專利名稱：制備1－丙基－2,4,5－三甲氧基苯的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由有毒的白菖β-細(xì)辛腦化合物或含有β-細(xì)辛腦的粗白菖油制備式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的改進(jìn)方法。 本發(fā)明還涉及由有毒的白菖β-細(xì)辛腦化合物或含有β-細(xì)辛腦的粗白菖油制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法以及用作一類新的芳香分子。本發(fā)明還涉及由1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯制備基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物的方法，以及其其他用途。
在許多植物如Orthodon calveriei Level和Acorus gramineus中發(fā)現(xiàn)了β-細(xì)辛腦(順-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)(Nguyen，X.D，Ladinh，M；Vuviet，N.；Luudam，C.和Leclercq，P.A.，J.of Essential Oil Research 7(1)111-112(1995)以及Perretts，S.和Whitfield，P.J.，Phytotherapy Research 9(6)405-409(1995))。在所有植物中，最高百分比的β-細(xì)辛腦存在于白菖的四倍體和六倍體變種中(Rost，L.C.M.，Planta Medica 36350(1979)；Srivastava，M.，Saxera，A.和Baby，P.，Orient.J.Chem.，13(1)97-98(1997)；Tang，W.和Eisenbrand，G.，Chinese Drugs of PlantOrigin，Springer-verlag New York，45-46(1992)以及Kaul，M.K.，Medicinal Plantsof Kashmir & Ladakh，Indus Publishing Company，92-93(1997))。
白菖是天南星科的一員，通常稱為“菖蒲”，其是一種多年生的植物(Grieve，M.，A Modern Herbal，Tiger Books International，London，726-729(1998))，生長在沿著全世界沼澤、小溪、河流和湖泊的荒野中。由于其具有多種藥物活性以及可在香料和香水工業(yè)和酒精飲料中作為精油及其抗菌、抗真菌和殺蟲的特性而具有大需求量，該植物也在印度、巴基斯坦、孟加拉國、中國、日本、波蘭、匈牙利、南斯拉夫、保加利亞、USSR、荷蘭、USA和其他幾個(gè)國家中廣泛栽培(Treben，M.，Health Through God′sPharmacy，Wilhelm Ennthaler，Steyer，Austria，12-14(1986)；Akhtar，H.；Virmani，O.P.；Popli，S.P.；Misra，L.N.；Gupta，M.M.；Srivastava，G.N.；Abraham，Z.和Singh，A.K.，Dictionary of Indian Medicinal Plants，CIMAP，RSM Nagar，Lucknow，10-11(1992)；Motley，T.J.，Economic Botany，48397-412(1994)以及Lawrence，B.M.和Reynolds，R.J.，Perfumer & Flavorist 22(2)59-67(1997))。但是，有關(guān)白菖的光化學(xué)報(bào)道揭示了白菖油的定性和定量組成、特別是細(xì)辛腦的百分比受到地點(diǎn)、生長階段以及白菖種類較大影響?，F(xiàn)已注意到亞洲和美國的白菖油中細(xì)辛腦百分比存在許多不相符之處和變異性。還發(fā)現(xiàn)二倍體植物油(北美)中根本不含有致癌化合物β-細(xì)辛腦。三倍體族(東歐)中含有3-8％的有限量β-細(xì)辛腦，因此根據(jù)臨床作用和安全性可以使用(Stahl，E.和Keller，K.，Planta Medica 43128-140(1981))。然而，來源于廣泛分布在亞洲國家如印度、日本、巴基斯坦和中國的四倍體或六倍體族的白菖油中含有非常高百分比即70-90％的β-細(xì)辛腦(Waltraud，G.和Schimmer，O.，Mutation Research 121191-194(1983)；Mazza，G.，J.ofChromatography 328179-206(1985)；Nigam，M.C.；Ateeque，A.；Misra，L.N.和Ahmad，A.，Indian Perfumer 34282-285(1990)以及Bonaccorsi，I.；Cortroneo，A.；Chowdhury，J.U.和Yusuf，M.，Essenze Derv.Agrum，67(4)392-402(1997))。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，高百分比的β-細(xì)辛腦在動(dòng)物中有致癌性并且發(fā)現(xiàn)口服后在十二指腸區(qū)域誘發(fā)腫瘤(Taylor，J.M.；Jones，W.I.；Hogan，E.C.；Gross，M.A.；David，D.A.和Cook，E.L.，Toxicol.Appl.Pharmacol.10405(1967)；Keller，K.；Odenthal，K.P.和Leng，P.E.，Planta Medica 16-9(1985)以及Riaz，M.；Shadab，Q,；Chaudhary，F(xiàn).M.，Hamdard Medicus 38(2)50-62(1995)。另外，β-細(xì)辛腦在生物體外代謝激活之后在人體的淋巴細(xì)胞中還顯示出破壞染色體的作用(Abel，G.Planta Medica 53(3)251-253(1987))。其結(jié)果是，這種已經(jīng)使用多年的熟知的藥用植物如今禁止在香料、香水和人的食物中使用(Harborne，J.B.和Baxter，H.，Phytochemical DictionaryAHandbook of Bioactive Compounds from Plants，Taylor & Francis Ltd.，Washington DC，474(1993)以及McGuffin M.，American Herbal ProductsAssociation′s Botanical Safety Handbook，CRC Press，Inc.，Boca Raton Florida，USA，231(1997))。
現(xiàn)已報(bào)道白菖的油和提取物具有多種藥理學(xué)活性。在其中發(fā)現(xiàn)的一些活性成分是糖苷、谷甾醇(Patra，A.和Mitra，A.K.，Indian J.Chem.Sec B，17B412(1979))、氨基酸、acoramone(Patra，A.和Mitra，A.K.，J.of Natural Products44(6)668-669(1981))、黃酮、脂肪酸、稱為calamonone的倍半萜(Wu，Li.；Xiang，T.；Liu，T.；Li，M.；Gao，Z.和Meng，X，Bopuxue Zazhi 15(3)249-251(1998))以及三萜類化合物皂草苷(Rai，R.；Siddiqui，I.R.和Singh，J.，IndianJ.Chem，Sec B，37B(5)473-476(1998))。白菖植物的現(xiàn)代應(yīng)用包括其用于面部皮膚的清洗(Horste，B.；Sarma，I.；Gercikovs，I.和Gordejeva，V.，1992年5月28日授權(quán)的L.V.專利第92-920022號(hào))；發(fā)芽抑制劑(Nawamaki，K.和Kuroyanagi，M.，Phytochemistry 43(6)1175-1182，(1996))；用于酒精苦味劑的配制(Sargunas，G.；Daniuniene，G.；Talacka，C.；以及Aleksiunas S.，1996年1月25日授權(quán)的L.T.專利第36793號(hào))以及視覺紊亂的預(yù)防和改善(Mihara，T.，1998年12月8日授權(quán)的日本專利第10324636 A2號(hào))。
