專利名稱：一種改性羥基磷灰石代骨材料及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種代骨材料，其制備方法和在原位固化修復(fù)骨組織中的應(yīng)用。更具體而言，本發(fā)明提供一種含有碳酸根及除鈣以外的金屬陽離子的磷酸鹽骨水泥，把該骨水泥與固化液按比例混合固化后，可制得改性羥基磷灰石代骨材料。上述材料可直接用于臨床手術(shù)中原位固化修復(fù)骨組織。
羥基磷灰石(HAP)是構(gòu)成骨骼和牙齒的主要礦物質(zhì)，因此它的各種形式廣泛用作代骨材料。羥基磷灰石屬難溶鹽，log(Ksp)在37℃為58.6，其晶體以六方晶系最穩(wěn)定，容易長大成為針狀或棒狀的晶體。礦物學(xué)研究表明，羥基磷灰石的基本結(jié)構(gòu)為Ca10(PO4)6(OH)2，晶體中的PO43-離子可以被CO32-，SiO42-，和SO42-等陰離子同相取代，而鈣離子可以被鎂離子，鉀離子，鈉離子，錳(II)離子等陽離子同相取代。改變羥基磷灰石的部分化學(xué)和晶體結(jié)構(gòu)是提高其生物活性的根本途徑。
將羥基磷灰石細(xì)粉塑型后，經(jīng)1000℃以上高溫?zé)Y(jié)定型，即成為生物陶瓷。燒結(jié)使HAP結(jié)晶體變大，力學(xué)性能更好，但不能降解，多用作齒和骨的替代物，尤其適合作為齒替代物。
骨水泥是指包括各種磷酸鹽細(xì)粉的混合物。使用時(shí)與固化液調(diào)和成糊狀物，在臨床手術(shù)中填充到骨的缺損部位，在體溫下原位進(jìn)行固化反應(yīng)成為一個(gè)整體，反應(yīng)的最終產(chǎn)物為羥基磷灰石，用以修復(fù)骨缺損。
Brown，W.E.在US4518430和US4612053中給出了具有指導(dǎo)意義的Ca(OH)2-H3PO4-H2O體系的溶解度相圖，據(jù)此很容易由一般的磷酸鹽合成羥基磷灰石骨水泥。但是骨水泥是一個(gè)復(fù)雜的體系，其不同的組成對(duì)于其初凝時(shí)間，初始強(qiáng)度，最終強(qiáng)度，生物相容性，在體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換速度，及最終能否完全降解均有很大影響。因此，人們一直進(jìn)行著廣泛的研究工作，針對(duì)不同的用途，尋找性能更佳的骨水泥。另外，理想的材料還應(yīng)具有以下特征易于生產(chǎn)，具有長的貯存期，容易使用和操作。
US4880610，US5009898和CN1003053A中公開了制備強(qiáng)度大于松質(zhì)骨(30～40MPa)的材料的方法。華東理工大學(xué)也研究了以Ca4P2O9為水硬性磷酸鹽，合成羥基磷灰石代骨材料的方法。這些研究工作中，合成的最終產(chǎn)物是羥基磷灰石，為了增強(qiáng)骨水泥固化后的強(qiáng)度，而降低了材料的孔隙度，從而影響了骨組織的長入及代骨材料即固化后的骨水泥的降解速度。
醫(yī)學(xué)研究表明，人體骨骼的礦物相不是由純的羥基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2組成，其中還含有約6％的碳酸根，0.7％的鈉離子，及少量鎂，氟，氯，鉀等元素。研究發(fā)現(xiàn)，碳酸根的存在發(fā)揮著非常重要的作用，例如，碳酸鹽可以抑制HAP晶粒長大(Blumenthal，et al.，Calcif.Tissue Int.，1984，36439-441；LeGeros，et al.，“Phosphate Minerals inHuman Tissues”，in Phosphate Minerals(Berlin)，J.Nriagu(eds)Springer，1984，pp351-385)，并使礦物相的形態(tài)從針狀和棒狀變?yōu)榍驙睿淖僅AP的內(nèi)部張力和磷灰石的化學(xué)穩(wěn)定性(LeGeros，et al.，同前，1984；LeGeros，et al.，同前，1989)。因此，碳酸鹽取代的HAP具有更小的晶粒和更好的溶解性。
同時(shí)，碳酸根是成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞及其它骨細(xì)胞在骨間滲透所必需的。因?yàn)榈V物取代和骨骼重建均涉及成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞等，因此人工合成的羥基磷灰石植入物優(yōu)選本質(zhì)上是含碳酸根的羥基磷灰石。
