專利名稱：包括有效精神安定性藥物的穿皮治療系統(tǒng)的制作方法
羥哌氟丙嗪(Fluphenazine)是一種三環(huán)，非常強(qiáng)效性羥哌氯丙嗪(perphenazines)族中的精神安定劑。這些物質(zhì)擁有抗精神病作用-特別是在精神分裂性精神病的情況中-而不會(huì)實(shí)地影響到知覺與智慧功能。其典型的每日口服劑量為3-6毫克，在醫(yī)院治療情況下則高達(dá)24毫克(參看MutschlerE.“Arzneimittelwirkungen”，6thedition，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftStuttgart 1991)。
其在血漿中的半衷期為15小時(shí)。對(duì)于靜脈內(nèi)治療，可用酯形式，如癸酸酯和庚酸酯，各具有顯著延長的半衷期。于口服治療中系使用羥哌氟丙嗪的二鹽酸鹽(參看Rote Liste Win 1997/II Vers.2.4，ROTE LISTE Service GmbH，ECV Editio Cantor Verlag)。
患有精神分裂性精神病的病人的治療性處理典型地需要長期，常為終生的恰當(dāng)藥物的給藥。時(shí)常地，病人只有部分地或短暫地敏感的，使得經(jīng)常不能達(dá)成在治療中的主動(dòng)配合。其結(jié)果，患者的獨(dú)立攝入很不確定性。
本發(fā)明的目的因而為提出一種含羥哌氟丙嗪的穿皮治療系統(tǒng)(TTS)，其可對(duì)人類皮膚釋出至少1微克/平方公分·天之活性劑，因而將每日口服一次甚或數(shù)次改成一星期使用1至3次。
該問題可依下述而解決，亦即TTS包括一增強(qiáng)劑且具有一以純烴聚合物為主的貼皮壓力敏感性粘著層。
至今為止阻礙在相應(yīng)的穿皮治療系統(tǒng)發(fā)展者為羥哌氟丙嗪且特別是其鹽的穿皮性非常低的事實(shí)。對(duì)于羥哌氟丙嗪二鹽酸鹽因而預(yù)期會(huì)因其鹽構(gòu)造及與其相連的疏水性部分而有對(duì)人皮膚的不良滲透性。就化合物本身而言，其有437，53Da的相當(dāng)高分子量以及在分子中的立體固定三環(huán)。 在最大50平方公分的可接受的施用表面上達(dá)到每天數(shù)毫克的穿皮吸收因而可符合某些限制條件。
其結(jié)果在文獻(xiàn)中不能找到有關(guān)符合實(shí)用需要且具有系統(tǒng)性作用的穿皮系統(tǒng)的說明。
反而，專利文獻(xiàn)涉及羥哌氟丙嗪的TTS只述及具有某些物理化學(xué)性質(zhì)(美國專利第5,474,783號(hào))或添加劑(美國專利第5,120,545號(hào))者，而沒有對(duì)此種活性物質(zhì)的具體實(shí)施例確立相關(guān)性。這些專利說明書只將羥哌氟丙嗪視為選自可能的活性劑的純理論說明中的一種可能活性劑。
對(duì)于口服后的羥哌氟丙嗪藥物代謝動(dòng)力學(xué)的最近研究已發(fā)表(KoytchevR et al.“Absolute Biovailability of oral immoaiate ana slow releasefluphenazine in healthy volunteers”，Eur，J.Clin.Pharmacol.1996；51183-187)。其結(jié)果顯示只有口服劑量2.5至3.5％的羥哌氟丙嗪可在血液中測得。
對(duì)于避開消化道及肝中的首通效應(yīng)而直接給藥到血流中的情況，如透過穿皮途徑可做到者，因而使用典型采用的口服劑量的一部分是足夠的。
典型穿皮每日劑量應(yīng)可預(yù)期為90至180微克，于住院情況下則高達(dá)840微克。
所有的研究都是用羥哌氟丙嗪二鹽酸鹽(ICN Biorne-dicals Inc.Ohio，USA)來進(jìn)行。此種物質(zhì)形式為全世界正用于治療目的，因而，與其游離堿形式相異者，可取得大量的毒物學(xué)和一般的相關(guān)文件。皮膚滲透性系使用完整厚度母牛乳房表皮及人類表皮在體外研究，后者系用熱分離法從人類全厚度皮膚分離。
