專利名稱：取代的1,3,4－氧二氮茂及降低TNF－α水平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的1，3，4-氧二氮茂化合物，降低腫瘤壞死因子-α濃度以及提升cAMP濃度的方法，及通過以該化合物給藥以治療哺乳動(dòng)物的炎性以及自體免疫疾病及癌癥，并且有關(guān)于此類衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子-α(TNF-α)系一種細(xì)胞因子，主要由免疫系統(tǒng)的細(xì)胞在應(yīng)答特定免疫刺激時(shí)所釋放。當(dāng)施用于動(dòng)物或人類時(shí)，會(huì)造成發(fā)炎、發(fā)燒、心臟血管效應(yīng)、出血、凝血、惡病質(zhì)以及類似于急性感染、炎性疾病、及休克狀態(tài)時(shí)的急性型反應(yīng)。過度或失調(diào)的TNF-α的產(chǎn)生會(huì)牽連導(dǎo)致若干疾病狀況，包括內(nèi)毒素血和/或毒物休克癥狀[Tracey，等人，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw，等人，Circ.Shock 30，279-292(1990)]，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腸炎疾病，惡病質(zhì)[Dezube，等人，Lancet，335(8690)，662(1990)]，以及狼瘡。從成人呼吸窘迫癥(ARDS)患者的肺抽吸物中曾經(jīng)檢測(cè)到超過12,000pg/mL的TNF-α濃度[Millar，等人，Lancet 2(8665)，712-714(1989)]。重組TNF-α的系統(tǒng)性輸注會(huì)導(dǎo)致通常僅見于ARDS的變化[Ferrai-Baliviera，等人，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)]。
TNF-α似乎與若干骨骼吸收疾病有關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎。白血球在被活化時(shí)會(huì)產(chǎn)生骨骼吸收作用。顯然，TNF-α在該機(jī)制中扮演某種角色[Bertolini，等人，Nature 319，516-518(1986)以及Johnson，等人，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989)]。也有證據(jù)顯示，TNF-α在體外和在體內(nèi)都可通過刺激破骨細(xì)胞的形成并使其活化，再加上對(duì)于成骨細(xì)胞功能的抑制，而刺激骨骼吸收并抑制骨髂形成。與疾病的另一密切關(guān)連，即系腫瘤或宿主組織的TNF-α的產(chǎn)生，以及與伴隨惡性病變的高鈣血癥之間的關(guān)連[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在移植物對(duì)抗宿主反應(yīng)中，血清中TNF-α濃度之升高被認(rèn)為與急性同種組織骨隨移植后的主要并發(fā)癥有關(guān)[Holler，等人，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。
治療上的TNF-α抗體以及可溶性TNF-α受體的使用，已經(jīng)證實(shí)對(duì)于TNF-α作抑制，在臨床治療上有效。利用單克隆抗-TNF-α抗體來阻斷TNF-α，已被證實(shí)對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效[Elliot，等人，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145]。高濃度的TNF-α與局部性回腸炎有關(guān)[von Dullemen，等人，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135]，以可溶性TNF-α受體治療在臨床上已見效益。
腦型瘧疾是一種致命的極急性神經(jīng)癥狀，與血液中的高TNF-α濃度有關(guān)，并系瘧疾病人的最嚴(yán)重并發(fā)癥。血清內(nèi)TNF-α濃度的升高與急性瘧疾發(fā)作病人之病重程度以及其預(yù)后直接相關(guān)[Garu，等人，N.Eng.J.Med.320(24)，1586-1591(1989)]。
在慢性肺炎之領(lǐng)域，TNF-α也扮演某種角色。硅土微粒的沉積導(dǎo)致硅土沉著病，系一種由于纖維組織生成反應(yīng)所引起的漸進(jìn)呼吸衰竭的疾病。TNF-α抗體可以完全阻斷小鼠中硅土所引起的肺纖維組織生成[Pignet，等人，Nature，344，245-247(1990)]。在動(dòng)物之硅土以及石綿引起的纖維組織生成的模擬當(dāng)中，已證實(shí)(在血清內(nèi)或在隔離的巨噬細(xì)胞內(nèi))有高TNF-α濃度的產(chǎn)生[Bissonnette，等人，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。肺類肉瘤癥病人的蜂窩狀巨噬細(xì)胞，當(dāng)與來自正常供體的巨噬細(xì)胞比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)會(huì)自發(fā)性地釋放大量的TNF-α[Baughman，等人，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。
再灌流損傷也會(huì)并發(fā)較高TNF-α濃度，其跟隨再灌流的炎性反應(yīng)，系血液流失之后組織傷害的一個(gè)主要原因[Vedder，等人，PNAS 87，2643-2646(1990)]。TNF-α也改變內(nèi)皮細(xì)胞的性質(zhì)，并可具有多種促進(jìn)凝集的活性，諸如造成組織因子促進(jìn)凝集的活性，壓抑抗凝集蛋白C的路徑，并調(diào)降凝血調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)[Sherry，等人，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988)]。TNF-α具有促進(jìn)炎性活性，伴隨其(在炎性發(fā)生的初期當(dāng)中)早期產(chǎn)生，使其成為若干主要疾病(包括但不限于心肌梗塞，中風(fēng)以及循環(huán)休克)中的組織損傷之一個(gè)可能的介體。TNF-α誘發(fā)的粘連分子(諸如，細(xì)胞間粘連分子(ICAM)或內(nèi)皮白血球粘連分子(ELAM))在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，可能是尤其重要的[Munro，等人，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989)]。
有報(bào)告指出，TNF-α系一強(qiáng)有力的反轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的活化劑，包括HIV-1的活化[Duh，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；Monto，等人，Blood 79，2670(1990)；Clouse，等人，J.Immunol.142，431-438(1989)；Poll，等人，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)]。至少有三種類型的HIV菌株(亦即，HIV-1、HIV-2以及HIV-3)已經(jīng)辨識(shí)出來。感染HIV的結(jié)果是以T型細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫力受損，而受感染的個(gè)體會(huì)顯示嚴(yán)重的機(jī)遇性感染，和/或異常贅瘤。HIV-3侵入T型淋巴球細(xì)胞需要T型淋巴球細(xì)胞的活化。其它病毒，諸如，HIV-1、HIV-2系在T型細(xì)胞活化之后感染T型淋巴球細(xì)胞。此一病毒蛋白質(zhì)的表達(dá)和/或復(fù)制，系由該T型細(xì)胞活化介導(dǎo)或維持。一旦經(jīng)活化的T型淋巴球細(xì)胞被HIV感染，該T型淋巴球細(xì)胞必須持續(xù)維持在活化狀態(tài)，以使HIV基因表達(dá)和/或HIV復(fù)制得以進(jìn)行。細(xì)胞因子，尤其是TNF-α，通過在維持T型淋巴球細(xì)胞的活化中起作用，而與經(jīng)活化的T型細(xì)胞所介導(dǎo)的HIV蛋白質(zhì)表達(dá)和/或病毒復(fù)制有關(guān)。因此，對(duì)于一個(gè)已經(jīng)感染HIV的個(gè)體中的其細(xì)胞因子活性進(jìn)行干擾，諸如，防止或抑制細(xì)胞因子，特別是TNF-α的產(chǎn)生，有助于限制HIV感染所導(dǎo)致的T型淋巴球細(xì)胞的維持。
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、以及有關(guān)的細(xì)胞，諸如，庫(kù)柏法細(xì)胞以及星狀細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)與HIV感染的維持有關(guān)。與T型細(xì)胞一樣，這些細(xì)胞是病毒復(fù)制的目標(biāo)，而病毒復(fù)制的程度乃取決于該細(xì)胞的活化狀態(tài)[Rosenberg，等人，TheImmunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，57(1989)]。細(xì)胞因子，諸如TNF-α，已被證明能在單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞內(nèi)活化HIV的復(fù)制[Poli，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)]，因此，防止或抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生或活性，有助于限制T型細(xì)胞的HIV的進(jìn)展。進(jìn)一步的研究已辨識(shí)出TNF-α乃在體內(nèi)的HIV活化的一個(gè)共通因子，并已提供一個(gè)明確的，經(jīng)由發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞核調(diào)節(jié)蛋白酶的動(dòng)作機(jī)制[Osborn，等人，PNAS 862336-2340]。此一證據(jù)顯示，通過減少轉(zhuǎn)錄以及病毒產(chǎn)生，以減少TNF-α的合成，可使HIV感染者具有一種抗病毒效應(yīng)。
在T型細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞系內(nèi)的潛伏HIV的AIDS病毒，其復(fù)制可以由TNF-α誘發(fā)[Folks，等人，PNAS 86，2365-2368(1989)]。TNF-α能夠?qū)l(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)中的一種基因調(diào)節(jié)蛋白酶(轉(zhuǎn)錄因子，NFκB)加以活化，使其通過結(jié)合于病毒調(diào)節(jié)基因序列(LTR)而促進(jìn)HIV的復(fù)制，這暗示了一種病毒誘發(fā)活化的分子機(jī)制[Osborn，等人，PNAS 86，2336-2340(1989)]。與AIDS相關(guān)的惡病質(zhì)中的TNF-α，系可見于病人的血清內(nèi)TNF-α濃度的升高，以及周邊血液?jiǎn)魏思?xì)胞的自發(fā)性的TNF-α產(chǎn)生[Wright，等人，J.Immunol.141(1)，99-104(1988)]。根據(jù)類似于上述的理由，在其它病毒，諸如，巨細(xì)胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、以及泡疹科的病毒的感染中，TNF-α也被暗示扮演各種角色。
