專利名稱：保證生物活性化合物質(zhì)持續(xù)遞送的藥物固體自乳化組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強(qiáng)和延長(zhǎng)醫(yī)用的藥物釋放，特別涉及口服遞送水溶性低的疏水性藥物的方法相關(guān)。
背景技術(shù)：
水溶性極低的高疏水性藥物的低生物學(xué)效可能是一個(gè)十分棘手的問(wèn)題，為使該藥物的溶解度和分散比率達(dá)到理想的水平，已有不同種方法被采用。這些方法在制備過(guò)程中包含增大表面區(qū)域(微?；蹌?、絡(luò)合物(環(huán)糊精及其衍生物)、含有水溶性聚合劑的復(fù)合沉淀物(PEG，poloxamers，PVP，HPMC)、非電解質(zhì)(尿素，甘露糖醇，糖，等等)、在表面活性劑系統(tǒng)中的膠粒溶液(CremophorTM，PoloxamersTM，TweensTM，GelluciresTM)、復(fù)層囊胞(脂質(zhì)體和niosomes)、乳濁液、微乳濁液和自動(dòng)乳化成分。上述方法大都能很快改善藥物釋放曲線，影響藥物的生物效應(yīng)，有的方法甚至能顯著的增加如利福平(nifedipine)這樣水溶性十分低的藥物的生物效應(yīng)。利福平(nifedipine)和水溶性載體(PEG-400)形成的藥物溶液，由于濃度過(guò)高(過(guò)于飽和)能產(chǎn)生很危險(xiǎn)的副作用。
自乳化藥物傳輸系統(tǒng)通常包括一如下混合物液體、半固體脂質(zhì)相(通常為脂肪酸甘油酯或酯類(lèi))，配合表面活性劑如氧乙烯甘油酯或氧乙烯脂肪酸；和輔助表面活性劑或復(fù)合溶劑如卵磷脂、單酸甘油酯、脂肪質(zhì)乙醇，PEO-PPG復(fù)合聚合劑。
在上述的混合物中，疏水性藥物能有效地溶解。加入水后，混合物很快變成油-水乳濁液，藥物包存在乳濁油液的小油滴中。通過(guò)最終形成的乳濁液，胃腸系統(tǒng)對(duì)藥物的吸收顯著增加。
在某種程度上，微乳膠和自乳化系統(tǒng)相同，通常也是由和自乳化系統(tǒng)內(nèi)含的相類(lèi)似的物質(zhì)組成，如油、表面活性劑、和作為復(fù)合表面活性劑的短、中鏈醇類(lèi)、水，只是在微乳膠中的和在自乳化系統(tǒng)中的物質(zhì)的相互比例不同。用水稀釋微乳膠，便可形成水-油或油-水的乳濁液，水的加入量根據(jù)微乳膠成分確定。藥物夾裹在微小的油滴內(nèi)，從而使藥物在胃-腸道壁內(nèi)能有控制的有效地?cái)U(kuò)散。生物活性被明顯降低化合物，特別是那些水溶性低的藥物，需要(有效的方法)延長(zhǎng)口服藥物的遞送。
在現(xiàn)有技術(shù)中，持續(xù)釋放口服遞送藥制劑的準(zhǔn)備，主要包括夾裹細(xì)微擴(kuò)散活性成分的侵蝕性、水膨脹性或脂質(zhì)的基質(zhì)，被包裹的核心片，多成分的的膠囊或片劑，多孔聚合海綿，以及用來(lái)包裹糖顆粒和不同種類(lèi)的可被滲透的膠囊和片劑的聚合膜。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種藥物學(xué)成分，其中含足夠數(shù)量的水溶性低的藥物，當(dāng)承載藥物、油-水乳濁液從上述的藥物學(xué)成分中逐漸釋放出來(lái)的時(shí)候，溶解、懸浮或擴(kuò)散在自乳化的混合物中的藥物從上述的藥物學(xué)成分中的釋放被延緩。將自乳化性混合物夾裹在凝膠形成體，聚合體和膠水膨脹性的成份中，以期達(dá)到這種目的。
發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的進(jìn)一步的目的在于，發(fā)明提供了一種能使生物活性物質(zhì)持續(xù)釋放的組份，這些組份包括生物活性物質(zhì)、藥用的用來(lái)和生物活性相混合的疏水相、一種乳化在水中的疏水相的乳化劑、一種藥用的吸附劑、一種吸水的聚合劑，用來(lái)在乳濁液為保證生物活性物質(zhì)持續(xù)釋放。
