產(chǎn)生Aβ的N-末端，α分泌酶裂解Aβ中16/17附近的肽鍵。并且在此所用的“γ分泌酶”產(chǎn)生末端位點為38、39、40、42和43位的C末端Aβ片段，或產(chǎn)生C末端延伸前體，其隨后平截為上述多肽。
本發(fā)明的化合物可以具有不對稱中心。本發(fā)明的含有不對稱取代原子的化合物可以分離為旋光或消旋形式。所屬領(lǐng)域熟知如何制備旋光體，如通過拆分外消旋體或通過從旋光起始原料合成。烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體也可以存在于本發(fā)明的化合物中，并且所有穩(wěn)定異構(gòu)體被視為屬于本發(fā)明。本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體業(yè)已被公開，并且可以分離為異構(gòu)體的混合物或單獨的異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)的所有手性、非對映異構(gòu)體、消旋體和所有幾何異構(gòu)體均被涉及，除非具體指出特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體。
在此所用的術(shù)語“取代”是指任何在指定原子上的一個或多個氫被選擇的指定基團代替，條件是不超過該指定原子的正常價鍵，并且該取代作用得到穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮(即＝0)時，則原子上的2個氫被代替。
當(dāng)在化合物的任何組成或結(jié)構(gòu)式中任意可變基團(如R5b)出現(xiàn)一次以上時，其定義在各種情況中相對于各個其它情況來說其定義具有獨立性。所以，譬如，如果一個基團表示為被0-2個R5b取代，則該基團可以選擇性地被至多2個R5b基團取代同時R5b在各個情況中獨立地選自R5b的定義。另外，取代基和/或可變基團的聯(lián)合形式是允許的，如果這種聯(lián)合形式可以得到穩(wěn)定的化合物。
當(dāng)取代基的一個價鍵穿過連接環(huán)內(nèi)兩個原子的一個價鍵表示時，則該取代基可以與環(huán)上任何原子結(jié)合。當(dāng)取代基沒有表示出指定原子，該取代基經(jīng)該原子與指定結(jié)構(gòu)式的化合物的其余部分結(jié)合，則該取代基可以通過取代基中的任何原子連接。取代基和/或可變基團的聯(lián)合形式是允許的，如果這種聯(lián)合可以得到穩(wěn)定的化合物。
在此所用的“烷基”或“鏈烯基”是指包括支鏈和直鏈的、具有指定數(shù)量碳原子的飽和脂族烴基；例如“C1-C6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。除非另外說明優(yōu)選的“烷基”是“C1-C4烷基”。此外，除非另外說明，“丙基”表示正丙基或異丙基；“丁基”表示正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在此所用的“鏈烯基”或“亞鏈烯基”是包括直鏈或支鏈構(gòu)型并含有一個或多個可以沿鏈存在于任何穩(wěn)定位點中的不飽和碳碳鍵的烴鏈?！癈2-C6鏈烯基”的實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
在此所用的“炔基”或“亞炔基”包括直鏈或支鏈構(gòu)型且含有一個或多個可以沿鏈存在于任何穩(wěn)定位點中的碳碳叁鍵的烴鏈，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有指定數(shù)目的碳原子、經(jīng)氧橋連接的如上定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。同樣地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”是具有指定數(shù)目的碳原子、經(jīng)硫橋連接的定義如上的烷基。
在此所用的“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。除非另外說明，優(yōu)選的鹵素是氟和氯。在此所用的“抗衡離子”表示小的、具有負電荷的基團，如氯化物、溴化物、氫氧根、乙酸根、硫酸根等。
“鹵代烷基”包括具有指定說明的碳原子、被1一個或多個鹵素取代的直鏈或支鏈脂族烴基(例如-CVFW，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基?！胞u代烷氧基”是指具有指定數(shù)目的碳原子、經(jīng)氧橋連接的定義如上的鹵代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等?！胞u代硫代烷氧基”是指具有指定數(shù)目的碳原子、經(jīng)硫橋連接的定義如上的鹵代烷基。
“環(huán)烷基”包括具有指定數(shù)目的碳原子的飽和環(huán)。例如“C3-C6環(huán)烷基”表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在此所用的“碳環(huán)”是指任何穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至13-元雙或三環(huán)，任何的上述環(huán)可以是飽和、部分不飽和或芳族。此類碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。優(yōu)選的“碳環(huán)”是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)已基。
在此所用的“碳環(huán)部分”是指任何穩(wěn)定的3-至8-元碳原子的單環(huán)，任何這些環(huán)可以飽和或部分不飽和。另外，該3至8元碳原子的碳環(huán)可以含有選自氧、硫或氮的雜原子，其中環(huán)的碳原子被該雜原子代替。此類碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己-3-烯基、四氫呋喃基、吡喃基、吡咯烷基和哌啶基?！疤辑h(huán)部分”的優(yōu)選實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在此所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)環(huán)”是指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至14-元雙環(huán)雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和(芳族)的，其由碳原子和1、2、3、和4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，并且包括任何其中定義如上的雜環(huán)與苯并環(huán)稠合的雙環(huán)基團。氮和硫雜原子可以選擇性地氧化。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基相連，由此得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的雜環(huán)可以在碳或氮原子上取代，如果所得的化合物穩(wěn)定。如果特別指出，雜環(huán)中的氮可以選擇性地季銨化。當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)超過1時，優(yōu)選這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的實例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧啶基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、占噸基。優(yōu)選的5至10元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和異喹啉基。優(yōu)選的5至6元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基；更優(yōu)選的5至6元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基和四唑基。另外包括稠合環(huán)和螺環(huán)化合物，其中含有例如上述雜環(huán)。
在此所用的術(shù)語“芳基”、“C6-C10芳基”或芳族基團是指含指定數(shù)目的碳原子的芳族部分；例如苯基、吡啶基或萘基。優(yōu)選的“芳基”是苯基。除非另外說明，“芳基”可以未取代或被0-3個選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3或C1-C4鹵代烷基的基團取代。
在此所用的術(shù)語“雜芳基稠合基團”表示含有碳原子和1或2個選自氮、硫和氧的雜原子的5或6元芳族環(huán)。5或6元環(huán)與第二個環(huán)的兩個相鄰原子稠合，其中該第二環(huán)是“碳環(huán)部分”或定義如上的環(huán)B?！半s芳基稠合基團”是呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、硫代苯基、噻唑基、isothiozalyl、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在此所用的術(shù)語“附加內(nèi)酰胺碳”代表式(I)的內(nèi)酰胺環(huán)B中選擇性碳原子的數(shù)目。式(I″) 代表式(I)的內(nèi)酰胺環(huán)B。附加內(nèi)酰胺碳是指內(nèi)酰胺環(huán)B中除該式的主鏈中第2和3位碳之外的碳。附加內(nèi)酰胺碳原子可以任選地被選自氧、氮和硫的雜原子代替。內(nèi)酰胺環(huán)B含有1、2、3、4、5、6或7個選擇性碳，其中一個選擇性碳可以任選地被雜原子代替，致使內(nèi)酰胺環(huán)B的成員的總數(shù)不超過10，其中包括主鏈中第1、2和3位的原子。優(yōu)選內(nèi)酰胺環(huán)B的原子的總數(shù)是6、7或8；更優(yōu)選內(nèi)酰胺環(huán)B的原子的總數(shù)是7。進一步理解，內(nèi)酰胺環(huán)B可以任選地是不飽和或部分不飽和(即環(huán)中兩個相鄰原子形成雙鍵)，其中內(nèi)酰胺環(huán)B的主鏈可以含有1、2或3個雙鍵。內(nèi)酰胺環(huán)B的實例包括 但它們不限定本發(fā)明。優(yōu)選的內(nèi)酰胺環(huán)B的實例是B1、B2、B5、B6、B8、B9、B13和B16；更優(yōu)選的內(nèi)酰胺環(huán)B的實例是B1、B6、B8、B9和B13。內(nèi)酰胺B上的取代基R10或R11的優(yōu)選實例是氫、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-氟苯基、4-氯苯基、4甲基苯基、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-CF3苯基)甲基、(4-氟苯基)乙基、(4-氯苯基)乙基、(4-甲基苯基)乙基、(4-CF3苯基)乙基和2-、3-和4-吡啶基。內(nèi)酰胺B上的取代基R10或R11的更優(yōu)選實例是甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-CF3-苯基)甲基和2-、3-和4-吡啶基。內(nèi)酰胺B上R13的優(yōu)選實例是F、Cl、OH、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基。
本發(fā)明所述化合物可以具有不對稱中心。式(I)的化合物的一種對映異構(gòu)體可以比相反對映體具有更良好的生物活性。譬如，內(nèi)酰胺環(huán)B式(I″)的碳3存在S或R構(gòu)型。所以，式(I″)中碳3位的R或S構(gòu)型被視為是本發(fā)明的組成部分。此類構(gòu)型的實例包括，S異構(gòu)體 和R異構(gòu)體 但不限定環(huán)B的這個實例。當(dāng)必要時，利用所屬領(lǐng)域已知的方法可以分離消旋物質(zhì)。另外，與R3和R5相連的碳原子可以表示為手性碳，其可以比相反對映異構(gòu)體具有更佳的生物活性。譬如，當(dāng)R3和R5不是H時，則兩個中心的構(gòu)型表示為(2R，3R)、(2R，3S)、(2S，3R)或(2S，3S)。所有構(gòu)型被視為本發(fā)明的組成部分。
在此所用的短語“藥學(xué)可接受”是指那些在健康醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合用來與人體和動物的組織接觸且沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥的、具有合理的效益/危險比例的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
在此所用的“藥學(xué)可接受鹽”是指所公開化合物的衍生物，其母體化合物通過制成其酸或堿鹽而被改性。藥學(xué)可接受鹽的實例包括但不限于堿性殘基如胺類化合物的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸類化合物的堿或有機鹽；等等。藥學(xué)可接受鹽包括由例如無毒無機或有機酸生成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。譬如所述的常規(guī)無毒鹽包括那些衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；和由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的藥學(xué)可接受鹽可以由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法制成。通常，此類鹽可以通過游離酸或堿形式的上述化合物與化學(xué)計量的適當(dāng)堿或酸在水或有機溶劑或這兩者的混合物中反應(yīng)來制得；通常，優(yōu)選非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當(dāng)鹽的目錄參見Remington’s PharmaceuticalSciences，17版.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418頁，其內(nèi)容在此引入作為參考。
“前藥”包括任何共價結(jié)合的載體，當(dāng)將該前藥施用給哺乳動物對象時，所述載體在體內(nèi)釋放出式(I)的活性母體藥物。通過修飾化合物中的官能團以使該修飾形式可以經(jīng)常規(guī)處理或在體內(nèi)裂解為母體化合物，由此可以制備式(I)的化合物的前藥。前藥包括其中羥基、氨基或巰基與任何基團相連的式(I)的化合物，當(dāng)將前藥或式(I)的化合物施用給哺乳動物對象時，其分別裂解生成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限于式(I)化合物中醇和胺官能團的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物等。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物對于從反應(yīng)混合物中的分離足夠堅定至幸存達到有用的純度，并且配制有效的治療劑。
合成本發(fā)明的化合物可以以多種有機合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的途徑來合成。利用下列方法以及合成有機化學(xué)領(lǐng)域的已知合成方法，或該領(lǐng)域技術(shù)人員理解的改變方法，可以制得本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括但不限于下列方法。本文所引用的全部參考文獻在此全文引入作為參考。
利用這個部分中所述的反應(yīng)和技術(shù)可以制備本發(fā)明的新化合物。所述的反應(yīng)是在適合所用試劑和原料且適合實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化作用的溶劑中進行。另外，在下列合成方法的說明中，應(yīng)理解，所有提及的反應(yīng)條件，包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣壓、反應(yīng)溫度、試驗的持續(xù)時間和處理過程，均選擇是該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)很容易確定。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，分子的不同部分上存在的官能度必須與所建議的試劑和反應(yīng)相容。這種對取代基與反應(yīng)條件相容的限制很容易為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員理解并且必須采用其他的方法。
所屬領(lǐng)域了解琥珀酰氨基內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，并且公開在多篇參考文獻中，包括PCT公開號WO 96/29313，其在此引入作為參考。
反應(yīng)路線1 本發(fā)明的化合物可以通過氨基酸偶聯(lián)法制備。如反應(yīng)路線1所示，例舉了一個用于制備本發(fā)明的化合物的合成方法的實例，琥珀酸酯衍生物XI和內(nèi)酰胺XII的氨基酸偶聯(lián)生成式II的化合物?？梢岳斫猸h(huán)C表示式(I)的可變基團R3和R3a。環(huán)狀琥珀酸酯衍生物XI可以由單酯琥珀酸酯衍生物X制備，X可以由相應(yīng)的二酯或酸制備。
文獻中已經(jīng)充分公開了其中環(huán)C是碳環(huán)或雜環(huán)體系的琥珀酸酯的實例。譬如，通過3(甲氧羰基甲基)-1-吡唑啉-3-甲酸甲酯的熱或光解分解可以生成具有3元環(huán)丙基的琥珀酸二甲酯。參見Bull.Soc.Chim.Fr.(1971)，(6)，2290-5。利用US 3,828,025所公開的方法可以制成其中環(huán)C是4元環(huán)丁基的琥珀酸衍生物。利用Le Moal，H等Bull.Soc.Chim.Fr.，1964，579-584；Borenstein，M.R.等，Heterocycles，22，1984，2433-2438中所述的方法可以制得其中環(huán)C是5元環(huán)戊基的琥珀酸衍生物。其中環(huán)C是5元環(huán)戊基或6元環(huán)己基的琥珀酸酯X的其他衍生物業(yè)已被用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。參見Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)，8(12)，1443-1448；Robinson，R.P.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(14)，1719-1724。為了制備其中環(huán)C是含氧3元環(huán)氧乙烷的琥珀酸，可以參見Kirshenbaum，K.S.，Sharpless，K.B.，J.Org.Chem.(1985)，50(11)，1979-82。其中環(huán)C是5或6元雜環(huán)的琥珀酸酯衍生物的實例可以參見Olivero，S.，Dunach，E.，Eur.J.Org.Chem.(1999)，(8)，1885-1891；Eckardt等HelV.Chim.Acta，55，1972，2432，2433，2434，2438；Sandoz Ltd.，NL 6409801 1963，Chem.Abstract.，63，1965，8324d；和Rice，L.M.，等，J.Med.Chem.，6，1963，388-402。可以理解，這些參考文獻僅僅是一些碳環(huán)和雜環(huán)琥珀酸酯的可用性的舉例說明，然而，在提供其他取代碳環(huán)和雜環(huán)琥珀酸酯及其衍生物的制備方法的文獻中描述了大量的參考資料。
反應(yīng)路線2描述了一種在琥珀酸酯IX中與環(huán)狀基團相鄰的碳上引入取代的方法，該方法通過脫質(zhì)子化作用、隨后是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)烷基化方法。用堿處理IX，隨后加入R5-LG，其中LG是離去基團如鹵化物、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，并且此后通過氫化使芐基脫保護，所述的氫化采用如H2和Pd/C，由此得到預(yù)期的琥珀酸酯X。
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線2a 反應(yīng)路線2a表示了一種通用方法的實例，通過該方法可以由環(huán)狀酯XXX獲得結(jié)構(gòu)IX的二酯。所述的酯用例如LDA或六甲基二硅氮烷鋰脫質(zhì)子化，隨后所得的酯烯醇與烯丙基溴的反應(yīng)生成烯丙基酯XXXI，其可以用過氧化釕在高碘酸鈉的存在下氧化得到游離酸XXXII。如果必要，利用如芐基溴在碳酸鉀的存在下可以進行酯化。
