專利名稱：苯并[a]吩嗪－11－酰胺衍生物及它們作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ的聯(lián)合抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯并[a]吩嗪-11-酰胺及其衍生物。這些化合物為具有已證實(shí)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制作用和具有防止多藥抗藥性機(jī)理的能力的細(xì)胞毒性劑。因此它們?yōu)闈撛诘目拱﹦?br> 拓?fù)洚悩?gòu)酶是許多成功的化學(xué)治療劑的重要的細(xì)胞靶(Wang，Ann.Rev.Biochem，65，635-692，1996)和在DNA拓?fù)鋵W(xué)的調(diào)節(jié)中(當(dāng)細(xì)胞分裂和增殖時(shí)需要這種調(diào)節(jié))重要的酶(Wang，引文如上)。在癌癥的化學(xué)治療中廣泛使用以拓?fù)洚悩?gòu)酶II為作用靶的藥物，如多柔比星和依托泊苷(Hande，Biophys.Acta 1400，173-184，1998)，而更近以來(lái)那些明確以拓?fù)洚悩?gòu)酶I為作用靶的藥物(主要為喜樹(shù)堿的類似物)已產(chǎn)生重要的影響，一個(gè)例子是用于治療結(jié)腸癌的CPT-11(Dancey等人，Br.J.Cancer74，327-338，1996)。更近以來(lái)，已證明拓?fù)洚悩?gòu)酶為抗真菌、抗細(xì)菌和抗病毒藥物的治療靶(Chen等人，Rev.Pharmacol.Toxicol，34，191-218，1994)。
除了這些明確以拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II為作用靶的化合物外，已經(jīng)鑒定出幾個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的聯(lián)合抑制劑，并且這些聯(lián)合抑制劑也有利于治療實(shí)體腫瘤。這些化合物包括茚托利辛(Riou等人，CancerRes.53，5987-5993，1993)，DACA/XR5000(Finlay等人，Eur.J.Cancer32A，708-714，1996)和TAS-103(Utsugi等人，J.Cancer Res，88，992-1002，1997)，這些化合物均正進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的聯(lián)合抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于它們具有避免抗藥性和以兩種影響DNA拓?fù)鋵W(xué)的關(guān)鍵酶(在細(xì)胞周期的不同時(shí)刻具有活性)為作用靶的能力。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新型的苯并[a]吩嗪-11-酰胺為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑。因此，本發(fā)明提供一種為式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物的化合物 式中R1-R4相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、雜芳氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、疊氮基、偕胺肟、CO2R10、CON(R12)2、OCON(R12)2、SR10、SOR11、SO2R11、SO2N(R12)2、N(R12)2、NR10SO2R11、N(SO2R11)2、NR10(CH2)nCN、NR10COR11、OCOR11或COR10；R5-R7相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、SR和N(R12)2；Q為C1-C6亞烷基，其為未取代或被以下基團(tuán)所取代(i)未取代或取代的C1-C6烷基，(ii)羥基，條件是所述羥基不在與式(I)的Q相鄰的各個(gè)N原子的α位上，(iii)CO2R10，或(iv)CON(R12)2；R8和R9相同或不同，各自為氫或C1-C6烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)飽和5或6元含N雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含一個(gè)另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或者R8和R9中的一個(gè)為任選被O、N或S間隔的亞烷基鏈，所述亞烷基鏈與由Q代表的亞烷基鏈上的碳原子相連以構(gòu)成如上定義的飽和5或6元含N雜環(huán)；R10為氫、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、芐基或苯基；R11為C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、芐基或苯基；各個(gè)R12相同或不同，為氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芐基或苯基；或者兩個(gè)R12基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)飽和5或6元含N雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含1個(gè)或2個(gè)另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；和n為1、2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是R1-R4中至少一個(gè)不為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，所述苯并[a]吩嗪酰胺-11-衍生物具有式(Ia)的結(jié)構(gòu) 式中R1-R9如上定義；p為1或2；和R13為(i)氫，(ii)未取代或被羥基、芳基或N(R12)2取代的C1-C6烷基，其中R12如上定義，(iii)CO2R10，(iv)CON(R12)2或(v)芳基。
當(dāng)式(I)中R8和R9中的一個(gè)為與Q上的碳原子相連的亞烷基鏈時(shí)，式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)(Ib) 式中R1-R7如上式(I)的定義；R14為氫或C1-C6烷基；W為直接的價(jià)鍵或C1-C5亞烷基鏈；和Y和Z與它們所連接的N和C原子一起構(gòu)成一個(gè)飽和5或6元含N雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含一個(gè)另外的O、N或S原子。
C1-C6烷基可為線性或支化的。C1-C6烷基一般為C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基為未取代或取代的，一般被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-C1-C6烷基(其中所述烷基部分如本文中對(duì)C1-C6烷基的說(shuō)明，為未取代或取代的)、C1-C6烷氧基、苯基、N(R12)2(其中R12如上定義)和羥基的基團(tuán)所取代。羥基-C1-C6烷基的例子包括如羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基。C1-C6亞烷基為二價(jià)的上述定義的C1-C6烷基。
芳基一般為如苯基或萘基的芳族C6-C10碳環(huán)基團(tuán)，其為未取代或被鹵素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、N(R12)2、CO2R10、CN或全鹵代C1-C6烷基(如CF3)取代的基團(tuán)。
鹵素為F、Cl、Br或I。優(yōu)選為F、Cl或Br。
C1-C6烷氧基可為線性或支化的。一般為C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-C6烷氧基為未取代或取代的，一般被一個(gè)或多個(gè)選自N(R12)2、CON(R12)2、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氰基、CO2R10、COR10、飽和5或6元含N雜環(huán)或苯基的基團(tuán)取代，所述苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
C3-C10環(huán)烷基可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。一般為C3-C6環(huán)烷基。C2-C6鏈烯基含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵。所述C2-C6鏈烯基可為如乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。C2-C6炔基可為乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。飽和的5或6元含N雜環(huán)可為如哌啶、哌嗪、嗎啉或吡咯烷。
雜芳氧基為-OHet基團(tuán)，其中Het為不飽和5或6元含N雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含一個(gè)或多個(gè)另外的O、N或S原子。例子包括呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、異吲哚、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、喹啉、喹喔啉、異喹啉、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、噠嗪、吡嗪、嘌啉和三嗪。前述雜環(huán)可為未取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和如上定義的氨基N(R12)2的取代基所取代，其中所述C1-C6烷基為未取代或取代的，如被鹵素所取代(如CF3)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，式(I)、(Ia)或(Ib)中R1-R3各自為氫，R4不為氫。一般R4為C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、腈或鹵素。
在一系列優(yōu)選的化合物中，式(I)、(Ia)或(Ib)中R4為C1-C6烷氧基或羥基，R7為羥基，R1-R3、R5和R6各自為氫。同樣優(yōu)選的是其中R4為C1-C6烷氧基或羥基，R6為C1-C6烷氧基、鹵素或甲硫基，R1-R3、R5和R7均為氫的化合物。
在式(Ia)中，優(yōu)選R13為C1-C6烷基，更優(yōu)選為甲基。
在式(I)和(Ia)中，優(yōu)選Q為C2或C3亞烷基鏈，在與酰胺氮原子相鄰的α位上被C1-C6烷基取代，其中所述C1-C6烷基如上所述，為未取代或取代的。優(yōu)選在Q上的取代基為未取代的C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷基，如羥甲基或羥乙基。一般所述C2或C3亞烷基鏈在與酰胺氮原子相鄰的α位上被甲基、乙基、異丙基、羥甲基、取代的羥甲基或1-羥乙基取代。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的例子有
式(I)的化合物可通過(guò)以下方法來(lái)制備，所述方法包括(a)采用式(III)的胺
式中Q、R8和R9如上定義，處理式(II)化合物的活化衍生物
式中R1至R7如上定義；或
(b)在有機(jī)溶劑中，或不使用溶劑，在升高溫度條件下，采用如上定義的式(III)化合物處理式(IV)的化合物 式中R1至R7和R11如上定義；和(c)如果需要，將一種所得的式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為另一種這類衍生物，和/或?qū)⑹?I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
所得的具有光學(xué)活性中心的化合物(如式(Ia)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物及其鹽)的光學(xué)純度可通過(guò)向所述純手性化合物的NMR樣品中添加NMR位移試劑(如2，2，2-三氟-1(9-蒽基)乙醇)來(lái)測(cè)定。
式(II)的原料化合物和它們的酯(式(IV)的化合物)是新型的，由此構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
在步驟(a)中，可將式(II)的羧酸基團(tuán)活化為相應(yīng)的酰氯，這可通過(guò)采用亞硫酰氯處理式(II)的游離羧酸得到。或者可通過(guò)采用適當(dāng)?shù)孽０放己蟿┤?，1′-羰基二咪唑的處理來(lái)活化所述羧酸基團(tuán)。
式(II)的化合物的經(jīng)過(guò)活化的衍生物和式(III)的胺之間的反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中實(shí)施。適合的溶劑包括二甲基甲酰胺和二氯甲烷?；罨?II)的化合物和采用式(III)的胺處理所得的活化衍生物的步驟可在沒(méi)有中間離析出經(jīng)過(guò)活化的衍生物下實(shí)施。在這種情況下，所述方法一般包括在有機(jī)溶劑中將活化劑或偶合劑與式(II)的化合物合并，往所得的反應(yīng)混合物中加入式(III)的胺。
式(II)的化合物可通過(guò)包括以下步驟的方法制備(a)在有機(jī)溶劑中，任選在酸的存在下采用式(VI)的苯甲酸 或其酯或鹽，其中R5、R6和R7如在式(I)中的定義，處理式(V)的1，2-萘醌 式中R1至R4如在式(I)中的定義。所述溶劑可為如乙醇或乙酸。通過(guò)在反應(yīng)混合物中使用1至5當(dāng)量的無(wú)機(jī)酸可控制所述反應(yīng)的區(qū)域選擇性。使用大約2當(dāng)量或更多酸，如1.5至5當(dāng)量的酸就只是制備出所需的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)，即式(II)的苯并[a]吩嗪-11-甲酸。優(yōu)選所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、更優(yōu)選為濃鹽酸。式(VI)的苯甲酸的鹽一般為乙酸鹽。
式(V)的1，2-萘醌可根據(jù)在Tetrahedron Letters1997，4219-4220中描述的方法，通過(guò)采用二氧化硒處理式(VII)的相應(yīng)的1-四氫萘酮制得， 式中R1至R4如在式(I)中的定義。式(VII)的1-四氫萘酮為已知的化合物或可通過(guò)已公開(kāi)的方法由已知的化合物制備，例如可如以下參考實(shí)施例中描述的方法制備，在必要的地方使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)作出修改以得到所需的R1至R4的定義。公開(kāi)的方法包括在J.Med.Chem1997，40，3014-3024；J.Org.Chem.1984，4226；JACS.1994，116，第4852-4857頁(yè)和J.Med.Chem.1997，1049頁(yè)中描述的那些方法。
式(VI)的苯甲酸為已知的化合物或可通過(guò)已公開(kāi)的方法由已知的化合物制備，在必要的地方使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)作出修改以得到所需的R5至R7的定義。公開(kāi)的方法包括在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，第2019頁(yè)和J.Med.Chem1987，第843頁(yè)中描述的那些方法。
式(II)的化合物也可通過(guò)包括以下步驟的方法制備(a)采用式(IX)的萘胺 式中R1至R4如在式(I)中的定義，處理式(VIII)的2-鹵代-3-硝基苯甲酸 式中Hal為Cl、Br、I或F；和(b)使所得的式(X)的化合物經(jīng)還原性環(huán)化 式中R1至R4如上定義。
步驟(a)一般在有機(jī)溶劑中實(shí)施。適合的例子包括2，3-丁二醇和乙二醇。步驟(b)通常通過(guò)在甲醇鈉、乙醇鈉或含水NaOH中采用NaBH4處理式(X)的化合物來(lái)實(shí)施。這種方法描述在J.Med.Chem 1987，30，第843-851頁(yè)中。
式(IV)的化合物可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下酯化式(II)的相應(yīng)的化合物來(lái)制備，例如采用式R11-OH的醇(式中R11如上定義)處理式(II)的游離羧酸化合物來(lái)制備。
式(III)的胺是已知并且商業(yè)可得的化合物，或可使用常規(guī)的技術(shù)，如在以下參考實(shí)施例2中描述的技術(shù)由商品原料制得。