自乳化性脂類(lèi)微乳膠可由下列物質(zhì)組成食用油和脂肪(大豆油、橄欖油、谷粒油、可可黃油等)、藥用的甘油脂和甘油脂肪酸脂類(lèi)(MCT，三癸精，三肉豆蔻精，三油酸甘油酯等)、單甘油脂、雙甘油及其混合物和衍生物(Capful，Miglyol，Myvacet，Witepsol等)、脂肪和脂族類(lèi)酸類(lèi)和脂肪酸脂類(lèi)(油酸和亞油酸、乙基油酸鹽、異丙基肉豆蔻、異丙基棕櫚酸、異硬脂酯、二乙基己二酸、二乙基癸二酸鹽、藥物成形劑(檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯三甲酸二辛酯)。脂質(zhì)藥學(xué)化合物(維生素E及其脂類(lèi)維生素A乙酸鹽、棕櫚酸鹽，膽固醇脂的衍生物)、磷脂酰膽堿衍生物(大豆和雞蛋的卵磷脂和類(lèi)似物)及其它化學(xué)物質(zhì)，在這些化學(xué)物質(zhì)內(nèi)承載藥物的成份的物質(zhì)的溶解水平能達(dá)到理想的水平。
為使承載藥物的組合物發(fā)生自乳化作用，不同的表面活性劑或表面活性劑的混合物的親水-親油平衡的值，要適合承載藥物的化學(xué)組份的油和藥物的類(lèi)型，并需用合適比例將表面活性劑或表面活性劑的混合物的加入到承載藥物的化學(xué)組份里。表面活性劑可以從非離子的化合物中選擇，如聚氧乙烯脂肪酸(PEG-硬脂酸鹽，PEG-月桂酸鹽，Brij)；PEG-醚(Mirj)、脫水山梨醇衍生物(Tweens)、芳香族化合物(Tritons)、PEG甘油脂(PECEOLTM)、PEG-PPG聚合物(Pluronics，PoloxamersJeffamines)和復(fù)合甘油、PEG-維生素、丙稀甘醇衍生物、糖和聚合糖類(lèi)烷基和烷基衍生物和酰基衍生物(辛基蔗糖，蔗糖硬脂酸鹽，葡萄糖月桂酰等)。
其它也適合作表面活性劑的物質(zhì)的種類(lèi)包括陰離子表面活性劑(肥皂，磺酸鹽)，陽(yáng)離子表面活性劑(CTAB)，兩性離子和酸堿兩性的表面活性劑。表面活性劑親水，親油平衡值的選擇主要依據(jù)脂質(zhì)的組份，對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)的依據(jù)程度不大。
脂類(lèi)添加劑，如脂肪酸甘油酯常用來(lái)做親水性基質(zhì)釋放抑制劑。脂類(lèi)添加劑的疏水特性抑制了極性聚合物的水化作用，降低了水的滲透率，從而降低了組份的溶解度。硬脂酸甘油酯和脂肪酸的潤(rùn)滑性也是一種重要的特性，如利用其此種特性，在組分中其加入量要相對(duì)少一些。
對(duì)低溶解度的藥物來(lái)說(shuō)，表面活性劑，主要是非離子的表面活性劑十分適合擴(kuò)展其釋放曲線，這類(lèi)表面活性劑能夠幫助藥物保持溶解或擴(kuò)散狀態(tài)，降低藥物溶解時(shí)和水形成的膠粒溶液而造成的沉淀作用。
含相對(duì)大量脂質(zhì)成分的化合物和適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┗虮砻婊钚晕锏幕旌衔?，以正確比例混合能形成了一種能水化的聚合組份，出乎意料的是，這些聚合組份，在其原位形成乳濁液中釋放率保持一致，上述乳濁液中夾裹著藥物，藥物以溶解或擴(kuò)散形式存在于乳濁液的油相中。脂質(zhì)成分和表面活性劑的相互比例不合適，會(huì)導(dǎo)致乳濁液無(wú)法形成，或形成的乳濁液不穩(wěn)定。當(dāng)表面活性劑的親水-親油值和藥物對(duì)于脂質(zhì)相成分不相應(yīng)時(shí)，也會(huì)觀察到上述的情況。可以更進(jìn)一步，在很大的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)上述形成乳濁液的油滴的大小，使油滴的大小能(保證油滴中成分獲得)合適的生物活性并符合藥物動(dòng)力原則?？梢酝ㄟ^(guò)適當(dāng)選擇組分和下列物質(zhì)的比例值，調(diào)節(jié)基質(zhì)水化后在其原位形成乳濁液的油滴的大小，這些組分包括脂質(zhì)相，和質(zhì)脂相相關(guān)的藥物數(shù)量和種類(lèi)，和脂質(zhì)相相關(guān)的表面活性劑的數(shù)量和種類(lèi)。