核因子κB(NFκB)系一種基因多效的轉(zhuǎn)錄活化劑(Lenardo，等人，Cell1989，58，227-29)。NFκB曾被暗示系若干疾病以及炎性狀態(tài)中之一種轉(zhuǎn)錄活化劑，并被認(rèn)為可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子濃度，包括但不限于TNF-α以及活性HIV轉(zhuǎn)錄[Dbaibo，等人，J.Biol.Chem.1993，17762-66；Duh，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1989，86，5974-78；Bachelerie，等人，Nature 1991，350，709-12；Boswas，等人，J.Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993，6，778-786；Suzuki，等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1993，193，277-83；Suzuki，等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1992，189，1709-15；Suzuki，等人，Biochem.Mol.Bio.Int.1993，31(4)，693-700；Shakhov，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，171，35-47；以及Staal，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，9943-47]。因此，這將有助于抑制NFκB的活化、細(xì)胞核翻譯或結(jié)合從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。而且通過這種調(diào)節(jié)以及其它機(jī)制，亦有助于抑制多種疾病狀態(tài)。
許多細(xì)胞功能系經(jīng)由腺苷3′，5′-環(huán)狀單磷酸鹽(cAMP)的濃度的介導(dǎo)。這些細(xì)胞功能可造成炎性疾病以及包括哮喘、發(fā)炎、及其它的疾病狀態(tài)(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。炎性白血球中的cAMP濃度之升高，已被指出會(huì)抑制其活化，而終于釋放包括TNF-α以及NFκB的炎性介體。而cAMP濃度之升高，也會(huì)導(dǎo)致氣道平滑肌的松弛。
cAMP之失活的主要細(xì)胞機(jī)制，乃在于cAMP被一家族的稱為環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)之同功酶的崩解[Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990]。該P(yáng)DE家族有十個(gè)已知成員。文獻(xiàn)已多有記載，IV型PDE(PDE4)酶對(duì)炎性介體的釋放的抑制，以及氣道平滑肌的松弛均特別有效[Verghese等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995]。
因此，降低TNF-α濃度和/或提升cAMP濃度，構(gòu)成治療許多炎性、傳染性、免疫型以及惡性疾病的治療策略。這些疾病包括，但不限于敗血性休克、血液動(dòng)力休克以及敗血病癥狀、后局部缺血再灌流損傷、瘧疾、霉菌感染、腦膜炎、牛皮癬以及其它皮膚疾病、充血性心力衰竭、纖維樣變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥、腫瘤生長(zhǎng)、不必要的血管發(fā)生、自體免疫疾病、AIDS的機(jī)遇性感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其它關(guān)節(jié)炎疾病、腸炎疾病、局部性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻瘋結(jié)節(jié)性紅斑、輻射傷害、以及極急性肺泡損傷。以往對(duì)于壓制TNF-α的效應(yīng)的努力涵蓋諸如地塞米松以及脫氫皮甾醇等類固醇的使用，以至于多無性繁殖系以及單克隆抗體的使用[Beutler，等人，Science 234，470-474(1985)；WO 92/11383]。
血管發(fā)生，系新血管的發(fā)展以及形成過程，在若干正常以及病理上的生理現(xiàn)象中扮演一個(gè)重要角色。血管發(fā)生系回應(yīng)特定信號(hào)而發(fā)生，并包括一個(gè)復(fù)雜的過程，其特征在于在對(duì)血管發(fā)生成長(zhǎng)訊號(hào)的響應(yīng)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞滲入基底層；內(nèi)皮細(xì)胞向訊號(hào)源遷移；以及隨后毛細(xì)管的增生與形成。在內(nèi)皮細(xì)胞與既有微血管接觸并連接之后，血液即開始流經(jīng)該新形成的微血管。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)超過一特定大小之后即有血管發(fā)生的需求。
自然發(fā)生的內(nèi)源性刺激物以及血管生成抑制劑之間的平衡，系由抑制型影響所主導(dǎo)[Rastinejad，等人，1989，Cell 56345-355]。在稀有的，在正常生理狀態(tài)下的血管形成中，諸如傷口愈合、器官再生、胚胎發(fā)育、以及女性生殖過程，血管發(fā)生受到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)節(jié)，而在空間以及時(shí)間上也都受到限制。在病理狀態(tài)下的血管發(fā)生中(例如作為實(shí)體瘤成長(zhǎng)標(biāo)志的血管發(fā)生)，這些調(diào)節(jié)控制會(huì)失效。
無節(jié)制的血管發(fā)生即成病態(tài)，并且持續(xù)發(fā)展成許多瘤性以及非瘤性疾病。若干嚴(yán)重疾病，包括實(shí)體瘤的生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移，關(guān)節(jié)炎，某些類型的眼疾，以及牛皮癬，系由不正常的血管形成所主導(dǎo)[Moses，等人，1991，Biotech.9630-634；Folkman，等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763；Auerbach，等人，1985，J.Microvasc.Res.29401-411；Folkman，1985，Advances in CancerResearch，eds.Klein and Weinhouse，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.94715-743；以及Folkman，等人，1983，Science 221719-725]。在某些病理狀態(tài)下，血管發(fā)生過程造成疾病狀況。例如，有充分證據(jù)顯示，實(shí)體瘤的生長(zhǎng)系取決于血管發(fā)生[Folkman和Klagsbrun，1987，Science 235442-447]。
維持角膜、晶狀體以及小梁網(wǎng)膜的無血管狀態(tài)對(duì)于視覺以及眼鏡生理學(xué)來說均系極端重要的。請(qǐng)參閱，例如，Waltman，等人，1978，Am.J.Ophthal.85704-710以及Gartner，等人，1978，Surv.Ophthal.22291-312等之評(píng)論文章。目前，這些疾病的治療，尤其是血管形成發(fā)生時(shí)，是不恰當(dāng)而經(jīng)常導(dǎo)致失明。
血管發(fā)生抑制劑，在限制血管發(fā)生過程對(duì)于根本的疾病狀態(tài)的病理進(jìn)程的作用當(dāng)中，可扮演一個(gè)重要的治療角色，并且提供一個(gè)有價(jià)值的研究其病因的方法。舉例來說，抑制腫瘤血管形成之藥劑也可以在抑制轉(zhuǎn)移性以及實(shí)體瘤的生長(zhǎng)中扮演一個(gè)重要角色。
已有多種化合物被試用于預(yù)防血管發(fā)生。Taylor等人利用魚精蛋白酶來抑制血管發(fā)生[Taylor，等人，Nature 297307(1982)]。但是魚精蛋白酶的毒性限制了其作為治療藥物的實(shí)際使用。Folkman等人利用肝素以及類固醇控制血管發(fā)生[Folkman，等人，Sience 221719(1983)以及美國(guó)專利第5,001,116號(hào)以及第4,994,443號(hào)]。諸如四氫皮質(zhì)醇等之類固醇，不具類皮質(zhì)糖以及礦物皮質(zhì)酮的活性，系血管形成抑制劑。干擾素β也是一種強(qiáng)有力的同種異體的脾臟細(xì)胞所誘發(fā)之血管發(fā)生的抑制劑[Sidky，等人，Cancer Research 475155-5161(1987)]。有報(bào)告指出，人類重組干擾素-α可以成功用于治療肺的多發(fā)血管瘤，此乃一種血管發(fā)生所誘發(fā)的疾病[White，等人，New England J.Med.3201197-1200(1989)]。
其它曾用于抑制血管發(fā)生的藥劑包括抗壞血酸醚類以及相關(guān)的化合物[日本專利公開公告第58-131978號(hào)]。硫酸化之多糖類DS 4152也顯示具有血管形成抑制作用[日本專利公開公告第63-119500號(hào)]。煙曲霉素是一種真菌產(chǎn)物，在體內(nèi)系一種強(qiáng)有力的血管抑制劑。該化合物在生體內(nèi)具有毒性，但是一種合成衍生物AGM 12470，卻曾被用于治療膠原II型關(guān)節(jié)炎。歐洲專利公開公報(bào)第0325199A2以及0357061A1號(hào)揭示有煙曲霉素以及其鄰位取代的煙曲霉素衍生物。
在美國(guó)專利公報(bào)第5,874,081號(hào)中，Parish揭示使用單克隆抗體來血管發(fā)生的抑制。在世界專利WO92/12717中，Brem等人揭示某些四環(huán)素，特別是，二甲胺四環(huán)素、金霉素、脫甲四環(huán)素以及賴四甲環(huán)素系血管發(fā)生的有效抑制劑。Brem等人揭示，二甲胺四環(huán)素可以將血管發(fā)生抑制到足可與肝素以及可的松之結(jié)合治療相比擬之程度[Cancer Research，51，672-675，Jan.15，1991]。Teicher等人揭示，當(dāng)抗血管形成劑二甲胺四環(huán)素與癌癥化學(xué)治療或輻射治療并用時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)減降而轉(zhuǎn)移數(shù)目也減少[Cancer Research，52，6702-6704，Dec.1，1992]。
巨噬細(xì)胞誘發(fā)的血管發(fā)生已知系由TNF-α所激發(fā)。Leibovich等人報(bào)告過，極低劑量的TNF-α在野鼠角膜，以及小雞絨毛膜尿囊膜生體內(nèi)會(huì)誘發(fā)微血管的形成，并提示TNF-α有可能在炎癥、創(chuàng)傷愈合、以及腫瘤生長(zhǎng)中誘發(fā)血管發(fā)生[Nature，329，630-632(1987)]。
身體所有各類型的細(xì)胞均可轉(zhuǎn)變成良性或惡性腫瘤細(xì)胞。最常發(fā)生腫瘤的部位系肺，其后系直腸與結(jié)腸、乳房、攝護(hù)腺、膀胱、胰臟，然后才是卵巢。其它高罹患率之癌癥有白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、腦癌、黑素瘤、淋巴癌、紅白血病、子宮癌、骨癌、以及頭與頸癌。