式(I)的化合物可通過(guò)常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為式(I)的另一個(gè)化合物。例如，含有經(jīng)過(guò)酯化的羥基如-OCOMe的式(I)的化合物可通過(guò)水解，如堿性水解轉(zhuǎn)化為含有游離羥基的式(I)的化合物。含有游離羥基的式(I)的化合物可通過(guò)酯化作用，例如與適合的羧酸、酰鹵或酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化為含有經(jīng)過(guò)酯化的羥基的式(I)的化合物。含有游離羥基的化合物也可如通過(guò)在非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基甲酰胺)中，采用三乙胺和異氰酸乙酯處理而轉(zhuǎn)化為含有氨基甲酸酯基團(tuán)的化合物。
含有硝基的式(I)的化合物可通過(guò)還原，例如在有機(jī)溶劑中采用銦和飽和NH4Cl溶液處理轉(zhuǎn)化為含有氨基的式(I)的化合物。
含有C1-C6烷氧基的化合物可例如通過(guò)采用在鹵代烴溶劑(如二氯甲烷)中的三溴化硼或在二甲基甲酰胺中的硫代乙醇鈉處理轉(zhuǎn)化為含有羥基的化合物。含有羥基的化合物可例如通過(guò)在堿存在下，采用適當(dāng)?shù)耐榛噭┨幚磙D(zhuǎn)化為含任選被取代的C1-C6烷氧基的化合物。含有羧基的化合物可通過(guò)還原，例如采用在四氫呋喃中的LiAlH4處理轉(zhuǎn)化為含有羥甲基的化合物。
含有鹵素的化合物可例如通過(guò)分別采用硫代醇鹽或醇鹽在有機(jī)溶劑中的溶液處理轉(zhuǎn)化為含有烷硫基或烷氧基的化合物。含有腈基的化合物可例如通過(guò)在堿(如碳酸鉀)的存在下，采用羥胺(任選為鹽的形式)處理轉(zhuǎn)化為含有N-羥基carbamimidoyl的化合物。
在苯環(huán)位置上被烷氨基甲基取代的化合物可在Mannich反應(yīng)條件下通過(guò)采用乙酸處理在與所討論的(未取代)環(huán)位置相鄰的位置上被羥基取代的化合物，接著采用烷基胺和甲醛水溶液處理來(lái)制備。式(I)的化合物可通過(guò)在適合的條件下，采用乙酰氯處理來(lái)將例如胺基乙?；孕纬梢阴０被〈?。
苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物可通過(guò)常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述鹽也可轉(zhuǎn)化為所述游離的化合物。式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽，如氫氯酸、氫溴酸和硫酸的鹽；和有機(jī)酸鹽，如乙酸、草酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸的鹽。在式I的化合物中R1-R4和R10的任一個(gè)為COOH時(shí)，所述鹽包括上述鹽和通過(guò)采用相應(yīng)的金屬堿或氨處理式I的化合物或其酸式鹽制得的鈉、鉀、鈣和銨鹽。
多藥抗藥性(MDR)是指一般對(duì)化學(xué)治療劑敏感的細(xì)胞對(duì)這些治療劑以及范圍廣泛的各種無(wú)關(guān)藥劑產(chǎn)生抵抗性的現(xiàn)象。在成功的癌癥臨床治療中MDR代表主要的障礙。表現(xiàn)出MDR的癌細(xì)胞可顯示出許多不同的細(xì)胞變更，包括P-糖蛋白(P-gp)的過(guò)度表達(dá)、多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP)的過(guò)度表達(dá)、拓?fù)洚悩?gòu)酶II含量的降低(稱為非典型抗藥性)和在拓?fù)洚悩?gòu)酶I的表達(dá)中的性質(zhì)改變。MDR是一個(gè)非常嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，許多腫瘤對(duì)許多化學(xué)治療劑，包括那些以拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶II為特定作用靶的化學(xué)治療劑產(chǎn)生抗性。
通過(guò)同時(shí)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II，一些化合物如DACA(Finlay等人，Eur.J.Cancer 32A，708-714，1996)已經(jīng)顯示出當(dāng)分別由于拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II的變更而產(chǎn)生對(duì)喜樹(shù)堿或安吖啶的抗性時(shí)并不會(huì)損失活性。采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II的抑制劑已得到性質(zhì)不同的細(xì)胞周期事件(Kaufman，Biochim.Biophys.Acta 1400，195-212，1998)。拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的聯(lián)合抑制劑似乎結(jié)合了各種單獨(dú)的特定抑制劑的性能并作用于整個(gè)細(xì)胞周期(Haldane等人，Cancer Chemother.Pharmacol.32463-470，1993)，結(jié)果產(chǎn)生了極大的抗腫瘤活性(Riou等人，CancerRes.53，5987-5993，1993)。
已知由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如P-糖蛋白(Gottesman等人，Annu.Rev.Biochem.62，385-427，1993)和MRP(Loe等人，Eur.J.Cancer32A，945-957，1996)的過(guò)度表達(dá)而產(chǎn)生的MDR將降低化學(xué)治療劑如紫杉醇、依托泊苷和多柔比星的臨床效果。因此期望避免這種MDR機(jī)理的藥劑顯示出在癌癥治療中的治療益處。
在生物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)式I的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物、它們的藥學(xué)上可接受鹽和水合物及其溶劑化物(以下稱為“本發(fā)明的化合物”)具有作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的抑制劑的活性。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的聯(lián)合抑制劑。
因此本發(fā)明的化合物可用作拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，或者本發(fā)明的化合物可用作拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中它們可用作拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的聯(lián)合抑制劑。它們已顯示出殺死人類的腫瘤細(xì)胞并避免MDR機(jī)理。因此，它們具有治療癌癥的潛能。可用本發(fā)明的化合物治療的癌癥類型包括白血病、淋巴瘤、肉瘤、癌和腺癌。具體的例子包括乳房、結(jié)腸、腦、肺、卵巢、胰腺、胃和皮膚癌。
潛伏有(harbouring)腫瘤的人類或動(dòng)物患者可通過(guò)包括向其給予一種本發(fā)明的化合物的方法治療。具體地講，一種治療人類腫瘤，包括表現(xiàn)出MDR(如上述MDR類型)的腫瘤的方法包括向潛伏有腫瘤的患者給予治療上有效量的一種本發(fā)明的化合物。由此可治療各種類型的腫瘤，包括那些表現(xiàn)出MDR和那些沒(méi)有表現(xiàn)出MDR的腫瘤。本發(fā)明的化合物以有效減輕或消除腫瘤的量給予。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的化合物以口服方式給藥。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物通過(guò)非腸道途徑，如靜脈內(nèi)給藥。
由于它們具有作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑的活性，本發(fā)明的化合物還可用作抗病毒、抗細(xì)菌或抗真菌的藥物。
本發(fā)明化合物可通過(guò)各種劑型給藥，例如口服如以片劑、膠囊劑、糖衣或膜衣片劑、液體溶液或懸浮劑的形式，或非腸道給藥如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給藥。因此本發(fā)明化合物可通過(guò)注射或輸注給藥。
給藥劑量取決于各種因素，包括患者的年齡、體重和癥狀以及給藥途徑。但是，一般向成人單獨(dú)給予本發(fā)明化合物時(shí)，每種給藥途徑所采用的劑量為每千克體重0.001-500mg，最常用為0.01-100mg。例如，可以每日1-5次通過(guò)大劑量輸注、幾小時(shí)輸注和/或重復(fù)給藥的方式給予該劑量。
可將式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成包括藥學(xué)上或獸藥上可接受的載體或稀釋劑的藥用或獸用組合物。該組合物一般按常用的方法制備，并且以藥學(xué)上或獸藥上適當(dāng)?shù)姆绞浇o藥。因此提供了包含一種本發(fā)明化合物的用于治療腫瘤，包括那些表現(xiàn)出MDR的腫瘤的藥物。
本發(fā)明的化合物可以如下的任何常用方式給藥A)口服，如作為片劑、包衣片、錠劑、含片、糖錠、水性或油性懸浮劑、液體溶液、分散性粉末或顆粒，乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域中制備藥用組合物的任何熟知方法來(lái)制備，此類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥用美觀且可口的制劑。
片劑包含活性組分與適合于制備片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、葡葡糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉羥基乙酸鈉；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸或滑石；沸騰復(fù)合劑；著色劑，甜味劑，濕潤(rùn)劑如卵磷脂、聚山梨醇酯或硫酸月桂酯。片劑可不包衣或可通過(guò)已知的技術(shù)包衣以延緩在胃腸道的崩解和吸附，由此在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供延緩作用。例如可以應(yīng)用一種延時(shí)物質(zhì)，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。這些制劑可用已知的方法制備，例如通過(guò)混合、制粒、壓片、包糖衣或包膜衣方法制備。
口服制劑也可是硬明膠膠囊，其中將所述活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或是軟明膠膠囊，其中所述活性成分單獨(dú)存在或與水或油性介質(zhì)(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合存在。
水性懸浮液含有與適于制備水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七烷基乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxy-cetanol)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
該水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或懸浮于礦物油如液體石蠟中而制成。所述油性懸浮液可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。
為提供可口的口服制劑，可加入如以上所提的甜味劑和矯味劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸加以保存。適于通過(guò)加入水而制成水性懸浮液的分散性粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑相混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和懸浮劑已在上面提及說(shuō)明。還可存在其它賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可是水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟，或這些油的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘哪z，如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯，及該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳液還可含有甜味劑和矯味劑。糖漿和酏劑可用甜味劑，如甘油、山梨糖醇或蔗糖來(lái)配制。特別是用于糖尿病患者的糖漿可含有只用作載體的物質(zhì)，如山梨糖醇，它不代謝成葡萄糖或僅有極少量代謝為葡萄糖。
這些制劑也可含有潤(rùn)藥、防腐劑、矯味劑和著色劑；B)非腸道給藥，以無(wú)菌注射水性或油性懸浮液的形式，通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)或輸注技術(shù)進(jìn)行。所述懸浮液可根據(jù)熟知的技術(shù)用那些有適當(dāng)分散作用的前面提到的濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制成。所述無(wú)菌注射制劑可以是溶于非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
可用的可接受的載體和溶劑為水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常用無(wú)菌的固定油類作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此可使用任何溫和的固定油，包括合成的單或雙甘油酯。另外脂肪酸如油酸可用于注射劑的制備中。
C)吸入給藥，以用于噴霧器的氣溶膠或溶液的形式進(jìn)行；D)直腸給藥，以栓劑的形式進(jìn)行，所述栓劑通過(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合制成，所述賦形劑常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此可在直腸處融化而釋放藥物。這些物質(zhì)是可可油和聚乙二醇；E)局部給藥，以乳劑、軟膏、凝膠劑、洗眼劑、溶液或懸浮液的形式進(jìn)行。
日劑量可在較大范圍內(nèi)變化，將在每種具體情況下調(diào)整以符合個(gè)體的需要。通常，對(duì)于成人給藥，適當(dāng)?shù)娜談┝糠秶s5mg-約500mg，但若情況緊急可超過(guò)該上限。日劑量可以單劑量或分次劑量給予。
用以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。參考實(shí)施例1通式(II)的化合物的制備參考實(shí)施例1A.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)將5-甲氧基-[1，2]萘醌(通過(guò)采用二氧化硒處理5-甲氧基四氫萘酮制備，A.Bekaert等人，Tetrahedron Letters 38，24，4219-4220，1997)(1.98g)、2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽(J.Chem.Soc.Perkin.Trans I，1984，第2019頁(yè))(4.03g)和濃鹽酸(2.2mL)在乙醇(20mL)中的混合物加熱至回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾收集沉淀物并采用乙醇和乙醚洗滌得到為淺棕色固體的題述化合物(2.74g)。
NMR(DMSO)4.05(s，3H)，7.50(1H，d)，7.84-7.87(1H，m)，7.99(1H，d)，8.08-8.10(1H，m)，8.41-8.49(3H，m)，8.63(1H，d)。參考實(shí)施例1B.4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.2)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Med Chem 1997，40，3014-3024)由鄰甲苯甲醛制備5-甲基-1-四氫萘酮。如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-甲基-1-四氫萘酮得到5-甲基-[1，2]萘醌。如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽反應(yīng)得到題述化合物。