組分中加入的賦形劑的種類(lèi)和量也特別重要，如賦形劑選擇不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致藥物劑型(片劑)無(wú)法形成，或形成不當(dāng)。組分的自乳化過(guò)程和和藥物被控制釋放率也可能受到破壞性影響。應(yīng)在對(duì)組分中每種物質(zhì)的特性及它們混合后的特性綜合考慮的基礎(chǔ)上，精確選擇組分的成分。
最佳實(shí)施例的具體描述持續(xù)釋放生物活性化合物的固體自乳化合成物，由下列一些生物活性成分組成脂質(zhì)相，表面活性劑系統(tǒng)，控制生物活性化合物遞送的成分，劑型成形所需的賦形劑。
脂質(zhì)相作為活性化學(xué)成分溶解或擴(kuò)散的溶劑或載體。脂質(zhì)組分可以從下列脂質(zhì)維生素中挑選α-維生素E，維生素E醋酸鹽，中鏈甘油三酯(MiglyolTM，Neobee M5)；多羥酯(CaptexTM，月桂酰甘醇)；?；说母视王?MyvacetTM)，食用油(大豆，玉米，惰性油)，硅或石蠟。油相中藥物的理想溶解度，自乳化后形成的油-水乳濁液的穩(wěn)定性，決定著對(duì)脂質(zhì)相種類(lèi)的選擇。
生物性相容的表面活性劑必須具有合適的親水-親油平衡值，可以從下列物質(zhì)中選取表面活性劑維生素酸琥柏酸鹽(TPGSTM，Eastman-Kodak)、甘油脂(GellucireTM，Gatefosse)、多元醇脂(脫水山梨醇酯，TweenTM)、蔗糖硬脂酸鹽(Sucrose esterTM，Gattefosse)、長(zhǎng)鏈酸(PEG硬脂酸鹽，Lipo-PEGTM，MirjTM52)或共聚物阻滯劑(PoloxamerTM，PluronicTM)。
賦形劑是一種吸附劑，是藥片成形成分和藥片水化的調(diào)節(jié)因素。主要根據(jù)所期望的藥物的特性和其對(duì)藥物的承載水平，來(lái)選擇賦形劑。這些吸附劑的功能是將自乳化的組合物形成隨意流動(dòng)的形狀，形成藥物片劑，并在形成藥片的過(guò)程中使脂質(zhì)組份保持在吸著劑中，從而產(chǎn)生出具有合理的硬度和脆性的高品質(zhì)的藥片，另外，吸附劑還能防止水化后，自乳化作用造成的活性物質(zhì)的快速釋放而造成的藥物濃度過(guò)飽和，從而有助于藥片中物質(zhì)擴(kuò)散達(dá)到均一化，膠體二氧化硅(SyloidTM244，Grace)，或煙硅石(AerosilTM，Degussa或Cab-O-Sil，Cabot)，硅酸鋁(Whithaker)；磷酸鈣(Mendell)，和微結(jié)晶纖維素(AvicelTM，F(xiàn)MC，VivapurTM)等是最好的賦形劑。
釋放速率控制聚合物，其功能被視為是溶解度主要的調(diào)節(jié)因子，和水結(jié)合后，他們會(huì)形成水化、凝膠體樣的自乳化的膠質(zhì)成分。隨著凝膠的溶解，已形成的乳濁液開(kāi)始釋放，并且至少會(huì)有部分脂質(zhì)油滴會(huì)從凝膠狀的基質(zhì)里擴(kuò)散到周?chē)拿浇橹小Ｗ詈线m的凝膠形成聚合劑，是水膨脹性或水溶性纖維素的衍生物，如羥丙、甲基纖維素(MethocelTM，A，E，K，F(xiàn)類(lèi)Dow Chemical)，羥乙基纖維素(NatrosolTM，Hercules)，羥丙基纖維素(KlucelTM，Aqualon)，和碳甲基纖維素(纖維素膠)，其它類(lèi)型合成的聚合物，包括聚丙烯酸(CarbopolTM，BFGoodrich)；聚乙烯氧化物(PolyoxTM，UnionCarbide)，聚乙烯吡咯烷(KollidonTM，PVP和PVP-VA，BASF)，自然膠類(lèi)和聚合糖類(lèi)(Xantan膠(KeltrolTM，Kelco)，角叉(菜)膠，皇蟲(chóng)豆膠，北美刺槐膠，聚胺基葡萄糖，褐藻酸，透明質(zhì)酸，果膠等等。
為使制成藥物的樣本具有理想的特性，還需其它一些添加劑以使在硬膠囊中充填的過(guò)程中追求最佳潤(rùn)滑、顏色、味道、甜味和味覺(jué)成份和膠囊包膜。