這些檢驗(yàn)系在32℃下于適當(dāng)?shù)臐B透裝置中(改進(jìn)型Franz小匣)進(jìn)行，并使用適當(dāng)?shù)腍PLC法測量所得樣品中的羥哌氟丙嗪。所有顯示出的值都是以n＝3個(gè)樣品為基礎(chǔ)。
在基質(zhì)或粘著劑包藥物(drug-in-adhesive)技術(shù)的架構(gòu)內(nèi)，于最初用以聚(甲基)丙烯酸酯為基的壓力敏感性粘著劑膜作為基質(zhì)來研究。
市售產(chǎn)品有Durotak 387-2051，Durotak 387-2287與Durotak 387-2353(National Starch and Chemical Co.)。
由于它們都具有良好的皮膚耐受性及低潛在的過敏化，這些壓力敏感性粘著劑廣泛地用于醫(yī)療產(chǎn)品中。
二鹽酸鹽幾乎是不溶于所述聚合物中或加工所需的有機(jī)溶劑中。因此在所有情況中都要添加Eudragit E100(Rohm Phavma GmbH)。這種聚(甲基)丙烯酸酯在其側(cè)鏈中具有三烷基氨基且能夠起離子交換樹脂的作用。于此方式中，羥哌氟丙二鹽酸鹽的氯離子系經(jīng)結(jié)合到Eudragit E100而其質(zhì)子同時(shí)被接受，而以某種平衡形式形成羥哌氟丙嗪的自由堿。有利者為至少有等摩爾比例的Endragit E100與羥哌氟丙嗪二鹽酸酸，亦即，具有以氫氯化鉀形式計(jì)算的相同當(dāng)量的重量。
使用此種方法，發(fā)現(xiàn)羥哌氟丙嗪二鹽酸鹽在Durotak 287-2051中有至少15重量％的驚人高溶解度；而對(duì)于Durotak 387-2287則仍然有至少10重量％。
即使如此，在母牛乳房皮膚上的滲透速率仍非常地低(實(shí)施例Flu1-Flu5，參看

圖1，比較表1)。
然而，不含羧基的Durotak 387-2287(參見實(shí)施例Flu5)經(jīng)證明顯著地優(yōu)于含羧基的387-2051(參見實(shí)施例Flu3和Flu5)。由于它們所具有與羥哌氟丙嗪堿形成鹽的能力，羧基明顯地不利于羥哌氟丙嗪的釋出。這種假設(shè)可經(jīng)由在其他條件相同之下，用等摩爾量的氫氧化鉀中和Durotak 387-2051予以證明(參見實(shí)施例Flu2與Flu4)。如此導(dǎo)致增加的滲透值，不過其仍然不能達(dá)到中性Durotak 387-2287的值。
整體而言，對(duì)于以聚(甲基)丙烯酸酯為基礎(chǔ)的粘著劑基質(zhì)所得結(jié)果顯示出有高的羥哌氟丙嗪溶解度但同時(shí)有不良的釋出。
因此，特別是所含活性物質(zhì)的定量潛在效率非常地差。此項(xiàng)可經(jīng)由添加劑而驚人地改良。通過添加脂肪醇2-辛基十二烷醇(EutanolG)及添加脂肪酸油酸兩者都可以顯著地增加透過牛乳房皮膚的滲透性(參看圖2，表2)。尤其是脂肪酸，其清楚地顯示出正面效應(yīng)，可能是其與羥哌氟丙嗪形成離子配對(duì)所致。這種離子配對(duì)復(fù)合物的良好皮膚滲透性對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域熟練的人員是已知的。
因此在使用堿性輔助物質(zhì)例如Eudragit E100同時(shí)使用酸性輔助物質(zhì)例如油酸可得到明顯優(yōu)點(diǎn)，以聚(甲基)丙烯酸酯為基礎(chǔ)的壓力敏感性粘著劑顯然不適用作為基質(zhì)。
因而改進(jìn)的原則可應(yīng)用其它可能的粘著性基質(zhì)。令人訝異地發(fā)現(xiàn)以純烴為基礎(chǔ)的聚合物基質(zhì)(Oppanol B10與B100)可導(dǎo)致非常高度改良的透過母牛乳房皮膚的滲透率(參看圖3，表3)。特別是在實(shí)驗(yàn)的早期階度，于24和32小時(shí)后，相對(duì)于比較基質(zhì)的顯著優(yōu)點(diǎn)即變得明顯。因此以純烴聚合物為基礎(chǔ)的壓力敏感性粘著劑調(diào)配物顯示出較聚(甲基)丙烯酸酯且令人訝異地也較聚硅氧烷粘著劑(BioPSA Q7-4301，Dow Corning Chem.Co.)有明顯的優(yōu)點(diǎn)。