目前癌癥主要用三種方法治療，即外科手術(shù)、輻射、以及化學(xué)治療，可以其中之一或其組合來加以治療。外科手術(shù)包含發(fā)病組織之整體摘除。外科手術(shù)有時(shí)對(duì)于位于特定部位(例如，在乳房、結(jié)腸、以及皮膚)的腫瘤之摘除有效，但是外科手術(shù)無法用以治療位于其它部位之腫瘤(例如，脊椎)，也無法用于治療擴(kuò)散性的腫瘤疾病(例如，白血病)。化學(xué)治療包含對(duì)于細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝之打斷。化學(xué)治療最常用于治療白血病，以及乳癌、肺癌、以及睪丸癌。
化療劑通常系指抗腫瘤劑。據(jù)信，烷化劑起作用是通過通過DNA中鳥嘌呤或許其它堿基的烷基化以及交聯(lián)，從而使細(xì)胞分裂停止。代表性的烷化劑包含氮芥、乙烯亞胺化合物、烷基硫酸鹽、氯氨鉑、以及各種亞硝基脲。這些化合物的一個(gè)缺點(diǎn)系在于它們不僅攻擊惡性細(xì)胞，也攻擊自然分裂的細(xì)胞，諸如，骨隨、皮膚、胃腸粘膜、以及胚胎組織?？勾x物通常是可逆或不可逆的酶抑制劑，或另外對(duì)于核酸進(jìn)行復(fù)制、翻譯或轉(zhuǎn)錄的干擾的化合物。也因此比較容易找到以可用于癌癥治療的具有較低毒性的化合物。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制與若干活性有關(guān)，包括對(duì)于TNF-α的抑制[Mohler，等人，Nature，370，218-220(1994)]，以及對(duì)于血管發(fā)生的抑制。MMP是一類分泌的膜結(jié)合的鋅內(nèi)肽酶，這些酶在生理上的以及病理上的組織降解中均扮演關(guān)鍵角色[Yu，等人，Drugs & Aging，1997，(3)229-244；Wojtowicz-Praga，等人，Int.New Drugs，1661-75(1997)]。這些酶可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，包含微纖維以及非微纖維膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、以及細(xì)胞膜糖蛋白。一般言之，在細(xì)胞分裂、基質(zhì)合成、(在細(xì)胞因子的控制底下的)基質(zhì)降解、生長(zhǎng)因子、以及細(xì)胞基質(zhì)的交互作用之間存在一個(gè)微妙的平衡。然而在病理狀態(tài)底下，該一平衡即被破壞。與MMP濃度失調(diào)有關(guān)的狀況以及疾病包含，但不限于腫瘤轉(zhuǎn)移侵入以及生長(zhǎng)，血管發(fā)生，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，諸如骨質(zhì)疏松癥的骨質(zhì)減少疾病，牙周病，齒齦炎，局部性回腸炎，腸炎疾病，以及角膜表皮潰瘍或胃潰瘍。
在大范圍的癌癥中，已檢測(cè)到有MMP活性的增加[Denis，等人，Invest.NewDrugs，15175-185(1987)]。一般相信，猶如TNF-α，MMP亦涉及血管發(fā)生以及腫瘤轉(zhuǎn)移的侵入過程。
詳細(xì)描述本發(fā)明系基于以下發(fā)現(xiàn)，即某些種類的非多肽化合物(以下將加以詳述)，可降低TNF-α濃度，和/或抑制PDE尤其是PDE 4，和/或抑制血管發(fā)生，和/或可用于治療癌癥、炎性以及自體免疫疾病。舉例來說，特定的對(duì)于PDE 4具選擇性抑制作用的化合物，在不良副作用諸如，心臟與血管或抗血小板效應(yīng)極少的情況下，至少可以部分抑制發(fā)炎以及氣道平滑肌的松弛。本發(fā)明的化合物，對(duì)于抑制磷酸二酯酶，尤其是PDE 4，以及對(duì)于其所介導(dǎo)的疾病的治療有用。
這些化合物可以抑制細(xì)胞核中NFκB的作用，因而可以用于治療某些疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其它關(guān)節(jié)炎疾病、敗血性休克、敗血病、內(nèi)毒素休克、移植物對(duì)抗宿主疾病、消瘦、腸炎疾病、局部性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻瘋結(jié)節(jié)性紅斑、HIV、AIDS、以及AIDS的機(jī)遇性感染。TNF-α以及NFκB濃度系受到一個(gè)相互回饋的回路的影響。如上述，本發(fā)明的化合物，對(duì)于TNF-α以及NFκB的濃度均可造成影響。
詳言之，本發(fā)明涉及(a)通式I之1，3，4-氧二氮茂化合物 通式I其中標(biāo)志有*的碳原子構(gòu)成一個(gè)手性中心；Y是C＝O，CH2，SO2或CH2C＝O；X是氫原子，或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4系各自獨(dú)立，可以是為氫原子，鹵素原子，三氟甲基，乙酰基，具有1至8個(gè)碳原子的烷基，具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羥基，叔丁基，-CH2NR8R9，-(CH2)2NR8R9，或-NR8R9；或任何二個(gè)位于相鄰的碳原子之上的R1、R2、R3和R4，以及所示的亞苯環(huán)示亞萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并二惡茂，或2-羥基苯并咪唑；R5以及R6系各自獨(dú)立，可以是為氫原子，具有1至4個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，氰基，苯并環(huán)烷氧基，具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的環(huán)烷氧基，具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的二環(huán)烷氧基，具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的三環(huán)烷氧基，或具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的環(huán)烷基烷氧基；R8以及R9若僅各取其一而獨(dú)立于另一，系為氫原子，具有1至8個(gè)碳原子的直鏈烷基，具有1至8個(gè)碳原子的支鏈烷基，苯基，苯甲基，吡啶基，吡啶基甲基，或R8以及R9其中之一系氫原子，而另一系-COR10，或-SO2R10，或R8以及R9共同示四亞甲基，五亞甲基，-CHNCHCH-，六亞甲基，或-CH2CH2X12CH2CH2-，其中，X1示-O-，-S-，或-NH-；R10示氫原子，具有1至8個(gè)碳原子的烷基，環(huán)烷基，6個(gè)以內(nèi)碳原子的環(huán)烷甲基，苯基，吡啶基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，CH2NR*R0，或NR11R12其中R*以及R0系各自獨(dú)立，系為氫原子，甲基，乙基，或丙基，并且其中R11以及R12系各自獨(dú)立，系為氫原子，具有1至8個(gè)碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；以及(b)上述化合物的酸加成鹽類，其中含有一個(gè)可以接受質(zhì)子的氮原子。
通式I的化合物，為方便起見簡(jiǎn)稱1，3，4-氧二氮茂類。烷基一詞乃指一價(jià)的飽和/或不飽和的，支鏈、或直鏈、環(huán)狀或其混合組合之含有1至8個(gè)碳原子的碳?xì)滏?。具代表性之如此的烷基有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、以及環(huán)丙基甲基。烷氧基系指經(jīng)由醚類氧原子連結(jié)于分子之其余部分的烷基。具代表性之如此的烷氧基有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)己基甲氧基、以及環(huán)戊基甲氧基。
在此，環(huán)烷基一詞乃指一價(jià)的，可以是飽和/或不飽和的，環(huán)狀碳?xì)滏湣３橇砑诱f明，這些鏈可以包含多至18個(gè)碳原子，并包括單環(huán)烷基、二環(huán)烷基、多環(huán)烷基、以及苯并環(huán)烷基等結(jié)構(gòu)。單環(huán)烷基系指具有單一環(huán)狀基的基團(tuán)。多環(huán)烷基系指包含二個(gè)或以上的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而具有一個(gè)或以上的共用碳原子的碳?xì)漕惢?；亦即，具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)，稠合結(jié)構(gòu)，或橋接結(jié)構(gòu)。苯并環(huán)烷基意指稠合于苯基的單環(huán)烷基。代表性的單環(huán)烷基有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一基、環(huán)十二基、環(huán)十三基、環(huán)十四基、環(huán)十五基、環(huán)十六基、環(huán)十七基、以及環(huán)十八基。代表性的多環(huán)烷基包括十氫萘基、螺環(huán)[4.5]癸基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、蒎基(pinanyl)、降冰片基、以及二環(huán)[2.2.2]辛基。代表性的苯并環(huán)烷基有四氫萘基、二氫茚基、以及1，2-苯并環(huán)庚基。環(huán)烷氧基系指經(jīng)由醚類氧原子，連結(jié)于分子之其余部分的上述的環(huán)烷基，即單環(huán)烷基、多環(huán)烷基、或苯并環(huán)烷基的結(jié)構(gòu)。
第一類優(yōu)選的化合物為通式I其中Y系C＝O者。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中Y系CH2者。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R1、R2、R3和R4系各自獨(dú)立，系氫原子，鹵素原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基，羥基，或-NR8R9其中R8以及R9系各自獨(dú)立，系氫原子或甲基，或R8以及R9其中之一系氫原子而另一系-COCH3，或COR，其中R系烷基，苯甲基，吡啶基，或吡啶基甲基。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R1、R2、R3和R4之一系-NH2或-CH3，而其余的R1、R2、R3和R4系氫原子。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R1、R2、R3和R4之一系-NHCOCH3，NHSO2R10，或NHCOR10，而其余的R1、R2、R3和R4系氫原子。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R1、R2、R3和R4之一系-N(CH3)2，而其余的R1、R2、R3和R4系氫原子。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R1、R2、R3和R4之一系甲基或乙基，而其余的R1、R2、R3和R4系氫原子。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R5以及R6系各自獨(dú)立，系甲氧基，乙氧基，丙氧基，環(huán)戊氧基，或環(huán)己氧基。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R5系甲氧基，而R6系烷氧基，單環(huán)烷氧基，多環(huán)烷氧基，以及苯并環(huán)烷氧基。
另一類優(yōu)選的化合物為通式I其中R5系甲氧基，而R6系乙氧基，或環(huán)戊氧基。
通式I的化合物系在合格專業(yè)人員之監(jiān)管下使用，以抑制不良的TNF-α以及PDE4效應(yīng)。該化合物亦可用于治療癌癥，不利的血管發(fā)生，發(fā)炎，皮膚病等。對(duì)于有治療之需要的哺乳動(dòng)物，該化合物的給藥可以是口服，直腸，或非口服，可以單獨(dú)使用或與其他治療藥劑，包括抗生素、類固醇等合并使用。PDE IV一詞以及PDE 4一詞的使用系應(yīng)屬相同。