通過(guò)如下幾個(gè)例子說(shuō)明本發(fā)明的各種具體實(shí)施例1自乳化控制性釋放性片劑中的輔酶Q-10(濃度30mg，溶解時(shí)間大于6小時(shí))第一個(gè)簡(jiǎn)述的例子，是描述輔酶Q-10存在于緩慢釋放的組份中，每片劑的含有量為30mg。油相由維生素E乙酸鹽(Vitamin-Eacetate)組成。具有合適的親水-親油平衡值的PEG-40硬脂酸鹽(Lipo-PEG39S)作為表面活性劑，用來(lái)乳化油相。輔酶Q-10和油相的重量比為1∶1，表面活性劑和油相的w/w的值近似1.6∶1。
30mg輔酶Q-10自乳化擴(kuò)大釋放片劑的成份見(jiàn)下表表1持續(xù)釋放輔酶Q-10的藥學(xué)固體自乳化成分(30mg片劑)
樣本的準(zhǔn)備，把輔酶Q-10、表面活性劑(PEG硬脂酸鹽)，和油相(α-維生素E乙酸鹽)混和加熱至50-55℃，然后攪拌混合物至輔酶Q-10完全溶解。用乙酸稀釋混合物后和吸著劑混合，吸著劑包括膠體二氧化硅，二元磷酸鈣和微結(jié)晶纖維素(量相對(duì)大一些)。仔細(xì)混合最終形成的糊狀物，使其能發(fā)生均一的擴(kuò)散。放進(jìn)顆粒制成器內(nèi)(星狀)的擴(kuò)散物，被仔細(xì)地和凝膠形成聚合劑混合，這些凝膠聚合劑包括Methocel K4M、Methocel E-5和乳糖(量較大，用作水化率調(diào)節(jié)因子)。聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon PVPK-25)的5％乙基乙醇溶液作為粘合劑，混合物與之相互混合至形成合適的顆粒。將顆粒放進(jìn)烤箱內(nèi)45℃烘烤至揮發(fā)性溶劑完全蒸發(fā)。
通過(guò)16孔篩篩選的干燥的顆粒和微結(jié)晶纖維素，乳糖，硬脂酸余下的干燥顆粒通過(guò)16目篩選的和微結(jié)晶纖維素，乳糖，硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)相互混合，用常規(guī)設(shè)備(16站旋轉(zhuǎn)片壓制)制備卵圓形或膠囊形狀的片劑，制備出的片劑硬度在4-8kg之間，易碎性小于1％。
根據(jù)美國(guó)藥典的要求，對(duì)藥片進(jìn)行溶解試驗(yàn)。用美國(guó)藥典的2#裝置，900m不含酶的和胃內(nèi)流質(zhì)類(lèi)似(SGF)或腸內(nèi)流質(zhì)類(lèi)似(SIF)的物質(zhì)作為溶解的介質(zhì)，溫度37℃，葉片的轉(zhuǎn)速為100pm。
6-8小時(shí)內(nèi)藥物幾乎完全溶解，溶解的發(fā)生和溶解媒介的種類(lèi)相關(guān)性不強(qiáng)。通過(guò)藥片(或膠囊)的溶解，溶解在油相中的輔酶Q-10的膠體乳濁液，漸漸溶于溶解的媒介中，形成淡藍(lán)色、模糊狀擴(kuò)散物。溶解率(相關(guān)數(shù)據(jù))見(jiàn)

圖1。圖1為輔酶Q-10在30mg自乳化控制釋放藥劑中的溶解數(shù)據(jù)(美國(guó)藥典儀皿#2，100rpm，SGF，pH＝1.2)。
例2自乳化控制性釋放性片劑中的輔酶Q-10(濃度50mg，)。片劑的成份見(jiàn)下表2。表2持續(xù)釋放輔酶Q-10的藥學(xué)固體自乳化成分(30mg片劑)
藥片劑(或膠囊)的準(zhǔn)備和例1中描述的相同，藥片劑(或膠囊)硬度在6-10kg，易碎性小于1％。其溶解率數(shù)據(jù)見(jiàn)圖2。圖2為輔酶Q-10在50mg自乳化控制釋放藥劑中的溶解數(shù)據(jù)(美國(guó)藥典儀皿#2，100rpm，SGF，pH＝1.2)。
溶解發(fā)生的媒介的種類(lèi)，影響藥物從自乳化基質(zhì)中的釋放。圖3為不同介質(zhì)中，輔酶Q-10在30mg自乳化控制釋放藥劑中的溶解比較。圖-3中表示的測(cè)量值和“美國(guó)藥典23”一致，表明在普通和酸性的不含酶的胃流質(zhì)類(lèi)似物或腸流質(zhì)類(lèi)似物中的藥片劑(或膠囊)的溶解率。
例3自乳化控制釋放片劑中的α-脂質(zhì)酸(濃度50mg)緩慢溶解的組份中含有50mg的α-脂質(zhì)酸。油相中含有α-維生素E醋酸鹽。維生素E衍生物(維生素E酸琥珀酸鹽PEG1000酯(TPGSTM))被用作表面活性劑。脂質(zhì)酸和油相的重量比為1∶1，表面活性劑和油相的W/W比為1∶1。