NMR.d6-DMSO 9.02(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.47-8.44(2H，m)，8.11-8.05(2H，m)，7.85-7.78(2H，m)，2.79(3H，s)。
由適當(dāng)?shù)娜〈╅_(kāi)始，按類似的方式制備以下式(II)的化合物由2-氟苯甲醛制備4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.3)，NMR，d6-DMSO 8.97(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.43(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.11-8.06(2H，m)，7.95(1H，m)，7.80(1H，m)；由2，3-二甲氧基苯甲醛制備3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.4)；NMR，CDCl3，8.79(1H，d)，8.48(2H，d)，8.37(1H，d)，8.05(1H，t)，7.95(1H，d)，7.76(1H，d)，4.04(3H，s)，3.98(3H，s)。參考實(shí)施例1C.4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.5)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Org.Chem.1984，第4226頁(yè))將2-溴芐基溴轉(zhuǎn)化為5-溴四氫萘酮。如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-溴四氫萘酮得到5-溴-[1，2]萘醌。如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。
NMR d6-DMSO，9.24(1H，d)，8.48(2H，m)，8.33(1H，m)，8.26(1H，m)，8.20(1H，d)，8.08(1H，t)，7.87(1H，t)。參考實(shí)施例1D.4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.6)往5-溴四氫萘酮(參見(jiàn)參考實(shí)施例1C)(15.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入氰化銅(I)(6.39g)并將反應(yīng)混合物加熱至回流20小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻至80℃，并加入FeCl3.6H2O(24g)在水(38mL)中的溶液。再攪拌45分鐘后，冷卻所得的反應(yīng)混合物，采用水稀釋，萃取到甲苯中，采用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到5-氰基-1-四氫萘酮黃色固體。
如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-氰基-1-四氫萘酮得到相應(yīng)的5-氰基-[1，2]萘醌，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。
NMR(d6-DMSO)，8.10-8.18(2H，m)，8.33(1H，d)，8.43(2H，m)，8.48-8.54(2H，m)，9.48(1H，d)。
MS DCI/NH3m/z300(MH+)。參考實(shí)施例1E. 4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.7)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.1994，第4852頁(yè))由α-四氫萘酮制備5-氨基-1-四氫萘酮。將5-氨基-1-四氫萘酮(80mg)和濃鹽酸(1mL)的混合物冷卻至0℃。將亞硝酸鈉(35mg)在水(0.5mL)中的溶液逐滴加入所述攪拌著的溶液中。隨后將冷的重氮鹽溶液快速倒入攪拌著的氯化銅(I)(62mg)在濃鹽酸(1mL)中的溶液中。使所述反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，隨后攪拌1.5小時(shí)。隨后采用乙酸乙酯萃取所述混合物，采用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到5-氯-1-四氫萘酮棕色固體(87mg)。
如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-氯-四氫萘酮得到5-氯-[1，2]萘醌，如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。參考實(shí)施例1F.4-甲磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.8)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Med.Chem.1997，第1049頁(yè))由5-羥基-1-四氫萘酮制備5-甲硫基-1-四氫萘酮。將5-甲硫基-1-四氫萘酮(221mg)和3-氯過(guò)苯甲酸(595mg)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后采用二氯甲烷萃取所述反應(yīng)混合物，采用水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到5-甲磺?；?1-四氫萘酮黃白色固體(210mg)。
如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-甲磺?；?1-四氫萘酮得到5-甲磺酰基-[1，2]萘醌，如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。
NMR，d6-DMSO，9.61(1H，d)，9.03(1H，d)，8.56(2H，m)，8.43(1H，d)，8.32(1H，m)，8.16(2H，m)，3.51(3H，s)。MS DCI/NH3m/z 353(MH+)。參考實(shí)施例1G.4-疊氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.9)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.1994，第4852頁(yè))由α-四氫萘酮制備5-氨基-1-四氫萘酮。保持在低溫下，往5-氨基-1-四氫萘酮(415mg)在水(2mL)和濃鹽酸(5mL)中的冷溶液中加入亞硝酸鈉(186mg)在水(1.2mL)中的溶液。40分鐘后，逐滴加入疊氮化鈉(184mg)在水(1.2mL)中的溶液。使所述反應(yīng)混合物升溫至室溫。再過(guò)1小時(shí)后用水將所述反應(yīng)猝滅，萃取到乙醚中，采用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物，使用快速層析純化得到5-疊氮基-1-四氫萘酮(77mg)。
如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-疊氮基-1-四氫萘酮得到5-疊氮基-[1，2]萘醌，如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。參考實(shí)施例1H.苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-甲酯(II.10)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Org.Chem.1976，第2918頁(yè))由2-甲基-2，6，7，8-四氫-苯并吡喃-5-酮(Tetrahedron Letters，1975，第3407頁(yè))制備5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘甲酸甲酯。如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘甲酸甲酯得到相應(yīng)的1，2-萘醌、5，6-二氧代-5，6-二氫-萘-1-甲酸甲酯，如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。
NMR，d6-DMSO，9.47(1H，d)，9.02(1H，d)，8.53(1H，d)，8.44(2H，m)，8.20(1H，d)，8.10(2H，m)，4.03(3H，s)。參考實(shí)施例1I.4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.11)將5-羥基-1-四氫萘酮(2.00g)和氫氧化鈉(493mg)在乙醇(40mL)中的混合物升溫到50℃。隨后加入乙基碘(3.94mL)并將所得的反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。采用2N的鹽酸稀釋所述反應(yīng)混合物，萃取到乙酸乙酯中，干燥并真空除去溶劑得到5-乙氧基-1-四氫萘酮白色固體(2.06g)。
如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理5-乙氧基-1-四氫萘酮得到5-乙氧基-[1，2]-萘醌，如上描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。
NMRd6-DMSO.1.52(3H，q)，4.33(2H，t)，7.50(1H，d)，7.85-7.90(1H，m)，8.00(1H，d)，8.08-8.11(1H，m)，8.45-8.55(3H，m)，8.68(1H，d)。參考實(shí)施例1J.4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.12)往攪拌好的4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.3，參見(jiàn)參考實(shí)施例1B)(58mg)在無(wú)水DMSO(3mL)中的溶液中加入硫代甲醇鈉(55mg)并將所得的反應(yīng)混合物在100℃下加熱1.5小時(shí)和在130℃下加熱1小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，采用乙酸猝滅，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥并真空除去溶劑得到題述化合物的紅色固體(37mg)。
NMR，d6-DMSO，9.00(1H，d)，8.52(2H，m)，8.45(1H，d)，8.11(2H，m)，7.91(2H，m)，2.70(3H，s)。
MS，DCI/NH3 m/z＝321(MH+，100％)。參考實(shí)施例1K.4-芐氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.13)往冷卻至0℃的4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1，參見(jiàn)參考實(shí)施例1A)(441mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷(7.25mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。隨后將所述混合物倒入冰/水中得到4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的紅色/棕色固體(230mg)，所述固體是通過(guò)過(guò)濾收集并經(jīng)風(fēng)干的。
NMRd6-DMSO.7.35(1H，d)，7.75(1H，m)，7.92(1H，d)，8.08(1H，m)，8.47-8.55(4H，m)，10.72(1H，寬峰)。
將4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(80mg)、氫氧化鈉(34mg)和芐基溴(100μL)在乙醇(2mL)中的混合物加熱至回流4小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻，采用乙酸乙酯稀釋，用稀酸洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到粗題述化合物的棕色固體(50mg)。
NMRd6-DMSO.包括5.35(2H，s)。
以下化合物按類似的方式，使用適當(dāng)?shù)耐榛噭┯?-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸制得使用炔丙基溴制備4-丙-2-炔氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.14)；使用異丁基溴制備4-異丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.15)；使用對(duì)氯芐基溴制備4-(4-氯-芐氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.16)；使用2-溴乙基甲基醚制備4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.17)；使用溴代乙酸乙酯制備4-乙氧基羰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.18)，將在無(wú)水乙醇中的乙醇鈉用于該反應(yīng)；使用叔丁基-(2-碘代-乙氧基)-二甲基硅烷制備4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.19)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法由2-碘代-乙醇制備叔丁基-(2-碘代-乙氧基)-二甲基硅烷。參考實(shí)施例1L.苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.20)將1，2-萘醌(商品，2.0g)和2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽(3.79g)在乙酸(30mL)中的混合物加熱至回流2小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻并真空除去溶劑得到純膠料。使用快速層析將所得產(chǎn)物純化得到所需的題述化合物與不符合需要的苯并[a]吩嗪-8-甲酸的2∶1混合物(840mg)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步改性(參見(jiàn)以下參考實(shí)施例3B)后將兩種異構(gòu)體分離。
NMR d6-DMSO，包括9.07-9.09(1H，m)，9.21-9.22(1H，m)。2∶1的比率。參考實(shí)施例1M.4-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.21)和3-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.22)將苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.20，參見(jiàn)參考實(shí)施例3B，220mg)在氯磺酸(2mL)中的溶液在氮?dú)庀录訜嶂?80℃6小時(shí)。隨后將反應(yīng)物冷卻，倒入到冰/水中并過(guò)濾收集淺黃色固體得到4-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸的大約1∶1的混合物(182mg)。NMR d6-DMSO，包括9.41(1H，s)，9.30(1H，d)。
將4-氯磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸的混合物(182mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向其中加入40％的甲胺水溶液(5mL)，將所述反應(yīng)混合物劇烈攪拌4小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物倒入二氯甲烷中，酸化(2N HCl)，萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到題述化合物的大約1∶1的混合物(160mg)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)改性后將這兩種異構(gòu)體分離。
NMR(CDCl3+d4MeOH)，包括9.38(1H，s)，9.22(1H，d)，2.61(3H，s)，2.55(3H，s)。
按照類似的方法，通過(guò)二甲胺和4-氯磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的混合物的反應(yīng)制備4-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.23)和3-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.24)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)改性后將這兩種異構(gòu)體分離。混合物的NMR(d6-DMSO)包括9.06(1H，d)，9.42(1H，s)，2.93(6H，s)。