自古以來在印度藥草體系中，印地語中稱為“vatch”的白菖也已經(jīng)被認(rèn)為具有許多藥用特性(Vohora，S.B.；Shah，S.A.和Dandiya，P.C.，J.ofEthnopharmacology 28(1)53-62(1990)；Rastogi，R.P.和Mehrotra，B.N.，Compendium of Indian Medicinal Plants，1∶1，(1990)，C.S.I.R.，New Delhi以及Asolkar，L.V.；Kakkar，K.K.和Chakre，O.J.，Glossary of Indian MedicinalPlants with Active Principles，Publications & Information Directorate(C.S.I.R.)，New Delhi，Part-I，18-20(1992))。在中國用其治療許多疾病已知有2000多年的歷史(Alert，Y.L.，Encyclopaedia of Common Natural Ingredient Used inFood，Drugs and Cosmetics，ed.John Wiley & Sons Inc.New York，111-112(1996))。然而由于β-細(xì)辛腦的致癌作用使得白菖的上述所有用途和藥用潛力受到阻礙(Opdyke，D.L.J.，F(xiàn)ood Cosmet Toxicol.，15623，(1997))。α-細(xì)辛腦也被報(bào)導(dǎo)可以使得大鼠致命(Lopez，M.L.；Hemandez，A.；Chamorro.G.和Mendoza，F(xiàn).T.，Planta Medica 59(20)115-120(1993)以及Chamorro，G.；Salazar，M.；Salazar，S.和Mendoza，T.，Revista-de-Investigation-Clinica 45(6)597-604(1993))。結(jié)果，含有70-90％β-細(xì)辛腦的四倍體和六倍體植物產(chǎn)地的一些國家如印度、巴基斯坦、孟加拉國、日本和中國由于禁止使用白菖油而受到的影響最大。
通過IR-譜(Stahl.E.和Keller，K.，Pharmazie 36(1)53-57(1981))、HPTLC(Narayana，D.B.A.；Raghuvanshi，P.；Agarwal，S.和Srinivas，K. S.，IndianDrugs 32(6)254-257(1995))、測光密度術(shù)(Tamas，M.；Oprean，R.和Roman，L.，F(xiàn)armacia(Bucharest)44(5-6)13-21(1996))、氣相色譜(Baxter.R.M.；Dandiya，P.C.；Kandel，S.I.；Okanya，A.和Walker，G.C.，Nature 185466-467(1960)以及Spilkova，J.T.；Tomasch，J.；Vavra R.和Dusek，J.，Ceska Slov.Farm.，45(3)146-148(1996))、和GC-MS(Oprean，R.；Tamas，M.和Roman，L.，J.Pharm.Biomed.Anal.，18(1，2)227-234(1998))能夠很容易地測定β-細(xì)辛腦的含量。
現(xiàn)已研制出通過超臨界提取(Stahl，E.和Keller，K.，Planta Medica 47(2)75-78(1983))或通過在堿性土中培植植物(Chowdhary，A.R.；Gupta，R.C.和Sharma，M.C.，Indian Perfumer 41(4)154-156(1997))從菖蒲根莖(americanusvar.)中分離β-細(xì)辛腦的方法。然而，這些方法不能有效地降低四倍體或六倍體族中細(xì)辛腦的高百分比(70-90％)含量。因此急需提供一種簡單的化學(xué)方法，通過該方法很容易將β-細(xì)辛腦或粗白菖油改性以降低其致癌作用，而不采用任何其他方法來降低細(xì)辛腦的百分比?，F(xiàn)已報(bào)導(dǎo)采用分餾分離對白菖油(americanus variety)進(jìn)行超臨界氣相提取(Keller，K.和Stahl，E.，Planta Medica 47(2)71-74(1983))制得不含β-細(xì)辛腦的白菖油，對于含有非常高百分比β-細(xì)辛腦(70-90％)的四倍體或六倍體來說，分餾方法不是經(jīng)濟(jì)有效的。
大量文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)辛腦的雙鍵對生物活性和光氧化起作用，這表明應(yīng)研制一種簡單且經(jīng)濟(jì)的化學(xué)方法，通過消去側(cè)雙鍵來降低致癌性化合物β-細(xì)辛腦的毒性方面的興趣仍然很強(qiáng)。詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)查顯示已發(fā)現(xiàn)白菖油作為昆蟲的抗促性腺劑、拒食劑和生長抑制劑時(shí)具有活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)白菖油的活性歸功于烷基側(cè)鏈中存在的雙鍵和β-細(xì)辛腦的順式構(gòu)型(Saxena，B.P.；Koul，O.；Tikku，K.；Atal，C.K.和Opender，K.，Nature，London，270(5637)512-513(1977)；Koul，O.，Sci.Acad.Medal Lectures，Ed.INSA，New Delhi，India，62(1979)以及Koul，O.；Smirle，M.J.和Isman，M.B.，J.Chem.Ecol，161911-1920(1990))。側(cè)雙鍵形成細(xì)辛腦環(huán)氧化物和細(xì)辛腦二醇，其在Peridromasaucia larvae的昆蟲排泄物中被確定(Noctuidae；Lepidoptera)(Koul，O.；Smirle，M.J.；Isman，M.B.和Szeto，Y.S.，Experientia 461082-1084(1990))。還發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛腦的雙鍵具有感光性，當(dāng)不隔離空氣和光長時(shí)間儲(chǔ)存白菖油時(shí)，該油將被光氧化產(chǎn)物如細(xì)辛腦醛(asaraldehyde)和二聚物污染(Saxena，D.B.和Mukerjee，S.K.，Indian J.Chemistry，Sec B，24B683-684(1985))。近來，還通過β-細(xì)辛腦在醇溶液中的光致轉(zhuǎn)化來研究許多光氧化產(chǎn)物的形成(Lander，V.和Schreier，P.，F(xiàn)lavour Fragrance J.6(1)21-28(1991))?；谏鲜稣{(diào)查，表明研制一種簡便的化學(xué)方法即利用β-細(xì)辛腦的側(cè)雙鍵來降低其毒性是合理的。
據(jù)報(bào)導(dǎo)白菖或粗白菖油中分離出的β-細(xì)辛腦中的側(cè)雙鍵可以通過Pd、Pt、Pd(OH)2、PtO2、BaSO4/Pd、阮內(nèi)鎳或者甲酸銨還原得到1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，其具有改善的特性如有香氣，比刺激味的β-細(xì)辛腦要好(Joseph G.C.；Claire，D.T.；John，P.L.；Ranbir，K.B.；Paul，L.和Jan，R.F.，J.Med.Chem.3222102214(1989)；Christopher，I.；Fincham，M.H.；David，R.H.；David，C.H.；John，C.O.；Giles，S.R.；David，C.R.和Edward，R.，J.Med.Chem，351472-1484(1992)以及Tomoyuki，Y.；Ryo，N.；Toru，K.；Shinichi，T.；Tamoko，N.；Tokio，Y.和Toshiyasu， M.，J.Med.Chem，401252-1257(1997)。