表3中列出含有50mg的α-脂質(zhì)酸的自乳化擴(kuò)大釋放的藥片的成分。表3持續(xù)釋放α-脂質(zhì)酸的藥學(xué)固體自乳化成分(30mg片劑)
組分的準(zhǔn)備包括將α-脂質(zhì)酸、α-維生素E醋酸鹽，和表面活性劑丁二酸琥珀酸鹽(PEG1000(TPGSTM))相互混合。在乙醇內(nèi)混合攪拌這些組分，直到組份中的成分完全溶解。得到的溶液和下列吸著劑相混合，這些吸著劑包括二氧化硅膠，二元磷酸鈣一定數(shù)量的微結(jié)晶纖維素。最終形成的糊狀物被混合至糊狀物能發(fā)生均一的擴(kuò)散。將擴(kuò)散物放進(jìn)合適的顆粒制成器內(nèi)和凝膠形成聚合劑仔細(xì)混合。上述的凝膠形成聚合劑包括Methocel K4M、Methocel E15和一定數(shù)量的作水化率的調(diào)節(jié)因子乳糖。
聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon PVP K-25)的5％乙基乙醇溶液作為粘合劑，得到的化合物和之相互混合至形成合適的顆粒。將顆粒放進(jìn)烤箱內(nèi)45烘烤至揮發(fā)性溶劑完全蒸發(fā)。
得到的干燥的顆粒通過(guò)16目篩選的和微結(jié)晶纖維素，乳糖，硬脂酸鎂(經(jīng)過(guò)篩選，用作潤(rùn)滑劑)相互混合。用常規(guī)設(shè)備制備卵圓形或膠囊形狀的片劑，制備出的片劑，其硬度在5-8kg之間，易碎性小于1％。
根據(jù)美國(guó)藥典的要求，對(duì)藥片進(jìn)行溶解試驗(yàn)。用美國(guó)藥典的2#裝置，溫度37℃，葉片的轉(zhuǎn)速為100pm，6小時(shí)內(nèi)藥物完全溶解，通過(guò)藥片(或膠囊)的溶解，通過(guò)溶解，小油滴體的乳膠乳濁液形成，并逐漸釋放到溶解的媒介中，形成淡藍(lán)色、模糊狀擴(kuò)散物?；钚晕镔|(zhì)α-脂質(zhì)酸，被分配到位于水相中油滴間的分布受到分配系數(shù)和溶解介質(zhì)的影響。
溶解率(有關(guān)數(shù)據(jù))和例1、例2中相同。
例4自乳化性控制釋放藥片的消炎痛(濃度75mg)消炎痛是常用的非甾體類(lèi)消炎藥(NSAID)，由于它具有高效的抗炎、止痛的功能而被廣泛的應(yīng)用。和其它非甾體類(lèi)藥物一樣，其副作用是對(duì)胃腸粘膜有刺激作用。將消炎痛(或其它NSAID藥物，diclofenac，piroxicam，naproxen，ketoprofen等)夾裹在自乳化成分中，可以減輕其由于不溶解的結(jié)晶顆粒和敏感的胃或腸粘膜表面接觸而造成對(duì)胃腸粘膜損害的副作用。
在通常油相內(nèi)，消炎痛的溶解度有限，這要求油相成分對(duì)消炎痛來(lái)說(shuō)，要有高溶解能力。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)含有極性油，如Miglyol 812的中鏈的甘油三脂(MCT)和GML及LabrafilTM1944相結(jié)合產(chǎn)生的油相成分，對(duì)藥物有較好的溶解能力。TyloxapolTM是一種烷基酚和甲醛的聚合物，被用作藥用的表面活性劑。同質(zhì)聚合物、聚乙烯氧化物(PolyoxTM，WSR N-12k，聯(lián)合碳化物公司)的水化率表明，它們適用于形成自乳化控制釋放的基質(zhì)。含有75mg消炎痛的自乳化擴(kuò)大釋放藥片的成份在表4中列出。表4.持續(xù)釋放消炎痛的藥學(xué)固體自乳化組合物
將消炎痛、MCT油、LabrafilTM1944、GML和表面活性劑TyloxapolTM混合，在加熱，加熱到55-60之間直至溶液變得清亮。然后該溶液與下列的吸著劑結(jié)合二氧化硅乳膠、硅酸鈉鋁和大量微晶體纖維素。得到的糊狀物被仔細(xì)混合至能均一的擴(kuò)散，將該擴(kuò)散物轉(zhuǎn)至制粒器，與凝膠形成聚合物Polyox WSRN-12K一部分水化調(diào)節(jié)因子乳糖相互混合。該混合物用單獨(dú)準(zhǔn)備的5％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon PVP K-90)的乙基乙醇粘合劑中制粒，直到制成合適的顆粒，將顆粒放在45℃烤箱內(nèi)烘烤至揮發(fā)性溶劑完全蒸發(fā)。