該化合物亦可局部地用于治療或預(yù)防治療局部疾病狀態(tài)，包括，但不限于異位性皮膚炎、牛皮癬、狼瘡、諸如由泡疹病毒所導(dǎo)致的病毒感染，或病毒性結(jié)合膜炎、牛皮癬、癌癥等。雖然也可以想見其它磷酸二酯酶的抑制，但是PDE 4抑制仍系一較佳實(shí)施例。
在有預(yù)防或抑制TNF-α的產(chǎn)生或PDE 4抑制的需求時(shí)，該化合物亦可用于人類以外的哺乳類動(dòng)物的獸醫(yī)治療。TNF-α?xí)閷?dǎo)動(dòng)物的產(chǎn)生疾病，包括上述的疾病狀態(tài)，這些疾病可治療性或預(yù)防性地處理。病毒感染的例子包括，貓免疫力不足病毒，馬傳染性貧血病毒，山羊關(guān)節(jié)炎病毒，微斯那病毒，及米地病毒，以及其它慢病毒。
制備酸(I)的方法如美國(guó)專利第5,605,914號(hào)所記載，該專利被引用作為參考。氧二氮茂(III)的制備，可以利用分成二個(gè)步驟的形式，或單槽反應(yīng)形式來進(jìn)行。酸(I)與羰基二咪唑(CDI)或另一活化劑反應(yīng)后，繼之以?；?NH2NHCXO，其中X系氫原子或烷基)的添加，可得式(II)化合物。該反應(yīng)(“a”)的較佳溶劑為非質(zhì)子性極性溶劑，包括乙腈(CH3CN)、四氫呋喃(THF)、以及乙酸乙酯(EtOAc)。此時(shí)可將式(II)化合物加以分離?；蛘撸?II)化合物亦可不加以分離而用于下一反應(yīng)“b”(此時(shí)較佳的溶劑為乙腈)。在反應(yīng)“b”中，式(II)化合物利用諸如，磷酰氯(POCl3)或五氧化二磷(P2O5)之脫水劑脫水，可得式(III)化合物。在反應(yīng)“b”中，可以加熱。
當(dāng)最終之1，3，4-氧二氮茂中的R1、R2、R3和R4要為胺基時(shí)，通常系以利用相對(duì)應(yīng)的硝基化合物(I)，然后在形成之后將所得的硝基異吲哚啉酮還原為胺基異吲哚啉酮。或者，胺基以及其它可反應(yīng)的官能基，可以轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)慕?jīng)保護(hù)之基。
在此所使用的保護(hù)基，指通常并不見于最終之治療化合物，但在合成的某一階段故意導(dǎo)入，用以保護(hù)那些若不予以保護(hù)則在化學(xué)運(yùn)作中將會(huì)被改變的基團(tuán)。這些保護(hù)基，在合成的稍后之步驟中予以移除，故而含有這些保護(hù)基的化合物，其重要性主要在于其系化學(xué)上的中間體(雖然其某些衍生物亦具有生物活性)。也因此，保護(hù)基的精確結(jié)構(gòu)并非關(guān)鍵。若干有關(guān)這些保護(hù)基的形成以及移除的反應(yīng)，已見記載于若干標(biāo)準(zhǔn)作品，包括，例如，”Protective Groups in OrganicChemistry”，Plenum Press，London and New York，1973；Greene，Th.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York，1981；“ThePeptides”，Vol.1，Schroder和Lubke，Academic Press，London and New York，1965；“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Wely，4th Edition，Vol.15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，其揭示內(nèi)容被引用作為參考。
式I化合物，具有一個(gè)手性中心，故可以有光學(xué)異構(gòu)體的存在。這些異構(gòu)體的外消旋化合物及其各異構(gòu)體本身，以及當(dāng)有二個(gè)手性中心時(shí)的非對(duì)映體等，均系在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。外消旋化合物可以直接使用或以諸如利用手性吸附劑的層析法以機(jī)械方式分離出個(gè)別異構(gòu)體?；蛘?，個(gè)別異構(gòu)體亦可各自以手性形式制備，或與手性酸或堿形成鹽類，將其混合物以化學(xué)方式分離，例如，利用10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴化樟腦酸、甲氧基醋酸、酒石酸、二乙酰酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等各對(duì)映結(jié)構(gòu)體，再將已予分離之單一或二者加以釋放，必要時(shí)重復(fù)此一程序，以使其一或二者之異構(gòu)體實(shí)質(zhì)上不混有另一；亦即獲致一個(gè)高于95％之光學(xué)純度。
較佳的實(shí)例包含實(shí)質(zhì)上手性純的(R)-異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上手性純的(S)-異構(gòu)體，或其混合物，其中該異構(gòu)體系2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-一氧二氮雜茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，N-[2-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-一氧二氮雜茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺，N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺，5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1-酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]異吲哚啉-1-酮，以及2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮雜茂-2-基)乙基]-3-吡咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮。
本發(fā)明亦涉及式I之化合物的生理上可接受的無毒酸的加成鹽類。這些鹽類包括，衍生自諸如，而不限于氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲基磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨糖酸、烏頭酸、水楊酸、苯二甲酸、雙羥萘酸、庚酸等之有機(jī)酸或無機(jī)酸。
口服劑型包括片劑、膠囊、糖錠劑、以及類似形狀的壓縮藥劑類型，每一單位劑量?jī)?nèi)含1至100毫克的藥物。每毫升內(nèi)含20至100毫克的混合物可以配方成適用于非口服給藥，包括，肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)以及動(dòng)脈內(nèi)路徑的給藥。直腸給藥，可以通過使用諸如可可豆脂之類的常規(guī)載體而制成的栓劑來達(dá)成。
藥物組合物因而包括一種或以上的本發(fā)明的化合物，配合至少一種藥理上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。在制備這些組合物時(shí)，活性成分通常系與賦形劑混合或以賦形劑稀釋，或包圍于可以是膠囊狀或小藥囊狀的載體內(nèi)。當(dāng)該賦形劑系用作稀釋劑時(shí)，其可以是固態(tài)、半固態(tài)、或液態(tài)物質(zhì)，以作為活性成分的媒介物、載體、或媒質(zhì)。如此，該組合物可以是片劑、丸片劑、粉劑、甘香酒劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、軟式以及硬式明膠膠囊、栓劑、無菌注射液以及無菌封包粉末。適用的賦形劑包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯二酮、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、以及甲基纖維素，該配方內(nèi)亦可另外添加諸如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油的潤(rùn)滑劑，乳化劑以及懸浮劑，諸如甲基以及丙基羥基苯甲酸鹽類的防腐劑，甜化劑或調(diào)味劑。
該組合物宜制成單一劑量型，意指實(shí)體分離而各成適用作單一劑量的單元，或一預(yù)先選定的單一劑量的等分單元，而得以利用單劑或多劑攝取施用于人類患者以及其它哺乳類動(dòng)物，各單元各包含預(yù)先選定之量的活性成分，該量系依配合適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑所需的療效計(jì)算而得。該組合物可以配方成能使活性成分，在利用本領(lǐng)域中習(xí)知的程序給藥于病人之后，作立即、持續(xù)或延緩之釋放。
以下的實(shí)施例進(jìn)一步代表本發(fā)明的性質(zhì)，但不應(yīng)以之為本發(fā)明范圍的界限，該范圍悉以所附的申請(qǐng)專利范圍界定。
實(shí)施例12-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮將3-(1，3-二氧異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(3.0克，8.1毫摩爾)以及羰基二咪唑(1.45克，8.94毫摩爾)混合物，在四氫呋喃(15毫升)的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。以甲酸酰肼(644毫克，10.7毫摩爾)添加于該溶液。將該混合物攪拌18小時(shí)。所得的懸浮液于過濾后以乙醚洗凈。分離出的固體于乙酸乙酯(40毫升)以及水(10毫升)的混合物中攪拌1小時(shí)。該懸浮液于過濾后以水以及乙醚洗凈，得粗3-(1，3-二氧異吲哚啉-2-基)-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.3克，產(chǎn)率39％)。將3-(1，3-二氧異吲哚啉-2-基)-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(600毫克，1.46毫摩爾)以及磷酰氯(POCl3，0.54毫升，5.8毫摩爾)的乙腈溶液，加熱并使回流2小時(shí)。將該溶液倒入水(10毫升)中。以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水層。有機(jī)層于結(jié)合后以碳酸氫鈉(50毫升，飽和)，鹽水(50毫升)洗凈，以硫酸鎂干燥。去除溶劑并經(jīng)層析之后得油狀物。將該油狀物混入乙醚(10毫升)。將所得的懸浮液過濾后得2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮之白色固體(250毫克，產(chǎn)率43％)熔點(diǎn)，132.0-134.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.82(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH3)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.37(dd，J＝10.3，15.7Hz，1H，CHH)，5.81(dd，J＝6.0，10.3Hz，1H，NHH)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.13-7.17(m，2H，Ar)，7.67-7.72(m，2H，Ar)，7.75-7.62(m，2H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.69，27.70，51.85，55.90，64.42，111.32，112.51，120.32，123.44，130.14，131.63，134.13，148.39，143.43，153.03，163.99，167.93；C21H29N3O5分析計(jì)算C，64.12；H，4.87；N，10.68。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，63.84；H，4.90；N，10.48。