該方法的反應(yīng)路線如下所示 路線I 路線II按照印度標(biāo)準(zhǔn)2284，1997(Bureau of Indian Standard，Manak Bhavan，9Bahadur Shah Zafar Marg，New Delhi)進(jìn)行1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的嗅覺評(píng)估。通過嗅被油浸漬過的帶子由嗅覺神經(jīng)所感覺到的氣味為甜味、ylang、輕微辛辣和有果味，因此使其可作為多用途的添加劑，用于漱口劑、牙膏、抗菌皂產(chǎn)品、口香糖香料和輕微辛辣味產(chǎn)品領(lǐng)域中。此外，注意到產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯是一種簡單而又經(jīng)濟(jì)的原料，用于合成基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物(5，6-二甲氧基-N[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水楊酰胺)。
水楊酰胺衍生物對于體外[3H]螺哌隆和[3H]雷氯必利的結(jié)合部位顯示較高的和立體選擇性的親合力(dePaulis，T.；Kumar，Y.；Johansson，I.；Ramsby，S.；Flaorvall，L.；Hall，H.；Angeby，M.K.和Ogren，S.O.，J.Med.Chem，281263-1269(1985)以及dePaulis，T.；Kumar，Y.；Johansson，L.；Ramsby，S.；Hall，H.；Sallmark，M.；Angeby，M.K.和Ogren，S.O.，J.Med.Chem，2961-69(1986))。近來，Hogberg T.；Stefan，B.；Tomas，D.P.；Lars，J.；Peter，S.；Hakan，H.和Ogren，S.O.，J.Med.Chem.331155-1163(1990)已經(jīng)合成了一系列3-取代的水楊酰胺衍生物，其中水楊酰胺環(huán)上3-丙基和5，6-二甲氧基的存在對于多巴胺-D2受體顯示較高的和立體選擇性的親合力。然而，報(bào)導(dǎo)的水楊酰胺衍生物的合成包括幾個(gè)步驟，其中中間體1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯按照兩步自身合成，即昂貴的原料1，2，4-三甲氧基苯與丙基氯發(fā)生弗瑞德-克來福特反應(yīng)，然后進(jìn)行催化加氫，總的產(chǎn)率較低(反應(yīng)路線如下面路線III所示)。 路線III
本發(fā)明的主要目的在于研制一種從含有β-細(xì)辛腦的多種白菖中存在的高毒性化合物β-細(xì)辛腦或從得到的含有β-細(xì)辛腦的粗白菖油中制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于研制一種制備1-丙基2，4，5-三甲氧基苯的方法，所述化合物可用作一類新的多種用途芳香分子。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于研制一種制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法，所述化合物可用作合成基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物的原料。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種從白菖油中分離高純度β-細(xì)辛腦的簡單方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種通過催化還原上述分離的β-細(xì)辛腦來制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的簡單方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種簡單且經(jīng)濟(jì)的制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法，即通過直接還原白菖油，其中白菖油的四倍體或六倍體族中細(xì)辛腦(包括α、β和γ-細(xì)辛腦)的百分比多達(dá)90％。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，其作為便宜和簡單的原料用于合成幾種藥物，例如基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于將亞洲國家的四倍體或六倍體族的白菖油的毒性消除或降低至最小，從而增加其有利潤的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種簡單的還原方法，其中將其它富含細(xì)辛腦的植物如歐細(xì)辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis中的精油轉(zhuǎn)化為有用的產(chǎn)物，如可用于香料、香水和制藥工業(yè)中的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
因此，本發(fā)明涉及一種制備式I所示1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法， 所述方法包括如下步驟(a)提供溶解于溶劑中的粗白菖油或β-細(xì)辛腦，所述溶劑選自乙醇、甲醇、THF、DCM、甲苯和氯仿；(b)在選自Pd/C、Pt、Pd(OH)2、阮內(nèi)鎳和甲酸銨的催化劑存在下，在10-40psi氫氣壓力下和在15-40℃的溫度范圍內(nèi)將該溶液加氫；(c)過濾催化劑并在1-100mmHg的減壓下除去溶劑；(d)使用洗脫劑將還原的白菖油進(jìn)行柱或硅膠色譜分離，獲得液體形式的、純度為85-97％的目標(biāo)產(chǎn)物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑包括5-10％Pd/C。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所用的白菖油為四倍體或六倍體起源物。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，在還原的白菖油中檢測到一類新的蜂蜜和玫瑰的香氣。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，在1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯中檢測到一類新的甜味、ylang、輕微辛辣和果味的香氣。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，還原的白菖油可用于衛(wèi)生皂、剃須膏和煙草產(chǎn)品中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作為多用途的添加劑用于漱口劑、牙膏、抗菌皂產(chǎn)品、口香糖香料和辛辣味產(chǎn)品中。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作為一種經(jīng)濟(jì)而又簡單的原料用于制備以3-丙基-5，6-二甲氧基水楊酰胺為基礎(chǔ)的抑制精神病的藥物5，6-二甲氧基-N[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水楊酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯轉(zhuǎn)化為用作香料、香水工業(yè)的產(chǎn)品，以及作為原料用于多種重要的藥物和通過溴化、氧化、還原、偶聯(lián)反應(yīng)、烯丙型羥基化、二聚作用、甲?；磻?yīng)、格利雅反應(yīng)、羥汞化-脫汞作用、脫甲基作用、烷基化作用和環(huán)氧化作用用于合成新的有機(jī)化合物。