如反應(yīng)路線2b所示，由環(huán)狀一元酸XXXIII、利用手性輔劑如噁唑烷酮可以制備具有規(guī)定立體化學(xué)的琥珀酸酯酸類化合物如XXXV。所以，酸XXXIII可以轉(zhuǎn)化為噁唑烷酮XXXIV并且經(jīng)過埃文斯(Evans)立體特異性烷基化程序，在除去輔劑后，得到酸酯XXXV。適用的烷基化試劑包括烷基、烯丙基、丙烯基或芐基的碘化物或三氟磺酸酯，如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所知。適當(dāng)立體化學(xué)在手性輔劑中的應(yīng)用可以提供絕對構(gòu)型的取代環(huán)狀琥珀酸酯類化合物。
反應(yīng)路線2b
反應(yīng)路線3 一類按照上述通用方法制備的化合物的實例如反應(yīng)路線3所示。在步驟1中，環(huán)戊基琥珀酸酯X-a轉(zhuǎn)化為環(huán)戊基琥珀酰胺XI-a。在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下該琥珀酰胺XI-a和苯并二氮雜11之間進行順序氨基酸偶聯(lián)，得到產(chǎn)物III。
在式I的化合物的制備中，某些情況中，可以按照期望在該琥珀酸化合物的酰胺化之前進行氨基內(nèi)酰胺和琥珀酸衍生物的偶聯(lián)。在反應(yīng)路線4中，首先進行苯并氮雜11和琥珀酸衍生物10的偶聯(lián)得到偶聯(lián)產(chǎn)物12。隨后酯官能團向酰胺的轉(zhuǎn)化可以提供脫保護步驟、在氨基酸偶聯(lián)步驟之后、利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件進行，得到化合物13。
反應(yīng)路線4 反應(yīng)路線4a 反應(yīng)路線4a中舉例說明了可以用于本發(fā)明化合物合成中反應(yīng)路線4的偶聯(lián)方法的改變形式，并且包括利用標(biāo)準(zhǔn)方法使酸酯10向相應(yīng)HOBt酯轉(zhuǎn)化，如EDC/HOBt。在分離步驟中，活化的酯XL與內(nèi)酰胺XLI在適當(dāng)溶劑(如DMF)中反應(yīng)，優(yōu)選將反應(yīng)混合物加熱至40-100℃。如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解，多種由羧酸合成酰胺的方法是已知方法(參見例如Peptide Synthesis Protocols，ed.by M.W.Pennington和B.M.Dunn，Methods in Molecular Biology，Vol.35，Humana Press，1994；和Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，ed.by A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，C.W.Rees，Volume 5，pp 274-281[P.D.Bailey，I.D.Collier和K.M.Morgan，Amides]，Pergamon，1995)，并且專業(yè)技術(shù)人員將針對實例調(diào)整方法、試劑和條件。
可以修改上述方法用來制備環(huán)狀琥珀酰內(nèi)酰胺，其R5和R5a含有環(huán)狀基團，如反應(yīng)路線4b。所以，利用反應(yīng)路線2、2a或2b制備的琥珀酸酯的游離酸可以適當(dāng)?shù)丶右员Ｗo并且將酯脫保護。游離酸與氨基內(nèi)酰胺的偶聯(lián)可以按照所述方法進行，并且保留的酯基被轉(zhuǎn)化為預(yù)定的酰胺。
反應(yīng)路線4b 本發(fā)明的其中R3和R3a以及R5和R5a含有兩個環(huán)狀基團的化合物可以由反應(yīng)路線4c所示的相應(yīng)環(huán)狀琥珀酸酯制備。用于xx所示中間體的制備中的雙(環(huán))琥珀酸酯可以利用Overberger等(J.Org.Chem.1955，20，1717-1720)和Belletire等(Tet.Lett.1984，25，5969-5972)的方法來獲得。
反應(yīng)路線4c 反應(yīng)路線1的合成如本發(fā)明式(I)的內(nèi)酰胺環(huán)B中所示的內(nèi)酰胺XI(包括氨基苯并二氮雜酮、二苯并氮雜酮和其他有關(guān)雜環(huán)化合物)的方法是已知方法并且公開在多篇參考文獻中，包括PCT公開號WO 98/28268、WO 99/66934和WO 00/07995，其在此引入作為參考。其他參考文獻包括Bock等，J.Org.Chem.，1987，52，3232-3239；Sherrill等，J.Org.Chem.，1995，60，730-734；和Walsh，D.A.，Synthesis，September 1980，p.677；和Brown等TetrahedronLetters，1971，8，667-670。
如反應(yīng)路線5所示，L-α-氨基-β-硫代-ε-己內(nèi)酰胺，其中環(huán)B是XIII的氨基內(nèi)酰胺且J是硫原子，業(yè)已公開在文獻中，參見S.A.Ahmed等，F(xiàn)EBS Letters，(1984)，vol.174，76-9頁。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以將這種方法擴展到通過類似方法進行β-氨基和含氧環(huán)的合成。含硫分子也可以通過所屬領(lǐng)域已知的方法氧化為亞砜和砜。
反應(yīng)路線5
反應(yīng)路線6中通過己內(nèi)酰胺20舉例說明了一條制備式(I)的代表化合物的途徑。中間體15的內(nèi)酰胺氮可以被烷基化，這是通過用堿如LDA、雙(三甲基硅烷)氨化鋰或氫化鈉在溶劑(如THF)和可有可無的助溶劑(如DMPU或HMPA)中產(chǎn)生陰離子，并且與多種含有離去基團(LG)的基團反應(yīng)，如溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。如果無法商購，烷基化劑如α-溴酰胺、酮和酸可以通過多種文獻方法制備，包括通過重疊化使氨基酸鹵化。其他適用的烷基化劑如烷基、烯丙基和芐基鹵化物可以由不同的前體生成，如鹵化物的自由基加成或醇的活化，以及所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他化學(xué)。有關(guān)此類反應(yīng)的討論參見Carey，F(xiàn).A.和Sundberg，R.J.，Advanced OrganicChemistry，Part A，New YorkPlenum Press，1990，304-305、342-347和695-698頁。
己內(nèi)酰胺16的N-Boc保護基可以通過文獻中多種公知方法脫除，例如利用存在于二氯甲烷中的TFA，得到中間體17。胺17可以與適當(dāng)取代的羧酸X-a偶聯(lián)、酰氯或其他通過文獻公知方法用于制備酰胺鍵的活化酸衍生物偶聯(lián)，反應(yīng)路線6
例如TBTU在DMF中用堿如NMM處理，得到烯醇化己內(nèi)酰胺18?？蛇x擇地，己內(nèi)酰胺18可以用標(biāo)準(zhǔn)堿如LDA、NaH或NaHMDS烷基化，使酰胺氫脫質(zhì)子化，隨后在適當(dāng)溶劑中加入具有適當(dāng)離去基團的烷基化試劑，如鹵化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到己內(nèi)酰胺18的N-R6烷基化產(chǎn)物。通過存在于二氯甲烷中的TFA處理，可以脫除己內(nèi)酰胺18的N-R6烷基化產(chǎn)物的叔丁基羧基保護基，得到羧酸19。
通過用適當(dāng)取代的HNR1R2處理19的活化羧酸衍生物可以制備終產(chǎn)物20。譬如，用HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸)或PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷并-鏻六氟磷酸)或其他所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶聯(lián)劑活化羧酸，使其與氨縮合生成伯酰胺。同樣地，活化酸與鹽酸羥胺的縮合得到異羥肟酸，或與伯或仲胺反應(yīng)生成取代胺衍生物。對于其他?；磻?yīng)可以參見例如Carey，F(xiàn).A.和Sundberg，R.J.，Advanced Organic Chemistry，Part A，New YorkPlenum Press，1990，475-479頁。
反應(yīng)路線7中步驟1-5表示了一種不同的本發(fā)明化合物的合成途徑。在反應(yīng)路線7的方法中，兩個琥珀酸酯取代基的環(huán)化可以在氨基內(nèi)酰胺與適當(dāng)琥珀酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)之后進行。在步驟1中，氨基內(nèi)酰胺XII與適當(dāng)取代的琥珀酸酯衍生物XIV(n是1、2或3)或酰氯通過文獻所述的制備酰胺鍵的方法偶聯(lián)，例如，TBTU在DMF中用堿如NMM處理，得到烯醇化化合物XV。
反應(yīng)路線7 利用標(biāo)準(zhǔn)脫保護方法可以脫除羧基的保護基，得到化合物XVI。隨后第二氨基酸與胺NHR1R2偶聯(lián)得到化合物XVII，該化合物經(jīng)過閉環(huán)置換作用、在釕復(fù)合物的存在下利用Grubbs和coworkers，J.Am.Chem.Soc.，114，7324(1992)所述方法生成式IV的化合物。IV的環(huán)烯成為式V的化合物的還原作用可以用氫或氫轉(zhuǎn)移試劑完成，用鈀作為催化劑或采用所屬領(lǐng)域熟知的其他還原方法。
反應(yīng)路線7的化合物XIV可以通過多種已知方法制備。參見D.A.Evans等，Org.Synth.86，p83(z1990)和P.Becket，M.J.Crimmin，M.H.Davis，Z.Spavold，Synlett，(1993)，137-138。非對映異構(gòu)醇的琥珀酸酯XXI的制備如反應(yīng)路線8所示，其中噁唑烷酮用?；瘎┤珲Ｂ菴lCOCH2R5的?；山Y(jié)構(gòu)XVIII。XVIII用BrCH2CO2t-Bu的烷基化生成XIX，隨后手性輔劑的裂解得到羧酸XX。隨后XX的烷基化得到不同的二取代琥珀酸酯XXI，其可以進一步烷基化生成式XIV的化合物。
反應(yīng)路線8 反應(yīng)路線8的方法所用的非對映異構(gòu)體醇的琥珀酸酯衍生物及其制備如反應(yīng)路線9所示，其采取自P.Becket，M.J.Crimmin，M.H.Davis，Z.Spavold，Synlett，(1993)，137-138，在此引入作為參考。該參考文獻提供了下列合成方法得到化合物24。用于制備琥珀酸酯衍生物的其他方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。此類參考文獻包括McClure和Axt，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，8(1998)143-146；Jacobson和Reddy，Tetrahedron Letters，Vol 37，No.46，8263-8266(1996)；Pratt等SYNLETT，May 1998，p.531；WO 97/18207；和WO 98/51665。W097/18207和WO 98/51665的公開內(nèi)容在此引入作為參考。二取代琥珀酸酯如XXI和24的進一步烷基化得到中間體如25，其適合作為反應(yīng)物，經(jīng)酯化后，用于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的環(huán)化反應(yīng)，如反應(yīng)路線9中舉例說明的利用Grubbs催化劑的閉環(huán)置換(RCM)反應(yīng)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，其他環(huán)化底物的類似制備方法和其他成環(huán)方法的應(yīng)用將可以獲得碳-和雜環(huán)類似物的中間體26和27。此類策略包括利用如臭氧分解進行氧化烯烴裂解，隨后還原為相應(yīng)的二醇，用甲苯磺酰氯一元活化，并且用堿環(huán)化為含氧雜環(huán)。用伯胺在硼氫化鈉的存在下處理二醛可以用來得到類似的氮雜環(huán)中間體，其適用于式(I)的氮雜環(huán)的制備。在反應(yīng)路線7和10中舉例說明了環(huán)烷基二烯琥珀酸酯如27在式(I)的化合物的制備中的應(yīng)用。
反應(yīng)路線9 反應(yīng)路線10表示利用反應(yīng)路線7的方法制備化合物32和33。通過標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法(HATU，DIEA，DMF)、由二烯丙基琥珀酸酯28和苯并二氮雜11的氨基酸偶聯(lián)可以獲得琥珀酸酯產(chǎn)物29。羧酸保護基BOC是在TFA/CH2Cl2脫除得到羧酸30。羧酸30與氨在HATU和DIEA的存在下在DMF中的第二氨基酸偶聯(lián)得到二烯丙基琥珀酸酯31。利用催化量的Cl2Ru(PCy3)2(CHC6H6)作為金屬碳烯化合物的閉環(huán)置換作用生成環(huán)化產(chǎn)物32。由化合物32用Pd(OH)2/C和1，4-環(huán)己二烯在甲醇中通過用氫轉(zhuǎn)移還原化合物33。
反應(yīng)路線10 式VI的化合物的酰胺氫可以用標(biāo)準(zhǔn)堿如LDA、NaH或NaHMDS脫質(zhì)子化，隨后在適當(dāng)溶劑中加入烷基化試劑R6-LG，其中LG是適當(dāng)?shù)碾x去基團，如鹵化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到式VII的化合物，參見反應(yīng)路線11。類似的合成順序適用于保護的中間體XV，其隨后可以利用上述方法轉(zhuǎn)化為VII。
反應(yīng)路線11 所有在此引用的參考文獻在此全文引入作為參考，除非另外說明。
實施例實施例中所用的化學(xué)縮寫定義如下“DMPU”是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，“TBTU”是O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽，“BOP”是苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽，“EDC”是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“HOBt”是1-羥基苯并三唑水合物，“TEA”是三乙胺，“LiHMDS”是雙(三甲基硅烷)氨化鋰，“HMPA”是六甲基磷酰胺，“LDA”是二異丙基氨化鋰，“DCC”是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，“PyBoP”是苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷并-鏻六氟磷酸，和“HATU”是O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸?！癏PLC”是本文對映高壓液體色譜的縮寫。反相HPLC可以用Vydac C-18柱進行，同時梯度洗脫為緩沖液A中10％至100％緩沖液B(緩沖液A含0.1％三氟乙酸的水，緩沖液B含0.1％三氟乙酸的10％水、90％乙腈)。如果必要，有機層可以用硫酸鈉干燥，除非另外指出。然而，除非另外說明，下列條件通用。
熔點是在Mel-Temp II儀上測定且未經(jīng)修正。IR光譜是由單光束Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR分光計上用4倍率(accumulations)在4.00cm-1的分辨度下獲得，樣品制備在KBr的壓縮圓盤上或在NaCl平片上壓片。質(zhì)子NMR光譜(500MHz，參照四甲基硅烷)是在Bruker AMX 500光譜儀上或在Brucler AC 300光譜儀(300MHz，參照四甲基硅烷)上獲得。質(zhì)譜是在島津QP-5000質(zhì)譜儀(CI或EI)、Perkin Elmer Sciex 100大氣壓電離(API)質(zhì)譜儀或Finnigan LCQ Duo LCMS離子捕集電子噴射電離(ESI)質(zhì)譜儀上獲得。利用Rainin Dynamax C18柱并且在223nm下UV檢測用標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度程序獲得HPLC分析，如下所示HPLC溶劑條件將樣品溶于甲醇(1mg/mL)并且采用下面的梯度程序運行，溶劑流速為1.0mL/min。
時間(分鐘)乙腈H2O(0.05％TFA)(0.05％TFA)起始10 9020.0 90 1020-30 90 10元素分析是利用Quantitative Technologies，Inc.(Whitehouse，NJ)進行。
實施例11-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺 按照合成路線10的內(nèi)容進行步驟12-烯丙基-2-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-丁基]-戊-4-烯酸叔丁酯29的制備將存在于50mlDMF中的化合物28(1.4g，4.5mmol)加入到HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸)(2.2g，5.8mmol)，隨后加入DIEA(N，N-二異丙基乙基胺)(800ul，4.6mmol)。該溶液在室溫下攪拌1小時。把化合物11(2.3g，4.6mmol)和DIEA(920ul，5.2mmol)在50ml DMF中的混合物在數(shù)分鐘內(nèi)加入到上述溶液內(nèi)。常溫下使所得溶液攪拌過夜，此后用20ml水終止。除去揮發(fā)物得到黃色油，將其溶于乙酸乙酯/水(1∶1)。有機層用水洗滌2次，隨后用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠色譜用己烷/乙酸乙酯(8∶2)純化，得到300mg的產(chǎn)物29(15％)。1HNMR(CDCl3)0.96-0.89(dd，6H)，1.28-1.22(m，1H)，1.50(s，9H)，1.65-1.50(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，3.80-2.40(m，5H)，3.45(s，3H)，5.31-5.00(m，5H)，5.59-5.57(d，1H)，6.00-5.85(m，2H)，7.40-7.20(m，9H).ESI ES+＝558.3(M+1)。
2-二烯丙基-3-異丁基-琥珀酸1叔丁酯28的制備。于-78℃下，向2-烯丙基-3-異丁基琥珀酸1叔丁酯(24，3.1g，11.5mmol)在50ml THF中的溶液內(nèi)加入0.2M存在于THF中的LDA(29mmol，2.5當(dāng)量)。1小時后，緩慢加入烯丙基溴(2.1g，17.4mmol，1.5當(dāng)量)在30ml THF中的溶液。令該混合物升至室溫過夜。反應(yīng)用30ml甲醇終止，并在減壓下除去溶劑得到黃色油，將其溶于乙酸乙酯。有機層用1.0N檸檬酸且隨后用鹽水洗滌各2次，進而用無水Na2SO4干燥。過濾和除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。NMR分析表明，粗產(chǎn)物含有產(chǎn)物28(＞80％)和起始原料24(＜20％)的混合物。該混合物無需進一步純化就可以用于步驟1。28的1H NMR信號與24的那些重疊。2的13CNMR(CDCl3)21.2，23.9，26.6，27.9，36.4，37.8，37.9，48.9，50.6，81.5，118.5，118.6，133.3，134.0，173.1，180.0。ESI ES-＝619.5(2M-1)。
步驟22-烯丙基-2-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基)-丁基]-戊-4-烯酸30的制備。將化合物29(300mg，0.54mmol)在50ml TFA/CH2Cl2(1∶1)中的溶液在室溫下攪拌2小時，隨后真空下濃縮。加入甲苯和除去揮發(fā)物，如此重復(fù)2次得到250mg的30，其為白色固體(92％)，其無需純化就可用于下步。ESI ES+＝502.3(M+1)步驟32，2-二烯丙基-3-異丁基-N4-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-3-基)-琥珀酰胺31的制備。向30(250mg，0.5mmol)在30ml DMF中的溶液內(nèi)加入HATU(250mg，0.66mmol)和DIEA(400uL，2.2mmol)。攪拌2小時后，用玻璃插管向該溶液中吹入5分鐘氨氣。此后該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(10mL)且在真空下除去溶劑得到黃色油，將其溶于乙酸乙酯和水(1∶1)。有機層依次用水和鹽水各洗滌2次，并用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(CH2Cl2/甲醇10∶0.5)得到化合物31(120mg)，其為白色固體(48％)。1H NMR(CDCl3)0.95-0.88(dd，6H)，1.32-1.28(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，2.35-2.00(m，1H)，2.80-2.54(m，4H)，3.48(s，3H)，5.38-5.14(m，5H)，5.54-5.51(d，1H)，5.90-5.78(m，2H)，7.65-7.25(m，9H)，8.52(s，1H).ESI ES+＝523.2(M+Na).