WO94/08458公開了一種含碳酸根的羥基磷灰石代骨材料及其應(yīng)用。但是在該技術(shù)使用Ca4P2O9作為水硬性磷酸鹽，反應(yīng)中需要加入固體正磷酸。而正磷酸的加入使碳酸鹽中的碳酸根容易逃逸，反應(yīng)不易控制，這樣其貯存，應(yīng)用等均不方便。
為了克服上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種代骨材料，這種代骨材料是由含有碳酸根及除鈣以外的金屬陽離子的磷酸鹽骨水泥與固化液混合均勻固化而成的。由于該代骨材料更接近于人體骨骼的礦物相，因此在骨缺損處固化后，具有良好的溶解度，易于組織附著和骨組織的生長。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述改性羥基磷灰石代骨材料的制備方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是把上述代骨材料用于臨床修復(fù)骨組織中。
本發(fā)明涉及一種改性羥基磷灰石代骨材料，其特征在于，該羥基磷灰石中含有碳酸根和除鈣以外的金屬離子，該代骨材料具有如下通式Ca10-xyMwHv(PO4)6-x(CO3)x(OH)2-x其中M為Li+，Na+或K+等一價(jià)金屬陽離子，x表示碳酸根的取代量，為0＜x≤1，y表示一個(gè)碳酸根取代一個(gè)磷酸根后所產(chǎn)生的鈣空位數(shù)，與Ca/P相關(guān)，為1.33～1.67的正數(shù)，v表示用于補(bǔ)償電荷不平衡的氫離子的數(shù)量，w為0.10～0.30的正數(shù)，并且w+v＝2x(y-1)。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，在上述通式中的M為鈉離子。
本發(fā)明還涉及超細(xì)粉改性骨水泥，是一種含有碳酸根及除鈣以外的金屬陽離子的磷酸鹽骨水泥，其中包括磷酸鹽，碳酸鹽，含M金屬的鹽，優(yōu)選鈉鹽，該骨水泥在應(yīng)用時(shí)與固化液混合而固化。
所述磷酸鹽中，以α-Ca3(PO4)2作為水硬性磷酸鹽，構(gòu)成骨水泥的主要部分，其基于骨水泥總重量的含量為75～92wt％。所述磷酸鹽中還包括選自其它磷酸鹽，例如CaHPO4、CaHPO4·2H2O、Ca(H2PO4)2或Ca(H2PO4)2·H2O中的一種或幾種，其它磷酸鹽的含量為余量。
原則上，對(duì)所述碳酸鹽無限制，但優(yōu)選使用碳酸鈣，其基于骨水泥總重量的含量為2～17wt％。
所述鈉鹽可以是各種含有鈉離子的鹽或水合鹽，或其任意組合，但優(yōu)選使用碳酸鈉，碳酸氫鈉，磷酸三鈉和水合磷酸鈉鹽中的一種或幾種，其基于骨水泥總重量的含量為1～5wt％。
骨水泥中的各個(gè)組分，包括磷酸鹽，碳酸鹽，含M元素的金屬鹽，例如鈉鹽，以及下面述及的其它組分，均研磨成細(xì)粉。研磨得到的細(xì)粉的平均粒徑約為0.5μm～30μm，優(yōu)選1μm～10μm，更優(yōu)選1μm～5μm。將固體顆粒研磨成超細(xì)粉可以按照各種已知的方法進(jìn)行。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述改性骨水泥中還含有氧化鈣，其基于骨水泥總重量的含量為0～3wt％。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述改性骨水泥中還含有抗稀散劑，該抗稀散劑選自海藻酸鈉和黃腐酸鈉，其基于骨水泥總重量的含量為0～0.5wt％。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述改性骨水泥中還含有預(yù)先在水相中合成的含碳酸鹽的晶種，該晶種是由可溶性鈣鹽，磷酸鹽，碳酸鹽反應(yīng)制備的，其中(1)鈣鹽為草酸鈣和/或硝酸鈣，是0.01～0.04M的水溶液；(2)磷酸鹽為磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，磷酸三鈉，和磷酸三銨中的一種或幾種，為0.01～0.5M的水溶液；(3)碳酸鹽為碳酸鈉和/或碳酸氫鈉，為0.01～0.5M的水溶液。晶種中碳酸鹽的含量最高可達(dá)～20wt％，晶種在骨水泥中的含量為0～20wt％。
因?yàn)樵谕ǔ５乃残粤姿猁}固化反應(yīng)合成的碳酸化的羥基磷灰石中含有約2％～4wt％的碳酸根，且含量不穩(wěn)定，所以為了得到更接近人體骨骼礦物相的HAP，即得到約含有6％碳酸根的HAP，可以采取一定的措施。按照本發(fā)明，通過在骨水泥中加入含碳酸鹽的晶種，有效地提高了固化后的骨水泥中的碳酸根含量。并且通過調(diào)節(jié)晶種中碳酸鹽的含量和/或調(diào)節(jié)骨水泥中晶種的用量，可以調(diào)節(jié)改性代骨材料中的碳酸根的含量。