按照類似的方法，通過(guò)氫氧化銨和4-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸的混合物的反應(yīng)制備4-氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.25)和3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.26)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)改性后將這兩種異構(gòu)體分離?；旌衔锏腘MR(d6-DMSO)包括9.39(1H，d)，9.60(1H，s)。參考實(shí)施例1N.4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)在0℃將濃硫酸(5mL)和濃硝酸(5mL)混合在一起。往該混合物中加入苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.20)(100mg)，并將所得的混合物緩慢升溫至室溫。24小時(shí)后將所述反應(yīng)混合物倒入水中得到黃色沉淀物。過(guò)濾收集所述沉淀物得到4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的4∶1的混合物。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)改性后將這兩種異構(gòu)體分離。
NMR d6-DMSO，包括9.82(1H，d)，9.46(1H，d)。1∶4的比率。
MS MH@320。參考實(shí)施例1O.4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.29)知3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.30)往來(lái)自參考實(shí)施例1N的在乙醇(5mL)中的4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的4∶1的混合物(52mg)中加入氯化銨溶液(3mL)和銦(催化劑)。將所述反應(yīng)混合物加熱至回流，隨后冷卻并通過(guò)硅藻土(celite)床過(guò)濾。采用水稀釋濾液，萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到題述化合物的混合物(48mg)。進(jìn)一步改性后分離。
NMR，d6-DMSO，6.95(1H，d)，7.55(1H，t)，7.75(2H，m)，8.05(2H，m)，8.20(1H，d)，8.65(1H，d)。參考實(shí)施例1P.3-溴-4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.31)在室溫下將4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(參見(jiàn)參考實(shí)施例1K，102mg)和溴(0.04mL)的混合物在氯仿(3mL)中攪拌20小時(shí)。真空除去溶劑并使用快速層析(10％的甲醇二氯甲烷溶液)純化殘余物得到題述化合物的黃棕色固體(24mg)。
MS DCI/NH3，MH+369/371(1∶1)NMR(CDCl3)，7.94(1H，d)，8.1-8.2(2H，m)，8.52-8.62(2H，m)，9.1(1H，d)。參考實(shí)施例1Q.2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.32)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc，1994，116，第4852-4857頁(yè))制備7-硝基-1-四氫萘酮。如參考實(shí)施例1A中的描述，采用二氧化硒處理7-硝基-1-四氫萘酮得到相應(yīng)的7-硝基-[1，2]-萘醌，如參考實(shí)施例1A中的描述，將所得產(chǎn)物與2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸鹽偶合得到題述化合物。參考實(shí)施例1R.2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.33)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Org.Chem.1949，第351頁(yè))由8-氨基-2-萘磺酸(商品)制備8-氨基-萘-2-酚。往8-氨基-萘-2-酚(8.00g)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中小心加入氫化鈉(60％在礦物油中的分散液，3.2g)。攪拌4小時(shí)后，將所述反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，逐滴加入甲基碘(3.13mL)。隨后在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌3天。接著加入水(10mL)并真空除去揮發(fā)物。將所得的殘余物溶解在氯仿中，用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到深色油狀物。使用快速層析(氯仿)純化產(chǎn)物得到7-甲氧基-萘-1-基胺的深棕色液體(2.92g)。
根據(jù)G.W.Rewcastle等人描述的類似方法(J.Med.Chem.1987，第843頁(yè))采用2-溴-3-硝基-苯甲酸處理7-甲氧基-萘-1-基胺得到2-(7-甲氧基-萘-1-基氨基)-3-硝基-苯甲酸。使用硼氫化鈉進(jìn)行還原性環(huán)化(J.Med Chem.1987，第843頁(yè))得到所需的題述化合物。
NMR，d6-DMSO，14.44(1H，寬峰，s)，8.55(1H，d)，8.48(1H，dd)，8.42(1H，dd)，8.23(1H，d)，8.10-8.04(2H，m)，7.86(1H，d)，7.56(1H，dd)，4.02(3H，s)。MH+@305按類似的方法，以5-氨基-萘-2-磺酸(商品)為原料制備3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.34)。
NMR，d6-DMSO，14.60(1H，寬峰，s)，8.94(1H，d)，8.51(2H，d)，8.23(1H，d)，8.10-7.96(2H，m)，7.67(1H，d)，7.55(1H，dd)，3.99(3H，s)。MH+@305參考實(shí)施例1S.9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.35)在室溫下將4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)(100mg)和溴(5滴)在氯仿(7mL)中的混合物攪拌3天。真空濃縮(reduced)所述反應(yīng)混合物，并使用快速層析離析出所需的產(chǎn)物(25mg)。
MS MH+@383/385(1∶1)NMR，CDCl3，14.47(1H，br，s)，8.86(1H，d)，8.33(1H，d)，7.95(1H，t)，7.78(1H，d)，6.97(1H，d)，6.12(1H，d)，5.75(1H，d)，3.94(3H，s)。參考實(shí)施例1T.4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)使用與文獻(xiàn)(Kim等人，J.Med.Chem.1993，第2335頁(yè))描述類似的方法制備2-氨基-6-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯。通過(guò)使用氫氧化鉀在乙醇中回流2小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)所述甲酯的水解，得到2-氨基-6-甲氧基-3-硝基-苯甲酸。在Parr設(shè)備中，在50psi的H2下，以附載于碳上的鈀為催化劑在乙酸/水中實(shí)施硝基的氫化，得到2，3-二氨基-6-甲氧基-苯甲酸。如參考實(shí)施例1A中的描述，使所得產(chǎn)物與5-甲氧基-[1，2]萘醌反應(yīng)得到所需的題述化合物。
NMR，d6-DMSO，4.05(3H，s)，4.10(3H，s)，7.45(1H，d)，7.78-7.82(1H，m)，7.92(1H，d)，8.03(1H，d)，8.36-8.40(2H，m)，8.78(1H，d)。參考實(shí)施例1U.4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.37)根據(jù)Rewcastle等人(J.Med.Chem.1987，第843頁(yè))描述的方法由4-甲基鄰氨基苯甲酸制備2，3-二氨基-4-甲基苯甲酸。如參考實(shí)施例1A中的描述，使所得產(chǎn)物與5-甲氧基-[1，2]萘醌反應(yīng)得到所需的題述化合物。
NMR，d6-DMSO，2.97(3H，s)，4.06(3H，s)，7.05(1H，d)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，8.45-8.50(2H，m)，8.57(1H，d)。參考實(shí)施例1V.9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.38)根據(jù)Flippin等人(Biorg.Med.Chem.Letts 1996，第477頁(yè))描述的方法制備5-氯-3-硝基鄰氨基苯甲酸。在50psi的H2下，使用附載在碳上的鈀對(duì)在乙酸乙酯中的該物質(zhì)氫化2小時(shí)，得到2，3-二氨基-5-氯-苯甲酸。如參考實(shí)施例1A中的描述，使所得產(chǎn)物與5-甲氧基-[1，2]萘醌反應(yīng)得到所需的題述化合物。
NMR，d6-DMSO，4.05(3H，s)，7.48(1H，d)，7.82-7.86(1H，m)，7.92(1H，d)，8.30(1H，d)，8.48(1H，d)，8.54(1H，d)，8.68(1H，d)，14.1(1H，寬峰)。參考實(shí)施例2通式(III)的化合物的制備參考實(shí)施例2A.4-氮雜-DL-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(III.1)采用無(wú)水氯化氫氣體飽和甲醇(150mL)。往所得混合物中加入4-氮雜-DL-亮氨酸(4.86g)(商品)，并在室溫下將所得的反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑得到題述化合物(定量制備)。參考實(shí)施例2B.N1，N1-二甲基-丁烷-1，2-二胺(III.2)如文獻(xiàn)(J.Med.Chem.1989，第1886頁(yè))中的描述制備N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丁酸甲酯。在-78℃下，采用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液處理該化合物1.5小時(shí)，得到相應(yīng)的醛(參見(jiàn)H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998頁(yè))。
在室溫下將所得的醛(1.85g)、二甲胺鹽酸鹽(1.61g)、乙酸鈉(1.21g)和氰基硼氫化鈉(0.83g)在甲醇中的混合物攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)期間用乙酸將pH調(diào)節(jié)至6-7，并進(jìn)行監(jiān)控。隨后真空濃縮所述反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到無(wú)色油狀物，使用快速層析純化所得產(chǎn)物得到所需的二甲胺衍生物的淺色油狀物(0.56g)。往該化合物(260mg)中小心加入4.0M的HCl的二噁烷溶液(2mL)，并將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。隨后將所述反應(yīng)混合物真空濃縮得到所需的題述化合物的黃白色固體(定量制備)。參考實(shí)施例2C.3N1，N1-三甲基-丁烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.3)使用標(biāo)準(zhǔn)制備技術(shù)由DL-纈氨酸制備N-(叔丁氧基羰基)-DL-纈氨酸甲酯。使用與在參考實(shí)施例2B中類似的方法將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為所需的題述化合物。使用D-纈氨酸作為原料制備對(duì)映異構(gòu)體純的(R)-3N1，N1-三甲基-丁烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.3.a)。參考實(shí)施例2D.N1，N1-二甲基-3-苯基-丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.4)使用標(biāo)準(zhǔn)制備技術(shù)由DL-苯基丙氨酸制備N-(叔丁氧基羰基)-DL-苯基丙氨酸甲酯。使用與在參考實(shí)施例2B中類似的方法將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為所需的題述化合物。參考實(shí)施例2E.(S)-N1，N1-二甲基-丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.5)根據(jù)文獻(xiàn)(Chakravarty等人，J.Med.Chem.1989，第1886頁(yè))中描述的方法由L-丙氨酸制備2-(S)-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙醛。在室溫下將所得的醛(2.62g)、二甲胺鹽酸鹽(2.47g)、乙酸鈉(1.99g)和氰基硼氫化鈉(1.43g)在甲醇(45mL)中的混合物攪拌18小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到粘稠的油狀物。將所得產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，采用檸檬酸萃取，采用氫氧化鈉堿化，再次用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層真空濃縮得到二甲胺衍生物的白色固體(586mg)。
在室溫下，往該化合物(366mg)中加入4.0M的鹽酸的二噁烷溶液(5.5mL)。攪拌30分鐘后，真空除去揮發(fā)物，得到所需的題述化合物的粘稠油狀物(313mg)。參考實(shí)施例2F.(R)-N1，N1-二甲基-丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.6)根據(jù)文獻(xiàn)(Chakravarty等人，J.Med.Chem.1989，第1886頁(yè))中描述的方法由D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽制備2-(R)-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙醛。
在室溫下將所得的醛(16.21g)、二甲胺鹽酸鹽(15.28g)、乙酸鈉(11.53g)和氰基硼氫化鈉(8.24g)在甲醇(250mL)中的混合物攪拌18小時(shí)，采用AcOH保持在6-7的pH值下。將所得反應(yīng)混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到粘稠的油狀物。將所得產(chǎn)物用快速層析純化得到二甲氨基衍生物的白色固體(10.81g)。
在室溫下，往該化合物(3.17g)中加入4.0M的鹽酸的二噁烷溶液(20mL)。攪拌1小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，得到所需的題述化合物的粘稠油狀物(2.79g)。參考實(shí)施例2G.(S)-2-氨基-3-二甲氨基-丙-1-醇鹽酸鹽(III.7)根據(jù)文獻(xiàn)(H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998頁(yè))中描述的方法由D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽制備N-[(叔丁氧基)羰基]-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-R-絲氨酸甲酯。在-70℃下采用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液處理該化合物2小時(shí)，得到相應(yīng)的醛(參見(jiàn)H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998頁(yè))。
在室溫下將所得的粗醛(4.43g)、二甲胺鹽酸鹽(2.26g)、氰基硼氫化鈉(1.31g)和乙酸鈉(1.83g)在甲醇(55mL)中的混合物攪拌24小時(shí)。用水溶液處理后(aqueous work-up)得到二甲胺衍生物。將所得產(chǎn)物溶解在二噁烷中，并往所得的混合物中加入4.0M的鹽酸的二噁烷溶液，將所述混合物攪拌20分鐘。真空濃縮所述混合物得到粗的所需題述化合物的白色固體。參考實(shí)施例2H.3(S)-氨基-4-二甲氨基-丁-2(S)-醇鹽酸鹽(III.8)將氯化氫氣體鼓泡通過(guò)D-蘇氨酸(20g)在甲醇(50mL)中的溶液。在室溫下將所得的溶液攪拌5小時(shí)并真空濃縮得到D-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽白色固體(定量制備)。采用二碳酸二叔丁酯的乙腈溶液與三乙胺處理得到N-(叔丁氧基羰基)-D-蘇氨酸甲酯。采用氯化叔丁基二甲基甲硅烷的二氯甲烷溶液和咪唑處理該化合物得到相應(yīng)的TBDMS保護(hù)的醇。