步驟41-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺32的制備。100℃下，向31(110mg，0.22mmol)在20ml甲苯和CH2Cl2(1∶1)中的溶液內(nèi)加入(雙(三環(huán)己基膦)次芐基(benzylidine)釕(IV)二氯化物)(24mg，0.029mmol)。該混合物在100℃下攪拌4小時且加入另一24mg Grubbs′催化劑。此后該混合物在100℃下繼續(xù)攪拌4小時。使溶液冷卻至室溫，加入100mg炭。該混合物經(jīng)硅藻土過濾得到淺黃色溶液，此后濃縮。殘余物通過硅膠色譜用CH2Cl2/甲醇(10∶0.5)純化得到48mg的32(46％)。1H NMR(CDCl3)0.97-0.90(dd，6H)，1.30-1.25(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，2.40-2.30(d，1H)，2.80-2.65(m，2H)，3.00-2.80(d，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.47(s，3H)，5.40-5.20(s，1H)，5.52-5.49(d，1H)，5.80-5.71(m，2H)，7.63-7.20(m，9H)，7.90(s，1H).API AP+473.1(M+1)。
實施例1a
環(huán)狀琥珀酸酯中間體6的合成(合成路線12).
反應(yīng)路線12 步驟1二烯丙基琥珀酸酯一酸2的制備。
通過在-78℃下將120mL存在于己烷中的2.5Mn-BuLi加入到存在于200mlTHF中的45ml(320mmol)DIPA中、隨后在冰浴中攪拌30分鐘可以制備300mmole LDA的溶液。-78℃下將該溶液加入到順琥珀酸酯1(34.0g，126mmol)在100ml THF中的溶液內(nèi)，得到澄清黃色溶液，將其在此溫度下攪拌1小時。在約20分鐘內(nèi)向上述溶液中加入存在于100ml THF中的烯丙基溴(21.0g，170mmol)，攪拌所得黃色溶液且升至室溫過夜。反應(yīng)混合物用50ml甲醇和50ml水終止。蒸發(fā)溶劑得到黃色粘性油，將其溶于EtOAc(400ml)和200ml 1.0N HCl。有機層用100ml 1.0N HCl和鹽水洗滌且用硫酸鈉干燥。濃縮溶液得到2，其為淺黃色油(34.2g，110.3mmol，88％).13C NMR(300MHz，CDCl3)179.8，173.0，134.0，133.3，118.7，118.4，81.4，50.6，48.8，37.8，36.3，27.8，26.6，23.8，21.1。
步驟2二烯丙基琥珀酸二酯3的制備向2(34.2g，110mmol)在400ml丙酮中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(28.0g，200mmol)和芐基溴(28.0g，163mmol)。將該溶液加熱回流2小時。蒸發(fā)溶劑得到黃色油，將其溶于EtOAc和水。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥且濃縮得到二酯3(44.5g，100％)。13C NMR(300MHz，CDCl3)173.7，172.8，134.5，133.6，129.0，128.8，128.5，128.4，128.3，128.2，118.5，118.2，81.0，66.2，50.9，49.0，38.5，37.5，37.9，28.0，26.7，23.9，21.3。
步驟3環(huán)狀琥珀酸二酯4的制備向存在于700ml二氯甲烷-甲苯(1∶1)溶液中的3(3.0g，7.5mmol)的溶液內(nèi)加入200mg三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基]次芐基]釕(IV)二氯化物200mg(0.24mmol)。100℃下回流該反應(yīng)混合物4小時，此后蒸發(fā)得到深色油，其通過色譜在硅膠上用EtOAc∶己烷(5∶95)純化得到4，其為黃色油(1.7g，4.6mmol，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-0.9(m，6H)，0.9-1.1(m，1H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，2H)，2.6-3.0(m，4H)，5.0-5.2(m，2H)，5.4-5.6(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
步驟4環(huán)狀琥珀酸酯HOBT酯6的制備將三乙基硅烷加入到乙酸鈀(170mg，0.75mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)，此后加入存在于10ml二氯甲烷中的4(2.8g，7.5mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，經(jīng)短硅膠柱過濾，此后濃縮得到5，其為無色油，該油無需進一步純化就可使用。向5在100ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入三乙胺(2.0ml，14.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl(EDC，2.2g，11.5mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，2.2g，16.3mmol)。將該混合物攪拌4小時。減壓下除去溶劑，使所得油溶于EtOAc和水。有機層用水和鹽水洗滌，進而用硫酸鈉干燥并濃縮。利用閃式色譜在硅膠上用EtOAc∶己烷(10∶90)純化得到6(1.95g，4.9mmol，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.5-3.2(m，5H)，5.6-5.8(m，2H)，7.3-7.6(m，3H)，8.0(d，1H).MS422.1(M+Na)，463.2(M+Na+CH3CN)，821.4(2M+Na).式I化合物11和非對映異構(gòu)體12的合成(反應(yīng)路線13)反應(yīng)路線13 步驟1苯并二氮雜琥珀酰胺8的制備外消旋氨基苯并二氮雜HBr鹽7(2.6g，7.8mmol)、6(6.0g，15mmol)和二異丙基乙基胺(DIPEA，1.4ml，8.0mmol)在200ml DMF中的溶液于60℃下加熱3小時。減壓下除去溶劑得到粘性油，將其溶于EtOAc和水。有機層用水和鹽水洗滌，隨后用硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到油，其通過閃式色譜純化(30∶70 EtOAc∶己烷)，得到8，其為白色固體(2.1g，4.0mmol，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.2(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.4-1.6(m，9H)，1.6-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，5H)，5.4-5.8(m，3H)，7.0-7.6(m，9H).MS5 16.2(M+H)，538.2(M+Na).
步驟2N-甲基內(nèi)酰胺9的制備向8(2.1g，4.0mmol)在100ml DMF中的溶液內(nèi)加入碘甲烷(2.0g，14.0mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶于EtOAc和水。有機層用水和鹽水洗滌，隨后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到9，其為白色固體，其無需純化就可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.2(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.4-1.6(m，9H)，1.6-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，5H)，3.4(s，3H)，5.4-5.7(m，3H)，7.2-7.6(m，9H).MS530.2(M+H)，552.2(M+Na).
步驟3琥珀酰胺游離酸10的制備將9在100ml TFA-二氯甲烷(1∶1)中的溶液攪拌3小時。減壓下除去溶劑，并且將所得油溶于50mL的甲苯且濃縮得到10，其為黃色固體(2.0g，4.2mmol).MS474.2(M+H)，586.2(M+CF3COO-)。
步驟4非對映異構(gòu)體琥珀酰胺11和12的合成(反應(yīng)路線2)10(2.0g，4.2mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸(HATU，2.0g，5.3mmol)和DIEPA(1ml，5.7mmol)在100ml DMF中的溶液用氨氣處理5分鐘。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用水終止。減壓下除去溶劑，將所得的油溶于EtOAc和水。有機層用鹽水洗滌且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到非對映異構(gòu)體的粗混合物，其通過閃式色譜用EtOAc∶己烷(1∶1)純化。非對映異構(gòu)體11(900mg)第一個洗脫出來1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.6-3.0(m，3H)，3.2-3.4(m，1H)，3.47(s，3H)，5.25(s，1H)，5.4-5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.8(m，9H)，7.9(s，1H).MS473.2(M+H)。非對映異構(gòu)體12(680mg)第二個被洗脫1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.2(m，6H)，1.2-1.4(M，1H)，1.6-1.8(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.6-2.9(m，3H)，3.2(M，1H)，3.5(s，3H)，5.4(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.8(m，10H).MS473.2(M+H)，495.1(M+Na).
實施例21-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]環(huán)戊烷甲酰胺 步驟51-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺33的制備(反應(yīng)路線10)的制備向化合物32(反應(yīng)路線10)(45mg，0.1mmol)在20ml甲醇中的溶液內(nèi)加入400mg Pd(OH)2/C(20％重量，水＜50％)，隨后加入2ml(21mmol)的1，4-環(huán)己二烯。該溶液加熱至輕微回流(65℃)1小時，此后冷卻至室溫。過濾該溶液且濃縮，得到白色固體，其通過硅膠色譜用CH2Cl2/甲醇(10∶0.5)純化得到30mg的33(反應(yīng)路線10)，其為白色固體，8(63％)。1H NMR(CDCl3)0.96-0.89(dd，6H)，1.50-1.20(m，2H)，2.10-1.60(m，8H)，2.65-2.42(m，2H)，3.48(s，3H)，5.25(s，1H)，5.52-5.50(d，1H)，7.65-7.20(m，9H)，8.20(s，1H).ESI ES+＝475.2(M+1)。
實施例2a式I化合物13的合成(反應(yīng)路線14)
反應(yīng)路線14 向11(200mg，0.42mmol)在20mL甲醇中的溶液內(nèi)加入200mg氫氧化鈀(20％碳載，濕)和1，4-環(huán)己二烯(2ml，21mmol)。緩慢加熱該反應(yīng)混合物至回流(65℃)，攪拌2小時。此后經(jīng)硅藻土過濾和蒸發(fā)。利用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)的閃式色譜得到13，其為白色固體(128mg，0.27mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-2.2(m，10H)，2.4-2.7(m，2H)，3.47(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.6(m，9H)，8.2(s，1H).MS475.2(M+H)，497.2(M+Na)。利用相同方法、由12開始可以制備相應(yīng)的苯并二氮雜碳的差向非對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.1(m，6H)，1.2-2.0(m，10H)，2.4-2.7(m，2H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.7(m，9H)，8.2(s，1H).MS475.2(M+H)，497.2(M+Na).
實施例31-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]環(huán)己烷甲酰胺
反應(yīng)路線17 步驟A中間體2的合成(反應(yīng)路線17)。
將起始原料1(按照J(rèn).Chem.Res.1981，1772-1783中所述方法制備)(10mmol，2.00g)溶于50mL的無水乙腈并在冰浴中冷卻至0℃。向其中加入DBU(10mmol，1.49mL)且攪拌10分鐘，此后加入芐基溴(10mmol，1.19mL)。令該反應(yīng)緩慢升至室溫且攪拌16小時。隨后蒸發(fā)該反應(yīng)得到油，溶于二氯甲烷并用5％NaHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到預(yù)期產(chǎn)物(93％，2.70g)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.60(m，10H)，2.00-2.10(m，2H)，2.67(s，2H)，3.60(s，3H)，5.10(s，2H)，7.40(s，5H)；(M+H+)351.3.步驟B中間體4的合成(反應(yīng)路線17)。
將起始原料2(11mmol，3.10g)溶于50mL無水THF，冷卻至-78℃并用雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(22mmol，21.2mL的1.0M溶液，存在于THF中)在惰性氣氛下處理1小時。-78℃下緩慢加入溴甲基丙烯(33mmol)，令該反應(yīng)逐漸升至室溫且攪拌過夜。該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并依次用水和飽和NaHCO3洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到預(yù)期產(chǎn)物(96％，3.51g)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-2.00(m，10H)，3.40-3.70(m，6H)，4.50-4.70(m，2H)，4.80-5.20(m，2H)，7.19-7.35(m，5H).步驟C中間體5的合成(反應(yīng)路線17)。
將上面反應(yīng)4所得的產(chǎn)物(10mmol，3.51g)溶于50mL乙酸乙酯，用30％(重量)(.525g)的10％活性碳載鈀在帕爾(Parr)搖動器中于50psi H2下處理。隨后向該反應(yīng)吹入氮，經(jīng)硅藻土過濾且真空蒸發(fā)。所得的殘余物溶于乙酸乙酯并用飽和NaHCO3洗滌。分離水層，通過滴加濃HCl進行酸化，用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取液真空蒸發(fā)得到預(yù)期產(chǎn)物5(76％，2.01g)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.99(m，6H)，1.10-1.80(m，10H)，1.80-2.20(m，2H)，3.77(s，3H)；(M+H+)257.3.步驟D中間體7的合成(反應(yīng)路線17)。
將羧酸5(0.27mmol，70mg)溶于5.0mL的無水DMF并用HATU(0.27mmol，104mg)處理。30分鐘后，加入Hunig堿(0.54mmol，0.1mL)和苯并二氮雜胺6(0.27mmol，61mg)。在室溫和氮氣氛下攪拌該反應(yīng)過夜，隨后用乙酸乙酯稀釋且依次用5％NaHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層在真空中蒸發(fā)得到粗的黃色油，其通過閃式色譜用75％己烷和25％乙酸乙酯純化得到預(yù)期產(chǎn)物(100％，160mg)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8-0.9(m，6H)，1.10-1.95(m，10H)，2.50-2.60(m，1H)，3.49(s，3H)，3.76(d，3H)，5.52-5.55(m，1H)，7.10-7.61(m，8H)；(M+H+)538.3.步驟E中間體8的合成(反應(yīng)路線17)。將酯7(0.28mmol，150mg)溶于7.0mL的THF且用存在于1.0mlH2O中的LiOH-H2O(1.4mmol，65mg)處理。加入甲醇以保證均勻性，室溫下將該反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)隨后用乙酸乙酯稀釋且用H2O提取。分離水相，通過加入濃HCl酸化。用乙酸乙酯提取得到預(yù)期產(chǎn)物(46％，67mg)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8-1.00(m，6H)，1.10-2.00(m，10H)，3.50(s，1H)，5.50-5.60(m，1H)，7.30-7.65(m，8H)；(M+H+)524.2.步驟F中間體9的合成(反應(yīng)路線17)。
將由上述反應(yīng)制得的酸8(0.13mmol，67mg)溶于7.0mL的無水DMF，加入HATU(0.13mmol，49mg)且攪拌30分鐘，隨后吹入NH3(氣體)30分鐘。將該反應(yīng)加蓋且在室溫下放置過夜。隨后，該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋且用5％NaHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥、過濾和蒸發(fā)得到粗黃色油，其通過旋轉(zhuǎn)TLC用75％乙酸乙酯和25％己烷純化，得到預(yù)期產(chǎn)物9，其為非對映異構(gòu)體的混合物(14％，10mg)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8-1.00(m，6H)，1.20-1.85(m，10H)，2.30-2.35(d，1H)，2.40-2.55(m，1H)，3.50(s，3H)，5.52(d，2H)，7.10-7.90(m，8H)；(M+H+)523.3.
本發(fā)明的其它實施例在此舉例說明且按照所述方法、利用適于預(yù)期產(chǎn)物的起始原料制備。
實施例41-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基1-環(huán)己烷甲酰胺，12 標(biāo)題化合物12是利用與實施例3相似的方法制備。得到產(chǎn)物，其為油。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.05(m，6H)，1.15-1.90(m，10H)，3.41-3.55(m，3H)，5.30-5.60(m，3H)，7.38-7.90(m，9H)；(M-H+)487.2.