在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，粗白菖油從富含細(xì)辛腦的植物如歐細(xì)辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis中提取。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，經(jīng)還原的白菖油的毒性比起始的粗白菖油的毒性要小兩倍。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了一種簡單的白菖β-細(xì)辛腦或白菖油的催化加氫方法，以獲得1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯或還原的白菖油，其具有一種新的甜味、果味、辛辣和蜂蜜和玫瑰香氣，可用于香料、香水和制藥工業(yè)。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，描述了一種簡單的催化方法以將其他富含細(xì)辛腦的植物如歐細(xì)辛、Crowea angustifolia和Heterotropayakusimensis轉(zhuǎn)化為有用的產(chǎn)物，如多種用途的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
以下將參考附圖對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明，在附圖中附
圖1是1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的紫外譜圖和其與β-細(xì)辛腦(2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)的比較。
附圖2是含有少量α-細(xì)辛腦的β-細(xì)辛腦的氣相色譜圖。
附圖3是1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的氣相色譜圖。
附圖4是1-丙基2，4，5-三甲氧基苯在CdCl3中的1HNMR(300MHz)譜。
附圖5是1-丙基2，4，5-三甲氧基苯在CdCl3中的13C-NMR(75.4MHz)譜。
附圖6是1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的電霧化(ES)質(zhì)譜(MW210)。
本發(fā)明提供通過白菖油或β-細(xì)辛腦(順-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)的催化加氫一步合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的紫外-可見光譜圖清楚地顯示出沒有側(cè)雙鍵，因?yàn)橛?3nm的吸收位移(附圖1)。在第一種方法中，通過白菖油的柱色譜法分離β-細(xì)辛腦，其在硅膠TLC板上有一β-細(xì)辛腦的單點(diǎn)，Rf為0.63(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯∶1∶1∶0.1)，但其氣相色譜(tr＝20.16min)(在Shimadzu-GC-14B氣相色譜儀上進(jìn)行，條件如下SE-30柱；30m×0.25mm；注射器250°/C；FID檢測器230°/C；溫度程序40(保持2分鐘)-220℃(保持10分鐘)，10℃min-1；體積1μl；N2流量30ml/min；H2流量40ml/min；空氣流量300ml/min；分開注射比1∶30)已顯示純度為94％(附圖2)，其中含有少量其他α-細(xì)辛腦(tr＝20.87min)和/或γ-細(xì)辛腦的異構(gòu)體。由于不很容易通過柱色譜法從α和γ-細(xì)辛腦中徹底分離出β-細(xì)辛腦，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)構(gòu)上非常相似，因此沒有努力去進(jìn)一步純化。94％β-細(xì)辛腦本身用于催化還原，在硅膠TLC板上得到1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的單點(diǎn)，Rf為0.69(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯∶1∶1∶0.1)，氣相色譜(tr＝19.78min)發(fā)現(xiàn)其純度為99％(附圖3)，這表明β-細(xì)辛腦連同γ和α-細(xì)辛腦一起被還原。
從白菖中分離β-細(xì)辛腦將淺黃色的白菖油(17.00g)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用己烷作為洗脫劑以除去不想要的非極性化合物。接著用含有增加比例苯的己烷-苯混合物洗脫得到13.94g純液體，產(chǎn)率為82％(w/w)，硅膠TLC板(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)上的Rf為0.63，其電霧化(ES)質(zhì)譜中的分子離子在m/e208(M+，100)，193(M+-Me，46)，165(M+-C3H7，24)，這表示分子式C12H16O3與觀察到的12個(gè)信號(hào)峰一致，13C NMR(CDCl3，75.4MHz)中δ125.5(C-1′)、124.7(C-2′)和14.5(C-3′)為側(cè)丙烯基，其余的碳原子在151.4(C-2)、148.5(C-4)、142.3(C-5)、118.0(C-1)、114.1(C-6)、97.6(C-3)和56.5、56.2&55.9(3-OCH3)。IR譜在1608cm-1顯示強(qiáng)吸收，這表明烯基的存在，其余的在2937、2835、1583、1512、1465、1321、1213、1119、1037、965和859cm-1。1H NMR(CDCl3，300MHz)信號(hào)顯示dd在δ6.50(1H，J＝15.8Hz和1.5Hz，H-1′)，dq在5.78(1H，J＝6.5Hz和15.8Hz，H-2′)和1.85(3H，dd，J＝6.5Hz和1.5Hz，H-3′)為丙烯基側(cè)鏈的質(zhì)子，其余質(zhì)子在6.84(1H，s，H-6)，6.53(1H，s，H-3)，以及3.88、3.83和3.79(s，3H，分別，3-OCH3)。UVλmax MeOHnm(logε)269(2.36)、301(4.01)。根據(jù)上述譜圖數(shù)據(jù)并與報(bào)導(dǎo)的文獻(xiàn)進(jìn)行比較(Gonzalez，M.C.；Sentandrew，M.A.；Rao，K.S.；Zafra，M.C.和Cortes，D.，Phytochemsitry 431361-1364(1996))，鑒定液體為β-細(xì)辛腦，純度94％(通過GC)(附圖2)。