在-78℃下采用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液處理該化合物4小時(shí)，得到相應(yīng)的醛(參見(jiàn)H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998頁(yè))。如參考實(shí)施例2G中的描述實(shí)施還原性胺化得到相應(yīng)的二甲氨基衍生物。如參考實(shí)施例2G中的描述使用4.0M HCl的二噁烷溶液進(jìn)行去保護(hù)得到題述化合物的金色油狀物。參考實(shí)施例2I.3-氨基-4-二甲氨基-丁-1-醇鹽酸鹽(III.9)采用氯化氫氣體的甲醇溶液處理DL-高絲氨酸得到相應(yīng)的內(nèi)酯。采用二碳酸二叔丁基酯的乙腈溶液和三乙胺處理所得產(chǎn)物得到N-叔丁氧基羰基保護(hù)的衍生物。在-78℃下采用氫化二異丁基鋁的甲苯溶液處理該化合物4小時(shí)，得到相應(yīng)的內(nèi)半縮醛(參見(jiàn)H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998頁(yè))。
如參考實(shí)施例2G中的描述實(shí)施還原性胺化得到相應(yīng)的二甲氨基衍生物，3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-二甲氨基-丁-1-醇。如參考實(shí)施例2G中的描述使用4.0M HCl的二噁烷溶液進(jìn)行去保護(hù)得到所需的題述化合物。參考實(shí)施例2J.1-甲基-3-(R)-氨基吡咯烷鹽酸鹽(III.10)逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(1.06g)在叔丁醇(5mL)中的溶液來(lái)處理3R-(-)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(商品，847mg)在叔丁醇(10mL)和1.0N的氫氧化鈉溶液(4.8mL)中的溶液。1.5小時(shí)后真空除去叔丁醇，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到所需的3N-叔丁氧基羰基保護(hù)的衍生物的無(wú)色純膠料(1.26g)。
在氫氣氣氛下，將3N-叔丁氧基羰基保護(hù)的衍生物(800mg)的四氫呋喃溶液在氫氧化鈀催化劑上攪拌24小時(shí)。隨后通過(guò)硅藻土過(guò)濾所述反應(yīng)混合物，并真空除去溶劑得到所需的3N-叔丁氧基羰基-3-(R)-氨基吡咯烷(定量制備)。
往N-叔丁氧基羰基-3-(R)-氨基吡咯烷(437mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入37％的甲醛水溶液(0.52mL)和硼氫化鈉(271mg)。在室溫下將所得的反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，隨后真空濃縮。將殘余物溶解在氯仿中，用鹽水和NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到所需的3N-叔丁氧基羰基-3-(R)-氨基-1-甲基吡咯烷的純膠料(390mg)。如上所述使用4.0M HCl的二噁烷溶液進(jìn)行去保護(hù)得到所需的題述化合物。參考實(shí)施例2K.N1，N1，N2，N2-四甲基-丙烷-1，2，3-三胺三鹽酸鹽(III.11)在攪拌下，在45分鐘內(nèi)往冰冷卻的亞硫酰氯(35mL)中逐滴加入1，3-雙(二甲氨基)-丙-2-醇(4.91g，33.58mmol，商品)。完成滴加后，再將所得的混合物攪拌4小時(shí)。減壓除去過(guò)量的亞硫酰氯得到8.9g鹽酸鹽形式的產(chǎn)物的膏狀固體。通過(guò)采用氫氧化鈉(2.4當(dāng)量)在水(14mL)中的溶液處理所述鹽酸鹽在甲苯(18mL)中的懸浮液30分鐘得到游離堿。除去有機(jī)層，采用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空除去溶劑得到2-氯-N，N，N1，N1-四甲基丙烷-1，3-二胺的黃色液體。
采用苯鄰二甲酰亞胺鉀(1.98g，10.68mmol)處理2-氯-N，N，N1，N1-四甲基丙烷-1，3-二胺(1.6g，9.71mmol)的甲苯(14mL)溶液。在惰性氣氛下將攪拌好的混合物在回流下加熱18小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并減壓除去溶劑得到淺棕色固體，在二乙醚中重結(jié)晶得到淺黃褐色固體(1.85g)。采用水合肼(0.22mL，6.93mmol)處理所得固體(0.953，3.46mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾除去懸浮物，并采用2mL2M的氫氯酸酸化濾液，真空除去溶劑得到膏狀固體產(chǎn)物(795mg)。M.pt126.5-128℃，MH+432。參考實(shí)施例3通式(IV)的化合物的制備參考實(shí)施例3A.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)將乙酰氯(4.6mL)逐滴加入4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1，參見(jiàn)參考實(shí)施例1A，4.9g)在甲醇(50mL)中的懸浮液。將所述混合物加熱至回流4小時(shí)。隨后真空除去揮發(fā)物得到題述化合物的深色固體(定量制備)。
NMR，d6-DMSO，8.76(1H，d)，8.41(2H，d)，8.26(1H，d)，8.00(1H，t)，7.90(1H，d)，7.78(1H，t)，7.43(1H，d)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)。參考實(shí)施例3B.苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.2)將如上述參考實(shí)施例1L中的描述制備的苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.20)和苯并[a]吩嗪-8-甲酸(885mg)的混合物在甲醇(40mL)和乙酰氯(920μL)的混合物中加熱至回流90分鐘。隨后將所述反應(yīng)混合物緩慢冷卻并通過(guò)過(guò)濾收集得到題述化合物的單獨(dú)一種異構(gòu)體(377mg)。
NMR，d6-DMSO，9.53-9.55(1H，m)，9.06(1H，d)，8.57(1H，d)，8.47(1H，d)，8.35(1H，d)，8.10-8.11(1H，m)，8.09-8.02(1H，m)，7.95-8.01(2H，m)，4.21(3H，s)。參考實(shí)施例3C.4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.3)和3-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.4)往得自參考實(shí)施例1N的在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.29)和3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.30)的4∶1的混合物(48mg)中加入甲基碘(0.5mL)和二異丙基乙胺(2.0mL)。將所述反應(yīng)混合物加熱至100℃4小時(shí)。將所述混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到題述混合物的紅色固體(29mg)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)改性后純化。參考實(shí)施例3D.10-氟-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.5)根據(jù)文獻(xiàn)(J.Med.Chem 1993，第2335頁(yè))制備2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。在附載于碳上鈀的甲醇溶液中實(shí)施氫化得到2，3-二氨基-6-氟-苯甲酸甲酯。使所述化合物與5-甲氧基-[1，2]萘醌在冷乙醇中的溶液(采用濃鹽酸酸化)反應(yīng)得到所需的題述化合物。
NMR，CDCl3，4.08(3H，s)，4.20(3H，s)，7.20(1H，d)，7.65-7.75(2H，m)，7.92(1H，d)，8.35(1H，dd)，8.53(1H，d)，8.91(1H，d)。
MS m/e 337(MH+，100％)參考實(shí)施例3E.4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.6)在室溫下將10-氟-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.5)(100mg)和2.0M甲胺的四氫呋喃溶液的混合物攪拌18小時(shí)。隨后真空除去溶劑得到粗的所需題述化合物的橙色固體。參考實(shí)施例3F.10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.7)在90℃下將10-氟-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.5)(466mg)和疊氮化鈉(900mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物加熱18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，接著加入氫氧化鈉溶液得到棕色沉淀物。過(guò)濾收集所述沉淀物，并用水和乙醚洗滌得到所需題述化合物的黃色固體(242mg)。
NMR，CDCl3，4.08(3H，s)，4.20(3H，s)，7.25(1H，d)，7.70-7.72(2H，m)，7.90(1H，d)，8.36(1H，d)，8.52(1H，d)，8.85(1H，d)。
MS DCI/NH3 m/z334(MH+，100％)實(shí)施例1通式(I)的化合物的制備實(shí)施例1A.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺在室溫下，將4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)(129mg)和1，1′-羰基二咪唑(138mg)的混合物在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中攪拌4小時(shí)。往該混合物中加入N，N-二甲基乙二胺(商品)(0.5mL)并將所得的反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30分鐘。真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。使用快速層析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)將所得產(chǎn)物純化，得到題述化合物的亮黃色固體(120mg)。
按照類似的方法，使用適當(dāng)?shù)氖?II)的酸和式(III)的胺為原料制備以下式(I)的各種化合物由3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.34)和N，N-二甲基乙二胺制備3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.33)和N，N-二甲基乙二胺制備2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，隨后使用快速層析純化；由4-芐氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.13)和N，N-二甲基乙二胺制備4-芐氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.14)和N，N-二甲基乙二胺制備4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.4)和N，N-二甲基乙二胺制備3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.11)和N，N-二甲基乙二胺制備4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-異丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.15)和N，N-二甲基乙二胺制備4-異丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-(4-氯-芐氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.16)和N，N-二甲基乙二胺制備4-(4-氯-芐氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.17)和N，N-二甲基乙二胺制備4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-乙氧基羰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.18)和N，N-二甲基乙二胺制備[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸乙酯；由3-溴-4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.31)和N，N-二甲基乙二胺制備3-溴-4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.19)和N，N-二甲基乙二胺制備4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.2)和N，N-二甲基乙二胺制備4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.3)和N，N-二甲基乙二胺制備4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.12)和N，N-二甲基乙二胺制備4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.5)和N，N-二甲基乙二胺制備4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.6)和N，N-二甲基乙二胺制備4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，隨后使用快速層析純化；由4-甲磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.8)和N，N-二甲基乙二胺制備4-甲磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.7)和N，N-二甲基乙二胺制備4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-疊氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.9)和N，N-二甲基乙二胺制備4-疊氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-甲酯(II.10)和N，N-二甲基乙二胺制備11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯；由4-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.21)和3-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.22)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備4-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽，使用制備HPLC分離所得的兩種異構(gòu)體；由4-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.21)和3-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.22)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備3-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽，使用制備HPLC分離所得的兩種異構(gòu)體；由4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.23)和3-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.24)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備4-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用快速層析分離所得的兩種異構(gòu)體；由4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.23)和3-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.24)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備3-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用快速層析分離所得的兩種異構(gòu)體；由4-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.25)和3-氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.26)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備3-氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用快速層析純化所得的3-氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.32)和N，N-二甲基乙二胺制備2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.35)和N，N-二甲基乙二胺制備9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物與1-二甲氨基-2-丙胺制備4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺，使用快速層析純化所得產(chǎn)物；由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物與1-二甲氨基-2-丙胺制備3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺，使用快速層析純化所得產(chǎn)物。