實施例51-[(1R)-3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]-氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]環(huán)己烷甲酰胺，15 標(biāo)題化合物15是按照與實施例3類似的方法制備。得到產(chǎn)物，其為油。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，0.97(d，3H)，1.20-1.90(m，10H)，2.00(d，1H)，2.35(d，1H)，2.55(d，1H)，3.39(s，3H)，5.25-5.40(m，2H)，7.30-7.70(m，8H)；(M+H+)462.3.
實施例6和6a1-[(1R)-3-甲基-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺，20 用于制備化合物19的反應(yīng)方法如反應(yīng)路線4a和上述反應(yīng)式所示?；衔?6得自文獻的方法(J.Med.Chem.1999，42，p 2621.)?；衔?9，一種非對映異構(gòu)體的混合物，通過閃式色譜用100％EtOAc分離，分別得到終產(chǎn)物實例6(20)和非對映異構(gòu)體實施例6a?；衔?0是被第一個洗脫出的異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)7.27-7.02(m，4H)，5.53(m，2H)，4.41-4.34(q，1H)，2.94-2.34(m，8H)，2.18-2.02(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.00(m，1H)，0.91-0.81(q，6H)；MS[M+H]+384。
實例6a是第二個被洗脫的異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)7.26-7.02(m，4H)，5.54(m，2H)，4.43-4.36(q，1H)，2.96-2.36(m，8H)，2.20-2.04(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.44-1.30(m，1H)，1.06(m，1H)，0.90-0.78(q，6H)；MS[M+H]+384.
實施例81-(1-{1-[3-(2-氟-苯氧基)-芐基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-環(huán)戊-3-烯甲酰胺，23 向20(11mg)在CH3CN(2mL)中的溶液內(nèi)加入K2CO3(8mg)和3-(2-氟苯氧基)芐基溴22(12mg)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，此后減壓下蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過閃式色譜純化，得到化合物23(77％，13mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)7.32-6.80(m，12H)，5.72(m，1H)，5.58(m，1H)，5.34(d，1H)，4.72(d，1H)，4.48(m，1H)，3.18(m，1H)，2.70-2.20(m，8H)，1.95-1.78(m，2H)，1.42(m，1H)，1.12(m，1H)，0.92-0.80(q，6H)；MS[M+H]+584。
實施例9 24的化合物是按照上述實施例8的類似方式制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.30-6.78(m，12H)，5.68(m，1H)，5.60(m，1H)，5.3(d，1H)，4.76(d，1H)，4.50(m，1H)，3.15(m，1H)，2.66-2.20(m，8H)，1.96-1.80(m，2H)，1.44(m，1H)，1.15(m，1H)，0.94-0.84(q，6H)；MS[M+H]+584.
實施例101-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基}-環(huán)戊-3-烯甲酰胺，27 通過將PPh3和CBr4在CH2Cl2中于室溫下混合3小時可以使(3-苯基氨基-苯基)-甲醇(歐洲專利申請1994,55)轉(zhuǎn)化為(3-苯基氨基)芐基溴中間體。粗產(chǎn)物用于27的合成。標(biāo)題化合物27采用與實施例8相似的方法來制備。得到產(chǎn)物為油。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.38-6.80(m，13H)，5.68(m，1H)，5.58(m，1H)，5.24(d，1H)，4.72(d，1H)，4.48(m，1H)，3.15(m，1H)，2.70-2.20(m，8H)，1.98-1.86(m，2H)，1.42(m，1H)，1.10(m，1H)，0.90-0.80(q，6H)；MS[M+H]+565。
實施例111-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基}-環(huán)戊烷甲酰胺，28 標(biāo)題化合物28是通過實施例10的還原方法、利用10％活性碳載鈀、在帕爾搖動器器內(nèi)在50psi H2下制備。得到產(chǎn)物為油。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.30-6.80(m，13H)，5.20(d，1H)，4.64(d，1H)，4.42(m，1H)，2.65-2.22(m，6H)，1.92-1.05(m，10H)，1.42(m，1H)，1.10(m，1H)，0.86-0.72(q，6H)；MS[M+H]+567。
利用本文所述的方法，制備下列式(I)的化合物的實例。
實施例121-[2-環(huán)丙基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺 (非對映異構(gòu)體A)旋光度[α]D25+45.3°(c 0.10，甲醇)熔點238-240℃質(zhì)量離子471(M+H)(非對映異構(gòu)體B)旋光度[α]D25-18.2(c 0.10，甲醇)熔點382-383℃質(zhì)量離子471M+H)實施例141-[2-環(huán)丙基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺 (非對映異構(gòu)體B)旋光度[α]D25-47.3°(c 0.20，甲醇)熔點235-236℃質(zhì)量離子539(M+H)(非對映異構(gòu)體A)旋光度[α]D25+93.7(c 0.05，甲醇)熔點344-345℃質(zhì)量離子539(M+H)下列方法列于反應(yīng)路線19和反應(yīng)路線19a中，用于制備實例14的標(biāo)題化合物。
反應(yīng)路線19 化合物3數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的3為白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.13(m，5H)，4.68(m，1H)，4.18(m，2H)，3.31(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，4.59(m，2H)，2.79(dd，J＝15.0，3.7Hz，1H)，1.60(m，2H)，0.79(m，1H)，0.47(m，2H)，0.18-0.00(m，2H).化合物5數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的5(45g，55％)為白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，5H)，4.65(m，1H)，4.32(m，1H)，4.16(m，2H)，3.34(dd，J＝13.3，3.2Hz，1H)，2.96-2.53(m，3H)，1.65-1.30(m，11H)，0.75(m，1H)，0.43(m，2H)，0.02-0.00(m，2H).化合物6數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的6(22.5g，77％)為澄清粘性油1H NMR(CDCl3)δ2.92(m，1H)，2.68(dd，J＝16.6，9.3Hz，1H)，2.50(dd，J＝16.5，5.2Hz，1H)，1.67-1.3 8(m，2H)，1.44(s，9H)，0.72(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(m，2H).化合物7數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的7(5.1g，87％)為澄清粘性油1H NMR(CDCl3)δ5.74(m，1H)，5.07(m，2H)，2.76(m，2H)，2.39(m，2H)，1.64(m，1H)，1.47(m，1H)，1.43(s，9H)，0.74(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(m，2H).化合物8數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的8(9.2g，93％)為澄清粘性油1H NMR(CDCl3)δ5.77(m，2H)，5.10(m，4H)，2.79(dd，J＝11.8，2.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝14.5，6.4Hz，1H)，2.44(m，2H)，2.28(dd，J＝14.4，8.2Hz，1H)，1.76(ddd，J＝11.9，11.8，6.3Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.29(m，1H)，0.69(m，1H)，0.45(m，2H)，0.02-0.00(m，2H).化合物9數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的9(4.8g，86％)為粘性油1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，5.77(m，2H)，5.20-4.95(m，6H)，2.83(dd，J＝11.8，2.6Hz，1H)，2.49(ddd，J＝14.2，6.3Hz，1H)，2.41(m，2H)，2.25(dd，J＝14.3，7.9Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.43(s，9H)，1.35(m，1H)，0.55(m，1H)，0.35(m，2H)，0.01(m，2H).化合物11數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的11(4.6g，＞95％)為粘性油1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，5H)，5.51(m，2H)，5.10(m，2H)，3.01(m，1H)，2.91-2.52(m，4H)，1.78(m，1H)，1.41(s，9H)，1.07(m，1H)，0.64(m，1H)，0.38(m，2H)，0.01(m，2H).化合物12數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19。
收集的12(1.9g，＞98％)為澄清粘性油1H NMR(CDCl3)δ5.60(s，2H)，2.89(m，3H)，2.58(m，2H)，1.78(m，1H)，1.44(s，9H)，1.12(m，1H)，0.78(m，1H)，0.48(m，2H)，0.20-0.00(m，2H).
反應(yīng)路線19a 化合物14的制備；反應(yīng)路線19a。
0℃下，向12(70mg，0.25mmol)和ClCH2CH2Cl(1.25mL)的溶液中加入HATU(109mg，0.29mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和13(84mg，0.25mmol)。令反應(yīng)升至室溫且攪拌18小時。該反應(yīng)用飽和NH4Cl(70mL)稀釋。水層用EtOAc(2×70mL)提取。合并有機層且用NaHCO3(70mL)和鹽水(70mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥和過濾。粗產(chǎn)物通過SiO2色譜(含5％乙酸乙酯的己烷)純化得到14(110mg，74％)，其為白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.46(m，5H)，7.36(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(m，1H)，5.66-5.49(m，3H)，3.49(m，3H)，2.97-2.62(m，6H)，1.95(m，2H)，1.45(s，9H)，1.02-0.70(m，1H)，0.650.39(m，2H)，0.20-0.00(m，2H)。
化合物15a和15b的制備；反應(yīng)路線19a。
向含有14(110mg，0.19mmol)的圓底燒瓶中加入CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)。室溫下將該溶液攪拌2小時。在減壓下除去溶劑且使中間體溶于CH2Cl2(5mL)。該溶液用HATU(76mg，0.2mmol)和DIPEA(131μM，0.8mmol)處理。向該溶液內(nèi)吹入5分鐘氨氣，并且將該反應(yīng)攪拌18小時。
反應(yīng)用CH2Cl2(50mL)稀釋并用10％檸檬酸(30mL)、NaHCO3(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥和過濾。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過SiO2色譜純化(含5％甲醇的CH2Cl2)得到15a，b(66mg，68％)。制備HPLC分離采用Waters Symmetry C18柱(5cm×25cm，118mL/min，240nm，50∶50 H2O/CH3CN；2％TFA)進行。
化合物15a的數(shù)據(jù)；反應(yīng)路線19a。
收集的15a(22mg，22％)，其為白色粉末mp 344-345℃；1HNMR(CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.74-7.51(m，6H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.63(m，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.35(m，1H)，3.50(s，3H)，3.24(dt，J＝16.4，1.4Hz，1H)，2.74(m，2H)，2.28(m，1H)，1.98(ddd，J＝13.9，11.3，5.9Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.23(m，1H)，0.85(m，1H)，0.48(m，2H)，0.15-0.00(m，2H)；IR(ATR)3339，2923，1657，1600，1490，1377，1311，1110，1035，912，764，731，685cm-1；ESI MS m/z＝539[C29H29F3N4O3+H]+；[α]25D+93.7(c 0.05，甲醇)；HPLC＞95％tr＝16.20分鐘。
化合物15b的制備；反應(yīng)路線19a。
收集的15b(24mg，25％)，其為白色粉末mp 235-236℃；1HNMR(CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.75-7.53(m，7 H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝6.7Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.64(m，1H)，5.57(d，J＝8.5Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.18(d，J＝16.7Hz，1H)，2.78(d，J＝9.6Hz，1H)，2.70(m，2H)，2.35(d，J＝16.0Hz，1H)，1.86(m，1H)，1.34(m，1H)，0.80(m，1H)，0.48(m，2H)，0.16(m，1H)，0.03(m，1H)；IR(ATR)3331，3068，2924，1652，1491，1448，1313，1159，1111，763cm-1；ESI MS m/z＝539[C29H29F3N4O3+H]+；[α]25D-47.3(c 0.2，甲醇)；HPLC＞95％tr＝17.04分鐘。
實施例161-[2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺 反應(yīng)路線20 通過與實施例14中化合物14相同的方法制備化合物17。收集的17(87mg，73％)，其為白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.30(m，8H)，5.72-5.46(m，3H)，5.36(d，J＝6.6Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.05-2.57(m，5H)，2.10-1.90(m，1H)，1.46(s，9H)，0.97(m，1H)，0.78(m，1H)，0.54(m，2H)，0.12(m，2H).
化合物18是通過與實施例14中化合物15a和15b相同的方法制備。收集的18(32mg，33％)，其為白色粉末mp 217-222℃；1HNMR(CDCl3)d 7.12-7.34(m，8H)，5.72(m，1H)，5.65(m，1H)，5.38(d，J＝6.6Hz，1H)，5.27(m，1H)，3.37(s，3H)，3.18(m，1H)，2.93(dd，J＝11.0，2.9Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.35(m，1H)，2.00(ddd，J＝14.0，11.1，6.3Hz，1H)，1.27(ddd，J＝14.1，8.0，3.1Hz，1H)，0.85(m，1H)，0.57(m，2H)，0.15(m，2H)；IR 3346，3229，1652，1600，1498，1382，1301，917cm-1；ESI MS m/z＝444[C27H29N3O3+H]+；[α]25D+95.2(c 0.07，甲醇)；HPLC＞95％tr＝16.19分鐘。(非對映異構(gòu)體A)實施例171-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-o-甲苯基氨基-芐基)-氮雜環(huán)庚烷(azepan)-3-基氨基甲酰基]-丁基}-環(huán)戊-3-烯甲酰胺 反應(yīng)路線21 化合物4的制備，反應(yīng)路線21。
用Ar將BINAP(0.22g，0.35mmol)在甲苯(12.5mL)中的溶液脫氣且在80℃下回流1分鐘。令該溶液冷卻至室溫后，加入Pd(OAc)2(0.05g，0.23mmol)且將該混合物攪拌10分鐘，隨后依次加入存在于甲苯(3ml)中的2(1.03g，2.32mmol)、對甲苯胺(1.24mL，11.6mmol)和NaOt-Bu(0.27g，2.8mmol)。該反應(yīng)在Ar下在100℃回流過夜。反應(yīng)用H2O(20mL)稀釋并用EtOAc(2×40mL)萃取。有機提取物用MgSO4干燥，經(jīng)硅藻土過濾，和減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過閃式色譜在硅膠上(己烷/EtOAc)得到4(0.45g，46％)，其為粉色固體1H NMR(500MHz，1H NMR(CDCl3)d 7.25-6.71(m，8H)，6.03(m，1H)，5.38(s，1H)，4.77(d，J＝14.68Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.33(d，J＝14.67Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.23(dd，J＝14.97，4.49Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.08-1.21(m，6H)，1.45(m，9H)；APCI MS m/z＝424[C25H33N3O3]+.
化合物5的制備，反應(yīng)路線21。
0℃下，向飽和HCl/EtOH(2.6mL)加入4(0.44g，1.0mmol)。室溫下將該混合物攪拌過夜且在減壓下除去溶劑，得到5(1.7g，94％)，其為米色固體1H NMR(500MHz，CD3OD)d 7.32-6.83(m，8H)，4.67(q，J＝28.2，14.61Hz，2H)，4.40(d，J＝10.98Hz，1H)，3.72-3.47(m，2H)，2.33(s，3H)，2.13-1.31(m，6H)；APCIMS m/z＝324[C20H26N3O3Cl+H]+。
化合物7的制備，反應(yīng)路線21。
向冷卻至0℃的5(0.2，0.56mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液內(nèi)加入HATU(0.25g，0.65mmol)和存在于CH2Cl2(0.7mL)中琥珀酸酯6(0.16g，0.57mmol)的溶液。加入DIPEA(0.39mL，2.3mmol)，令該反應(yīng)升至室溫且攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)，加入H2O(10mL)并且用EtOAc(2×20mL)萃取。有機提取物連續(xù)用H2O(3×6mL)、鹽水(8mL)洗滌，用MgSO4干燥和過濾。減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)閃式色譜在硅膠上純化(己烷/EtOAc)得到7(0.21g，64％)，其為米色固體1H NMR(500MHz，(CDCl3)δ7.27-6.74(m，9H)，5.59-5.42(m，3H)，4.68-4.49(m，3H)，3.48-3.22(m，2H)，2.86-1.00(m，14H)，2.24(s，3H)，1.47(s，9H)，0.88(m，6H)；APCIMS m/z＝588[C36H49N3O4+H]+.
化合物8的制備，反應(yīng)路線21。
將7(0.20g，0.34mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(12mL)中的溶液攪拌過夜。在60℃和減壓下除去溶劑，得到8(0.19g，＞95％)，其為褐色半固體1H NMR(500MHz，CD3OD)d 7.22-6.61(m，8H)，5.67-5.49(m，2H)，4.62(d，J＝11.3Hz，1H)，4.56-4.39(m，2H)，3.47-1.02(m，16H)，2.15(s，3H)，0.90-0.77(m，6H).APCI MS m/z＝532[C32H41N3O4+H]+。
化合物1的制備，反應(yīng)路線21.