得到干燥顆粒經(jīng)16目的篩選后，和剩余部分的乳糖、微晶體纖維素、經(jīng)篩選硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)相混合。片劑用前述的方法制備，硬度在2.5和3.5kg之間。
溶解度的檢驗(yàn)方法根據(jù)美國(guó)藥典要求，用美國(guó)藥典2#儀器，溫度為37℃，葉片轉(zhuǎn)速為100rpm。在6小時(shí)內(nèi)藥物完成溶解。通過(guò)溶解過(guò)程，油滴的乳膠乳濁液已形成，并被逐漸釋放到溶解媒介中，形成一種淡藍(lán)色、糊狀擴(kuò)散物。據(jù)溶解介質(zhì)的分配系數(shù)和PH值，消炎痛的活性成分被分布到水相中的油滴之間。
下列控制釋放自乳化片劑中含有25mg的消炎痛，和例4描述的制作方法相同，只是其組分不同(見(jiàn)表5)。表5.持續(xù)釋放消炎痛的藥學(xué)固體自乳化組合物
表中組份相結(jié)合所形成的片劑在物理性能上可滿足硬度、易碎性、片劑行為和溶解形態(tài)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)要求。
圖4為消炎痛25mg溶解比較數(shù)據(jù)(SGF pH＝1.2，美國(guó)藥典儀皿#2，100rpm，)。
自乳化組合物的持續(xù)釋放系統(tǒng)，對(duì)源自植物和動(dòng)物的活性成份都可以利用，利用活性物質(zhì)的提取物能達(dá)到最好的效果。
50mg蘑菇(Red Reishi)提取物的自乳化控制釋放片劑。
作為一種免疫抑制劑，蘑菇(Red Reishi)顯示了很高的生物活性，同時(shí)它還是一種營(yíng)養(yǎng)添加劑。最近實(shí)驗(yàn)表明，這種蘑菇的提取物能取代大劑量(600mg膠囊，每天3-4次，每次20-50mg)干蘑菇的濃縮活性成分的生物效應(yīng)。提取物中主要活性成份是三萜、芳香化合物和聚合糖類(lèi)。
將蘑菇(Red Reishi)的提取物加進(jìn)自乳化控制釋放的片劑中，能明顯改善藥物溶解率，同時(shí)也為服用者提供益處，每天一片的劑量，能不間斷地規(guī)律地將活性成份遞送給服用者。在油滴形成過(guò)程中，油滴的組成成分被承載在三萜分子上，并被聚合糖類(lèi)包裹，從而使藥片能有效地穿透胃腸(黏膜)，并不間斷提供地生物活性成份。表6含有50mg蘑菇(Red Reishi)的提取物的自乳化釋放片劑的成分
按照例2記錄的制備過(guò)程制備藥片顆粒，但在32-35℃之間對(duì)顆粒進(jìn)行干燥。
對(duì)蘑菇(Red Reishi)的提取(Garuda公司)包括將α-維生素E醋酸鹽及α-維生素E酸琥珀酸鹽(PEG 1000，(TPGSTM，Eastman))等表面活性劑混合；在乙醇內(nèi)，35℃下攪拌混合物，使混合物形成均質(zhì)的懸濁液。該懸濁液和二氧化硅乳膠、二元磷酸鈣等吸著劑混合。最終得到的糊狀物被仔細(xì)混合后轉(zhuǎn)至適當(dāng)?shù)闹屏Ｆ鲀?nèi)，在制粒器內(nèi)和Methoel K4M、Methocel E-15及PVP混合。在乙基乙醇內(nèi)，將混合物制備成顆粒，直到制成顆粒的硬度達(dá)到所需水平。該顆粒放進(jìn)氣動(dòng)干燥箱內(nèi)，在低于35的溫度內(nèi)干燥(防止蘑菇提取物內(nèi)揮發(fā)性芳香類(lèi)化合物被蒸發(fā))，直至揮發(fā)性溶劑完全蒸發(fā)。
干燥后的顆粒經(jīng)過(guò)16目篩選后，和微結(jié)晶的纖維素、乳糖、過(guò)篩后硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)混合，如前述的方法制備片劑，制備出的片劑硬度在8-10Kg之間，易碎性小于1％。
根據(jù)“美國(guó)藥典23”要求檢測(cè)藥物溶解性，37℃用2#儀器，葉片轉(zhuǎn)速為100rmp，900ml水內(nèi)，大約需要6小時(shí)片劑80％以上溶解。