所述固化液是將磷酸鈉和/或碳酸鈉溶解于去離子水中配成的溶液，其濃度0.1～0.4M。在使用骨水泥時(shí)，將該固化液與骨水泥按0.3～1ml/g的比例混合均勻，填充至骨缺損部位進(jìn)行原位固化。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)所述改性骨水泥中含有磷酸鈉和/或碳酸鈉時(shí)，固化液也可以僅是去離子水。
本發(fā)明還涉及所述骨水泥的制備方法，其中先將骨水泥的各個(gè)組分分別研磨成細(xì)粉，然后按照前述比例混合均勻。
本發(fā)明還涉及所述改性羥基磷灰石代骨材料的制備方法，是將改性骨水泥與固化液混合進(jìn)行固化而得到，所述固化液與改性骨水泥按0.3～1ml/g的比例混合。
本發(fā)明還涉及所述改性羥基磷灰石代骨材料在修復(fù)骨組織中的應(yīng)用。將所述改性骨水泥與所述固化液按比例混合均勻，在臨床手術(shù)中填充或注射到受損骨組織處，原位固化成為改性羥基磷灰石代骨材料，修復(fù)骨缺損。
本發(fā)明的改性羥基磷灰石代骨材料的晶體和化學(xué)組成比燒結(jié)的和一般的羥基磷灰石更接近人體骨骼礦物相(見附

圖1a和1b)。紅外譜圖表明，其中的碳酸根取代了羥基磷灰石結(jié)構(gòu)中的磷酸根，而不是以雜質(zhì)形式存在(見附圖2a和2b)。由于本發(fā)明的改性羥基磷灰石代骨材料中含有較高含量的碳酸根和鈉離子，而與碳酸根和鈉離子相結(jié)合的化學(xué)鍵相對(duì)較弱，使得晶體容易從這些地方開始溶解和降解。另外，由于含有較多的碳酸根和鈉離子，使得HAP的晶粒更小，也提高了HAP的溶解度。因此，本發(fā)明的改性羥基磷灰石代骨材料具有更好的溶解度和可降解性，有利于新骨替代和骨整合。體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的改性羥基磷灰石代骨材料在體內(nèi)與骨界面結(jié)合緊密，16周后材料部分溶解，新骨長入材料中。
本發(fā)明骨水泥中的各組分均采用研磨機(jī)研磨，粒度很小，所以材料的注射和抗稀散性能良好，操作性能好。另外，骨水泥的固化反應(yīng)明顯加快，抗壓強(qiáng)度明顯提高，這樣，手術(shù)后骨替代物更快成型，可以縮短病人術(shù)后靜臥時(shí)間，從而減少病人健康骨骼和肌肉因長期不承擔(dān)負(fù)荷而發(fā)生萎縮的機(jī)會(huì)。
本發(fā)明的骨水泥為固體粉末材料，原則上，只要隔絕濕氣，其可以無限期地貯存。在應(yīng)用時(shí)，將本發(fā)明骨水泥與固化液按比例混合均勻即可使用，非常方便。
附圖簡述圖1a為本發(fā)明的含碳酸根和鈉離子的改性羥基磷灰石代骨材料的X射線衍射譜圖；圖1b為人體松質(zhì)骨礦物相的X射線衍射譜圖；圖2a為本發(fā)明的含碳酸根和鈉離子的改性羥基磷灰石代骨材料的紅外譜圖；圖2b為人體皮質(zhì)骨礦物相的紅外譜圖。
圖3a為動(dòng)物模型中制成的骨缺損；圖3b為骨缺損中填入碳酸化磷灰石；
圖3c為骨缺損中填入碳酸化磷灰石后5天的標(biāo)本；圖3d為骨缺損中填入碳酸化磷灰石后16天的標(biāo)本；圖3e為動(dòng)脈瘤樣骨囊腫；圖3f為術(shù)中所見骨缺損；圖3g為骨缺損填充本材料；圖3h為術(shù)后X片。
下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明。
材料的化學(xué)組成式為Ca8.9Na0.26H0.68(PO4)5.33(CO3)0.7(OH)1.3實(shí)施例20.78gα-Ca3(PO4)2，0.10g合成的Ca5(PO4，CO3)3OH晶種，其他組分和含量，操作同實(shí)施例1，五天以后測(cè)抗壓強(qiáng)度。五次平行實(shí)驗(yàn)中，抗壓強(qiáng)度為38MPa～48MPa，CO32-含量4.95％～5.3％，Na2O含量0.8％。
原有手術(shù)是將患者的自體骨或異體骨碎塊充填入患處腔體內(nèi)，其缺點(diǎn)為(1)在充填物中及充填物與腔壁之間存在間隙，(2)無抗壓強(qiáng)度，(3)異物排斥反應(yīng)，(4)患者必須接受自體骨移植所造成的痛苦(自體骨移植)，(5)疾病傳播(異體骨移植)。
