專利名稱：含有噁二唑環(huán)的磺酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有噁二唑環(huán)的磺酰胺衍生物和含有這類衍生物的金屬蛋白酶抑制劑。
背景技術：
細胞外基質由膠原、纖維結合素、昆布氨酸(laminin)和蛋白多糖等組成，它具有支持組織的功能，并且在細胞的繁殖、分化和粘連等過程中起作用。金屬蛋白酶，即活性中心有金屬離子的蛋白酶，尤其基質金屬蛋白酶(MMP)與細胞外基質的退化有關。已有報導稱從MMP-1到MMP-23的許多類型MMP，系通常生理條件下組織等生長和重建用的酶。然而，另據(jù)報導，涉及組織破壞和纖維化的各種類型的疾病(例如骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、角膜潰瘍、牙周炎、腫瘤轉移和侵入，以及病毒感染(HIV感染))的進程與上述酶的表現(xiàn)形式或活性提高有關。許多MMP抑制劑往往對TNF-α的產(chǎn)生具有抑制作用。
含有噁二唑環(huán)骨架的MMP抑制劑在WO 99/04780中已有描述。
與本發(fā)明化合物側鏈有類似側鏈、并具有MMP抑制作用的化合物在WO 97/27174等文獻中已有描述。
發(fā)明公開內容對MMP該活性的抑制，被認為有助于改善和預防由此活性引起的、或與其有關的上述疾病。因此，人們一直希望開發(fā)MMP抑制劑。
在上述情況下，本發(fā)明的發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)某些含有噁二唑環(huán)的磺酰胺衍生物具有抑制MMP的有效活性。
本發(fā)明涉及I)式(I)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1和R2各自獨立地是氫原子、視需要取代的低級烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基或視需要取代的雜芳基烷基；R3是視需要取代的低級烷基、視需要取代的環(huán)烷基、低級烷氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜芳基烷基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、無取代或取代的氨基，或鹵素；X是-CH＝CH-、-O-，或-S-；以及Y是-NHOH-、羥基或低級烷氧基。
更具體說，本發(fā)明涉及下面II)～XX)各項。
II)式(II)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 R1、R2、X和Y如I)中所定義；R4是氫原子、視需要取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或取代的氨基羰基、?；ⅤＱ趸?、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、視需要取代的芳烷基、低級烷基磺?；?、胍基、偶氮基或視需要取代的酰脲；以及Z是-CH＝CH-、-O-或-S-。
III)式(III)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2、X和Y如I)中所定義；以及R5是視需要取代的烷基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基烷基、低級烷氧基、無取代或取代的氨基或鹵素優(yōu)選的化合物是其中X是-CH＝CH-或-S-；R5是視需要取代的烷基或視需要取代的芳烷基；R1是視需要取代的低級烷基、視需要取代的芳烷基或視需要取代的雜芳基烷基；R2是氫原子；Y是羥基的化合物。
IV)I)～III)中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Z和X各自獨立地是-CH＝CH-或-S-，V)式IV)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如I)中所定義，而R4如II)中所定義。
VI)式V)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如I)中所定義，而R4如II)中所定義。
VII)式(VI)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如I)中所定義，而R4如II)中所定義。
VIII)式(VII)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如I)中所定義，而R4如II)中所定義。
IX)I)至VIII)中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Y是羥基。
X)I)至IX)中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R2是氫原子。