向DIPEA(0.75mL，4.3mmol)在DMF(6.9mL)中的溶液內(nèi)加入8(0.19g，0.34mmol)和HATU(0.22g，0.58mmol)。向該溶液內(nèi)吹入10分鐘氨氣，并且使反應(yīng)攪拌過夜。該反應(yīng)在減壓下濃縮并在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)間分配。水相用EtOAc(2×10mL)提取。合并的有機提取物連續(xù)用H2O(3×4mL)和鹽水(4mL)洗滌，用MgSO4干燥和過濾。減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)閃式色譜在硅膠上(己烷/EtOAc)、隨后用(EtOAc/MeOH)純化得到1，其為米色固體(0.086g，48％)mp 90-91℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.20-6.68(m，8H)，5.59(s，2H)，4.65(d，J＝10.45Hz，1H)，4.59(d，J＝14.68Hz，1H)，4.46(d，J＝14.65Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.30(m，1H)，2.84(d，J＝11.8Hz，1H)，2.74(s，2H)，2.61(d，J＝17.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.91-1.03(m，10H)，0.90(dd，J＝13.65，6.51Hz，6H)；ESI MS m/z＝531[C32H42N4O3+H]+；IR(KBr)3320(br)，1630cm-1；HPLC＞95％，tr＝21.31分鐘旋光度[α]D25-3.3(c 0.10，甲醇)利用上述方法，制備下列實施例的式(I)的化合物。
實施例181-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。 1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.0-1.2(m，1H)，1.4-1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，1H)，2.3-2.8(m，4H)，3.0-3.2(m，1H)，5.2(s，1H)，5.3(s，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.6(m，8H).MS446.4(M+H).
實施例191-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。 式I化合物17的合成(反應(yīng)路線15)
反應(yīng)路線15 步驟1二烯丙基琥珀酸酯HOBT酯14的制備。
向2(30.5g，98.4mmol)在500ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入HOBT(27g，200mmol)、EDC(25g，130mmol)和三乙胺(21ml，150mmol)。室溫下攪拌該溶液3小時。減壓下除去溶劑，得到油，將其溶于EtOAc和水。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，隨后濃縮得到粗產(chǎn)物，其為油。通過柱色譜在硅膠上用EtOAc∶己烷(5∶95)純化得到14，其為無色油(32.2g，75.4mmol，77％).1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.4(s，9H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.8(m，4H)，3.2(m，1H)，5.0-5.2(m，4H)，5.6-5.9(m，2H)，7.3-8.1(m，4H)。
步驟2苯并二氮雜琥珀酰胺16的制備按照合成11的方法，從14制備合理收率的二烯丙基琥珀酰胺中間體16。將14(2.5g，5.9mmol)、對氯-BZD(2.34g，6.2mmol)和DIPEA(1ml，5.8mmol)在30mol DMF中在40-50℃下加熱過夜。
步驟3式I化合物17的制備將16(700mg，1.3mmol)在100ml甲苯中的溶液與二氯甲烷(1∶1)和三環(huán)己基磷[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基]次芐基(benzylidine)]釕(IV)二氯化物(100mg，0.11mmol)在60℃下加熱2小時。蒸發(fā)溶劑得到深色油，其通過閃式色譜用EtOAc∶己烷(1∶1)純化得到17，其為固體(390mg，1077mmol，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-1.3(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.3-3.0(m，4H)，3.2(m，1H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.7(m，8H)，7.8(s，1H).MS507.4(M+H)，529.3(M+Na)。
實施例201-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺。 1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.0-2.0(m，10H)，2.4-2.7(m，2H)，3.3(s，3H)，5.3(d，1H)，5.6(s，1H)，7.2-7.8(m，8H)，8.1(s，1H).MS448.4(M+H)，470.4(M+Na).
實施例211-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺。 實施例19(300mg，0.59mmol)在50ml乙醇中的溶液與300mg氯代三(三苯基膦)釕(I)在H2(-50psi)下振搖過夜。減壓下除去溶劑，所得殘余物通過色譜在硅膠上5％甲醇/CH2Cl2中純化。分離預(yù)期產(chǎn)物(18)，其為固體(247mg，0.49mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-2.0(m，10H)，2.4-2.6(m，2H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.7(m，8H)，8.1(s，1H).MS509.4(M+H)。
實施例221-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。 1HNMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.1-1.3(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-3.0(m，4H)，3.0-3.3(m，1H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.8(m，8H).MS541.5(M+H)，563.5(M+Na).
實施例23實施例23a1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(異丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。 實施例23 實施例23a式I化合物21和22的合成非對映異構(gòu)體21和22是由二烯丙基琥珀酰胺中間體19按照反應(yīng)路線16所列方法制備。
反應(yīng)路線16
二烯丙基琥珀酰胺中間體19的合成中間體19是按照反應(yīng)路線4所列方法、用適當(dāng)?shù)陌被讲⒍s制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.0-2.0(m，3H)，2.2-2.8(m，5H)，5.0-5.3(m，4H)，5.4-5.6(d，1H)，5.6-6.0(m，2H)，7.0-7.6(m，8H).MS505.3(M+H)，527.3(M+Na)。
通過19的烷基化合成中間體20向19(150mg，0.3mmol)在20ml DMF中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(90mg，0.65mmol)和2-碘丙烷(120mg，0.69mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓下除去溶劑，并且把殘余物溶于EtOAc和水。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮，所得的固體通過柱色譜在硅膠上用EtOAc∶己烷(70∶30)純化，得到20，其為白色固體(105mg，0.19mmol).201H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.0-1.3(m，3H)，1.4-1.5(d，3H)，1.6-2.0(m，2H)，2.0-2.4(m，3H)，2.4-2.8(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，5.0-5.5.2(m，4H)，5.3(s，1H)，5.4(d，1H)，5.6-6.0(m，2H)，6.8-7.6(m，8H)，8.4(s，1H).MS547.2(M+H)。
通過中間體20的RCM環(huán)化合成式I化合物21和22向20(70mg，0.13mmol)在100ml甲苯-二氯甲烷(1∶1)的溶液內(nèi)加入三環(huán)己基磷[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基]次芐基(benzylidine)]釕(IV)二氯化物(70mg)。將該反應(yīng)混合物在65℃下回流2小時，隨后蒸發(fā)得到油，其通過色譜在硅膠上用EtOAc∶己烷(1∶1)純化，收集的21，其為第一洗脫點(26mg，0.05mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.7-0.9(dd，6H)，1.1-1.3(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-3.0(m，4H)，3.2(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.2(s，1H)，5.4(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9-7.6(m，8H)，7.8(s，1H).MS519.5(M+H)，541.5(M+Na)。收集的琥珀酰胺22，其為第二洗脫點(10mg，0.02mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.2-1.4(m，4H)，1.5(d，3H)，1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，2.6-2.8(m，3H)，3.1-3.3(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.3(s，1H)，5.4(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9-7.8(m，9H).MS519.5(M+H)，541.5(M+Na)。
實施例241-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺。 1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-2.0(m，10H)，2.4-2.6(m，2H)，3.4(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.8(m，8H)，8.1(s，1H).MS521.5(M+H)。
實施例251-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。 按照反應(yīng)路線16的方法，制備下列式I化合物。兩個實例經(jīng)色譜法在硅膠上用1∶1EtOAc∶己烷洗脫均為第一異構(gòu)體。1HNMR(300MHz，CDCl3)0.0(m，2H)，0.2-0.5(m，2H)，0.5-0.6(m，1H)，0.8-1.0(dd，6H)，1.2-1.8(m，4H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.3(s，1H)，5.5(s，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.0-7.8(m，8H)，7.9(s，1H).MS545.5(M+H)，567.4(M+Na).
實施例261-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。 按照反應(yīng)路線16的方法，制備下列式I化合物。兩個實例經(jīng)色譜法在硅膠上用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫均為第一異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.67(d，3H)，0.80(d，3H)，0.87(d，3H)，0.93(d，3H)，1.1-1.3(m，1H)，1.6-2.0(m，2H)，2.2-3.0(m，4H)，3.2(d，1H)，3.4-3.6(m，1H)，4.2-4.4(m，1H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9-7.8(m，8H)，7.9(s，1H).MS533.3(M+H)，555.4(M+Na)。
實施例271-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)丁烷甲酰胺。 式I化合物XVIa和XVIb的合成(反應(yīng)路線18)反應(yīng)路線18 步驟1.二酯X的制備(反應(yīng)路線18)-78℃和N2下，將2.5M正丁基鋰在己烷(4mL)中的溶液滴加到存在于40ml無水THF中的DIEA(10mmol)中。0℃下將該混合物攪拌30分鐘，冷卻至-78℃。滴加環(huán)丁烷甲酸乙酯(1.26mL，9.1mmol)，該混合物于-78℃攪拌45分鐘。加入溴乙酸叔丁酯(1.4mL，9.5mmol)并在室溫下攪拌該混合物4小時。加入乙醇(0.5mL)，真空濃縮該反應(yīng)混合物，隨后令其在CH2Cl2和冷的0.5N HCl之間分配。有機層用MgSO4干燥，過濾且真空蒸發(fā)，得到1.8g的深琥珀色油(中間體X)，其無需進一步純化就可使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.15(四重峰，2H)，2.77(s，2H)，2.48(m，2H)，1.94(m，4H)，1.4(s，9H)，1.26(t，3H).步驟2.二酯X的脫保護得到游離酸XI。(反應(yīng)路線18)將TFA(15mL)加入1.2g(4.95mmol)的X在15mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)并將該混合物攪拌3小時。真空濃縮該混合物。加入甲苯，混合物再次真空濃縮。殘余物在Et2O和5％NaHCO3水溶液之間分配。Et2O層用5％NaHCO3洗滌，合并水層，小心地用濃HCl酸化至pH3-4。該混合物用EtOAc提取2次。合并EtOAc層，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)，得到875mg(收率95％)的酸XI。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(四重峰，2H)，2.91(s，2H)，2.55(m，2H)，2.0(m，4H)，1.26(t，3H).步驟3.芐酯XII的合成(反應(yīng)路線18)將K2CO3(4.48g，32.4mmol)加入2.74g(14.71mmol)的XI在50mLDMF中的溶液內(nèi)。加入芐基溴(1.92mL，16.18mmol)，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，令混合物在Et2O和水之間分配。水層用Et2O洗滌，合并有機層，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜在硅膠上(100％己烷至5％EtOAc/Hex的梯度)純化得到中間體XII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，5H)，5.09(s，2H)，4.1(四重峰，2H)，2.9(s，2H)，2.54(m，2H)，1.97(m，4H)，1.19(t，3H)。步驟4.二酯XII的烷基化(反應(yīng)路線18)
將3.86mL存在于THF中的1M LiHMDS加入到冷卻的(-78℃)中間體XII(970mg，3.51mmol)在10mL無水THF中的溶液內(nèi)。15分鐘后加入0.39mL(3.86mmol)3-溴-2-甲基丙烷，該反應(yīng)混合物室溫下攪拌16小時。令混合物在Et2O和水之間分配。水層用Et2O洗滌且合并有機層，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。分離出適當(dāng)純度的1.11g產(chǎn)物XIII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，5.04(AB四重峰，2H)，4.62(m，2H)，4.05(m，2H)，3.0(dd，1H)，2.44-2.2(m，4H)，2.1-1.6(m，4H)，1.65(s，3H)，1.16(t，3H).步驟5.游離酸XIV的制備。(反應(yīng)路線18)在Parr釜中，向中間體XIII在20mL乙醇中的脫氣溶液內(nèi)加入100mg的5％碳載Pd，在50psi的H2下將該混合物攪動2小時。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌。真空濃縮該醇濾液，殘余物在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。分離各層，堿性層用濃HCl酸化。酸性混合物用CH2Cl2提取2次并且合并這些有機層，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)得到中間體XIV.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.2(m，2H)，2.85(dd，1H)，2.5-2.25(m，3H)，2.15-1.5(m，5H)，1.27(t，3H)，1.05(m，1H)，0.9(m，6H).步驟6.酸XIV與氨基苯并二氮雜A的偶聯(lián)生成琥珀酰胺Xva.(反應(yīng)路線18)向XIV(218mg，0.9mmol)在5mL DMF中的溶液內(nèi)加入HATU(380mg，1mmol)、氨基苯并二氮雜氫溴化物A(362mg，0.95mmol)和DIEA(0.35mL，2mmol)。室溫下將該混合物攪拌4小時，隨后在EtOAc和水之間分配。將有機層干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜在硅膠上(EtOAc/己烷梯度)純化得到183mg產(chǎn)物XVa。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.5(m，4H)，7.4-7.3(m，4H)，7.25-7.2(m，1H)，5.53(d，1H)，4.23(m，2H)，3.45(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.5-2.4(m，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.0-1.77(m，3H)，1.55(m，1H)，1.3(t，3H)，0.99(m，1H)，0.9(dd，6H).MSAPcI(M+H)+＝524.1。步驟7.式I化合物XVIa的合成.(反應(yīng)路線18)向中間體XVa(183mg，0.35mmol)在5mL THF中的溶液內(nèi)加入存在于2ml水中的LiOH.H2O(30mg，0.7mmol)的溶液。加入1mL的MeOH并在室溫下攪拌該混合物16小時。該混合物在EtOAc和1N HCl之間分配。水層用EtOAc洗滌且合并有機層，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。將殘余物溶于9mL DMF，并且加入HATU(138mg，0.36mmol)和DIEA(0.063mL，0.36mmol)。向該混合物中吹入NH3氣30分鐘，隨后將該燒瓶加蓋且在室溫下攪拌72小時。反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜在硅膠上(10％至40％EtOAc/己烷梯度)純化得到28mg的產(chǎn)物XVIa.1H-NMR·7.83(br s，1H)，7.65-7.51(m，4H)，7.42-7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，5.48(d，1H)，5.33(br s，1H)，3.48(s，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.4-2.35(m，2H)，2.04-1.6(m，5H)，1.26(m，1H)，0.93(dd，6H).MSAPcI(M+H)+＝495.1。
實施例281-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)丁烷甲酰胺。 按照實施例27和反應(yīng)路線18中所列的方法，制備標(biāo)題化合物。步驟8.琥珀酰胺酯XVb的合成向中間體XIV(250mg，1.03mmol)在5mL DMF中的溶液內(nèi)加入HATU(418mg，1.1mmol)、氨基苯并二氮雜氫溴化物B(380mg，1.1mmol)和DIEA(0.38mL，2.2mmol)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時，隨后在EtOAc和水之間分配。將有機層干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜在硅膠上(EtOAc/己烷梯度)純化得到122mg的產(chǎn)物XVb.MSAPcI(M+H)+＝490.1.步驟9.式I化合物XVIb的合成向中間體XVb(122mg，0.25mmol)在3mL THF中的溶液內(nèi)加入存在于2ml水中的LiOH.H2O(42mg，1mmol)的溶液。加入1mL的MeOH，室溫下攪拌該混合物4小時。該混合物在EtOAc和1N HCl之間分配。水層用EtOAc洗滌且合并有機層，干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。將殘余物溶于5mL的DMF，并且加入HATU(103mg，0.27mmol)和DIEA(0.052mL，0.3mmol)。向該混合物中吹入NH3氣30分鐘，隨后將燒瓶加蓋且在室溫下攪拌72小時。該混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜在硅膠上(EtOAc/己烷梯度)純化得到8mg的產(chǎn)物XVIb.1H-NMRδ7.88(brs，1H)，7.61-7.34(m，9H)，7.24(m，1H)，5.48(d，1H)，5.33(brs，1H)，3.46(s，3H)，2.88-2.8(m，2H)，2.43-2.28(m，2H)，2.02-1.6(m，5H)，1.25(m，1H)，0.92(dd，6H).MSAPcI(M+H)+＝461.1實施例291-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-環(huán)庚基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺. 步驟1. 2-氨基苯基環(huán)庚基酮3的制備 向鎂(8.26g，0.34mol)加入乙醚(30mL)，隨后加入存在于乙醚(200ml)中的2(50g，0.28mol)，加料速度使回流維持約2小時。此后回流下加熱該反應(yīng)混合物20小時。將1(11.8g，0.10mol)在乙醚(100mL)中的溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中同時劇烈攪拌?；亓?小時后，使反應(yīng)混合物冷卻至0℃。緩慢加入10％HCl水溶液(300mL)且連續(xù)攪拌過夜。0℃下向反應(yīng)混合物中加入30％NaOH水溶液至pH～11。所得混合物經(jīng)硅藻土墊過濾。水層用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并提取液且用鹽水洗滌，此后Na2SO4干燥。溶劑蒸發(fā)后，殘余物在硅膠上用10％乙酸乙酯-己烷純化，得到3(16.43g，76％)，其為橙色油。MS m/z 218.4(MH+).步驟2.Cbz保護的氨基苯并二氮雜6的制備 0℃下，用注射器在5分鐘內(nèi)向4(27.09g，83mmol)在THF(無水，200mL)中的溶液內(nèi)加入酰氯(7.24mL，83mmol)，隨后加入DMF(無水，0.24mL)。0℃下連續(xù)攪拌2小時。約20分鐘內(nèi)向上述黃色反應(yīng)混合物加入3(16.40g，75.5mmol)和N-甲基嗎啉(18.26mL，166mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液。生成沉淀，使反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，并且攪拌2小時。過濾沉淀，用THF(50mL)洗滌。向濾液中通入30分鐘氨氣且在室溫下攪拌。反應(yīng)混合物用甲醇(150mL)稀釋，用氨飽和且攪拌1小時，蒸發(fā)溶劑后，把殘余物溶于乙酸乙酯(1200mL)并用NaOH(1N，2×200mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(2×200mL)提取。合并提取液且用水(4×100mL)、鹽水(150mL)洗滌并且干燥(K2CO3)。蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體5。將該粗固體5溶于乙酸(400mL)，隨后加入乙酸銨(20g)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時，隨后濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(300mL)和NaOH水溶液(1N)直至pH＞8，在冰浴中冷卻。過濾固體，依次用水和冷的乙醚洗滌，風(fēng)干過夜，得到白色固體6(12g，40％三步內(nèi)).MS m/z406.5(MH+)。步驟3.苯并二氮雜6的N-甲基化 向6(1.0g，2.47mmol)和碳酸鉀(0.68g，4.93mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物內(nèi)加入碘甲烷(0.46mL，7.41mmol)。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌20小時，隨后傾入水(200mL)。過濾沉淀，用水洗滌且風(fēng)干得到7(1.01g，97％)，其為白色固體.MS m/z420.4(MH+)。步驟4.氨基苯并二氮雜8的合成 將由上述反應(yīng)制備的粗產(chǎn)物7(1.0g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用無水HBr氣處理1小時直至7在TLC上消失。該反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)稀釋且傾析。沉淀用乙醚洗滌且傾析(3×100mL)。真空除去殘余的乙醚，并且殘余物真空干燥得到8(0.88g，100％)，其為白色固體.MS m/z 366.0(MH+)，286.1(MH+-HBr)。步驟5. 8與二烯丙基琥珀酸酯9的偶聯(lián) 將8(230mg，0.63mmol)、9(195mg，0.63mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，102mg，0.76mmol)溶于CH2Cl2并冷卻至0℃，隨后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，242mg，1.26mmol)和三乙胺(0.22mL，1.58mmol)。室溫下攪拌2天后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在硅膠上純化(20-50％乙酸乙酯/己烷的遞增梯度)得到產(chǎn)物10(268mg，29％).MS m/z 578.6(MH+)。步驟6.琥珀酸酯游離酸11的制備 將10(268mg，0.46mmol)溶于CH2Cl2/TFA(2mL，1∶1)并在室溫下攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物11(258mg)，為粘性油，其無需純化就可用于下步。步驟7.二烯丙基琥珀酸酯12的合成 將11(240mg，0.46mmol)和HATU(350mg，0.92mmol)溶于DMF(2mL)且加入二異丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)。室溫下將該混合物攪拌15分鐘，此后用無水氨處理20分鐘，連續(xù)攪拌過夜。真空除去DMF，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，隨后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在硅膠上純化(5％甲醇/二氯甲烷)得到產(chǎn)物12，為白色固體。12是兩種非對映異構(gòu)體的混合物，將其隨后在硅膠上利用20-50％乙酸乙酯-二氯甲烷的遞增梯度分離，得到第一洗脫異構(gòu)體12a(43mg，18％)和第二洗脫異構(gòu)體12b(61mg，25％)，皆為白色固體。12aMS m/z 521.2(MH+).12bMS m/z 521.2(MH+).步驟8.式I化合物13的合成 向12a(30mg，0.06mmol)在CH2Cl2-甲苯(4mL，1∶1)中的溶液內(nèi)加入三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基][次芐基(benzylidine)]釕(IV)二氯化物(5mg，0.006mmol)，并且在60℃下將該反應(yīng)混合物加熱4小時。濃縮該反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠上用40％乙酸乙酯-二氯甲烷純化，得到13(19mg，63％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.91(dd，J＝16.8，6.2Hz，6H)，1.18-2.04(m，br，15H)，2.25-2.38(m，1H)，2.60-2.71(m，2H)，2.72-2.83(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.4(s，3H)，5.23-5.35(m，2H)，5.62-5.76(m，2H)，7.20-7.42(m，3H)，7.45-7.60(m，2H)，7.86(s，br，1H)；MS m/z 493.5(MH+).