實(shí)施例1B.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺在N2下將4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)(350mg)和1-二甲氨基-2-丙胺(2mL)(商品)的混合物加熱至110℃4小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻并真空除去過(guò)量的胺。使用快速層析(硅膠、以乙酸乙酯、接著以25％甲醇的乙酸乙酯溶液為洗脫液)純化殘余物得到題述化合物的黃色固體(164mg)。
按照類似的方法，使用適當(dāng)?shù)氖?IV)的酯和式(III)的胺為原料制備以下式(I)的各種化合物由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和3-(二甲氨基)丙胺(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和1，3-二氨基-2-羥基丙烷(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-氨基-2-羥基-丙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和N2，N2-二甲基-丙烷-1，2-二胺(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-丙基)-酰胺；由4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.3)和3-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.4)的混合物與N，N-二甲基乙二胺制備4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，接著使用快速層析純化除去少量的異構(gòu)體；由4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.6)和N，N-二甲基乙二胺制備4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.7)和N，N-二甲基乙二胺制備10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和N-甲基乙二胺制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺；實(shí)施例1C.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺將4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和亞硫酰氯的混合物加熱至回流6分鐘。隨后真空除去亞硫酰氯。在0℃下將殘余物溶解在無(wú)水二氯甲烷中，并加入1-二甲氨基-2-甲基-2-氨基丙烷(商品)。攪拌2小時(shí)后，將所述反應(yīng)混合物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。使用快速層析將所得產(chǎn)物純化得到題述化合物。
按照類似的方法，使用適當(dāng)?shù)氖?II)的酸和式(III)的胺為原料制備以下式(I)的各種化合物在吡啶存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和4-氮雜-DL-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(III.1)制備3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]丙酸甲酯。使用制備HPLC(恒溶劑60％水/40％MeCN)純化所得產(chǎn)物得到所需化合物的三氟乙酸鹽；由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和N，N-二甲基乙二胺制備4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；延長(zhǎng)與亞硫酰氯的反應(yīng)時(shí)間(超過(guò)1小時(shí))導(dǎo)致在吩嗪環(huán)上的氯化作用。因此，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和N，N-二甲基乙二胺制備1-氯-4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.37)和N，N-二甲基乙二胺制備4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.38)和N，N-二甲基乙二胺制備9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和1-二甲氨基-2-丙胺(商品)制備4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N1，N1-二甲基-丁烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.2)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-丙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和3N1，N1-三甲基-丁烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.3)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N1，N1-二甲基-3-苯基-丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.4)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(S)-N1，N1-二甲基-丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.5)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-甲基-乙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(R)-N1，N1-二甲基-丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽(III.6)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(S)-2-氨基-3-二甲氨基-丙-1-醇鹽酸鹽(III.7)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羥甲基-乙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和3(S)-氨基-4-二甲氨基-丁-2(S)-醇鹽酸鹽(III.8)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1(S)-二甲氨基甲基-2(S)-羥基-丙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和3-氨基-4-二甲氨基-丁-1-醇鹽酸鹽(III.9)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸[1-二甲氨基-1-(2-羥乙基)]-乙酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和1-(2-氨乙基)哌啶(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和4-(2-氨乙基)嗎啉(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和1-(氨乙基)吡咯烷(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N，N-二乙基乙二胺(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺；由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N，N-雙(2-羥乙基)乙二胺(商品)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸{2-[雙(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-酰胺；在碳酸鈉水溶液存在下，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和(S)-2-氨基-3-二甲氨基-丙-1-醇鹽酸鹽(III.7)制備4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羥甲基-乙基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和1-甲基-3-(R)-氨基吡咯烷鹽酸鹽(III.10)制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-(R)-基)-酰胺；在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(R)-3N1，N1-三甲基-丁烷-1，1-二胺鹽酸鹽(III.3.a)制備(R)-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；在三乙胺存在下，三鹽酸鹽(III.11)；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N1，N1，N2，N2-四甲基-丙烷-1，2，3-三胺制備4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2，3-雙)-二甲氨基-丙基)酰胺；實(shí)施例2式(I)的化合物的相互轉(zhuǎn)化如下所述，將按實(shí)施例1描述制備的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。實(shí)施例2i.4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氫溴酸鹽往冷卻到-5℃的4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(I.1)(727mg)在無(wú)水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(13.6mL)。攪拌4小時(shí)后，將所述反應(yīng)混合物倒入冰/水混合物中得到沉淀物，過(guò)濾收集所述沉淀物。將所述沉淀物在熱甲醇/乙酸乙酯混合物中研磨得到題述化合物的淺棕色固體(505mg)。實(shí)施例2ii.3-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(170mg)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入硫代乙醇鈉(380mg)。隨后在氬氣氣氛中將所述反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻，酸化(稀鹽酸)并真空除去揮發(fā)物。使用柱層析(20％甲醇的二氯甲烷溶液)純化所得殘余物，得到題述化合物的紅色固體(142mg)。
按類似方法，由2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺制備2-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。實(shí)施例2iii.4-氰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氫溴酸鹽(230mg)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液中加入叔丁醇鉀(175mg)，隨后加入溴代乙腈(47μL)。將所得的反應(yīng)混合物加熱至100℃下1小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。使用快速層析(硅膠，25％MeOH的乙酸乙酯溶液)純化所得產(chǎn)物得到題述化合物的黃色固體(74mg)。