XI)I)至X)中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R1是氫原子、視需要取代的低級烷基、視需要取代的芳烷基或視需要取代的雜芳基烷基。
XII)I)至XI)中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R1是氫原子、甲基、異丙基、異丁基、正丁基、2-甲硫基乙基、苯甲基或吲哚-3-基甲基。
XIII)含有I)至XII)中任何一項的化合物的藥物組合物。
XIV)用于抑制金屬蛋白酶的組合物，其中含有I)至XII)中任何一項的化合物。
XV)用于抑制基質金屬蛋白酶的組合物，其中含有I)至XII)中任何一項的化合物。
XVI)用于治療或預防癌癥的組合物，該組合物含有I)～XII)中任何一項的化合物。
XVII)用于治療或預防腎小球病的組合物，該組合物含有I)～XII)中任何一項的化合物。
XVIII)用于治療或預防骨關節(jié)炎的組合物，該組合物含有I)～XII)中任何一項的化合物。
XIX)用于治療或預防心機能不全的組合物，該組合物含有I)～XII)中任何一項的化合物。
XX)用于治療或預防類風濕性關節(jié)炎的組合物，該組合物含有I)～XII)中任何一項的化合物。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“低級烷基”是指含1～8個碳原子的直鏈或支化鏈的一價烴基。這種烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基和正辛基等。C1～C6烷基是優(yōu)選的，C1～C3烷基是更優(yōu)選的。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“鏈烯基”是指含2～8個碳原子和至少1個雙鍵的直鏈或支化鏈的一價烴基。這種鏈烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、異戊烯基和各種丁烯基異構體等。C2～C6的鏈烯基是優(yōu)選的，C2～C4的鏈烯基是更優(yōu)選的。
本說明書中使用的術語“低級炔基”是指含2～8個碳原子和至少1個三鍵的直鏈或支化鏈的一價烴基。炔基可以含有雙鍵。炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基和7-辛炔基等。C2～C6的炔基是優(yōu)選的。C2～C4的炔基是更優(yōu)選的。
本說明書中使用的術語“環(huán)烷基”包括含3～8個碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。C3～C6的環(huán)烷基是優(yōu)選的。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“芳基”包括單環(huán)或稠環(huán)芳香族烴基。其例子包括苯基、1-萘基、2-萘基和蒽基等。
本文使用的術語“芳烷基”是指在任何可能的位置上被上述“芳基”取代的上述“低級烷基”。芳烷基的例子是芐基、苯乙基(例如2-苯基乙基等)、苯丙基(例如3-苯基丙基等)、萘甲基(例如1-萘甲基和2-萘甲基等)、蒽甲基(例如9-蒽甲基等)，以及類似的基團。芐基和苯乙基是優(yōu)選的。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“雜芳基”包括5～6元芳族雜環(huán)基，環(huán)中含有1個或多個選自氧、硫和氮原子的雜原子，并可以在任何可能的位置與環(huán)烷基、芳基、非芳族雜環(huán)基以及其它雜芳基稠合。雜芳基的例子有吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、中氮茚基(例如2-中氮茚基、6-中氮茚基)、異吲哚基(例如2-異吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹啉基(例如3-喹啉基、5-喹啉基)、2，3-二氮雜萘基(例如1-(2，3-二氨雜萘基))、1，5-二氮雜萘基(例如2-(1，5-二氮雜萘基))、quinolanyl(2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、喋啶基(例如2-喋啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、3-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并異噁唑基(例如3-苯并異噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并異噻唑基(例如3-苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)和苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)等。
作為R1的“雜芳基”，優(yōu)選吲哚、咪唑和苯并噻唑。
作為R2的“雜芳基”，優(yōu)選噻吩基、呋喃基和吡啶基。