實施例301-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺
實施例30可以通過本文所述的方法利用反應(yīng)路線22中公開的中間體來制備。
反應(yīng)路線22
化合物3的制備，反應(yīng)路線22。-78℃和氮氣氛下，向化合物1(87.7g，453mmol)在Et2O(910mL)中的溶液內(nèi)加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，605mL)同時保持溶液溫度為-78℃。令溶液升溫至-10℃且在該溫度下保持3小時。加入2(79g，453mmol)在Et2O(100mL)中的溶液且在-10℃下繼續(xù)攪拌該溶液2小時。使所得的的溶液升至室溫并攪拌17小時。加入飽和NH4Cl水溶液(400mL)且分離各層。加入酸(1N HCl)直至pH＝1，水層用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并有機提取物，用鹽水洗滌，過濾，用無水Na2SO4干燥且濃縮，得到橙色油。加入1/1(v/v)Et2O/己烷的溶液得到3的沉淀(86g 65％)，為黃褐色固體，其無需進一步純化就可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)7.89-6.52(m，10H)；ESI MS m/z＝294[C15H10F3NO2+H]+.
化合物4的制備，反應(yīng)路線22。將化合物3(23.2g，79.2mmol)和LiOH(16.5g，0.4mole)在1/1(V/V)二噁烷/H2O(分別250mL)中的溶液回流18小時。向該溶液中加入二氯甲烷且分離各層。水層用另外的CH2Cl2(2×100mL)提取。合并有機層，用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到4(12.5g，59％)，為黃色油，其無需進一步純化就可以使用1H NMR(300MHz，CDCl3)9.42(s，2H)，7.89-6.52(m，9H)；ESI MS m/z＝268[C14H12F3NO+H]+。
化合物5的制備，反應(yīng)路線22。向化合物4(12.4g，46.4mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液內(nèi)加入MnO2(21.1g，0.232mole)，所得的均勻溶液在室溫下攪拌14小時，經(jīng)硅藻土過濾，和濃縮得到深橙色油。這種殘余物通過柱色譜純化(硅膠，80∶20己烷/EtOAc)得到5(6.68g，54％)，為黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)7.82-6.35(m，10H)；ESI MS m/z＝266[C14H10F3NO+H]+.
化合物6的制備，反應(yīng)路線22。0℃下向5(32.8g，0.12mole)在CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入溴代乙酰溴(27.5g，0.14mole)。緩慢加入10％Na2CO3水溶液(150mL)同時攪拌30分鐘。分離有機層，用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到6(35.1g，73％)，為膏狀無色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)8.88(d，J＝7.1Hz，1H)，7.83-7.04(m，8H)，4.04(s，2H)；ESI MS m/z＝386[C16H11BrF3NO+H]+。
化合物8的制備，反應(yīng)路線22。用干冰冷凝器凝結(jié)氨(500mL)且保持在-78℃。向其中加入存在于CH2Cl2(600mL)中的6(35g，91mmol)的溶液。8小時后，除去干冰冷凝器且使反應(yīng)升至室溫以使氨蒸發(fā)。殘余的溶液用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到白色固體。將這種固體溶于EtOH(500mL)和AcOH(15mL)，使所得溶液回流24小時，濃縮得到黃紅色油。向該油加入Et2O(300mL)，得到8的沉淀(13g，47％)，為白色粉末1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.83-7.05(m，8H)，4.39(s，2H)；ESI MS m/z＝305[C15H11F3N2O+H]+.
化合物9的制備，反應(yīng)路線22。向8(3.4g，11.2mmol)和Cs2CO3(5.46g，16.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液內(nèi)加入MeI(1.0mL，16.6mmol)并將溶液在室溫下攪拌4小時。在此溫度下，該溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用5％LiCl水溶液(3×100mL)、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到9(3.1g，87％)，為淺藍色固體1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-6.97(m，8H)，4.42(qab，J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，3H)；ESI MS m/z＝319[C17H13F3N2O+H]+化合物10的制備，反應(yīng)路線22。-78℃下，向9(2.4g，7.8mmol)在THF(56mL)中的溶液內(nèi)加入KO-t-Bu(15.8mL，1M的THF溶液)，將該溶液攪拌5分鐘。-78℃下，向此溶液中加入存在于THF(27ml)中的trisyl azide(3.1g，8.7mmol)。-78℃下攪拌5分鐘后，加入AcOH(2.1g，34.7mmol)，令該溶液升至室溫且攪拌18小時。該溶液用CH2Cl2(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3(2×100mL)、鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到黃色粉末。該粉末用己烷/EtOAc 5/1(V/V)研制，得到2.1g的白色粉末。將這種固體溶于THF(50mL)和H2O(5mL)，加入三苯基膦(4.6g，17.5mmol)且該溶液在室溫下攪拌24小時。該溶液在減壓下濃縮。把殘余物溶于Et2O(100mL)并用1N HCl(2×100mL)提取。酸性提取液用1N NaOH調(diào)至pH14且用CH2Cl2(3×75mL)提取。CH2Cl2提取液用鹽水(1×100mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮生成10(1.6g，62％)，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-6.93(m，8H)，4.52(s，1H)，3.47(s，3H)，2.46(br.s，2H)；ESI MS m/z＝334[C17H14F3N3O+H]+。
12的制備，反應(yīng)路線22。向10(380mg，1.1mmol)、DIPEA(1mL，5.7mmol)和11(0.37g，1.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液內(nèi)加入HATU(0.43g，1.1mmol)，室溫下將該溶液攪拌24小時。溶液用EtOAc(150mL)稀釋且用5％LiCl水溶液(3×100mL)、1N HCl(1×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)、鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮生成淺黃色油。殘余物進一步通過柱色譜純化(硅膠，3∶1己烷/EtOAc)生成12(0.31g，44％)，為白色泡沫1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-6.91(m，9H)，5.82(m，2H)，5.67(m，1H)，5.09(m，4H)，3.48(s，3H)，2.73-2.28(m，5H)，1.92(m，1H)，1.61(m，1H)，1.42(s，9H)，1.27(m，1H)，0.93(m，6H)；ESI MS m/z＝626[C35H42F3N3O4+H]+.
13的制備，反應(yīng)路線22。向12(300mg，0.5mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液內(nèi)加入TFA(10mL)且在室溫下將該溶液攪拌24小時。該溶液在減壓下濃縮，殘余物再次溶于甲苯并濃縮(3×10mL)。向殘余物、DIPEA(0.4mL，2.5mmol)、HATU(180mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液內(nèi)吹入30分鐘氨氣，室溫下攪拌該溶液24小時。令瓶內(nèi)的內(nèi)容物在EtOAc和5％LiCl溶液(各50mL)之間分配，有機相用5％LiCl(3×50mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮生成白色固體。非對映異構(gòu)體通過柱色譜分離(硅膠，2∶1 EtOAc/己烷)，生成非對映異構(gòu)體A和非對映異構(gòu)體B(99mg，35％)，為白色粉末非對映異構(gòu)體Amp 218-219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.67-7.01(m，8H)，5.79(m，2H)，5.53(d，J＝7.9Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.18-5.04(m，4H)，3.47(s，3H)，2.57-2.38(m，5H)，1.79(m，1H)，1.28(m，2H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)；IR(ATR)3142，2956，1706，1647，1599，1538，1312，1142cm-1；ESI MS m/z＝569[C31lH35F3N4O3+H]+；HPLC 96.9％，tr＝21.6分鐘；旋光度[α]25D+2.5°(c 0.01，甲醇)。非對映異構(gòu)體Bmp 200-202℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.67-7.05(m，8H)，5.73(m，2H)，5.59(d，J＝8.1Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.16-5.02(m，4H)，3.49(s，3H)，2.56-2.41(m，5H)，1.73(m，1H)，1.21(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)；IR(ATR)3308，3150，2928，1712，1650，1603，1310cm-1；ESI MS m/z＝569[C31H35F3N4O3+H]+；HPLC 98.8％，tr＝21.2分鐘；[α]25D-7.4(c0.01，甲醇)。
利用RCM方法按照實施例1的步驟4可以將化合物13轉(zhuǎn)化為實施例30的標(biāo)題化合物。
實施例5003-氨基-8-溴-1，5-二甲基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮的制備 步驟11-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(ethanone)的制備氬氣氛下，在2.5小時內(nèi)將3-溴苯胺(31.3g，181.8mmol)和乙腈(75g，1.818mol)在無水甲苯(120ml)中的溶液滴加到存在于(200ml)己烷中的三氯化硼(23.4g，200mmol)的、在冰浴中冷卻的攪拌溶液內(nèi)。加料完畢后，在30分鐘內(nèi)分次加入氯化鋁(26.6g，200mmol)。令該混合物升至室溫，隨后加熱回流16小時并攪拌。此后將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并且滴加100mL的3N HCl溶液同時連續(xù)攪拌。加料完畢后，將混合物加熱回流3.5小時，隨后冷卻至室溫，分離各層。水層用氯仿提取(3×250ml)。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到標(biāo)題化合物(9.58g，25％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝1.9Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，2.54(s，3H)ppm.
步驟28-溴-5-甲基-2-氧代-2，3二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酸芐酯的制備 在氬氣氛下，將1H-1，2，3-苯并三唑-1-基{[(芐氧基)羰基]氨基}乙酸(6.71g，20.6mmol)懸浮在無水二氯甲烷(92ml)中且在冰浴中冷卻至0℃。依次向該混懸液中滴加酰氯(2.61g，20.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(38ml)。0℃下在冰浴中將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，此時不再有氣體放出。滴加1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(4.0g，18.7mmol)和4-甲基嗎啉(2.84g，28.0mmol)在無水二氯甲烷(60ml)中的溶液。令反應(yīng)混合物在12小時內(nèi)升至室溫，隨后用水(200ml)終止，用乙酸乙酯(3×250ml)提取。合并有機層，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到半固體，將其溶于四氫呋喃(120ml)和甲醇(35ml)。向該溶液吹入2.5小時氨氣。隨后濃縮該反應(yīng)，得到粘性淡褐色油。將油溶于乙酸(120ml)，一次性加入乙酸銨(4.3g，56.1mmol)并攪拌12小時。反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋，隨后用25％氫氧化鈉調(diào)至堿性(pH＝10)，同時在冰浴中攪拌。水溶液隨后用乙酸乙酯(3×500ml)提取，合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。所得殘余物在硅膠上純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(4g，53％).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ.90(s-br，1H)，7.42-7.31(m，6H)，7.12(d，1H，1.5Hz)，7.06-7.03(m，1H)，5.18-5.08(m，3H)，2.50(s，3H)ppm.
步驟38-溴-1，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酸芐酯的制備 將步驟2的產(chǎn)物(2.0g，4.98mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。向該溶液中加入碳酸鉀(1.72g，12.44mmol)和碘甲烷(0.847g，5.97mmol)，反應(yīng)混合物密封在耐壓瓶中并在室溫下攪拌12小時，隨后用水和乙酸乙酯(20/70ml)稀釋。水溶液用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有機層，用水(1×100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.58g，77.5％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43-7.28(m，7H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.15-5.05(m，3H)，3.38(s，3H)，2.45(d，3H，1.5Hz)ppm.
步驟43-氨基-8-溴-1，5-二甲基-1，3二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮的制備 將步驟3的產(chǎn)物(0.831g，2.00mmol)溶于無水苯甲醚(16ml)，隨后一次性加入甲磺酸(3.84g，40mmol)。反應(yīng)混合物在40℃下加熱30分鐘同時攪拌，在冰浴中冷卻至0℃且用濃氫氧化銨調(diào)至堿性(pH＝10)。該水溶液用氯仿(3×50ml)提取且合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上純化，用含10％甲醇的氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物XXXX(0.463g，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.23(m，3H)，4.12(d，1H，J＝1.1Hz)，3.27(s，3H)，2.30(d，3H，J＝1.5Hz)ppm.