按類似方法，使用4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氫溴酸鹽和適當(dāng)?shù)耐榛噭┲苽湟韵率?I)的各種化合物使用2-溴吡啶制備4-(嘧啶-2-基氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；使用N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽制備4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；使用4-溴丁腈制備4-(3-氰基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；使用3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽制備4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；使用2-溴乙酰胺制備4-氨基甲?；籽趸?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；使用氯代丙酮制備4-(2-氧代-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；和使用溴代乙酸叔丁酯制備[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸叔丁酯。實(shí)施例2iv.乙基氨基甲酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基酯將4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氫溴酸鹽(540mg)、三乙胺(0.51mL)和異氰酸乙酯(0.29mL)的混合物在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中攪拌。產(chǎn)物緩慢地從所述反應(yīng)混合物中沉淀出，過(guò)濾收集所得產(chǎn)物，采用乙醚洗滌得到題述化合物的黃色固體(210mg)。實(shí)施例2v.乙酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基酯在室溫下，將4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氫溴酸鹽(45mg)、三乙胺(71μL)和乙酰氯(20μL)在二氯甲烷(1.4mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。真空除去所有的揮發(fā)物，并使用柱層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化所得的殘余物，得到題述化合物的黃色固體(27mg)。實(shí)施例2vi.[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸三氟乙酸鹽往[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸叔丁酯(18mg)在無(wú)水二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。攪拌4小時(shí)后，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。采用乙醚研磨得到題述化合物的黃色固體(10mg)。實(shí)施例2vii.苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-酰胺11-[(2-二甲胺-乙基)-酰胺]三氟乙酸鹽將11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯(200mg)在甲醇(20mL)中聲波破碎得到細(xì)碎的懸浮體。往其中加入氰化鈉(22mg)。隨后采用氨水對(duì)所述混合物噴霧15分鐘。在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌10天，每天采用氨水對(duì)所述混合物噴霧。10天后，真空除去揮發(fā)物，使用快速層析純化所得殘余物得到粗產(chǎn)物。使用制備HPLC(恒溶劑；80∶20 H2O/乙腈)進(jìn)一步純化所述粗產(chǎn)物得到題述化合物的黃色固體(10mg)。實(shí)施例2viii.11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸三氟乙酸鹽將11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯(200mg)在甲醇(4mL)和氫氧化銨(20mL)的混合物中聲波破碎。將該懸浮液加熱至50℃92小時(shí)。隨后真空除去所有揮發(fā)物得到粗產(chǎn)物，使用制備HPLC純化所得粗產(chǎn)物得到題述化合物(20mg)。實(shí)施例2ix.4-羥甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺在0℃下，往11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯(317mg)在四氫呋喃(18mL)和2-丙醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鋰(2.0M在四氫呋喃中的溶液，1.97mL)。在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用氯化銨溶液猝滅。采用乙酸乙酯萃取所述反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)并真空濃縮。使用快速層析(10％MeOH的二氯甲烷溶液)純化所得殘余物得到題述化合物的黃色固體(98mg)。實(shí)施例2x.4-(N-羥基carbamimidoyl)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺將4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(20mg)、碳酸鉀(37mg)和鹽酸羥胺(19mg)在乙醇(5mL)中的混合物加熱至回流18小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物過(guò)濾，收集濾液并真空除去溶劑得到題述化合物(20mg)。實(shí)施例2xi.4-二甲氨基甲基-3-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺將3-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(26mg)在乙酸(2mL)中聲波破碎得到細(xì)碎的懸浮體。往其中加入40％的二甲胺水溶液(3mL)和37％的甲醛水溶液(3mL)。將所述反應(yīng)混合物攪拌2天。真空除去揮發(fā)物，得到題述的化合物(29mg)。
按照類似的方法，由4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺制備3-二甲氨基甲基-4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。實(shí)施例2xii.4-(2-羥基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(125mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入1.0M氟化四丁基銨溶液(1.2mL)。攪拌1.5小時(shí)后采用乙酸乙酯稀釋所述反應(yīng)混合物，用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物，使用快速層析純化所得粗產(chǎn)物得到題述化合物的橙色固體(24mg)。實(shí)施例2xiii.4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺將4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(176mg)、銦(154mg)和飽和氯化銨溶液(5mL)在乙醇(20mL)中的混合物加熱至回流3小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻，用水猝滅隨后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮所得濾液，采用碳酸氫鈉溶液處理所得殘余物，萃取到氯仿中，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到題述化合物的紅色固體(163mg)。按照類似的方法，由3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺制備3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。實(shí)施例2xiv.4-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(20mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.1mL)和乙酰氯(20μL)。攪拌1小時(shí)后，將所述反應(yīng)混合物萃取到乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。將殘余物用乙醚研磨得到題述化合物的黃色固體(10mg)。
按照類似的方法，由3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺和乙酰氯制備3-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；按照類似的方法，由4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺和甲磺酰氯制備4-甲磺?；被?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；按照類似的方法，由3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺和甲磺酰氯制備3-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；按照類似的方法，由4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用過(guò)量的甲磺酰氯，并以三乙胺為堿制備4-雙-(甲磺?；被?-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。實(shí)施例2xv.4-(氰基甲基-氨基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(69mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入甲醛(37％溶液，1.0mL)、氰化鉀(102mg)和2N鹽酸(1.0mL)。將所述反應(yīng)混合物加熱至50℃3小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻，用水和碳酸氫鈉溶液稀釋，萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。使用快速層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化所得粗產(chǎn)物，得到題述化合物的紫色固體(13mg)。實(shí)施例2xvi.3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸鹽酸鹽將3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(150mg)和1M HCl(50mL)的混合物加熱至回流1小時(shí)。冷卻后，真空除去所有的揮發(fā)物得到題述化合物的紅色固體(定量制備)。實(shí)施例2xvii.4，10-二羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(96mg)在二氯甲烷(2mL)中的冷溶液中加入1.0M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(2.14mL，9當(dāng)量)。將所述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，隨后一起加入冰與碳酸鈉和氯化鈉。將有機(jī)相萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到橙色化合物，將其從二氯甲烷/甲醇/己烷中重結(jié)晶得到題述化合物(6mg)。實(shí)施例2xviii.10-羥基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺往4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(300mg)在二氯甲烷(25mL)中的冷溶液中加入1.0M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.63mL，2.2當(dāng)量)。將所述反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，隨后一起加入冰與碳酸鈉和氯化鈉。將有機(jī)相萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到黃色固體，使用快速層析純化所得產(chǎn)物得到題述化合物(61mg)。
按照類似的方法，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺制備10-羥基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺；和按照類似的方法，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羥甲基-乙基)-酰胺制備10-羥基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羥甲基-乙基)-酰胺。實(shí)施例2xix.4-甲氧基-9-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺將9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(85mg)和硫代甲醇鈉(43mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加熱至120℃下6小時(shí)和60℃下16小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到黃色固體，使用快速層析純化所得產(chǎn)物得到所需的題述化合物(37mg)。實(shí)施例2xx.4，9-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺將9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(85mg)和25％的甲醇鈉的甲醇溶液(4mL)的混合物加熱至回流6小時(shí)。隨后將所述反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到黃色固體，使用快速層析純化所得產(chǎn)物得到所需的題述化合物(42mg)。實(shí)施例2xxi.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-羥甲基-乙基)-酰胺在室溫下，將3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(335mg)和硼氫化鋰(72mg)在四氫呋喃(10mL)和異丙醇(10mL)中的混合物攪拌18小時(shí)。加入另外5當(dāng)量的硼氫化鋰并將所得的混合物再攪拌18小時(shí)。采用氯化銨溶液猝滅所述反應(yīng)，并采用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到棕色純膠料。使用快速層析純化所得產(chǎn)物，并用乙醚研磨得到所需的題述化合物的橙色粉末。實(shí)施例3式(I)的化合物的生物測(cè)試使用H69親代(H69/P)人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和過(guò)度表達(dá)P-糖蛋白(Pgp)的具有抗藥性的人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H69/LX4來(lái)測(cè)定式(I)的化合物的細(xì)胞毒性。由IC50(殺死50％的細(xì)胞所要求的濃度)確定的在H69/LX4細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性除以在H69/P細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性指示了化合物受Pgp-依賴性MDR的影響程度，稱為化合物的抗藥因子(Rf)。
用移液管將H69/P和H69/LX4細(xì)胞轉(zhuǎn)移到96孔組織培養(yǎng)板上，然后在37℃下溫育4小時(shí)。隨后加入濃度為0.01nM到5μM的式(I)化合物或標(biāo)準(zhǔn)TAS-103、多柔比星和托泊替堪。在往各孔中加入AlamarBlue前將所述培養(yǎng)板溫育5-6天，并將所述培養(yǎng)板返回保溫箱中5-8小時(shí)以顯色。在這段時(shí)間結(jié)束時(shí)在所述培養(yǎng)板中的細(xì)胞數(shù)直接與在570nm波長(zhǎng)(參比波長(zhǎng)600nm)下測(cè)定的吸收率成比例。
式(I)的化合物在5nM至5μM范圍內(nèi)具有活性。對(duì)于所選擇的化合物的具體結(jié)果列在表1中。
表1
在此處描述的化合物的細(xì)胞毒性也可用COR-L23親代(COR-L23/P)人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和過(guò)度表達(dá)多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP)的具有抗藥性的人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系COR-L23/R來(lái)測(cè)量。由IC50(殺死50％的細(xì)胞所要求的濃度)確定的在L23/R細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性除以在L23/P細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性指示了化合物受MRP-依賴性MDR的影響程度，稱為化合物的抗藥因子(Rf)。
用移液管將L23/P和L23/R細(xì)胞轉(zhuǎn)移到96孔組織培養(yǎng)板上，然后在37℃下溫育4小時(shí)。隨后加入濃度為0.01nM到5μM的式(I)的化合物或標(biāo)準(zhǔn)TAS-103、多柔比星和托泊替堪。在使用sulphurhodamineB(SRB)測(cè)試(Skehan等；J Natl Cancer Inst 1990，82，第1107-1112頁(yè))來(lái)評(píng)估細(xì)胞增值前將所述培養(yǎng)板溫育5-6天。
化合物在1nM至5μM范圍內(nèi)具有活性。具體例子列在表2中。
表2