實(shí)施例22-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]異吲哚啉-1，3-二酮2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例1的程序制備。如是，以3-(1，3-二氧苯并[e]異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.50克，3.58毫摩爾)，羰基二咪唑(0.70克，4.3毫摩爾)以及甲酸酰肼(310毫克，5.16毫摩爾)于四氫呋喃(20毫升)中反應(yīng)，得粗3-(1，3-二氧苯并[e]異吲哚啉-2-基)-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.0克，2.2毫摩爾)，然后于乙腈(10毫升)中以磷酰氯(POCl3，0.4毫升，4.3毫摩爾)作處理。所得產(chǎn)物為黃色固體(135毫克，總產(chǎn)率8％)熔點(diǎn)，139.0-141.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.85(s，3H，CH3)，3.87(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H，CHH)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.42(dd，J＝10.2，15.6Hz，1H，CHH)，5.87(t，J＝5.9，10.4Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.18-7.27(m，2H，Ar)，7.64-7.75(m，2H，Ar)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.29(s，1H，CH)，8.90(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.63，27.79，51.69，55.84，64.39，111.34，112.53，118.41，121.22，124.83，126.88，127.93，128.62，128.74，129.44，130.31，130.87，135.06，136.59，148.37，149.36，152.95，164.04，168.51，169.07；C25H21N3O5分析計(jì)算C，67.71；H，4.77；N，9.48。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，67.80；H，4.95；N，9.20。
實(shí)施例32-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酸(2.03克，5.29毫摩爾)，羰基二咪唑(1.03克，6.35毫摩爾)以及甲酸酰肼(420毫克，6.99毫摩爾)于四氫呋喃(20毫升)中反應(yīng)，得粗N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酰胺(610毫克，1.43毫摩爾)，然后于乙腈(6毫升)中以磷酰氯(POCl3，0.4毫升，4.3毫摩爾)作處理。所得產(chǎn)物為白色固體(311毫克，總產(chǎn)率14％)熔點(diǎn)，96.0-98.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.67(s，3H，CH3)，3.81(dd，J＝6.0，15.7Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH3)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.37(dd，J＝10.2，15.6Hz，1H，CHH)，5.81(t，J＝6.9，10.3Hz，1H，NCH)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.14-7.17(m，2H，Ar)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，7.54(t，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，8.30(s，1H，CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.69，17.52，27.71，51.62，55.92，64.46，111.37，112.63，120.33，121.06，128.31，130.33，132.07，133.59，136.55，138.18，148.39，149.42，153.02，164.08，168.04，168.53；C22H21N3O5+0.2H2O分析計(jì)算C，64.29；H，5.25；N，10.22。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，64.62；H，5.30；N，9.83；H2O，0.71。
實(shí)施例42-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酸(1.81克，4.72毫摩爾)，羰基二咪唑(0.92克，5.7毫摩爾)以及甲酸酰肼(375毫克，6.2毫摩爾)于乙酸乙酯(20毫升)中反應(yīng)，得粗N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酰胺(0.93克，2.2毫摩爾)，然后于乙腈(12毫升)中以磷酰氯(POCl3，0.4毫升，4.3亳摩爾作處理。所得產(chǎn)物為白色固體(371毫克，總產(chǎn)率19％)熔點(diǎn)，122.0-124.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.45(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.80(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.35(dd，J＝10.3，15.6Hz，1H，CHH)，5.79(dd，J＝6.0，10.2Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.12-7.17(m，2H，Ar)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.61，21.86，27.67，51.71，55.83，64.36，111.29，112.49，120.22，123.27，123.88，128.97，130.23，131.95，134.58，145.39，148.33，149.34，152.93，163.97，167.91，168.04；C22H21N3O5分析計(jì)算C，64.86；H，5.20；N，10.31。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，64.77；H，5.07；N，10.30。
實(shí)施例52-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酸(2.33克，5.5毫摩爾)，羰基二咪唑(1.07克，6.59毫摩爾)以及甲酰肼(436毫克，7.26毫摩爾)于乙酸乙酯(20毫升)中反應(yīng)，得粗N-羰基胺基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酰胺(2.24克，4.8毫摩爾)，然后于乙腈(10毫升)中以磷酰氯(POCl3，0.9毫升，9.6毫摩爾)作處理。所得產(chǎn)物為白色固體(728毫克，總產(chǎn)率32％)熔點(diǎn)，184.0-186.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.00(m，8H，C5H8)，2.48(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，3.82(dd，J＝6.1，15.7Hz，1H，CHH)，4.36(dd，J＝10.3，15.7Hz，1H，CHH)，4.74-4.81(m，1H，OCH)，5.79(dd，J＝5.9，10.3Hz，1H，NCH)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.10(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H，Ar)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.28(s，1H，CH)；13C NMR(CDCl3)δ21.95，24.09，27.75，32.77，51.79，56.00，80.48，111.73，114.51，120.16，123.34，123.95，129.05，130.22，132.03，134.65，145.44，147.75，150.03，153.00，164.08，167.98，168.11；C25H25N3O5+0.13Et2O分析計(jì)算C，67.05；H，5.80；N，9.19。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，66.95；H，5.88；N，8.97。(1H NMR顯示試樣中含0.13當(dāng)量的乙醚)。
實(shí)施例62-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酸(2.23克，5.27毫摩爾)，羰基二咪唑(0.94克，5.8毫摩爾)以及甲酸酰肼(382毫克，6.36毫摩爾)于乙酸乙酯(20毫升)中反應(yīng)，得粗N-羰基胺基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酰胺(1.71克，3.67毫摩爾)，然后于乙腈(10毫升中以磷酰氯(0.8毫升，8.6毫摩爾)作處理。所得產(chǎn)物為白色固體(368毫克，總產(chǎn)率16％)熔點(diǎn)，126.0-128.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.99(m，8H，C5H8)，2.66(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，3.82(dd，J＝6.1，15.8Hz，1H，CHH)，4.37(dd，J＝10.3，15.6Hz，1H，CHH)，4.76-4.83(m，1H，OCH)，5.80(dd，J＝5.9，10.3Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.09-7.18(m，2H，Ar)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H，Ar)，7.62(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，8.29(s，1H，CH)；13C NMR(CDCl3)δ17.45，24.00，27.67，32.68，51.57，55.94，80.44，111.69，114.55，120.13，120.98，128.25，130.22，132.01，133.50，136.44，138.08，147.68，149.99，152.93，164.04，167.95，168.56；C25H25N3O5分析計(jì)算C，67.10；H，5.63；N，9.39。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，67.14；H，5.55；N，9.19。