從β-細(xì)辛腦合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在室溫下和氮?dú)鈿夥罩袑?60ml乙醇中的β-細(xì)辛腦(6.00g，0.029mol)與活性炭上的10％鈀(0.8g)和甲酸銨(17.00g，0.27mol)進(jìn)行攪拌直至原料消失。過濾除去催化劑并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分層，乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(Na2SO4)并過濾。蒸發(fā)濾液得到一液體，將其在硅膠上進(jìn)行色譜法，使用含有增加比例苯的己烷-苯混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)洗脫液得到5.87g(97％)清澈甜味和宜人的液體，其Rf為0.69(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)，該液體在0℃以下固化。液體的1HNMR(DMSO-d6)顯示預(yù)計(jì)到的丙基側(cè)鏈上質(zhì)子的位移，其出現(xiàn)在δd2.5(2H，t，C-1′)、1.6(2H，m，C-2′)和0.9(3H，t，C-3′)，其余質(zhì)子在6.72(1H，s，H-6)、6.62(1H，s，H-3)和3.76-3.68(9H，s，3-OCH3)。液體的質(zhì)譜顯示分子離子峰在m/e210(M+，39)、181(M+-C2H5，100)、167(M+-C3H7，5)、151(M+-OCH3＋CO，29)、136(M+-C3H7+OCH3，10)，其IR譜圖顯示在2958、2870、1512、1464、1398、1205、1124、1040、978和843cm-1有強(qiáng)吸收，沒有烯鍵的吸收(1608cm-1)。液體的13C NMR(CDCl3)也顯示C-1′、C-2′和C-3′丙基側(cè)信號(hào)的預(yù)計(jì)位移，出現(xiàn)在δ31.6(C-1′)、23.3(C-2′)和13.79(C-3′)，其余在δ151.4(C-2)、147.4(C-4)、142.7(C-5)、122.7(C-1)、114.3(C-6)、98.0(C-3)和56.5、56.2&56.0(3-OCH3)。UVλmax MeOH nm(logε)288(4.28)。產(chǎn)物的紫外-可見光譜中觀察到從301nm-288nm的13nm位移(原料細(xì)辛腦中共軛雙鍵被還原為單鍵)，269nm處的峰徹底消失(附圖1)。根據(jù)1HNMR(附圖4)、13CNMR(附圖5)和質(zhì)譜(附圖6)數(shù)據(jù)，上述液體被認(rèn)定為式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，純度為99％(通過GC)(附圖3)。
從粗白菖油合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在該方法中，將含有42.00g粗白菖油的300ml甲醇在10-40psi和室溫下與10％Pd/C(4.80g)進(jìn)行加氫直至原料消失。過濾催化劑并在減壓下除去溶劑，得到39.9g(95w/v)還原的油。采用上述洗脫劑體系(己烷-苯混合物)將還原的粗油在硅膠上進(jìn)行柱純化得到液體35.76g，產(chǎn)率為85％(w/w)。液體的1HNMR(CDCl3)出現(xiàn)在δd2.4(2H，t，C-1′)，1.6(2H，m，C-2′)，0.9(3H，t，C-3′)，6.81(1H，s，H-6)，6.32(1H，s，H-3)和3.84-3.78(9H，s，3-OCH3)。液體的GC、質(zhì)譜和紫外-可見光譜確定1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的形成。
基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物(5，6-二甲氧基-N[1-乙基-2-吡咯烷基]甲基)-3-丙基水楊酰胺的合成該藥物的合成報(bào)導(dǎo)在Thomas，H.；Stefan，B.；Tomas，D.P.；Lars，J.；Peter，S.；Haken，H.；以及Orgen S.O.，J.Med.Chem.331155-1163(1990)中，包括幾個(gè)步驟，詳細(xì)內(nèi)容如下i.2，4，5-三甲氧基苯基·乙基酮在10℃下將氯化鋁(18.6g，0.14mol)加入到1，2，4-三甲氧基苯(23.4g，0.14mol)和丙酰氯(11.4g，0.14mol)的250mlCH2Cl2溶液中。攪拌1小時(shí)后，標(biāo)準(zhǔn)處理并從甲醇中重結(jié)晶得到25.0g(80％)純產(chǎn)物(i)，熔點(diǎn)108-110℃。元素分析(C12H16O4)C，H，O(其他譜圖數(shù)據(jù)如NMR、質(zhì)譜未提到)。ii.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯其通過在常壓下將含有相應(yīng)苯基·乙基酮(i)(22.4g，0.1mol)的350mlMeOH用鈀/炭(5％，2.3g)作為催化劑進(jìn)行加氫來制備。過濾并蒸發(fā)得到20g(0.1mol)油(ii)，直接鋰化。(譜圖數(shù)據(jù)如NMR、質(zhì)譜未提到)。iii.3-丙基-2，5，6-三甲氧基苯甲酸其通過在N2中、在20-30℃下向含有1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯(ii)的無水THF溶液中加入丁基鋰來制備。攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入含有固體二氧化碳的Et2O中。加入水，該相用濃鹽酸酸化并用CH2Cl2萃取。蒸發(fā)溶劑得到含有一些戊酸的粗酸(iii)1HNMR(CDCl3)δ6.8(s，1)，3.8-3.9(3s，9)，2.4(t，2)，1.6(m，2)，0.9(t，3)。表征為伯酰胺(iii)，熔點(diǎn)130-131℃(i-Pr2O)。iv.(S)3-丙基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-2，5，6-三甲氧基苯甲酰胺]將含有3-丙基-2，5，6-三甲氧基苯甲酸(iii)、亞硫酰氯和幾滴二甲基甲酰胺的甲苯溶液在60℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于CHCl3中，再次蒸發(fā)。將殘余的酰氯溶解于CHCl3中并加入含有(S)-2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷酮的40mlCHCl3溶液。加入過程中溫度上升至50℃。攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑并加入1MNaOH和Et2O使得殘余物分層。另外用Et2O萃取水相之后，干燥合并的醚萃取液并蒸發(fā)得到(S)-3-丙基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-2，5，6-三甲氧基苯甲酰胺](iv)，產(chǎn)率為32％，熔點(diǎn)68-70℃。v.(S)-5，6-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]和異構(gòu)體(S)-2，5-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]在10℃下將含有(iv)(10.0g，0.027mol)和HCl(0.027mol，在Et2O中)的250mlCH2Cl2溶液用含有BBr3(6.8g，0.027mol)的50mlCH2Cl2溶液處理。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2小時(shí)并用100ml 2M NH3驟冷。用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑得到9.2g(S)-5，6-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]和異構(gòu)體(S)-2，5-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]，比例為85∶15。將殘余物溶解于300mlEt2O中并用50ml1MNaOH萃取兩次，從醚層中除去少量化合物異構(gòu)體(S)-2，5-二甲氧基N-[(1-乙基2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]。干燥并蒸發(fā)溶劑得到6.0g(63％)(S)-5，6-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]，其轉(zhuǎn)化為4.5g(32％)L-酒石酸鹽熔點(diǎn)84-85℃(丙酮/水98∶2)；13CNMR(base，CDCl3)δ170.2，154.9，146.3，143.6，126.7，119.9，107.5。