實施例501反應(yīng)路線23 化合物20的制備，反應(yīng)路線23。向三頸3L圓底燒瓶中加入19(100g，876mmol)、芐基溴(104mL，876mmol)和DMF(876mL)。將反應(yīng)冷卻至0℃并且分次向反應(yīng)中加入固體K2CO3(170g，1.2mol)。撤去冰浴，劇烈攪拌該反應(yīng)2小時。向反應(yīng)中加入H2O(1800mL)。水層用己烷(3×1000mL)提取。合并有機層，用MgSO4干燥。過濾該溶液，減壓下除去溶劑得到20(174g，97％)。為澄清油1HNMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.12(s，2H)，2.79(m，1H)，1.92-1.57(m，8H)。
化合物21的制備，反應(yīng)路線23。向帶有機械攪拌裝置的2L圓底燒瓶中加入1M的存在于己烷中的LiHMDS(860mL，860mmol)和無水THF(302mL)。使該溶液冷卻至-78℃且用經(jīng)滴加漏斗緩慢加入的存在于THF(100mL)中的20處理。1小時后，向反應(yīng)中緩慢加入烯丙基溴(90mL，1.0mol)。令反應(yīng)緩慢升至室溫且隨后攪拌12小時。將反應(yīng)傾入1N HCl(1000mL)且攪拌10分鐘。分離各層，有機層用1N HCl(100mL)、NaHCO3水溶液(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。該溶液用MgSO4干燥和過濾。在減壓下除去溶劑，得到21(189g，95％)，為淺黃色油1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.77-5.63(m，1H)，5.11(s，2H)，5.02(m，1H)，4.97(m，1H)，2.38(m，2H)，2.11(m，2H)，1.68-1.51(m，6H)。
化合物22的制備，反應(yīng)路線23。在分液漏斗中振搖RuO2·H2O(2.9g，22mmol)和NaIO4(44g，205mmol)在1∶1CHCl3-H2O(820mL)中的溶液。分離各層。將有機層傾入5L帶有機械攪拌裝置的3頸圓底燒瓶。向反應(yīng)中加入存在于丙酮(410mL)中21(100g，410mmol)的溶液。分次把NaIO4(569g，2.67mol)的分離溶液加入到反應(yīng)物組分的攪拌溶液中。把所得的漿液劇烈攪拌24小時。經(jīng)1L布氏漏斗過濾除去反應(yīng)中殘余的過量NaIO4。濾液用Et2O(400mL)和1N NaHSO4(400mL)稀釋。分離有機層且用1N NaHSO4(1×400mL)洗滌。有機層用Et2O(1100mL)稀釋且經(jīng)布氏漏斗過濾得到22(66g，62％)，為淡紫色油1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.14(s，2H)，3.30(s，2H)，2.31-2.16(m，2H)，1.81-1.50(m，6H)。
化合物24的制備，反應(yīng)路線23。向存在于CH2Cl2(238mL)中的22(62g，238mmol)在室溫下加入草酰氯(28mL，310mmol)。將該反應(yīng)攪拌2小時直至不再有氣體放出。在減壓下除去溶劑得到中間體酰氯。
向3L的帶有機械攪拌裝置的3頸圓底燒瓶加入23(41g，230mmol)和無水THF(700mL)。使該溶液冷卻至-78℃且用經(jīng)滴加漏斗加入的2.5M存在于己烷(92mL，230mmol)中的n-BuLi處理。20分鐘后，向該溶液中緩慢加入存在于THF(67mL)中的酰氯中間體。加料完畢后，令反應(yīng)升至室溫且攪拌2小時。將反應(yīng)傾入飽和NH4Cl(500mL)。分離各層。水層用Et2O(1000mL)提取。合并有機層且用NaHCO3(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。該溶液用MgSO4干燥和過濾。減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過SiO2色譜(CH2Cl2)純化得到24(68g，68％)，其為米色固體1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.12(m，10H)，5.15(s，2H)，4.49(m，1H)，4.13(m，2-H)，3.34(m，2H)，3.15(dd，J＝13.4，3.2Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.4，9.6Hz，1H)，2.29(m，2H)，1.85-1.50(m，6H)。
化合物25的制備，反應(yīng)路線23。向3L的帶有機械攪拌裝置的3頸圓底燒瓶中加入24(32g，78mmol)和無水THF(155mL)。將反應(yīng)冷卻至-60℃且用1M存在于己烷(78mL，78mmol)中的LiHMDS處理。令反應(yīng)升至-20℃且攪拌4小時。
向1L的3頸圓底燒瓶中加入己烷(516mL)、2，6-二甲基吡啶(38mL，326mmol)和甲基烯丙醇(26mL，311mmol)。用機械攪拌裝置劇烈攪拌該溶液。將溶液冷卻至-20℃且用Tf2O(52mL，311mmol)處理。加入Tf2O的過程中，自該溶液沉淀出白色固體。1小時后，將燒瓶的內(nèi)容物傾入布氏漏斗且轉(zhuǎn)移到預(yù)冷卻至(-40℃)的1000mL圓底燒瓶中。小心地經(jīng)套管將該溶液轉(zhuǎn)移到主反應(yīng)中。在-20℃下連續(xù)攪拌18小時。
將該反應(yīng)傾入NH4Cl的攪拌溶液(1000mL)。分離各層。水層用EtOAc提取。合并有機層，用10％檸檬酸水溶液(400mL)和鹽水(400mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥和過濾。減壓下除去溶劑得到25(28g，87％)，其為粘性油1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.15(m，10H)，5.15(s，2H)，4.72(m，2H)，4.58(m，1H)，4.10-3.95(m，2H)，3.27(dd，J＝13.4，3.1Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.5，11.9Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.3，10.2Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.80-1.49(m，11H)。
化合物26，反應(yīng)路線23。
向存在于2∶1 DME-H2O(3mL)中的24(80mg，0.17mmol)加入30％(重量)的H2O2(104μL)和隨后加入存在于H2O(0.3mL)中的LiOH·H2O(14mg，0.34mmol)。室溫下將該反應(yīng)攪拌72小時。向該溶液中加入30％NaHSO3(0.5mL)。該反應(yīng)用NH4Cl(20mL)稀釋且用EtOAc(50mL)提取。有機層用MgSO4干燥和過濾。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過柱色譜(含50％乙酸乙酯的己烷)純化得到26(22mg，41％)，其為澄清、粘性油1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.14(m，2H)，4.72(d，J＝12.0Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.07(dd，J＝11.6，2.9Hz，1H)，2.43(dd，J＝14.5，11.9Hz，1H)，2.19(m，2H)，2.05(m，1H)，1.90-1.50(m，9H).
表2示范本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物。表2起始的各結(jié)構(gòu)式于表中的各項相對應(yīng)。
例如，化合物1-[(1R)-3，3-二甲基-1-[6，7二氫-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺由實施例#500-B-y表示，其包括核B、琥珀酸酯y和項目#500。
例如，化合物1-[(1R)-3-甲基-1-[(3S)-1，3二氫-1-乙基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺由實施例#510-D-ab表示，其包括核D、琥珀酸酯ab和項目#510。
表2 其中R3、R3a和R5分別是下列部分
表2(續(xù))
實用性Aβ產(chǎn)生與阿爾茨海默病(AD)的病理學(xué)有關(guān)聯(lián)。本發(fā)明的化合物通過抑制Aβ產(chǎn)生具有預(yù)防和治療AD的實用性。治療的方法通過參與β淀粉樣前體蛋白的蛋白分解加工的酶來以Aβ產(chǎn)生的形成為靶向。直接或間接抑制β或γ分泌酶活性的化合物可以控制Aβ的產(chǎn)生。這種對β或γ分泌酶的抑制作用可以減少Aβ的產(chǎn)生，并且可以減輕或預(yù)防與Aβ蛋白有關(guān)的神經(jīng)障礙，例如阿爾茨海默病。
所屬領(lǐng)域已知用于Aβ產(chǎn)生抑制劑的細胞篩選方法、Aβ產(chǎn)生的體內(nèi)抑制的試驗方法和檢測分泌酶活性的實驗，并且公開在多篇出版物中，包括J.Med.Chem.1999，42，3889-3898，PCT公開號WO98/22493，EPO公開號0652009，US專利5703129和US專利5593846；它們?nèi)吭诖艘胱鳛閰⒖肌?br> 本發(fā)明的化合物具有預(yù)防和治療涉及Aβ產(chǎn)生的疾病，例如腦血管疾病的實用性。
式(I)的化合物具有γ-分泌酶抑制活性。利用這些活性的試驗，例如下列試驗可以證實本發(fā)明化合物的γ-分泌酶抑制活性。本發(fā)明的化合物業(yè)已表現(xiàn)出能夠抑制γ-分泌酶的活性，如通過Aβ免疫沉淀試驗。
本發(fā)明所提供的化合物還應(yīng)該用作測定潛在藥物抑制Aβ產(chǎn)生的能力的標(biāo)準(zhǔn)和試劑。這些提供了含有本發(fā)明化合物的市售試劑盒。
在此所用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示毫微摩爾，“μM”表示微摩爾，“mM”表示毫摩爾，“M”表示摩爾，“nm”表示毫微米，“SDS”表示十二烷基硫酸鈉，和“DMSO”表示二甲基亞砜，“EDTA”表示乙二胺四乙酸鹽。
如果化合物對于Aβ產(chǎn)生的抑制具有小于約100μM的IC50或Ki值，該化合物被認(rèn)為具有活性。優(yōu)選該IC50或Ki值小于約10μM；更優(yōu)選IC50或Ki值小于約0.1μM。本發(fā)明的化合物業(yè)已顯示出能夠抑制Aβ蛋白的產(chǎn)生，同時具有小于100μM的IC50或Ki值。β淀粉樣前體蛋白蓄積試驗開發(fā)評估Aβ蛋白的蓄積的新試驗以用來檢測Aβ蛋白分泌酶的潛在抑制劑。試驗采用N9細胞系，其特征在于通過免疫印跡和免疫沉淀法進行外源性APP的表達。
通過免疫沉淀測試試驗化合物對于條件培養(yǎng)基中Aβ的蓄積的作用。簡單地說，令N9細胞在6孔平板內(nèi)生長至融合且用1×Hank緩沖鹽溶液洗滌。令細胞在蛋氨酸/半胱氨酸缺失培養(yǎng)基中饑餓生存30分鐘，隨后更換為含150uCi S35 Translabel(Amersham)的新鮮缺失培養(yǎng)基。加入溶于DMSO的試驗化合物(終濃度1％)并且加入放射性標(biāo)記。細胞在37℃下于組織培養(yǎng)保溫箱內(nèi)培養(yǎng)4小時。
在培養(yǎng)期結(jié)束時，收獲條件培養(yǎng)基且通過加入5μl正常小鼠血清和50μl的蛋白A瓊脂糖凝膠(Pharmacia)來預(yù)清除，4℃下通過上下顛倒旋轉(zhuǎn)混合30分鐘，隨后在微量離心管中短時間離心。此后收獲上清液且轉(zhuǎn)移到含有5ug單克隆抗體(克隆1101.1；直接對抗Aβ中一個內(nèi)部肽序列)和50μl蛋白A瓊脂糖凝膠的新試管內(nèi)，4℃下培養(yǎng)過夜后，樣本用高鹽洗滌緩沖液(50mM Tris，pH7.5，500mM NaCl，5mMEDTA，0.5％Nonidet P-40)洗滌3次，用低鹽洗滌緩沖液(50mM Tris，pH7.5，150mM NaCl，5mM EDTA，0.5％Nonidet P-40)洗滌3次，并用10mM Tris，pH7.5洗滌3次。將末次洗滌后的沉淀團重新懸浮在SDS樣本緩沖液(Laemmli，1970)并沸騰3分鐘。上清液隨后在10-20％Tris/Tricine SDS凝膠或在16.5％Tris/Tricine SDS凝膠上分級分離。干燥凝膠且與X線膠片接觸或通過磷成像(phosphorimaging)分析。用所得成像分析Aβ多肽的存在。將在試驗化合物存在下的穩(wěn)態(tài)水平的Aβ與單獨用DMSO(1％)處理的孔進行比較。典型的試驗化合物可以阻斷條件培養(yǎng)基中Aβ的蓄積，同時IC50小于100μM。C-末端β淀粉樣前體蛋白蓄積試驗利用APP及其得自細胞溶解產(chǎn)物的片段的免疫沉淀可以測定試驗化合物對C末端片段蓄積的作用。N9細胞在試驗化合物存在或不存在的條件下按照上述方法以代謝方式標(biāo)記。在培養(yǎng)結(jié)束時，收獲條件培養(yǎng)基并令細胞溶解在RIPA緩沖液(10mM Tris，pH8.0含有1％Triton X-100，1％去氧膽酸鹽，0.1％SDS，150mM NaCl，0.125％NaN3)。再次，用5ul正常兔血清/50ul蛋白A瓊脂糖凝膠預(yù)清除溶胞產(chǎn)物，此后加入βC-1抗血清(15μl；)和50μl蛋白A瓊脂糖凝膠在4℃下16小時。按照上述方法洗滌免疫沉淀，通過在SDS樣本緩沖液中沸騰且用Tris/Tricine SDS-PAGE分級分離可以洗脫出結(jié)合蛋白。在與X線膠片接觸或磷成像(phosphorimager)后，用所得的圖象分析C末端APP片段的存在。將穩(wěn)態(tài)水平的C末端APP片段與單獨用DMSO(1％)處理的孔進行比較。典型的試驗化合物可以刺激細胞溶解產(chǎn)物中C末端片段的蓄積，并且因此被視作有活性，同時IC50小于100uM。Aβ免疫沉淀試驗這種免疫沉淀試驗對γ分泌酶具有特異性(即，需要通過直接裂解產(chǎn)生Aβ的C末端或產(chǎn)生隨后被進一步蛋白分解的C末端延伸物種的蛋白分解活性)。N9細胞在報導(dǎo)的γ分泌酶抑制劑(MDL 28170)的存在下脈沖標(biāo)記1小時，隨后洗滌除去放射性標(biāo)記MDL 28170。更換培養(yǎng)基且加入試驗化合物。使細胞處于增長期的時間，并且由條件培養(yǎng)基分離出Aβ且由細胞溶解產(chǎn)物分離出C末端片段(參見上文)。鑒定試驗化合物是否可以觀察到對C末端片段的穩(wěn)定作用以及是否由這些蓄積前體產(chǎn)生Aβ。典型的試驗化合物可以防止Aβ由蓄積的C末端片段的產(chǎn)生并被認(rèn)為具有活性，同時IC50小于100μM。
劑量和制劑利用所屬領(lǐng)域已知的任何適合這種給藥的藥學(xué)可接受劑型，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口服給藥。活性成分可以提供為固體劑型，如干粉、顆粒劑、片劑或膠囊；或產(chǎn)物液體劑型，如糖漿或水混懸液?；钚猿煞挚梢詥为毥o藥，但一般與藥物載體一起給藥。一部有關(guān)于藥物劑型的有價值論著是《Remington’s Pharmaceutical Sciences》，Mack Publishing。
本發(fā)明的化合物可以是口服劑型，例如片劑、膠囊(分別包括緩釋或定時釋放制劑)、丸劑、粉末、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸液、糖漿和乳液。同樣地，它們也可以以靜脈內(nèi)(快速濃注或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)形式給藥，這些全部采用所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的劑型。有效但無毒量的所需化合物可以用來預(yù)防或治療與β-淀粉狀蛋白的產(chǎn)生或蓄積有關(guān)的神經(jīng)障礙，如阿爾茨海默病或唐氏綜合征。
本發(fā)明的化合物可以通過任何使活性劑與宿主(如人或哺乳動物)機體內(nèi)試劑的作用位點相接觸的手段給藥。它們可以通過任何適合聯(lián)合使用藥物的常規(guī)手段給藥，或者是單獨的治療劑或這是治療劑的聯(lián)合藥物形式。它們可以單獨給藥，但一般與藥學(xué)載體一起給藥，所述藥學(xué)載體是在所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐的基礎(chǔ)上進行選擇。
顯然，本發(fā)明化合物的劑量方案根據(jù)已知因素而改變，例如具體藥物的藥效特性及其給藥方式和途徑；物種、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)療條件和接受者的體重；癥狀的性質(zhì)和程度；并行治療的種類；治療的頻率；給藥的途徑、患者的腎和肝臟功能，以及預(yù)期的效果。普通專業(yè)醫(yī)生或獸醫(yī)可以很容易地決定和指示出用于預(yù)防、對抗或阻止病程所需要的有效藥物量。
有利地，本發(fā)明的化合物可以以單次日劑量給藥，或者總的日劑量可以每天分為2、3或4次的分劑量給藥。
本發(fā)明的化合物可以以鼻內(nèi)形式、通過局部使用的適當(dāng)鼻內(nèi)載體給藥；或經(jīng)透皮途徑給藥，采用所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式。為了以透皮給藥體系的形式給藥，在這個劑量方案中劑量所給予顯然應(yīng)是連續(xù)的而不是斷續(xù)的。
在本發(fā)明的方法中，在此詳述的化合物可以構(gòu)成活性成分，并且一般與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)稀釋劑、賦形劑或載體(在此總稱為載體物質(zhì))混合在一起給藥，所述的藥學(xué)稀釋劑、賦形劑或載體是根據(jù)預(yù)定的給藥形式(如口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等)進行適當(dāng)?shù)剡x擇，并且與常規(guī)藥學(xué)實踐一致。
譬如，為了以片劑或膠囊的形式口服給藥，活性藥物成分可以結(jié)合口服、無毒、藥學(xué)可接受、惰性的載體，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等；為了以液體形式口服給藥，口服藥物成分可以結(jié)合任何口服、無毒、藥學(xué)可接受的惰性載體，如乙醇、甘油、水等。此外，當(dāng)希望或必要時，也可以在混合物中摻混適當(dāng)?shù)恼澈蟿櫥瑒⒈澜鈩┖椭珓?。適用的粘合劑包括淀粉、凝膠、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠)，或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體給藥體系的形式給藥，例如小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以偶聯(lián)一類用于獲得藥物控釋的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基酰化物和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
明膠膠囊可以含有活性成分和粉狀載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可以類似的稀釋劑制備壓縮片劑。片劑和膠囊兩者皆可以制成緩釋產(chǎn)物以在數(shù)小時內(nèi)提供連續(xù)的藥物釋放。壓縮片劑可以帶有糖衣或薄膜包衣以遮蔽任何不良味道并保護片劑不接觸空氣，或帶有腸溶包衣以便在胃腸道內(nèi)選擇性崩解。
口服給藥的液體劑型可以含有著色劑或矯味劑以便提高患者的可接受性。一般地，水，適當(dāng)?shù)挠?，鹽水，含水葡糖(葡萄糖)和相關(guān)糖溶液以及二醇類化合物(如丙二醇或聚乙二醇類)是適合非腸道用溶液的載體。用于非腸道給藥的溶液適宜含有活性成分的水溶性鹽、適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，并且如果必要可以含有緩沖物質(zhì)?？寡鮿┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸在單獨或合用時是適宜的穩(wěn)定劑。也可以采用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。此外，非腸道用溶液可以含有防腐劑，如氯芐烷銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
適用的藥物載體公開在《Remington’s PharmaceuticalSciences》，Mack Publishing Company中，它是該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中Q是-NR1R2；R1是H、C1-C4烷基、苯基、芐基、C3-C6環(huán)烷基或(C3-C6環(huán)烷基)甲基-；R2是H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、苯基、芐基、C3-C6環(huán)烷基或(C3-C6環(huán)烷基)甲基-；R3和R3a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中所述的3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中所述的3-8元碳環(huán)部分可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的雜原子，和其中所述的3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中所述的苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中所述的5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中所述的5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；另外，R3是H；被0-3個R4取代的C1-C6烷基；被0-3個R4取代的C2-C6鏈烯基；和被0-3個R4取代的C2-C6炔基；和R3a是H、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；R5是H、C1-C6烷氧基；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；另外，R5和R5a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中所述的3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中所述的3-8元碳環(huán)部分可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的雜原子，和其中所述的3-8元碳環(huán)部分被0-4個R5c取代；條件是至少1)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或2)R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或3)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分并且R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；R6是H；被0-3個R6a取代的C1-C6烷基；被0-3個R6b取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-3個R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B是6、7或8元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各附加內(nèi)酰胺碳被0-2個R11取代；和，該內(nèi)酰胺任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R10)-的附加雜原子；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R13取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R13取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R13取代的C3-C6碳環(huán)；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R10a任選取代的C1-C6烷基；被0-4個R10b取代的C6-C10芳基；被0-3個R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R10b取代；R10a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4個R10b取代的芳基；或被0-4個R10b取代的5-6元雜環(huán)；R10b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基和C3-C8環(huán)烷基；X是一個鍵；被0-3個RXb取代的C6-C10芳基；被0-3個RXb取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-2個RXb取代的5至10元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷硫基；Y是一個鍵或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；V是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-，被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S和被0-3個R12c取代的芳基；R12c在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和C1-C3鹵代烷基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，當(dāng)取代基位于同一原子上時，可以結(jié)合構(gòu)成3至6元雜環(huán)；R19b在各種情況下獨立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R20a任選取代的C1-C6烷基；或被0-4個R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4個R20b取代的芳基；R20b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
2.權(quán)利要求1的式(II)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；和R5和R5a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；條件是至少1)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或2)R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或3)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分且R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分。
3.權(quán)利要求2的式(II)的化合物，其中R3和R3a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；此外，R3和R3a獨立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；R5是H；被0-1個R5b取代的C1-C4烷基；被0-1個R5b取代的C2-C4鏈烯基；被0-1個R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；R5b選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、Cl、F、NR15R16、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；此外，R5和R5a可以結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；條件是至少1)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或2)R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；或3)R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分且R5和R5a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；環(huán)B是7元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各附加內(nèi)酰胺碳被0-2個R11取代；和，該內(nèi)酰胺任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、-NH-和-N(R10)-的雜原子；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R13取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R13取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R13取代的C3-C6碳環(huán)。