實(shí)施例7N-[2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺N-[2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-[4-(乙酰胺基)-1，3-二氧異吲哚啉-2-基]-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0克，4.3毫摩爾)，羰基二咪唑(0.77克，4.8毫摩爾)以及甲酸酰肼(314毫克，4.7毫摩爾)于乙酸乙酯(20毫升)中反應(yīng)，得粗3-[4-(乙酰胺基)-1，3-二氧異吲哚啉-2-基]-N-羰基胺基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺，然后于乙腈(15毫升)中將之以磷酰氯(1.0毫升，10.7毫摩爾)作處理。所分離得的產(chǎn)物為黃色固體(555毫克，總產(chǎn)率28％)熔點(diǎn)，115.0-117.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.97(m，8H，C5H8)，2.27(s，3H，CH3)，3.76(dd，J＝5.6，15.9Hz，1H，CHH)，3.83(s，3H，CH3)，4.40(dd，J＝10.7，15.8Hz，1H，CHH)，4.76-4.82(m，1H，OCH)，5.78(dd，J＝5.5，10.7Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.09-7.15(m，2H，Ar)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.32(s，1H，CH)，8.76(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.48(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ 23.99，24.85，27.58，32.68，51.71，55.95，80.53，111.75，114.46，115.10，118.03，119.88，124.82，129.77，130.95，135.94，137.48，147.77，150.21，152.99，163.85，167.36，169.07，167.71；以C26H26N4O6+0.1己烷作分析計(jì)算C，64.01；H，5.53；N，11.22。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，64.01；H，5.58；N，10.97。(1H NMR顯示試樣中含10％的己烷)。
實(shí)施例8N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺將以3-[4-(乙酰胺基)-1，3-二氧異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.69克，3.96毫摩爾)，以及羰基二咪唑(0.71克，4.4毫摩爾)在乙腈(20毫升)中的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。添加甲酸酰肼(289毫克，4.81毫摩爾)于該溶液。其水層利用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水層。有機(jī)層于結(jié)合后以碳酸氫鈉(50毫升，飽和)，鹽水(50毫升)洗凈，以硫酸鎂干燥。去除溶劑并經(jīng)層析之后得油狀物。將該油狀物于乙醚(10毫升)中攪拌得一懸浮液。將所得之懸浮液過濾后，得N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺白色固體(478毫克，產(chǎn)率27％)熔點(diǎn)，141.0-143.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，3.74(dd，J＝5.8，15.8Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH3)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.38(dd，J＝10.6，15.8Hz，1H，CHH)，5.78(dd，J＝5.6，10.6Hz，1H，NCH)，6.83(d，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.11-7.14(m，2H，Ar)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.31(s，1H，Ar)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，9.46(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.70，24.92，27.60，51.74，55.92，64.50，111.40，112.47，115.15，118.11，120.15，124.91，129.87，130.99，136.01，137.55，148.49，149.59，153.07，163.88，167.44，169.14，169.75；C23H22N4O6的分析計(jì)算C，61.33；H，4.92；N，12.44。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，61.37；H，4.88；N，12.11。
實(shí)施例95-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例8的程序，以3-[5-(叔丁基)-1，3-二氧異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0克，4.7毫摩爾)，羰基二咪唑(0.81克，5.0毫摩爾)，甲酰肼(0.35克，5.8毫摩爾)以及磷酰氯(1.0毫升，10.7毫摩爾)于乙腈(20毫升)中反應(yīng)制備。所分離得的產(chǎn)物為白色固體(800毫克，產(chǎn)率38％)熔點(diǎn)，136.0-138.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，3H，CH3)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，3.79(dd，J＝5.9，16.1Hz，1H，CHH)，3.84(s，3H，CH3)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.33(dd，J＝10.3，15.8Hz，1H，CHH)，5.80(dd，J＝5.9，10.4Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.11-7.17(m，2H，Ar)，7.70(br s，2H，Ar)，7.82(br s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.71，27.73，31.08，35.72，51.78，55.92，64.44，111.36，112.58，120.31，120.63，123.26，128.94，130.33，131.14，131.84，148.41，149.42，153.02，158.82，164.07，168.25，168.39；以C26H26N4O6+0.11H2O作分析計(jì)算C，66.51；H，6.08；N，9.31；H2O，0.43。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，66.42；H，5.83；N，9.18；H2O，0.43。
實(shí)施例102-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例8的程序，以3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧異吲哚啉-2-基)丙酸(2.0克，3.6毫摩爾)，羰基二咪唑(1.0克，6.2毫摩爾)，甲酸酰肼(0.41克，6.8毫摩爾)，以及磷酰氯(1.3毫升，14毫摩爾)于乙腈(20毫升)中反應(yīng)制備。所分離得的產(chǎn)物為白色固體(730毫克，產(chǎn)率34％)熔點(diǎn)，83.0-85.0℃；1H NMR(CDCl3)δ3.82(dd，J＝6.0，16.0Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CH3)，4.39(dd，J＝10.3，15.7Hz，1H，CHH)，5.84(dd，J＝6.0，10.3Hz，1H，NCH)，6.81-6.85(m，1H，Ar)，7.16-7.19(m，2H，Ar)，7.68-7.73(m，2H，Ar)，7.77-7.83(m，2H，Ar)，8.30(s，1H，CH)；13C NMR(CDCl3)δ27.66，51.76，55.79，55.89，111.00，111.07，120.29，123.38，130.16，131.55，134.07，149.03，149.11，152.96，163.90，167.86；以C20H17N3O6+0.3Et2O作分析計(jì)算C，63.22；H，5.20；N，10.32。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，63.40；H，5.02；N，10.46。
實(shí)施例112-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1-酮2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1-酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧異吲哚啉-2-基)丙酸(1.50克，4.22毫摩爾)，羰基二咪唑(0.80克，4.9毫摩爾)以及甲酸酰肼(310毫克，5.16毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中反應(yīng)，得N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧異吲哚啉-2-基)丙酰胺(1.0克，2.2毫摩爾)，然后在氯仿(30毫升)中與五氧化二磷(2.32克，16.3毫摩爾)于室溫反應(yīng)18小時(shí)。所分離得的產(chǎn)物為白色固體(250毫克，總產(chǎn)率16％)熔點(diǎn)，143.5-144.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0，3H，CH3)，3.65(dd，J＝6.1，15.1Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH3)，3.87(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H，NCH)，6.83-6.87(m，1H，Ar)，6.94-7.01(m，2H，Ar)，7.34-7.52(m，3H，Ar)，7.78(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，8.34(s，1H，NCH)；13C NMR(CDCl3)δ14.60，27.84，46.19，52.13，55.86，64.45，111.32，112.45，118.98，122.78，123.72，127.95，129.95，131.49，131.98，141.09，148.66，149.35，153.31，163.86，168.25；以C21H21N3O4+0.06CH2Cl2作分析計(jì)算C，65.79；H，5.54；N，10.93。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，65.87；H，5.67；N，10.89。
實(shí)施例12