在此處描述的化合物的細(xì)胞毒性也可用Jurkat人類白血病細(xì)胞系(JLc)、具有安吖啶抗性的Jurkat人類白血病細(xì)胞系(JLA)和具有多柔比星抗性的Jurkat人類白血病細(xì)胞系(JLD)來(lái)測(cè)定。由IC50(殺死50％的細(xì)胞所要求的濃度)確定的在JLA或JLD細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性除以在JLc細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性指示了化合物受非典型抗藥性的影響程度，稱為化合物的抗藥因子(Rf)。所用的方法在先前已有描述(Finlay等人，Eur J.Cancer 32A，708-714，1996)?；衔镌?nM至5μM范圍內(nèi)具有活性。具體例子列在表3中。
表3
還基本如先前的描述(Finlay等人，Eur J.Cancer 32A，708-714，1996)研究化合物在拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II的存在下穩(wěn)定可分裂的復(fù)合物的能力。由經(jīng)過(guò)電泳和放射自顯影后所觀察到的譜帶的數(shù)量和強(qiáng)度的增加指示出存在可分裂的復(fù)合物。結(jié)果用有效濃度范圍來(lái)表達(dá)，相對(duì)于作為對(duì)比的不存在藥物的情況來(lái)說(shuō)，在該范圍內(nèi)可觀察到可分裂的復(fù)合物的增加。使用這些方法和在0.01-20μM的范圍顯示出對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II具有毒性的化合物來(lái)測(cè)試此處描述的各種化合物。具體的例子列于表4中。
表4
實(shí)施例4藥物組合物重0.15g并含有25mg本發(fā)明的化合物的片劑可如下制備用于10,000片藥片的組成本發(fā)明的化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(30g)硬脂酸鎂(5g)將本發(fā)明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合在一起。隨后將所述混合物強(qiáng)制通過(guò)0.5mm篩目大小的篩。將玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90mL)中。用所得的糊劑將所述粉末造粒。將所得顆粒干燥并在1.4篩目大小的篩上碎裂成小的碎片。加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，小心混合并加工成片。實(shí)施例5式(I)的化合物的表征通過(guò)質(zhì)子N.M.R.波譜和質(zhì)譜對(duì)實(shí)施例3所制備的化合物進(jìn)行表征。所有的質(zhì)子NMR在400MHz下實(shí)施。使用解吸化學(xué)電離或電霧化電離實(shí)施質(zhì)譜表征。結(jié)果列于下表中。
權(quán)利要求
1.一種為式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物的化合物 式中R1-R4相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、雜芳氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、疊氮基、偕胺肟、CO2R10、CON(R12)2、OCON(R12)、SR10、SOR11、SO2R11、SO2N(R12)2、N(R12)2、NR10SO2R11、N(SO2R11)2、NR10(CH2)nCN、NR10COR11、OCOR11或COR10；R5-R7相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、SR10和N(R12)2；Q為C1-C6亞烷基，其為未取代或被以下基團(tuán)所取代(i)未取代或取代的C1-C6烷基，(ii)羥基，條件是所述羥基不在與式(I)的Q相鄰的各個(gè)N原子的α位上，(iii)CO2R10或(iv)CON(R12)2；R8和R9相同或不同，各自為氫或C1-C6烷基、或R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)飽和5或6元含N雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含一個(gè)另外的選自O(shè)、N和S的雜原子，或R8和R9中的一個(gè)為任選被O、N或S間隔的亞烷基鏈，所述亞烷基鏈與由Q代表的亞烷基鏈上的碳原子相連以構(gòu)成如上定義的飽和5或6元含N雜環(huán)；R10為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芐基或苯基；R11為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芐基或苯基；各個(gè)R12相同或不同，為氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芐基或苯基，或兩個(gè)R12基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)飽和5或6元含N雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含1個(gè)或2個(gè)另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；和n為1、2或3；或其藥學(xué)可接受的鹽，條件是R1-R4中至少一個(gè)不為氫。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中所述苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物具有式(Ia)的結(jié)構(gòu) 式中R1-R9如權(quán)利要求1的定義；p為2或3；和R13為(i)氫，(ii)未取代或被羥基、芳基或N(R12)2取代的C1-C6烷基，其中R12如權(quán)利要求1的定義，(iii)CO2R10，(iv)CON(R12)2或(v)芳基。
3.一種權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1至R3各自為氫和R4不為氫。
4.一種前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、腈或鹵素。
5.一種前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為羥基。
6.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氫溴酸鹽2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺2-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-二甲氨基甲基-3-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-二甲氨基甲基-4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-芐氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-異丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(4-氯-芐氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]-乙酸乙酯3-溴-4-羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(2-羥基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(嘧啶-2-基氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(3-氰基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氨基甲?；籽趸?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-氨基-2-羥基-丙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺乙酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基酯4-(2-氧代-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺乙基-氨基甲酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基酯3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-疊氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸三氟乙酸鹽4-乙?；被?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯4-雙(甲磺?；被?-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(N-羥基carbamimidoyl)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-羥甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-苯并[a]吩嗪-4-甲酸三氟乙酸鹽4-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽3-甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽3-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲磺?；被?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-甲磺?；被?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-二甲基氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(氰基甲基-氨基)-苯并[a]吩嗪-1 1-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-丙基)-酰胺苯并[a]吩嗪-4，1 1-二甲酸4-酰胺11-[(2-二甲基胺-乙基)-酰胺]三氟乙酸鹽1-氯-4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-氨磺?；?苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，10-二羥基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-二甲基氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯三氟乙酸鹽3-二甲基氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸鹽酸鹽4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-丙基)-酰胺4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-羥甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(R)-甲基-乙基)-酰胺4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-羥甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺10-羥基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-羥基-丙基)-酰胺10-羥基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸[1-二甲氨基-1-(2-羥乙基)]-乙酰胺10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸{2-[雙(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-9-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，9-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羥甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺10-羥基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羥甲基-乙基)-酰胺(R)-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-(R)-基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2，3-(雙)-二甲氨基-丙基)-酰胺及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，和作為活性成分的一種權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的化合物。
8.一種制備權(quán)利要求1所定義的化合物的方法，所述方法包括(a)采用式(III)的胺 式中Q、R8和R9如權(quán)利要求1的定義，處理式(II)的化合物的活化衍生物 式中R1至R7如權(quán)利要求1的定義；或(b)在有機(jī)溶劑中，或不使用溶劑，在升高溫度條件下，采用如上定義的式(III)的化合物處理式(IV)的化合物 式中R1至R7和R11如權(quán)利要求1的定義；和(c)如果需要，通過(guò)常規(guī)的化學(xué)改性方法將所得的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為另一種這類衍生物，和/或?qū)⒈讲a]吩嗪-11-酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種式(II)的化合物 式中R1至R7如權(quán)利要求1的定義，或其鹽或酯。
10.一種制備權(quán)利要求9所定義的式(II)化合物的方法，所述方法包括(a)在有機(jī)溶劑中，采用式(VI)的苯甲酸 或其酯或鹽，其中R5、R6和R7如權(quán)利要求1的定義，處理式(V)的1，2-萘醌 式中R1至R4如權(quán)利要求1的定義。
11.一種權(quán)利要求10的方法，它在1至5當(dāng)量的無(wú)機(jī)酸存在下實(shí)施。
12.一種用于治療人類或動(dòng)物身體的治療方法的權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的化合物。
13.一種作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑的權(quán)利要求12所要求保護(hù)的化合物。
14.一種作為拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑的權(quán)利要求12所要求保護(hù)的化合物。
15.一種作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的聯(lián)合抑制劑的權(quán)利要求12所要求保護(hù)的化合物。
16.一種用于治療腫瘤的權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。
17.一種權(quán)利要求16所要求保護(hù)的化合物，其中所述腫瘤表現(xiàn)出MDR。
18.一種權(quán)利要求17的化合物，其中所述MDR為P-糖蛋白間介的MDR。
19.一種權(quán)利要求17的化合物，其中所述MDR為MRP間介的MDR。
20.一種權(quán)利要求17的化合物，其中所述MDR為非典型MDR。
21.一種用作抗病毒、抗細(xì)菌或抗真菌藥物的權(quán)利要求12所要求保護(hù)的化合物。
22.一種權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的化合物在制備用作拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述藥物在治療患有腫瘤的人類或動(dòng)物時(shí)以口服方式給藥。
24.權(quán)利要求22的用途，其中所述藥物在治療患有腫瘤的人類或動(dòng)物時(shí)以非腸道方式給藥。
全文摘要
一種為式(I)的苯并[a]吩嗪－11－酰胺衍生物的化合物，式中R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1433406SQ00818709
公開(kāi)日2003年7月30日 申請(qǐng)日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月2日
發(fā)明者J·米爾頓, N·維克爾, A·J·福爾克斯, S·王, W·A·丹尼 申請(qǐng)人:埃克森諾瓦有限公司