例6自乳化控制釋放片劑中復(fù)合維生素(MultiVitamin)組合物用和例3相同方法制備水和脂溶性維素。其組分見(jiàn)表7。表7水溶性維生素和脂溶性維生素的自乳化控制釋放組分
自乳化成份具有持續(xù)釋放遞送的一個(gè)益處，是成份中所含的活性成份的生物效應(yīng)被大大提高。對(duì)低溶解性化合物來(lái)說(shuō)，持續(xù)釋放系統(tǒng)也是一個(gè)重要因素，因?yàn)獒尫诺目刂扑俣饶茱@著降低這些藥物過(guò)飽和而產(chǎn)生的潛在危險(xiǎn)，達(dá)到持續(xù)、一致的溶解率。
自乳化組合物具有持續(xù)釋放遞送另一個(gè)益處，是將藥物夾裹在通常直徑小于1微米的小油滴內(nèi)，這方面能有效降低一些藥物，如NSAIDS等藥物使用時(shí)對(duì)胃腸道粘膜的局部刺激，這是因?yàn)樾纬傻男∮偷文苡行г鰪?qiáng)藥物穿透胃腸粘膜的作用，因而有助于防止未溶解的NSAID結(jié)晶在腸胃的粘膜層形成結(jié)晶體，減少因藥物的侵蝕而造成的出血。
這種組合物能有效承載水溶性低的藥物，并能使其內(nèi)包含的藥物得以延遲釋放。這是由于承載藥物的油-水乳濁液的特性，可造成藥物從組合物中逐漸釋放。這種組合物能廣泛的應(yīng)用，并具有應(yīng)用于多種生物活性物質(zhì)的潛在可能。
另外，活性物質(zhì)的持續(xù)釋放可以從多劑量(每天的2-6片)改成每天單劑量，這為病人提供了便利，并減少了漏服可能性，或者減少了因多劑量藥物的過(guò)飽和而造成服用者血壓的明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種用于持續(xù)釋放生物活性物質(zhì)的組合物，所述的組合物包括(i)一種生物活性物質(zhì)，(ii)一種和上述生物活性物質(zhì)相混合的藥用疏水相，(iii)一種使上述疏水相在水中乳化的乳化劑，(iv)一種藥用吸著劑，和(v)一種保證上述乳濁液中的所述生物活性物質(zhì)持續(xù)釋放的吸水聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的疏水相包括的至少下列化合物之一大豆油、橄欖油、核桃油、可可脂、霍霍巴油、魚(yú)油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的疏水相包括至少一種藥用的甘油酯和甘油飽和的和不飽和的脂肪酸(C2-C22)脂，(中間鏈甘油三酯、三癸精、三肉豆蔻精、三油酸甘油酯)，單或二元甘油脂、它們的混合物或衍生物(CapmulTM、MiglyolTM、MyvacetTM、WitepsolTM、ImwitorTM、DynasanTM、CrodamolTM)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的疏水相包括至少一組脂肪、脂肪族酸和脂肪酸酯(油酸、亞油酸、乙基油酸鹽、乙基亞油酸鹽、異丙基肉豆蔻、丙二醇C2-C12酯乙基棕櫚酸、異丙基棕櫚酸、異硬脂酯、二乙基己二酸、二乙基癸二酸鹽)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的疏水相包括至少一種藥用的成型劑(檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯三甲酸二辛酯)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的疏水相包括至少一種下列脂質(zhì)化合物α-、β-、或r-維生素E、維生素E乙酸鹽、維生素E煙酸、維生素A乙酸鹽、維生素A軟脂酸、膽固醇脂和蔗糖乙酸鹽和異丁酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的疏水相包括至少一種磷脂類(lèi)化合物磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲胺酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰脂酸、神經(jīng)鞘磷脂或上述物質(zhì)的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的表面活性劑是從下列聚合氧化乙基化組化合物中選擇聚合氧化乙基化脂肪酸、芳香族聚合氧化乙基化化合物、PEG-甘油脂、PEG-PPG共聚物、聚合甘油、PEG-維生素E和丙基乙二醇衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的表面活性劑是從糖類(lèi)、聚合糖類(lèi)或聚合烷基酚、?