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]異吲哚啉-1-酮2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]異吲哚啉-1-酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧異吲哚啉-2-基)丙酸(1.50克，4.22毫摩爾)，羰基二咪唑(0.76克，4.7毫摩爾)以及乙酸酰肼(381毫克，5.16毫摩爾)于四氫呋喃(15毫升)中反應(yīng)，得粗N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧異吲哚啉-2-基)丙酰胺(1.22克，3.06摩爾)，然后取其部分(650毫克，1.47毫摩爾)在氯仿(30毫升)中與五氧化二磷(2.0克，14毫摩爾)于室溫反應(yīng)18小時(shí)。所分離得的產(chǎn)物為白色固體(250毫克，總產(chǎn)率32％)熔點(diǎn)，125.5-128.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，3.56(dd，J＝6.3，15.1Hz，1H，CHH)，3.76(dd，J＝10.0，15.0Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH3)，4.02-4.11(m，3H，NCHH，CH2)，4.46(d，J＝16.6Hz，1H，NCHH)，5.97(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H，NCH)，6.83-6.87(m，1H，Ar)，6.95-7.01(m，2H，Ar)，7.35-7.53(m，3H，Ar)，7.77-7.81(m，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ10.89，14.64，28.04，46.18，52.08，55.89，64.47，111.32，112.51，119.03，122.81，123.74，127.95，130.13，131.48，132.11，141.17，148.64，149.31，163.86，164.23，168.30；以C22H23N3O4+0.28ETOAc作分析計(jì)算C，66.42；H，6.08；N，10.05。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，66.47；H，5.98；N，10.04。(1H NMR顯示試樣中含28％的乙酸乙酯)。
實(shí)施例132-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-3-吡咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-3-吡咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮系依照實(shí)施例1的程序制備。以3-(1，3-二氧(3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-2-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.0克，2.4毫摩爾)，CDI(0.46克，2.8毫摩爾)以及甲酸酰肼(0.20克，3.4毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中反應(yīng)，得粗3-(1，3-二氧(3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-2-基))-N-羰基胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.12克)，然后在乙腈(30毫升)中與磷酰氯(0.8毫升，8.6毫摩爾)反應(yīng)。所分離得的產(chǎn)物為白色固體(350毫克，總產(chǎn)率33％)熔點(diǎn)，166-168℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝6.8，3H，CH3)，3.85(dd，J＝5.9，15.8Hz，1H，CHH)，3.85(s，3H，CH3)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.48(dd，J＝10.4，15.8Hz，1H，CHH)，5.91(dd，J＝5.8，10.4Hz，1H，NCH)，6.82-6.85(m，1H，Ar)，7.21-7.25(m，2H，Ar)，7.58(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H，Ar)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.27(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H，Ar)，8.28(s，1H，CH)，9.24(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.63，27.60，51.83，55.85，64.39，111.29，112.58，119.52，120.43，123.16，126.81，130.08，132.14，134.44，135.57，136.68，142.77，148.34，149.36，152.97，154.27，163.99，167.07，167.80；以C24H20N4O5+0.05CH2Cl2作分析計(jì)算C，64.38；H，4.52；N，12.49。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C，64.33；H，4.58；N，12.12。(1H NMR顯示試樣中含約5％的二氯甲烷)。
實(shí)施例14各含50毫克的2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮的片劑，系如下制備成分(每1000片)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮 50.0克乳糖50.7克小麥淀粉7.5克聚乙二醇60005.0克滑石粉 5.0克硬脂酸鎂1.8克脫礦物質(zhì)水 適量固體成分先以0.6毫米網(wǎng)目的篩子篩過。然后混以活性成分，乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂以及半量之小麥淀粉。將另半之小麥淀粉懸浮于40毫升的水中，將該懸浮液倒入一面煮沸之聚乙二醇在100毫升的水之溶液中。將所得糊劑添加于粉末物質(zhì)，于必要時(shí)加水而將該混合物造粒。造粒后于35℃干燥過夜，以1.2毫米網(wǎng)目的篩子篩過，并擠壓成直徑大約6毫米而雙面凹陷的片劑。
實(shí)施例15各含100毫克的2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮的片劑，可以如下制備成分(每1000片)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮 100.0克乳糖 100.0克小麥淀粉 47.0克硬脂酸鎂 3.0克固體成分先以0.6毫米網(wǎng)目的篩子篩過。然后混以活性成分，乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂以及半量之小麥淀粉。將另半之小麥淀粉懸浮于40毫升的水中，將該懸浮液倒入一面煮沸之水中。將所得糊劑添加于粉末物質(zhì)，于必要時(shí)加水而將該混合物造粒。造粒后于35℃干燥過夜，以1.2毫米網(wǎng)目的篩子篩過，并擠壓成直徑大約6毫米而雙面凹陷的片劑。
實(shí)施例16各含75毫克的2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮的咀嚼片劑，可以如下制備組成(每1000片)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮 75.0克甘露醇 230.0克乳糖150.0克滑石粉 21.0克甘氨酸 12.5克硬脂酸 10.0克糖精1.5克5％明膠溶液 適量所有的固體成分先以0.25毫米網(wǎng)目的篩子篩過。然后混以甘露醇以及乳糖，添加明膠溶液并造粒，以2毫米網(wǎng)目的篩子篩過，于50℃干燥后再度以1.7毫米網(wǎng)目的篩子篩過。
將2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，甘氨酸以及糖精小心混合，加入甘露醇、乳糖粒、硬脂酸以及滑石，將整體混合均勻后擠壓成直徑大約10毫米的片劑，其雙面凹陷，而于其頂面上有一折裂溝槽。
實(shí)施例17各含10毫克的2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮的片劑，可以如下制備組成(每1000片)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮 10.0克乳糖328.5克玉米淀粉17.5克聚乙二醇60005.0克滑石粉 25.0克硬脂酸鎂4.0克脫礦物質(zhì)水 適量先將固體成分以0.6毫米網(wǎng)目的篩子篩過。然后將活性亞酰胺成分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂混以及半份之淀粉仔細(xì)混合。將另半之淀粉懸浮于65毫升之水中，將該懸浮液倒入一面煮沸之該聚乙二醇在260毫升的水之溶液中。將所得糊劑添加于粉末物質(zhì)，于必要時(shí)加水而將該整體混合物造粒。造粒后于35℃干燥過夜，以1.2毫米網(wǎng)目的篩子篩過，并擠壓成直徑大約10毫米而雙面凹陷的片劑，并于其頂面上有一折裂缺口。
實(shí)施例18各含100毫克的2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮的明膠干式充填膠囊，可以如下制備組成(每1000膠囊)
2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮 100.0克微晶纖維素 30.0克月桂硫酸鈉 2.0克硬脂酸鎂 8.0克以0.2毫米網(wǎng)目的篩子先將月桂硫酸鈉篩入2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，將該二成份仔細(xì)混合10分鐘。然后通過0.9毫米網(wǎng)目的篩子添加該微晶纖維素，之后將全體混合物再仔細(xì)混合10分鐘。最后，通過0.8毫米網(wǎng)目之篩子添加該硬脂酸鎂，又再混合3分鐘，然后個(gè)別以140毫克之份量逐一導(dǎo)入于各0號(hào)(長(zhǎng)型)明膠干式充填膠囊。
實(shí)施例19各含5毫克的2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮的明膠干式充填膠囊，可以如下制備組成(每1000膠囊)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮 5.0克微晶纖維素 30.0克月桂硫酸鈉 2.0克硬脂酸鎂 8.0克以0.2毫米網(wǎng)目的篩子先將月桂硫酸鈉篩入2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，將該二成份仔細(xì)混合10分鐘。然后通過0.9毫米網(wǎng)目的篩子添加該微晶纖維素，之后將全體混合物再仔細(xì)混合10分鐘。最后，通過0.8毫米網(wǎng)目的篩子添加該硬脂酸鎂，又再混合3分鐘，然后個(gè)別以140毫克之份量逐一導(dǎo)入于各0號(hào)(長(zhǎng)型)明膠干式充填膠囊。
權(quán)利要求