作為R3的“雜芳基”，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡咯基。更優(yōu)選呋喃基。
本文使用的術語“雜芳基烷基”包括在任何可能的位置上被上述“雜芳基”取代的上述“低級烷基”。雜芳基烷基的例子是噻唑甲基(例如4-噻唑甲基)、噻唑乙基(例如2-(噻唑-5-基)乙基)、苯并噻唑甲基(例如(苯并噻唑-2-基)甲基)、吲哚甲基(例如吲哚-3-基甲基)、咪唑甲基(例如4-咪唑甲基)、吲唑甲基(例如1-吲唑甲基)、苯并三唑甲基(例如1-苯并三唑甲基)、苯并喹啉甲基(例如2-苯并喹啉甲基)、苯并咪唑甲基(例如2-苯并咪唑甲基)和吡啶甲基(例如4-吡啶甲基)等。
作為R1的“雜芳基烷基”，優(yōu)選吲哚-3-基甲基和咪唑-5-基甲基。
作為R2的“雜芳基”，優(yōu)選2-噻吩基、2-呋喃基和3-吡啶基。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“非芳族雜環(huán)基”包括5～7元非芳族環(huán)，環(huán)中含有1個或多個選自氧、硫和氮原子的雜原子，以及由2個或更多個非芳族環(huán)形成的稠環(huán)。非芳族雜環(huán)基的例子是吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、吲哚基(indolynyl，例如1-吲哚基)、異二氫氮(雜)茚基(例如異二氫氮(雜)茚基)、嗎啉基(例如嗎啉代基、3-嗎啉基)、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(例如5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基))等。
作為R3的“非芳族雜環(huán)基”，優(yōu)選吡唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基和1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“?；卑ㄍ榛驶头蓟驶?，其中烷基是上述的“低級烷基”，芳基是上述的“芳基”。酰基的例子是乙?；⒈；⒈郊柞；取！暗图壨榛焙汀胺蓟备髯钥梢员幌率鋈〈〈?。
本文使用的術語“鹵素”是指氯、氯、溴和碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
本文使用的術語“低級烷氧基”是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。更優(yōu)選C1～C3的烷氧基。
本文使用的術語“低級烷硫基”是甲硫基、乙硫基等。優(yōu)選C1～C3的烷硫基。
本文使用的術語“低級烷氧羰基”是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基等。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“鹵代(低級)烷基”包括在1～8個位置，優(yōu)選1～5個位置被上述“鹵素”取代了的上述“低級烷基”。鹵代(低級)烷基的例子是三氟甲基、三氯甲基、二氯乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。優(yōu)選三氟甲基。
本文使用的術語“鹵代(低級)烷氧基”的例子是三氟甲氧基等。
本文使用的術語“低級烷基磺?；钡睦邮羌谆酋；?、乙磺酰基等。優(yōu)選甲磺?；?br> 本文使用的術語“酰氧基”的例子是乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基等。
本說明書中，單獨或與其它術語組合使用的術語“取代的氨基”包括被1個或2個上述“低級烷基”、“芳烷基”、“雜芳基烷基”或“酰基”取代的氨基。視需要取代的氨基的例子是甲氨基、二甲氨基、乙基甲基氨基、二乙氨基、芐基氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基等。優(yōu)選甲氨基、二甲氨基、乙基甲基氨基、二乙氨基和乙酰氨基。
本文使用的術語“取代的氨基羰基”的例子是甲氨基羰基、二甲氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、二乙氨基羰基等。優(yōu)選二乙氨基羰基。
“視需要取代的低級烷基”的取代基是環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或取代的氨基羰基、?；ⅤＱ趸?、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、芳氧基(如苯氧基)、芳烷氧基(如芐氧基)、低級烷基磺?；?、胍基、偶氮基、視需要取代的酰脲等。這些取代基可以連接在1個或多個任何可能的位置上。
作為R1的“視需要取代的低級烷基”的取代基，優(yōu)選巰基、低級烷硫基、羥基、氨基羰基和羧基。
作為R2的“視需要取代的低級烷基”的取代基，優(yōu)選氨基羰基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基。