；苌镏羞x擇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的表面活性劑是從由離子化合物、烷基磺胺和兩性化合物選擇。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的吸附劑是從二氧化硅、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁、磷酸鈣和硫酸鈣中選擇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的吸附劑是從微結(jié)晶纖維素、無(wú)定型纖維素、微小纖維素、淀粉或交叉鏈聚合乙烯基吡咯酮中選取。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的吸附劑是從可溶糖、聚合糖和聚合酚中選取。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的聚合劑可從烴丙甲基纖維素、甲基纖維素、烴乙基纖維素、烴丙基纖維素、碳甲基纖維素、聚丙烯酸、藻酸、透明質(zhì)酸、聚半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、xantan膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、caraya膠、阿拉伯樹(shù)膠、脫乙酰殼多糖、聚環(huán)氧乙炔、聚吡咯酮共聚物中選取。
15.一種如權(quán)利要求1所述的組合物的的制備方法，它包括由所述的活性物質(zhì)和表面活性劑在所述的疏水相中分布；將所述活性物質(zhì)、所述表面活性劑和所述疏水相的混合物與至少一種吸著劑混合；和形成片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述活性物質(zhì)溶解進(jìn)疏水相并與吸附劑混合。
17.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的活性物質(zhì)在制粒器內(nèi)用揮發(fā)性溶劑與其它組分形成顆粒。
18.根據(jù)權(quán)利要求17中所述的方法，其中所述的制粒過(guò)程是由外加干燥吸附劑與所述疏水相及其它賦形充分混合。
19.根據(jù)權(quán)利要求17中所述的方法，其中所述制粒過(guò)程是用壓制器將吸附劑與所述的帶聚合劑的疏水相和其它賦形劑壓制在一起的過(guò)程。
20.根據(jù)權(quán)利要求17中所述的方法，其中所述吸附劑從下列物質(zhì)組甲基乙醇、乙基乙醇、丙基乙醇、異丙基乙醇、丁基乙醇、異丁基乙醇、三丁基乙醇、丙酮、甲、乙基甲酮、乙基醋酸鹽、醋酸戊脂、異丙基醋酸鹽、甲苯、二甲苯、甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氯甲烷、二氯乙烷、純凈水和乙醇一水混合物。
全文摘要
一種能保證生物活性物質(zhì)持續(xù)遞送的組合物。這種組合物能使生物活性物質(zhì)在藥用的疏水相中相互混合形成混合物,一種乳化劑乳化含有混合物的疏水相,該組合物還包括吸附劑和吸水劑聚合物,吸水劑聚合物能保證乳濁液中的生物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1335126SQ0110028
公開(kāi)日2002年2月13日 申請(qǐng)日期2001年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月13日
發(fā)明者約瑟夫·施瓦茨 申請(qǐng)人:阿爾法里克斯公司