合并的水相用50mlEt2O洗滌兩次。pH調(diào)節(jié)到8.5并用Et2O萃取得到1.3g(14％)油狀的純異構(gòu)體(S)-2，5-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水楊酰胺]13C NMR(base，CDCl3)δ170.1，151.8，149.9，145.8，123.9，115.8，107.9。
上文中從白菖植物中分離出的β-細(xì)辛腦被發(fā)現(xiàn)是合成基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物的原料?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道該油可用于藥物的合成。從Cymbopogon pendulus植物中分離的4-烯丙基-1，2，6-三甲氧基苯(欖香素)被用作抗菌藥物trimethoxyprim的原料(Shahi，A.K；.Sharma，S.N.和Tava，A.，J.of Essential Oil Research 9(5)561-563(1997))。然而，基于植物的毒性化合物β-細(xì)辛腦第一次被發(fā)現(xiàn)是合成基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物的原料。
在本發(fā)明的研究中，β-細(xì)辛腦首先從白菖中分離，然后進(jìn)行催化還原。隨后意識(shí)到從白菖中分離β-細(xì)辛腦不是必需的，因?yàn)橛^察到可以直接進(jìn)行白菖油的還原，這樣具有不要求分離β-細(xì)辛腦以及得到高產(chǎn)率目標(biāo)產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的雙重效益。此外，發(fā)現(xiàn)所有這三種細(xì)辛腦(α、β和γ-細(xì)辛腦)得到相同的還原產(chǎn)物，因?yàn)榘纵庞椭邪l(fā)現(xiàn)的所有這三種細(xì)辛腦的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相同的分子式(C12H16O3)，區(qū)別僅在于雙鍵的位置。文獻(xiàn)調(diào)查也證實(shí)了在還原相應(yīng)的α、β和/或γ-異構(gòu)體之后形成了相同的還原二氫產(chǎn)物如二氫黃樟腦、二氫丁子香酸、二氫茴香腦和二氫1，2-二苯乙烯(Steffen，A.，InPerfume and Flavor Chemicals，Allured Publishing Corporation，362 South Schmate Road，Carol Stream，IL，U.S.A.(1994)以及Cushman，M.；Nagarathnam，D.；Gopal，D.；Hu-ming，H.；Lin，C.M.；以及Hamel，E.，J.Med.Chem.352293-2306(1992))。
在本發(fā)明的研究過程中觀察到，事實(shí)上含有多達(dá)90％細(xì)辛腦包括α、β和γ-細(xì)辛腦的整個(gè)白菖油的催化加氫得到高產(chǎn)率的產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯以及所有這三種細(xì)辛腦生成相同還原的二氫產(chǎn)物。柱分離還原的白菖油得到具有甜味和宜人香氣的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。此外發(fā)現(xiàn)還原的白菖油本身具有蜂蜜和玫瑰香氣，這與1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的獨(dú)特氣味完全不同。因此，1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯或還原的白菖油能夠用于香料、香水和制藥工業(yè)中。
對于使得物質(zhì)有毒性或消除毒性的取代基和官能團(tuán)的作用有許多研究。任何親電性或轉(zhuǎn)化為親電性種類的化學(xué)物質(zhì)通常非常有毒，因?yàn)橛H電性物質(zhì)能夠與細(xì)胞大分子如DNA、RNA、酶和蛋白質(zhì)的親核取代基發(fā)生共價(jià)反應(yīng)。這些與重要細(xì)胞大分子的不可逆的共價(jià)相互作用妨礙了大分子的功能并能導(dǎo)致許多毒性作用包括癌癥、肝細(xì)胞毒、生殖毒性和發(fā)育毒性?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到β-細(xì)辛腦的側(cè)鏈含有碳-碳雙鍵，其可轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物。如此形成的環(huán)氧化物具有高親電性并能夠與生物組織相互作用，因此是β-細(xì)辛腦毒性的原因。根據(jù)上述事實(shí)，能夠通過將側(cè)鏈烯鍵加氫形成以單鍵作為側(cè)鏈的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯來降低β-細(xì)辛腦的毒性。測試還原的白菖油以及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的毒性。在白鼠(體重25±2g)身上進(jìn)行毒性試驗(yàn)。經(jīng)腹膜內(nèi)(I.P.)給藥1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯并觀察動(dòng)物24小時(shí)。最初的試驗(yàn)劑量能夠致死，因此將樣品稀釋。這是作為單劑量的最大耐受量(MTD)的準(zhǔn)確毒性試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的毒性(最大耐受量；0.56ml/kg b.w.)比β-細(xì)辛腦(0.12ml/Kg b.w.)要小近5倍，總體還原(加氫的)的白菖油(0.20ml/kg b.w.)的毒性為白菖油(0.10ml/kg b.w.)的一半。必須值得注意的是通過再稀釋可以進(jìn)一步降低毒性，因?yàn)?-丙基-2，4，5-三甲氧基苯和還原的白菖油的氣味密度實(shí)質(zhì)上比β-細(xì)辛腦和白菖油均要強(qiáng)。
上述方法不僅適用于白菖油也適用于降低其他幾種富含α、β和/或γ-細(xì)辛腦植物的毒性，例如含有77％α-細(xì)辛腦的Heterotropa yakusimensis(Saiki，Y.；Fukuyama，E.和Tsuneya，T.，Yakugaku Zasshi 107(3)219-226(1987))、含有70％β-細(xì)辛腦的歐細(xì)辛(Rams，B.，Herba Hungarica 22(1)13-19(1983))和含有68％γ-細(xì)辛腦的Crowea angustifolia(Garg，S.N.；Agarwal，S.K.和Duhan，S.P.S.，J.Essential Oil Research 5(2)139-142(1993)以及Brophy J.J；Goldsack，R.J.；Punruckvong，A.；Forster，P.T.；以及Fookes，C.J.R.，J.Essential Oil research 9(4)401-409(1997))，同時(shí)獲得一類新的香氣。