作為R5的“視需要取代的低級烷基”的取代基，優(yōu)選羥基、低級烷氧基、無取代或取代的氨基、?；鸵曅枰〈姆欠甲咫s環(huán)基。
本文使用的“視需要取代的環(huán)烷基”、“視需要取代的芳基”、“視需要取代的雜芳基”、“視需要取代的非芳族雜環(huán)基”、“視需要取代的芳烷基”、“視需要取代的雜芳基”和“視需要取代的酰脲”的取代基是視需要取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、視需要取代的芳烷基、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基或視需要取代的酰脲等。這些取代基可以位于1個或多個任何可能的位置上。
對R1和R2而言，作為“視需要取代的芳基”、“視需要取代的芳烷基”、“視需要取代的雜芳基”和“視需要取代的雜芳基烷基”的取代基，優(yōu)選視需要取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、芳基、雜芳基、非芳族雜環(huán)基和芳烷基等。
對R3而言，作為“視需要取代的環(huán)烷基”、“視需要取代的芳基”、“視需要取代的雜芳基”和“視需要取代的非芳族雜環(huán)基”的取代基，優(yōu)選低級烷基、環(huán)烷基、羥基低級烷基、羥基、?；⒌图壨檠趸?、低級烷硫基、鹵素、硝基、羧基、氰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或取代的氨基羰基、雜芳基、非芳族雜環(huán)基等。實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的化合物(I)可按WO 97/27174所述程序從作為原料的天然或非天然氨基酸、其酯或其鹽合成。可以按下列反應路線制備該化合物 其中R1、R4、X和Z的定義同上，R6是低級烷基。
(工藝1)這是通過含有氨基的化合物(VIII)與含有氰基的化合物(IX)反應來制備磺酰胺衍生物(X)的工藝。該工藝可按WO 97/27174中所述同樣的程序(方法A-工藝1)進行。
(工藝2)本工藝是通過含有氰基的化合物(X)與羥基胺反應來制備化合物(XI)的工藝。于化合物(X)和羥基胺衍生物，如羥胺鹽酸鹽在乙醇等的溶液中加入堿(如三乙胺)，然后將該混合物在10℃至回流溫度下進行反應，就可得到目的化合物(XI)。
(工藝3)本工藝是通過化合物(IX)與含有羧基的化合物(XII)反應來構建噁二唑環(huán)的工藝。該工藝可按Gui-Bai Liang和Danqing D.Feng，在《四面體通訊》，37，6627(1996)中所述同樣方法進行。另一種構建噁二唑環(huán)的工藝方法是采用酰氯，此方法已有報導(Cuy D.Diana等人，J.Med.Chem(藥物化學雜志)，1994，37，2421-2436)。
(工藝4)本步驟是通過化合物(XIII)水解生成化合物(XIV)的工藝。該步驟可按Theodora，W.，格林著的《有機合成中的保護基》(JohnWiley & Sons出版公司)等文獻中所述的常用方法進行。
心力衰竭治療劑的功效可通過WO 00/15213中所述方法證實。
腎炎(腎小球病)治療劑的功效可通過WO 00/04780中所述方法證實。
上述功效可通過下述方法證實。
(試驗動物)本實驗中使用5～8周齡的雄性Slc-Wistar鼠。
(產(chǎn)生腎炎抗體的程序)產(chǎn)生抗鼠腎小球的小鼠單克隆抗體，然后按下述方法對能誘發(fā)腎炎的該單克隆抗體進行篩選。
為了通過注射抗體來誘發(fā)腎小球性腎炎，細胞表面上必須存在抗原。首先，我們通過免疫螢光研究用所得到的單克隆抗體對鼠靜脈注射后該抗體是否會積累在腎小球中。
測定識別單克隆抗體各克隆的抗原的分布和分子量。另外，根據(jù)一次注射抗體后一周內尿中蛋白量評估誘發(fā)腎炎的活性。
在該研究過程中，產(chǎn)生單克隆抗體E30(J.J.N.，卷36，106頁，1994)。已經(jīng)知道，通過免疫組織化學研究利用E30可以識別腎小球膜細胞的表面抗原，同時還知道，對鼠一次給藥E30會引起補體依賴性腎小球膜細胞損傷。其病理學變化描述于下。
用E30對鼠進行靜脈注射，E30抗體很快就結合到腎小球中腎小球膜細胞的表面抗原中，隨后在30分鐘內補體系統(tǒng)活化。然后就會出現(xiàn)腎小球膜細胞的變性和壞死，從而導致小球基膜從腎小球膜區(qū)域脫落。一系列這些病理學特點被稱為腎小球膜分解。在腎小球膜分解過程中觀察到血小板的積累和炎性細胞，如多形核白細胞和巨噬細胞的浸潤現(xiàn)象。注射該抗體后1～3天腎小球膜分解就顯著出現(xiàn)，因此此時常常觀察到腎小球膜擴張。腎小球細胞，主要是腎小球膜細胞在注射后3～5天開始增殖，一周內就會導致腎小球膜增殖性腎小球腎炎的形態(tài)學特征。腎小球毛細管網(wǎng)絡的重建伴隨著腎小球膜細胞的有絲分裂和增殖以及無規(guī)型的血管生成。此后，增加的腎小球膜細胞數(shù)和過多產(chǎn)生的細胞外基質就會隨時間的進程而消散，一個月內病理學特征就會恢復到正常。