特別是活性物質(zhì)裝載量(目前只有5重量％)對(duì)活性物質(zhì)滲透量比例和其潛在效率都有明顯地改良。
于另一實(shí)驗(yàn)中，最后系在人類表皮上檢測經(jīng)最適化的調(diào)配物。所得數(shù)據(jù)顯示出優(yōu)良的滲透過程，具有短滯后時(shí)間(lagtime)及幾乎線性特性(參看圖4)。用等摩爾比的羥哌氟丙嗪，Eudragit E100與油酸(相對(duì)于以氫氧化鉀計(jì)算的相應(yīng)的當(dāng)量重量)可達(dá)到最佳結(jié)果。增加油酸和Eudragit E100的兩者比例都導(dǎo)致在各情況中更差的結(jié)果(參看圖4，表4)。
可達(dá)到2.9微克/小時(shí)·平方分公的羥哌氟丙嗪堿最大流量。因此可以使用只有2至4平方公分尺寸的TTS即達(dá)到預(yù)期的90至180微克羥哌氟丙嗪的穿皮每日劑量(參閱上文)。即使是住院治療所需的840微克/日的量也可以用小于20平方公分的系統(tǒng)穿皮地達(dá)到。
根據(jù)這些數(shù)據(jù)用羥哌氟丙嗪的穿皮治療即變成可能。于本發(fā)明架構(gòu)內(nèi)也可能用到甚至驚人地小量TTSs。
本發(fā)明可促成以遠(yuǎn)低于口服所需量的劑量進(jìn)行的羥哌氟丙嗪穿皮治療。用羥哌氟丙嗪穿皮治療不僅是一種可選用的給藥形式，而且因?yàn)槠渌咻^大的劑量相關(guān)效率，也提供較一般口服長期治療的優(yōu)點(diǎn)。
由于具有大化學(xué)相似性，等效藥效作用，相類似的所需治療劑量，及預(yù)期的藥物代謝動(dòng)力學(xué)相似性，本發(fā)明也應(yīng)用于下列其它活性物質(zhì)三氟丙嗪與三氟噻噸 于三氟噻噸的情況中，順式異構(gòu)體(α-三氟噻噸)因?yàn)榫哂休^大的藥物代謝動(dòng)力學(xué)效力而為較佳者。
因此本發(fā)明特別有關(guān)于穿皮治療系統(tǒng)，其包括一背層；含至少一種活性物質(zhì)的基質(zhì)層，其可同時(shí)具有壓力敏感性粘著性質(zhì)；以及一可脫除的保護(hù)層；利用這些系統(tǒng)可對(duì)人類皮膚達(dá)到至少1微克/平方公分·天選自羥哌氟丙嗪，三氟噻噸和三氟丙嗪的精神安定劑的釋放速率。
本發(fā)明還有關(guān)于給需要用高效力精神安定劑治療的患者施用該活性物質(zhì)的方法，其中該活性物質(zhì)為羥哌氟丙嗪且以至少1微克/平方公分·天的速率釋放到人類皮膚。以對(duì)應(yīng)的方式及所述速率下也可以使用這種方法來將活性物質(zhì)三氟噻噸或三氟丙嗪釋放到人類皮膚。
本發(fā)明的穿皮治療系統(tǒng)因而可用來將選自羥哌氟丙嗪，三氟噻噸和三氟丙嗪的強(qiáng)效力精神安定劑給藥需要用這種活性物質(zhì)治療的人。
根據(jù)本發(fā)明用于給藥上述精神安定劑的方法及根據(jù)本發(fā)明的TTSs對(duì)于給藥這些精神安定劑的用途皆可特別有利地用來治療患有精神病或精神分裂性精神病的病人。如在本文開頭所提及者，大部分需要長期藥物治療的病人，口服藥物是不利的。
于下文中，要指出對(duì)TTS的進(jìn)一步要求因?yàn)榉脏玎汗羌艿囊阎夥磻?yīng)性?？赡苄枰褂冒捕ㄐ蕴砑觿?。除了UV輻射-吸收性物質(zhì)或色素之外，還有特別的抗氧化劑。較佳的抗氧化劑為棕櫚酸抗壞血酸酯，維生素E及其醫(yī)藥可接受的酯例如丁基羥基茴香醚(BHA)和丁基羥基甲苯(BHT)。此外，也需要含硫安定劑例如甲硫胺酸或無機(jī)亞硫酸鹽。也可以使用六亞甲基四胺(烏洛托品)作為吩噻嗪的特異性安定劑(參看單行本“phenothiazine”，The Merck Index，12thEdition 1996)。
這些物質(zhì)典型地以低于1重量％的濃度加到TTS的含活性物質(zhì)基質(zhì)中。
從光敏感性的觀點(diǎn)看來，使用經(jīng)著色，上漆或金屬處理變成光可透性的膜或片材，或用對(duì)應(yīng)的材料復(fù)合物，可能有用。