1.一種1，3，4-氧二氮茂化合物，其特征在于，系選自下組(a)如下式的化合物 其中標(biāo)志以*的碳原子構(gòu)成一個(gè)手性中心；Y系C＝O，CH2，SO2或CH2C＝O；X系氫原子，或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4系各自獨(dú)立，可以是氫原子，鹵素原子，三氟甲基，乙?；哂?至8個(gè)碳原子的烷基，具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羥基，叔丁基，-CH2NR8R9，-(CH2)2NR8R9，或-NR8R9；或任何二個(gè)位于相鄰的碳原子之上的R1、R2、R3和R4，與所示的亞苯環(huán)合并形成為亞萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并二惡茂，或2-羥基苯并咪唑；R5以及R6系各自獨(dú)立，可以是氫原子，具有1至4個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，氰基，苯并環(huán)烷氧基，具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的環(huán)烷氧基，具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的二環(huán)烷氧基，具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的三環(huán)烷氧基，或具有18個(gè)以內(nèi)的碳原子的環(huán)烷基烷氧基；R8以及R9若各自相互獨(dú)立時(shí)，是氫原子，具有1至8個(gè)碳原子的直鏈烷基，1至8個(gè)碳原子的支鏈烷基，苯基，苯甲基，吡啶基，吡啶基甲基，或R8以及R9其中之一系氫原子，而另一系-COR10，或-SO2R10，或R8以及R9合并形成四亞甲基，五亞甲基，-CHNCHCH-，六亞甲基，或-CH2CH2X12CH2CH2-，其中，X1系為-O-，-S-，或-NH-；R10系為氫原子，具有1至8個(gè)碳原子的烷基，環(huán)烷基，6個(gè)以內(nèi)碳原子的環(huán)烷基甲基，苯基，吡啶基，苯甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，NR11R12，CH2NR*R0，或NR11R12，其中R*以及R0系各自獨(dú)立，可以是氫原子，甲基，乙基，或丙基，并且其中R11以及R12系各自獨(dú)立，可以是氫原子，具有1至8個(gè)碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；以及(b)上述化合物的酸加成鹽類，其中含有一個(gè)可以接受質(zhì)子的氮原子。
2.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系C＝O。
3.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系CH2。
4.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物或其鹽類，其中各R1、R2、R3和R4系各自獨(dú)立，并可以是氫原子，鹵素原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基，羥基，或-NR8R9，其中(i)R8以及R9系各自獨(dú)立，并可以是氫原子，甲基，或具有1至4個(gè)碳原子的烷基，或(ii)R8以及R9其中之一系氫原子，而另一系-COCH3，或(iii)R8以及R9其中之一系氫原子，而另一系-CONH2，或(iv)R8以及R9其中之一系氫原子，而另一系-COCH2NH2或-COCH2N(CH3)2。
5.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R1、R2、R3和R4之一系-NH2，而其余的R1、R2、R3和R4系為氫原子。
6.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R1、R2、R2和R4之一系-NHCOCH3，NHSO2R10，或NHCOR10，而其余的R1、R2、R3和R4系為氫原子。
7.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R1、R2、R3和R4之一系甲基或乙基，而其余的R1、R2、R3和R4系為氫原子。
8.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R1、R2、R3和R4之一系-N(CH3)2或羥基，而其余的R1、R2、R3和R4系為氫原子。
9.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系C＝O，X系為氫原子，而R3以及R4一起形成苯并基。
10.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中Y系C＝O，X系為氫原子，而R3以及R4一起形成亞甲二氧基。
11.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R5以及R6系各自獨(dú)立，可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基，或雙環(huán)烷氧基。
12.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R5系烷氧基，而R6系烷氧基、環(huán)烷氧基、或雙環(huán)烷氧基。
13.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R5系甲氧基，而R6系甲氧基、乙氧基、或環(huán)丙氧基。
14.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R5系甲氧基，而R6系雙環(huán)烷氧基或苯并烷氧基。
15.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中該化合物系選自以實(shí)質(zhì)上手性純(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上手性純(S)型異構(gòu)體，或其混合物所構(gòu)成的組，其中該異構(gòu)體系2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]苯并[e]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-4-甲基異吲哚啉-1，3-二酮，N-[2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺，N-[2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-1，3-二氧異吲哚啉-4-基]乙酰胺，5-(叔丁基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1，3-二酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]異吲哚啉-1-酮，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基(1，3，4-氧二氮茂-2-基))乙基]異吲哚啉-1-酮，以及2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-氧二氮茂-2-基)乙基]-3-比咯啉并[3，4]喹啉-1，3-二酮。
16.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中R1、R2、R3和R4中的二個(gè)是氫原子，而R1、R2、R3和R4中的另二個(gè)不是氫原子。
17.如權(quán)利要求15所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，其中各R1、R2、R3和R4的二個(gè)系各自獨(dú)立，并可以是具有1至8個(gè)碳原子的烷基，或具有1至8個(gè)碳原子的烷氧基。
18.一種降低或抑制哺乳動(dòng)物的不利的TNFα濃度的方法，其系包括以有效量的如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物對(duì)其給藥，而該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物。
19.一種藥物組合物，其系包括一定量的如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物和載體，而該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物，而該量系在利用單劑或多劑方案給藥時(shí)，足以降低或抑制哺乳動(dòng)物的TNF-α濃度者。
20.一種抑制哺乳動(dòng)物的4型磷酸二酯酶的方法，其特征在于，包括將有效量的如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物給藥于該哺乳動(dòng)物，而該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物。
21.一種治療哺乳動(dòng)物的選自炎性疾病，以及自體免疫疾病之組的疾病的方法，該疾病選自但不限于下組關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎疾病、局部性回腸炎、口瘡性潰瘍、惡病質(zhì)、多發(fā)性硬化、移植物對(duì)抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫癥、以及后天免疫機(jī)能不全綜合癥，該方法系包括將有效量的如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物給藥于該哺乳動(dòng)物，而該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物。
22.一種治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，或如權(quán)利要求1所述的化合物的組合，給藥于該哺乳動(dòng)物，而該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物。
23.一種治療哺乳動(dòng)物的不利的血管發(fā)生的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物，給藥于該哺乳動(dòng)物，而該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物。
25.一種藥物組合物，其特征在于，包括一定量之如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物和載體，而該化合物之衍生物系實(shí)質(zhì)上為手性純的(R)型異構(gòu)體，實(shí)質(zhì)上為手性純的(S)型異構(gòu)體，或該二者之混合物，而該量在利用單劑或多劑方案給藥時(shí)，系足以降低或抑制該哺乳動(dòng)物的不利濃度的TNF-α或者基質(zhì)金屬蛋白酶者。
26.如權(quán)利要求1所述的1，3，4-氧二氮茂化合物或其鹽類，其中Y系C＝O或CH2；各R1、R2、R3和R4系各自獨(dú)立，可以是氫原子，鹵素原子，三氟甲基，乙?；哂?至8個(gè)碳原子的烷基，具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羥基，叔丁基，或-NR8R9；并且任何二個(gè)相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4，連同所示的亞苯基環(huán)一起形成喹啉，喹喔啉，2-R13-苯并咪唑，苯并二惡茂，或2-羥基苯并咪唑，其中R13系具有1至10個(gè)碳原子的烷基，-NH2，或氫原子。
全文摘要
取代的1，3，4－氧二氮茂化合物可以降低哺乳動(dòng)物的TNF－α濃度。代表性實(shí)例有2－[1－(3－環(huán)戊基氧基－4－甲氧基苯基)－2－(1，3，4－氧二氮雜茂－2－基)乙基]－5－甲基異吲哚啉－1，3二酮，以及2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－(1，3，4－氧二氮雜茂－2－基)乙基]異吲哚啉－1，3－二酮。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1413211SQ00817536
公開日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2000年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月21日
發(fā)明者鴻瓦·曼, 喬治·穆勒 申請(qǐng)人:美商細(xì)基因公司