可見，由于一次性注射單克隆抗體能誘導可復制的腎炎模式，因此該抗體誘導的腎炎模式，可用于把握作為一種生理學反應的腎小球病的基本變化。
在亞洲，有一半的腎小球腎炎患者被診斷為IgA腎病。IgA腎病的特征是IgA會沉淀在腎小球的腎小球膜細胞中。IgA腎病屬于針對腎小球膜細胞本身的免疫反應所引起的增殖性腎炎。因此，單克隆抗體誘導的腎炎模式也可用于研究IgA腎病的發(fā)病機理。
此外，該單克隆抗體E30還適用于建立其與嘌呤霉素氨基核苷組合給藥(J.J.N.，卷39，220頁，1997)或將其一次注射到單腎切除的鼠中(J.J.N.，卷39，300頁，1997)而誘導的某些慢性腎炎模式。這些慢性腎炎模式可用來評價試驗化合物對腎小球硬化癥發(fā)展的預防或治療作用。類似的實驗可用下述方法進行檢驗1)用其它單克隆抗體或抗胸腺細胞血清代替E30的方法，2)采用遺傳性腎病變大鼠或小鼠的方法，3)采用自發(fā)性糖尿病大鼠或小鼠的方法，以及4)采用鏈脲佐菌素或阿脲誘發(fā)的糖尿病大鼠或小鼠的方法。
(試驗方案)將20～500μg，優(yōu)選50～200μg E30經(jīng)靜脈注射到5～8周齡的鼠中，以誘發(fā)腎小球腎炎。將0.1～500mg，優(yōu)選1～200mg試驗化合物懸浮于3～10％，優(yōu)選4～6％阿拉伯樹膠溶液和類似的溶液中，在注射E30之前1～5小時，優(yōu)選1.5～3小時對鼠進行口服給藥。然后連續(xù)用恒定量試驗化合物每天給藥1～3次。對試驗化合物的評價由注射E30后2天，當?shù)鞍啄蜻_到最高水平時的尿蛋白排泄量來確定。
關于上述方法中顯示出抗蛋白尿作用的某些化合物，在用這些化合物治療后，測定其5～8天中尿蛋白的排泄量、體重變化、由尸體剖檢得到的腎小球形態(tài)變化、腎小球膜增殖的抑制比以及腎功能。
尿蛋白排泄量的測定，通過用不銹鋼代謝盒收集24小時的尿樣，接著測定其尿蛋白濃度來進行。隨后的跟蹤期得到的血樣用于測定作為腎功能指標的血尿氮和血漿肌酸酐。測定尿中N-乙?；?D-葡糖胺酶排出量作為損傷腎管的一個指標。此外，為了研究注射E30后化合物對腎小球膜增殖的抑制作用，還要數(shù)出每個腎小球中PCNA(增殖細胞核抗原)陽性細胞的數(shù)目。用光學和電子顯微鏡觀察形態(tài)的變化。
術語“溶劑合物”包括例如與有機溶劑一起形成的溶劑合物和水合物等。
本文使用的術語“本發(fā)明的化合物”包括藥物上可接受的鹽或其溶劑合物。鹽的例子是例如與堿金屬(如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、銨、有機堿、氨基酸、無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機酸(如乙酸、檸檬酸、馬來酸(mallein acid)、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)形成的鹽。這些鹽可通過常用方法形成。所述水合物可以與任何水分子配位。
本發(fā)明的化合物不限于任何具體異構體，而是包括所有可能的異構體和外消旋體。
本發(fā)明的化合物具有抑制MMP-2的優(yōu)異活性，能抑制基質的溶解，如下面的試驗實施例所述。
確切地說，本發(fā)明的化合物可用于預防或治療各種疾病，例如骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、角膜潰瘍、牙周病、進行性病毒感染(如HIV)、閉塞性動脈硬化、動脈硬化性動脈瘤、動脈粥樣硬化、再狹窄、膿毒癥、膿毒性休克、冠狀動脈血栓形成、述亂血管發(fā)生、鞏膜炎、多發(fā)性硬化癥、開角型青光眼、視網(wǎng)膜病、增殖性視網(wǎng)膜病、出血性青光眼、翼狀胬肉、角膜炎、表皮水泡病、年皮癬、糖尿病、腎炎(腎小球病)、神經(jīng)變性疾病、炎癥、骨質疏松癥、骨質喪失、齦炎、腫瘤生長、腫瘤血管生成、眼瘤、血管纖維瘤、血管瘤、發(fā)熱、出血、凝固、惡病質、厭食癥、急性感染、休克、自身免疫疾病、瘧疾、柯恩(Crohn)病、腦膜炎、心力衰竭、哮喘性呼吸道疾病、動脈硬化和胃潰瘍。本化合物尤其可望作為腎炎(腎小球病)的治療劑或預防劑。
當以本發(fā)明的化合物對人體給藥用以治療上述疾病時，它可以以粉劑、粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液體藥劑等形式經(jīng)口服給藥，或以注射液、栓劑、經(jīng)皮制劑、吸入劑等形式非經(jīng)腸給藥。本化合物的有效藥劑，是通過需要時與適當?shù)乃幱脫交煳?，如賦形劑、粘合劑、滲透劑、崩解劑、潤滑劑等混合而配制成的。非腸道注射液是通過將該化合物與適當?shù)妮d體一起進行滅菌處理而制備的。
劑量隨患者的病情、給藥途徑、患者年齡和體重而改變。在口服給藥情況下，劑量通常為成年人0.01～100mg/kg/日，優(yōu)選0.1～30mg/kg/日。
下面提供的實施例用于進一步闡明本發(fā)明，而不構成對本發(fā)明范圍的限制。
下面實施例中使用下列縮略詞Me甲基Et乙基nPr正丙基i-Pr異丙基nBu正丁基i-Bu異丁基nHex正己基