實(shí)施例1至13實(shí)施例調(diào)配物Flu2至Flu13系在下文所述通用條件下制備各種Durotak粘著劑與聚硅氧烷粘著劑系以制造商送來的在有機(jī)溶劑內(nèi)的溶液形式使用。
Eudragit E100系以在乙酸乙酯中的溶液形式(60重量％)處理。
75重量份數(shù)Oppnaol B10與25重量份酸Oppanol B100的混合物系以在特定沸點(diǎn)汽油80-110中的溶液(31重量％)使用。
含羧基聚丙烯酸酯粘著劑(Durorak 387-2051和387-2353)的中和系經(jīng)由將這些粘著劑的溶液與氫氧化鉀/甲醇溶液(10重量％)反應(yīng)而完成。氫氧化鉀的用量系對(duì)應(yīng)于制造商對(duì)有關(guān)產(chǎn)品所載明的氫氧化鉀價(jià)數(shù)的下限值(毫克KOH/克聚合物)。
先用所示量的羥哌氟丙嗪二鹽酸鹽在壓力敏感性粘著劑溶液之前與Eudragit溶液混合，且于最后，在需要時(shí)摻入其它成分。在有需要將物質(zhì)稀釋到適當(dāng)粘度時(shí)，系用乙酸乙酸來完成。采用束型涂布器單元(beam applicatorunit)將經(jīng)均勻攪拌的物質(zhì)涂覆在100微米厚的經(jīng)聚硅氧烷處理的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜上，并隨后置于80℃抽掉空氣的烘箱內(nèi)干燥5分鐘。用-PET膜(15微米厚)作為保護(hù)膜覆蓋經(jīng)干燥后的粘著劑膜。
于所有情況下系經(jīng)由恰當(dāng)選擇涂層厚度將每單位面積的粘著劑基質(zhì)重量調(diào)整為80克/平方米。
下面諸表中所列實(shí)施例調(diào)配物的組成皆關(guān)聯(lián)于TTS的含活性物質(zhì)層(表1至4)。
表1壓力敏感性粘著劑基質(zhì)層的組成，重量％
表2壓力敏感性粘著劑基質(zhì)層的組成，重量％
表3壓力敏感性粘著劑基質(zhì)層的組成，重量％
表4壓力敏感性粘著劑基質(zhì)層的組成，重量％
權(quán)利要求
1.一種穿皮治療系統(tǒng)，其包括一襯背層；一含至少一種活性物質(zhì)的基質(zhì)層，其可同時(shí)擁有壓力敏感性粘著劑性質(zhì)；以及一可脫除的保護(hù)層；該系統(tǒng)的特征在于含有精神安定劑，至少一種滲透增進(jìn)劑，以及一層在朝皮膚側(cè)上且以純烴聚合物為基礎(chǔ)的壓力敏感性粘著劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該精神安定劑為羥哌氟丙嗪，三氟噻噸或三氟丙嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該基質(zhì)層中的活性物質(zhì)濃度為0.5至5.0重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該精神安定劑的釋放速率至少為1微克/平方公分·天。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于所含活性物質(zhì)系醫(yī)藥可接受鹽形式，較佳者為鹽酸鹽或二鹽酸鹽形式。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于其中包含一種堿性反應(yīng)性添加劑，其含量較佳者為該活性物質(zhì)含量的當(dāng)量重量的0.5至1.5倍，以氫氧化鉀表示。