前面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明及其效果進(jìn)行了說明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在此所討論的特定的方法和結(jié)果，僅僅是為了舉例說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明將由隨后的權(quán)利要求更完整地公開。在不脫離本發(fā)明精神的情況下，對(duì)本發(fā)明的任何修改和修飾，均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種改性羥基磷灰石代骨材料，其特征在于，該羥基磷灰石中含有碳酸根和除鈣以外的金屬離子，該代骨材料具有如下通式Ca10-xyMwHv(PO4)6-x(CO3)x(OH)2-x其中M為Li+，Na+或K+等一價(jià)金屬陽離子，x表示碳酸根的取代量，為0＜x≤1，y表示一個(gè)碳酸根取代一個(gè)磷酸根后所產(chǎn)生的鈣空位數(shù)，與Ca/P相關(guān)，為1.33～1.70的正數(shù)，v表示用于補(bǔ)償電荷不平衡的氫離子的數(shù)量，w為0.10～0.30的正數(shù)，并且w+v＝2x(y-1)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改性羥基磷灰石代骨材料，其特征在于，所述M為鈉離子。
3.一種如權(quán)利要求1所述的改性羥基磷灰石代骨材料的制備方法，是將改性骨水泥與固化液混合進(jìn)行固化而得到，所述固化液與改性骨水泥按0.3～1ml/g的比例混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述固化液是將磷酸鈉和/或碳酸鈉溶解于去離子水中配成的溶液，其濃度為0.1～0.4M，或者在骨水泥中含有磷酸鈉和/或碳酸鈉時(shí)，所述固化液為去離子水。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述改性骨水泥由含鈣磷酸鹽，碳酸鈣，含M元素的金屬鹽組成，各組成成分含量按重量百分比為(1) 含鈣磷酸鹽78～95％，(2) 碳酸鈣2～17％，(3) 含M元素的金屬鹽1～5％，并且將按上述組成配比混合的物料研磨成平均粒徑為0.5～30μm的細(xì)粉，制成改性骨水泥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述含鈣磷酸鹽為水硬性磷酸鈣α-Ca3(PO4)2和選自CaHPO4、CaHPO4·2H2O、Ca(H2PO4)2或Ca(H2PO4)2·H2O中的一種或幾種的其它磷酸鈣鹽，并且水硬性磷酸鈣含量為骨水泥總重量的75～92％，余量為其它磷酸鈣鹽的含量。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述含M元素的金屬鹽為M金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸三鹽和水合磷酸鹽中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5～7中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述改性骨水泥中還含有預(yù)先在水相中合成的含碳酸鹽的晶種，晶種在骨水泥中的含量為0～20wt％。
9.權(quán)利要求1或2的改性羥基磷灰石代骨材料在修復(fù)人體骨(齒)組織中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于將骨水泥與固化液混合均勻后，在臨床上注射或直接填充到受損骨(齒)部位。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種代骨材料，其制備方法和在原位固化修復(fù)骨組織中的應(yīng)用。更具體而言，本發(fā)明提供一種含有碳酸根及除鈣以外的金屬陽離子的磷酸鹽骨水泥，把該骨水泥與固化液按比例混合固化后，可制得改性羥基磷灰石代骨材料。該材料的晶體和化學(xué)組成比燒結(jié)的和一般的羥基磷灰石更接近于人骨礦物相，改善了骨水泥溶解度，有利于新骨替代。上述材料可直接用于臨床手術(shù)中原位固化修復(fù)骨組織。
文檔編號(hào)A61L27/00GK1390607SQ0111877
公開日2003年1月15日 申請(qǐng)日期2001年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月12日
發(fā)明者王繼芳, 盧世琳, 郝立波, 賀大為, 毛克亞, 盧世壁 申請(qǐng)人:中國人民解放軍總醫(yī)院, 中國科學(xué)院化學(xué)研究所