詳細(xì)的動(dòng)物毒性試驗(yàn)、產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的氣味評(píng)價(jià)和1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作為中間體用于合成多種其他藥物的工作正在進(jìn)行，這將進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明以及四倍體和六倍體源的白菖植物的應(yīng)用。
下面給出的實(shí)施例是用于闡述本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1植物材料和化學(xué)品在1999年3-4月從Palampur(H.P.)收集植物材料并與我們研究所的植物標(biāo)本室所保存的種類(IHBT no.1066)比較確認(rèn)為‘Acorus calamus Linn’。氫蒸餾白菖的根莖得到刺激性氣味的油，產(chǎn)率為1.7％(w/w)，其中含有81-85％β-細(xì)辛腦(通過GC)。α-細(xì)辛腦從Sigma化學(xué)品公司(美國)獲得并用作可信樣品。
從白菖中分離β-細(xì)辛腦將淺黃色的白菖油(17.00g)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用己烷作為洗脫劑以除去不想要的非極性化合物。接著用含有增加比例苯的己烷-苯混合物洗脫得到13.94g純液體，產(chǎn)率為82％(w/w)，硅膠TLC板(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)上的Rf為0.63，其電霧化(ES)質(zhì)譜中的分子離子峰在m/e 208(M+，100)，193(M+-Me，46)，165(M+-C3H7，24)，這表示式C12H16O3分子與觀察到的12個(gè)信號(hào)峰一致，13CNMR(CDCl3，75.4MHz)中δ125.5(C-1′)、124.7(C-2′)和14.5(C-3′)為側(cè)丙烯基，其余的碳原子在151.4(C-2)、148.5(C-4)、142.3(C-5)、118.0(C-1)、114.1(C-6)、97.6(C-3)和56.5、56.2&55.9(3-OCH3)。IR譜在1608cm-1顯示強(qiáng)吸收，這表明烯基的存在，其余的在2937、2835、1583、1512、1465、1321、1213、1119、1037、965和859cm-1。1HNMR(CDCL3，300MHz)信號(hào)顯示dd在δ6.50(1H，J＝15.8Hz和1.5Hz，H-1′)，dq在5.78(1H，J＝6.5Hz和15.8Hz，H-2′)和1.85(3H，dd，J＝6.5Hz和1.5HZ，H-3′)為丙烯基側(cè)鏈的質(zhì)子，其余質(zhì)子在6.84(1H，s，H-6)，6.53(1H，s，H-3)，以及3.88、3.83和3.79(s，3H，分別，3-OCH3)。UVλmax MeOH nm(logε)269(2.36)、301(4.01)。根據(jù)上述譜圖數(shù)據(jù)并與報(bào)導(dǎo)的文獻(xiàn)進(jìn)行比較(Gonzalez，M.C.；Sentandrew，M.A.；Rao，K.S.；Zafra，M.C.和Cortes，D.，Phytochemsitry 431361-1364(1996))，液體被鑒定為β-細(xì)辛腦，純度94％(通過GC)(附圖2)。
從β-細(xì)辛腦合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在室溫下和氮?dú)鈿夥罩袑?60ml乙醇中的β-細(xì)辛腦(6.00g，0.029mol)與活性炭上的10％鈀(0.8g)和甲酸銨(17.00g，0.27mol)進(jìn)行攪拌直至原料消失。過濾除去催化劑并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物中加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分層，乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(Na2SO4)并過濾。蒸發(fā)濾液得到一液體，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用含有增加比例苯的己烷-苯混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)洗脫液得到5.87g(97％)清澈甜味和宜人的液體，其Rf為0.69(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)，該液體在0℃以下固化。液體的1HNMR(DMSO-d6)顯示預(yù)計(jì)到的丙基側(cè)鏈上質(zhì)子的位移，其出現(xiàn)在δd2.5(2H，t，C-1′)、1.6(2H，m，C-2′)和0.9(3H，t，C-3′)，其余質(zhì)子在6.72(1H，s，H-6)、6.62(1H，s，H-3)和3.76-3.68(9H，s，3-OCH3)。液體的質(zhì)譜顯示分子離子峰在m/e210(M+，39)、181(M+-C2H5，100)、167(M+-C3H7，5)、151(M+-OCH3+CO，29)、136(M+-C3H7+OCH3，10)，其IR譜圖顯示在2958、2870、1512、1464、1398、1205、1124、1040、978和843cm-1有強(qiáng)吸收，沒有烯鍵的吸收(1608cm-1)。液體的13C NMR(CDCl3)也顯示C-1′、C-2′和C-3′丙基側(cè)信號(hào)的預(yù)計(jì)位移，出現(xiàn)在δ31.6(C-1′)、23.3(C-2′)和13.79(C-3′)，其余在δ151.4(C-2)、147.4(C-4)、142.7(C-5)、122.7(C-1)、114.3(C-6)、98.0(C-3)和56.5、56.2&56.0(3-OCH3)。UVλmax MeOH nm(logε)288(4.28)。產(chǎn)物的紫外-可見光譜中觀察到從301nm-288nm的13nm位移(原料細(xì)辛腦中共軛雙鍵被還原至單鍵)，269nm處的峰徹底消失(附圖1)。根據(jù)1HNMR(附圖4)、13CNMR(附圖5)和質(zhì)譜(附圖6)數(shù)據(jù)，上述液體被認(rèn)定為式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，純度為99％(通過GC)(附圖3)。
從粗白菖油中合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在該方法中，將含有42.00g粗白菖油的300ml甲醇在10-40psi和室溫下與10％Pd/C(4.80g)進(jìn)行加氫直至原料消失。過濾催化劑并在減壓下除去溶劑，得到39.9g(95w/v)還原的油。采用上述洗脫劑體系(己烷-苯混合物)將粗油在硅膠上進(jìn)行柱純化得到液體35.76g，產(chǎn)率為85％(w/w)。液體的1HNMR(CDCl3)出現(xiàn)在δd2.4(2H，t， C-1′)，1.6(2H，m，C-2′)，0.9(3H，t，C-3′)，6.81(1H，s，H-6)，6.32(1H，s，H-3)和3.84-3.78(9H，s，3-OCH3)。液體的GC、質(zhì)譜和紫外-可見光譜確定1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的形成。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)是1.一種簡單而又經(jīng)濟(jì)的方法，將國際上禁止的毒性化合物β-細(xì)辛腦或白菖油轉(zhuǎn)化為有用而又低毒性的產(chǎn)物。