c-Hex環(huán)己基Ac乙?；鵅n芐基DMSO二甲基亞砜實施例實施例1 化合物(A-1)的制備 (工藝1)在室溫下于D-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(1)(2.2g，13.1mmol)在四氫呋喃(40ml)中的懸浮液中加入N-甲基嗎啉(3.9ml，35.5mmol)和4-氰基苯磺酰氯(2)(2.4g，11.9mmol)?；旌衔飻嚢?.5小時后，將反應混合物倒入冰-2N鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮，得到淺棕色油狀物。從乙醚/正己烷中結晶后得到化合物(3)(白色粒狀結晶，3.12g)。收率＝88％，Mp＝54-57℃。IRνmax(cm-1)(KBr)3292，2974，2231，1732，1709，1348，1173。1H-NMR(δppm)(CDCl3)0.87(d，6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，2.09(m，1H)，3.51(s，3H)，3.80(dd，J＝4.9，10.2Hz，1H)，5.25(d，J＝10.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)。元素分析(％)C13H16N2O4S計算值C，52.69；H，5.44；N，9.45；S，10.82。實測值C，52.80；H，5.34；N，9.52；S，10.55。[α]23D+4.7±0.9(0.506％，DMSO)(工藝2)化合物(3)(3.24g，10.9mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.91g，13.1mmol)在乙醇(100ml)中的懸浮液中加入三乙胺(1.83ml)，混合物在回流下攪拌2.5小時。蒸出乙醇后，加入水，殘留物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后進行真空蒸發(fā)。殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結晶后得到化合物(4)(白色柱狀結晶，3.4g)。收率＝94％。Mp＝130-131℃。IR(KBr，νmax cm-1)3485，1722，1651，1335，1165。1H-NMR(δppm)(CDCl3)0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，2.04(m，1H)，3.46(s，3H)，3.77(dd，J＝4.9，10.2Hz，1H)，5.04(brs，2H)，5.44(d，J＝10.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)。元素分析(％)C13H19N3O5S計算值C，47.40；H，5.81；N，12.76；S，9.73。實測值C，47.60；H，5.76；N，12.47；S，9.76。[α]23D+8.8±1.0(0.503％，DMSO)(工藝3)化合物(4)(500mg，1.52mmol)和對甲苯磺酸(207mg，1.52mmol)在二甘醇二甲醚(5ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(349mg，1.82mmol)，反應混合物在攪拌下于50℃加熱2小時，再于110℃加熱6小時。將反應混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后進行真空濃縮。將得到的1.54g橙色殘留物進行硅膠柱色譜精制，收集用乙酸乙酯/正己烷＝1/3洗脫的級分，用乙酸乙酯/正己烷將其進行重結晶后得到化合物(5)(白色針狀結晶，338mg)。收率＝52％。Mp＝157-159℃。IR(KBr，νmax cm-1)3288，2967，1739，1410，1348，1169，1136。1H-NMR(δppm)(CDCl3)0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.47(s，3H)，3.46(s，3H)，3.81(dd，J＝4.9Hz，9.8Hz，1H)，5.16(d，J＝9.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)元素分析(％)C21H23N3O5S計算值C，58.72；H，5.40；N，9.78；S，7.47實測值C，58.63；H，5.26；N，9.83；S，7.54[α]23D+7.3±0.9(0.504％，DMSO)(工藝4)在室溫下于化合物(5)(304mg，0.71mmol)的二甲基亞砜(8.5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(2.1ml，2.1mmol)，然后攪拌15小時。將反應混合物倒入水中，用2N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取2次。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后進行真空濃縮。得到的0.38g白色殘留物用丙酮/正己烷進行重結晶，得到化合物A-1(白色針狀結晶220mg)。收率＝75％，Mp＝208-209℃。IR(KBr，νmax cm-1)3334，2970，1730，1714，1691，1614，1410，1350，1174，1136。元素分析(％)C20H21N3O5S計算值C，57.82；H，5.10；N，10.12；S，7.72實測值C，57.72；H，5.06；N，10.04；S，7.84[α]24D-12.1±1.0(0.505％，DMSO)用類似于實施例1的方法合成化合物(A-2)～化合物(A-67)和化合物(B-1)～化合物(B-16)。