4.權(quán)利要求1的式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中Q是NR1R2；R1是H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基；R2是H、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基；R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分可以含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的雜原子，和其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR16R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；R5是H、C1-C6烷氧基；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R6是H；被0-3個R6a取代的C1-C6烷基；被0-3個R6b取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-3個R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B是7元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各附加內(nèi)酰胺碳被0-2個R11取代；和，該內(nèi)酰胺任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、-NH-和-N(R10)-的雜原子；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R13取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R13取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R11取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R13取代的C3-C6碳環(huán)；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R10a任選取代的C1-C6烷基；被0-4個R10b取代的C6-C10芳基；被0-3個R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R10b取代；R10a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4個R10b取代的芳基；或被0-4個R10b取代的5-6元雜環(huán)；R10b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基和C3-C8環(huán)烷基；X是一個鍵；被0-3個RXb取代的C6-C10芳基；被0-3個RXb取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-2個RXb取代的5至10元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷硫基；Y是一個鍵或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各種情況下獨立地選自H、F、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；V是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-、被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S和被0-3個R12c取代的芳基；R12c在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和C1-C3鹵代烷基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，當(dāng)取代基位于同一原子上時，可以結(jié)合構(gòu)成3至6元雜環(huán)；R19b在各種情況下獨立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R20a任選取代的C1-C6烷基；或被0-4個R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4個R20b取代的芳基；R20b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
5.按照權(quán)利要求4的式(Ia)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；和R5是H、C1-C4烷氧基；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R6是H、甲基或乙基；環(huán)B選自 R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-3個R10a任選取代的C1-C6烷基；被0-4個R10b取代的C6-C10芳基；被0-3個R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R10b取代；R10a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4個R10b取代的芳基；或被0-4個R10b取代的5-6元雜環(huán)；R10b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵或-(CH2)p-；p是1或2；X是一個鍵；被0-2個RXb取代的苯基；被0-2個RXb取代的C3-C6碳環(huán)；或被0-2個RXb取代的5至10元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基和C1-C3鹵代烷硫基；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、S(＝O)2NR19b、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-，被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S和被0-3個R12c取代的芳基；R12c在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO3CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和C1-C3鹵代烷基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、苯乙基；此外，R18和R19，當(dāng)取代基位于同一原子上時，可以結(jié)合構(gòu)成選自吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的3至6元雜環(huán)；R19b在各種情況下獨立地是H或C1-C4烷基；和R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
6.按照權(quán)利要求5的式(Ib)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成苯并稠合基團；其中該苯并稠合基團被0-4個R23取代；此外，位于相鄰原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成5至6元雜芳基稠合基團，其中該5至6元雜芳基稠合基團含有1或2個選自N、O和S的雜原子；其中該5至6元雜芳基稠合基團被0-3個R23取代；此外，位于相同或相鄰碳原子上的兩個R4取代基可以結(jié)合構(gòu)成被0-3個R23取代的C3-C6碳環(huán)；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-、C3-C6碳環(huán)、芳基和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-3個R11a任選取代的C1-C6烷基；被0-3個R11b取代的C6-C10芳基；被0-3個R11b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C6環(huán)烷基；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R11b取代；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-，被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4個R17a取代的芳基或被0-4個R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4鹵代烷基；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、苯乙基；和R23在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
7.按照權(quán)利要求6的式(Ib)的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-4個R4取代；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5至7元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C8烷基；被0-3個R12a取代的C2-C6鏈烯基；或被0-3個R12a取代的C2-C6炔基；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-，被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；并且其中該5-10元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和異喹啉基；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；和R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基。
8.按照權(quán)利要求7的式(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分；其中該3-6元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-2個R4取代；R4在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙?；CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3和-SCF3；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C4烷基；被0-3個R5b取代的C2-C4鏈烯基；或被0-3個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；被0-3個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5至7元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-3個R12a取代的C1-C4烷基；被0-3個R12a取代的C2-C4鏈烯基；或被0-3個R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基、R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基和芐基；R16在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
9.權(quán)利要求8的式(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-1個R4取代；R4選自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5是被0-1個R5b取代的C1-C4烷基；被0-1個R5b取代的C2-C4鏈烯基；或被0-1個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；被0-2個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；其中該5至6元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的環(huán)己基；被0-3個R11b取代的環(huán)庚基；含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5至7元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是H；被0-1個R12a取代的C1-C4烷基；被0-1個R12a取代的C2-C4鏈烯基；或被0-1個R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和苯乙基；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
10.按照權(quán)利要求9的式(Ib)的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基或環(huán)己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3-、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、順-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、順-CH2CH＝CHCH2CH3、反-CH2CH＝CHCH2CH3、順-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C-C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)環(huán)丙基-CH2-、環(huán)丁基-CH2-、環(huán)戊基-CH2-、環(huán)己基-CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2-、(3-CH3-環(huán)丁基)CH2-、環(huán)丙基-CH2CH2-、環(huán)丁基-CH2CH2-、環(huán)戊基-CH2CH2-、環(huán)己基-CH2CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2CH2-、(3-CH3-環(huán)丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-CH2-、吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、噁唑基-CH2-、異噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-，(4-F-苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、異噁唑基-CH2CH2-、W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。
11.按照權(quán)利要求9的式(Ib)的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基或環(huán)己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、環(huán)丙基-CH2-、環(huán)丁基-CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2-或(3-CH3-環(huán)丁基)CH2-；W是一個鍵；X是一個鍵；Y是一個鍵；Z是甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。
12.權(quán)利要求4的式(Ib)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-8元碳環(huán)部分；其中該3-8元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和的；其中該3-8元碳環(huán)部分被0-3個R4取代；R4在各種情況中獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個R5b取代的C2-C6炔基；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5b在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述的5至10元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5-7元環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵、-CH2-、-CH2CH2-；X是一個鍵；被0-2個RXb取代的苯基；被0-2個RXb取代的C3-C6環(huán)烷基；或被0-2個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是被1-2個R12a取代的C1-C3烷基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-3個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；CH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基；R14a是H、苯基、芐基或C1-C4烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、芐基、苯乙基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基。
13.按照權(quán)利要求12的式(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分；其中該3-6元碳環(huán)部分是飽和或部分不飽和；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-2個R4取代；R4在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、乙酰基、SCH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3和-SCF3；R5是H；被0-3個R5b取代的C1-C4烷基；被0-3個R5b取代的C2-C4鏈烯基；或被0-3個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；被0-3個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、 NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19、CF3；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的C3-C7碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5-7元環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況中獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵、-CH2-、-CH2CH2-；X是一個鍵；被0-1個RXb取代的苯基；被0-1個RXb取代的C3-C6環(huán)烷基；或被0-1個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2個R12a取代的C1-C2烷基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-3個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各種情況下獨立地選自H、C1-C4烷基和芐基；R16在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-S(＝O)2-；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
14.按照權(quán)利要求13的式(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成3-6元碳環(huán)部分，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基；其中該3-6元碳環(huán)部分被0-1個R4取代；R4選自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5是被0-1個R5b取代的C1-C4烷基；被0-1個R5b取代的C2-C4鏈烯基；被0-1個R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；被0-2個R5c取代的C3-C6碳環(huán)；被0-3個R5c取代的苯基；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元雜環(huán)，其中該5至6元雜環(huán)被0-3個R5c取代；其中該5至6元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R5c在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；環(huán)B選自 R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、NR18R19；被0-1個R11a任選取代的C1-C4烷基；被0-3個R11b取代的苯基；被0-3個R11b取代的環(huán)己基；被0-3個R11b取代的環(huán)庚基；含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元雜環(huán)，其中該5至7元雜環(huán)被0-3個R11b取代；其中該5-7元環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和四唑基；R11a在各種情況中獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3個R11b取代的苯基；R11b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；W是一個鍵或-CH2-；X是-個鍵；被0-1個RXb取代的苯基；被0-1個RXb取代的C3-C6環(huán)烷基；或被0-1個RXb取代的5至6元雜環(huán)；RXb選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基和-OCF3；Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2個R12a取代的C1-C2烷基；被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-3個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；R12a在各種情況下獨立地選自被0-4個R12b取代的C6-C10芳基；被0-4個R12b取代的C3-C10碳環(huán)；和含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)被0-3個R12b取代；其中該5-10元雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和異喹啉基；R12b在各種情況下獨立地選自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙?；?、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；R13在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、芐基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各種情況下獨立地選自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和苯乙基；R18在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基和苯乙基；和R19在各種情況下獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
15.按照權(quán)利要求14的式(Ib)的化合物，其中R3和R3a結(jié)合構(gòu)成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基或環(huán)己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、環(huán)丙基-CH2-、環(huán)丁基-CH2-、(2-CH3-環(huán)丙基)CH2-或(3-CH3-環(huán)丁基)CH2-；W是一個鍵或-CH2-；X是一個鍵； Y是一個鍵、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1-苯并咪唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、N-胡椒堿基、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(異噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(環(huán)丙基)CH2-、(環(huán)丁基)CH2-、(環(huán)戊基)CH2-、(環(huán)己基)CH2-、(嗎啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、(2-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2CH2-、 (3-F-5-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(異噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(環(huán)丙基)CH2CH2-、(環(huán)丁基)CH2CH2-、(環(huán)戊基)CH2CH2-、(環(huán)己基)CH2CH2-、(嗎啉代)CH2CH2-或(N-哌啶基)CH2CH2-；R11在各種情況下獨立地選自H、＝O、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各種情況下獨立地選自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。
16.按照權(quán)利要求4-15之一的式(Ic)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
17.按照權(quán)利要求4-15之一的式(Id)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
18.按照權(quán)利要求4-15之一的式(Ie)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
19.按照權(quán)利要求4-15之一的式(If)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
20.按照權(quán)利要求4-15之一的式(Ig)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
21.按照權(quán)利要求4的化合物選自1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)己烷甲酰胺；1-(1-{1-[3-(2-氟-苯氧基)-芐基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基}-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基}-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[2-環(huán)丙基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[2-環(huán)丙基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[2-環(huán)丙基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-o-甲苯基氨基-芐基)-氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酰基]-丁基}-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲酰基]-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(異丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(2-環(huán)丙基乙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)丁烷甲酰胺；1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)丁烷甲酰胺；和1-[3-甲基-1-[1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-環(huán)庚基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-丁基]-環(huán)戊-3-烯甲酰胺。
22.含有權(quán)利要求1-21之一的化合物以及藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
23.一種治療與β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生有關(guān)的神經(jīng)障礙的方法，該方法包括給需要這種治療的宿主施用治療有效量的權(quán)利要求1-21之一的化合物。
24.一種抑制γ-分泌酶活性的方法，該方法包括給需要這種治療的宿主施用治療有效量的可以抑制γ-分泌酶活性的權(quán)利要求1-21之一的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的內(nèi)酰胺、其藥物組合物及其使用方法。這些新的化合物抑制淀粉樣前體蛋白的加工,特別是抑制Aβ－肽的產(chǎn)生,由此起防止淀粉狀蛋白的神經(jīng)沉積物的形成。特別是,本發(fā)明涉及與β－淀粉狀蛋白產(chǎn)生的神經(jīng)障礙的治療,如阿爾茨海默病和唐氏綜合征。
文檔編號A61K31/55GK1386118SQ01802187
公開日2002年12月18日 申請日期2001年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月1日
發(fā)明者R·E·奧爾森 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司