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該堿性添加劑為一聚合物，較佳者為甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸酯單元的共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該滲透性增強(qiáng)劑為一種通式分別的H2x+1Cx-COOH和H2x-1Cx-COOH的飽和或不飽和脂肪酸，其中x＝5至17，尤其是十一碳烯酸，月桂酸，肉豆蔻酸或油酸，其量較佳者為以氫氧化鉀計(jì)算的該活性物質(zhì)含量當(dāng)量重量的0.5至1.5倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該滲透性增強(qiáng)劑為通式分別為H2x+1Cx-CH2-OH和C2x-1Cx-CH2OH的飽和或不飽和脂肪醇，其中x＝5至17，特別者為1-癸醇，1-十二烷醇，油醇或支鏈醇2-辛基十二烷醇，其含量較佳者為相對(duì)于含活性物質(zhì)基質(zhì)層的1至20重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該滲透性增強(qiáng)劑為一選自下列的化合物脂肪醇聚氧乙基醚，脂肪酸甲酯，脂肪酸乙酯，脂肪酸異丙酯，脂肪酸乳酸酯或脂肪醇脂肪酸酯，其含量較佳者為相對(duì)于含活性物質(zhì)基質(zhì)層的1至20重量％。
11.如權(quán)利要求1所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于該在朝皮膚側(cè)上的壓力敏感性粘著劑層基本上包括選自聚異丁烯或聚異戊二烯的聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或10所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于朝皮膚側(cè)上的壓力敏感性粘著劑層系由二至三種具有相同分子構(gòu)造而只有平均分子量不同的聚合物所組成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于含有活性物質(zhì)的增粘劑，較佳者為礦物油及天然或合成樹脂。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求任一所述的穿皮治療系統(tǒng)，其特征在于在該壓力敏感性粘著劑層中含有其量較佳者為0.01至1.0重量％且選自抗氧化劑或六亞甲基四胺中的安定化添加劑。
15.一種穿皮治療系統(tǒng)，其包括一襯背層；一含至少一種活性物質(zhì)的基質(zhì)層，其可同時(shí)具有壓力敏感性粘著性質(zhì)；及一可脫除的保護(hù)層；其特征在于其含有對(duì)人類皮膚可達(dá)至少1微克/平方公分·天釋放速率的選自羥哌氟丙嗪，三氟噻噸和三氟丙嗪的精神安定劑。
16.向需要用活性物質(zhì)治療的人給藥高效力精神安定劑的方法，其特征在于所述活性物質(zhì)是羥哌氟丙嗪，其向人皮膚的釋放速率是至少1微克/平方公分·天。
17.向需要用活性物質(zhì)治療的人給藥高效力精神安定劑的方法，其特征在于所述活性物質(zhì)是三氟噻噸或三氟丙嗪，其向人皮膚的釋放速率是至少1微克/平方公分·天。
18.權(quán)利要求1-15中任一所述的穿皮治療系統(tǒng)的用途，其用于向需要用活性物質(zhì)治療的人給藥高效力精神安定劑，所述安定劑選自羥哌氟丙嗪、三氟噻噸或三氟丙嗪。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法或權(quán)利要求18的用途，用于治療患有精神病或精神分裂精神病的病人。
全文摘要
一種穿皮治療系統(tǒng),其包括一襯背層;含至少一活性物質(zhì)的基質(zhì)層,其可同時(shí)含有壓力敏感性粘著性質(zhì);以及一可脫除的保護(hù)層;該系統(tǒng)的特征在于含有精神安定性藥物,至少一種滲透增強(qiáng)劑以及一面對(duì)皮膚側(cè)的壓力敏感性粘著性且以純烴類聚合物為基質(zhì)的層。
文檔編號(hào)A61K47/08GK1348366SQ00806568
公開日2002年5月8日 申請(qǐng)日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月22日
發(fā)明者斯蒂芬·布拉克特, 邁克爾·霍斯特曼 申請(qǐng)人:羅曼治療系統(tǒng)股份公司