2.引入比白菖油原始刺激性氣味要好的一類新甜味、果味、玫瑰和辛辣香氣的分子，用于香料、香水和制藥工業(yè)。
3.發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作為經(jīng)濟(jì)而又簡單的原料用于合成基于水楊酰胺的抑制精神病的藥物。
4.本化學(xué)方法能夠提高白菖油的價(jià)格，因?yàn)樾庐a(chǎn)物的需求在增加，目前廣泛分布于亞洲產(chǎn)地的四倍體或六倍體族的白菖油與二倍體和三倍體(分布于美國和歐洲產(chǎn)地)族相比價(jià)格非常低。
5.一種將富含細(xì)辛腦的植物如歐細(xì)辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis轉(zhuǎn)化為有用且無毒產(chǎn)物的方法。
6.一種簡單的方法，通過該方法將白菖油的四倍體或六倍體族(廣泛分布于亞洲國家)中含有多達(dá)70-90％的毒性化合物β-細(xì)辛腦轉(zhuǎn)化為有用的產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
7.一種通過柱色譜從白菖油中分離高純度β-細(xì)辛腦的簡單方法，實(shí)現(xiàn)90％以上的純度，比Aldrich和Fluka catalog化學(xué)公司所要求的純度(70％)要高。
8.一種通過催化還原上述分離的β-細(xì)辛腦來制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的簡單方法。
9.一種通過直接還原白菖油來制備1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的經(jīng)濟(jì)方法，其中白菖油的四倍體或六倍體族中細(xì)辛腦(包括α、β和γ-細(xì)辛腦)的百分比達(dá)到90％。
10.提供產(chǎn)物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯和還原的白菖油在香料、香水和制藥工業(yè)中商業(yè)化范圍，因?yàn)檫@兩種產(chǎn)物分別具有一類新的甜味、果味、辛辣和蜂蜜以及玫瑰香氣。
11.一種將國際上禁止的四倍體或六倍體族白菖油的毒性降低至最小用于再利用的方法，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)還原的白菖油和1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的毒性比白菖油和β-細(xì)辛腦的毒性分別小2-5倍。
12.一步法獲得雙重效益，即降低毒性和較白菖油的原始刺激性香氣要好的香氣的改善。
13. 1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯是一種經(jīng)濟(jì)、高產(chǎn)率且簡單的原料用于合成重要的基于3-丙基-5，6-二甲氧基水楊酰胺的抑制精神病的藥物。報(bào)道所現(xiàn)有技術(shù)中水楊酰胺的合成需要幾個(gè)步驟，其中中間體1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯本身按照兩步合成，即采用昂貴原料1，2，4-三甲氧基苯與丙基氯發(fā)生弗瑞德克來福特?；磻?yīng)，隨后還原。
14.提供上述簡單的還原方法，將其他富含細(xì)辛腦的植物如歐細(xì)辛、Croweaangustifolia和Heterotropa yakusimensis轉(zhuǎn)化為有用的產(chǎn)物如1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
權(quán)利要求
1.一種制備式I所示1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法， 所述方法包括如下步驟(a)提供溶解于溶劑中的粗白菖油或β-細(xì)辛腦，所述溶劑選自乙醇、甲醇、THF、DCM、甲苯和氯仿；(b)在選自Pd/C、Pt、Pd(OH)2、阮內(nèi)鎳和甲酸銨的催化劑存在下，在10-40psi氫氣壓力下和15-40℃的溫度范圍內(nèi)將該溶液加氫；(c)過濾催化劑并在10-100mmHg的減壓下除去溶劑；(d)將還原的白菖油進(jìn)行硅膠柱色譜法，使用洗脫劑獲得液體形式的、純度為85-97％的目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中催化劑包括5-10％Pd/C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的白菖油是四倍體或六倍體族。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中加氫后的白菖油的毒性比起始的白菖油的毒性小兩倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中還原的白菖油具有新的蜂蜜和玫瑰香氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中得到的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯具有新的甜味、ylang、輕微辛辣和果味的香氣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中白菖油從富含細(xì)辛腦的植物如歐細(xì)辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis中提取。
8.還原的白菖油在衛(wèi)生皂、剃須膏和煙草產(chǎn)品中的用途。
9.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作為多用途的添加劑在漱口劑、牙膏、抗菌皂產(chǎn)品、口香糖香料和辛辣味產(chǎn)品中的用途。
10.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作為一種經(jīng)濟(jì)而又簡單的原料在制備基于3-丙基-5，6-二甲氧基水楊酰胺的抑制精神病的藥物5，6-二甲氧基-N[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水楊酰胺中的用途。
11.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在獲得用作香料、香水工業(yè)的產(chǎn)品，以及作為原料用于多種重要的藥物和通過溴化、氧化、還原、偶聯(lián)反應(yīng)、烯丙型羥基化、二聚作用、甲?；磻?yīng)、格利雅反應(yīng)、羥汞化-脫汞作用、脫甲基作用、烷基化作用和環(huán)氧化作用用于合成新的有機(jī)化合物中的用途。
12.從式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯制備5，6-二甲氧基-N[(1-乙基2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水楊酰胺的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備可用作芳香分子和作為制備多種藥物的原料和中間體的1－丙基－2,4,5－三甲氧基苯的方法。該方法包括提供溶解于溶劑中的粗白菖油或β－細(xì)辛腦;在催化劑存在下將該溶液加氫;過濾催化劑并在減壓下除去溶劑;將還原的白菖油進(jìn)行硅膠柱色譜分離,使用洗脫劑獲得液體形式的、純度為85－97%的目標(biāo)產(chǎn)物。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1340494SQ01119219
公開日2002年3月20日 申請日期2001年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月31日
發(fā)明者阿倫·庫瑪爾·辛哈 申請人:科學(xué)工業(yè)研究院