各化合物的物理數(shù)據(jù)示于表1～表12。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12 試驗實施例試驗實施例1 MMP-2的分離和精制MMP-2購自Calbiochem-Novabiochem International公司。試驗實施例2 對MMP-2抑制活性的測定對MMP-2的酶促活性用下述文獻中所述方法進行分析C.Graham Knight，F(xiàn)rances Willenbrock and Gillian Murphy用于靈敏連續(xù)檢測基質金屬蛋白酶的一種新型香豆素標記的多肽FEBSLETT.，296，(1992)，263-266。底物為購自日本大阪，多肽研究所有限公司的MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2。
抑制活性(IC50)的測定用下列4種方法進行A)與底物、酶(MMPs)和抑制劑反應，B)與底物和抑制反應，不加酶，C)與底物和酶(MMPs)反應，不加抑制劑，D)只與底物反應。
IC50值用下面的公式和上述4種方法(A-D)所測各螢光值計算％抑制率＝{1-(A-B)/(C-D)}×100％IC50是指抑制50％酶活性所需的濃度。
結果列于表13。
表13

制劑實施例制劑1用下列成分制備粒劑。成分式(I)所示的化合物 10mg乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC-L 16mg1000mg
將式(I)所示的化合物和乳糖通過60目篩網(wǎng)過篩。玉米淀粉通過120篩網(wǎng)過篩。用雙壁攪拌機將它們進行混合。在該混合物中加入HPC-L的水溶液(低粘性羥丙基纖維素)，然后將所得混合物進行捏合、造粒(通過擠壓，孔徑為0.5～1mm)，然后干燥。將由此得到的干燥后顆粒通過搖篩(12/60目)篩選，得到該粒劑。制劑2用下列成分制備填充膠囊用的粉末。成分式(I)所示的化合物 10mg乳糖79mg玉米淀粉10mg硬脂酸鎂1mg100mg將式(I)所示的化合物和乳糖通過60目篩網(wǎng)過篩。玉米淀粉通過120篩網(wǎng)過篩。用雙壁攪拌機將這些成分和硬脂酸鎂進行混合。在5號硬明膠膠囊中裝入100mg經(jīng)研細10倍的藥粉。制劑3用下列成分制備填充膠囊用顆粒。成分式(I)所示的化合物 15mg乳糖 90mg玉米淀粉 42mgHPC-L 3mg150mg將式(I)所示的化合物和乳糖通過60目篩網(wǎng)過篩。玉米淀粉通過120篩網(wǎng)過篩。將它們混合后，在該混合物中加入HPC-L的水溶液，然后將所得到的混合物進行捏合、造粒和干燥。干燥顆粒潤滑后，取150mg裝入4號硬明膠膠囊中。制劑4用下列成分制備片劑。成分式(I)所示的化合物10mg乳糖 90mg微晶纖維素 30mgCMC-Na 15mg硬脂酸鎂 5mg150mg將式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纖維素和CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過60目篩目過篩，然后進行混合。所得到的混合物再與硬脂酸鎂混合得到用于制備片劑的混合粉末。將該混合粉末壓成每片150mg的片劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明的磺酰胺衍生物具有抑制金屬蛋白酶的活性，因此可用作癌、腎炎、骨關節(jié)炎、心力衰竭和類風濕性關節(jié)炎等疾病的治療劑或預防劑。
權利要求
1.式(I)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1和R2各自獨立地是氫原子、視需要取代的低級烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基或視需要取代的雜芳基烷基；R3是視需要取代的低級烷基、視需要取代的環(huán)烷基、低級烷氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜芳基烷基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、無取代或取代的氨基，或鹵素；X是-CH＝CH-、-O-，或-S-；以及Y是-NHOH-、羥基或低級烷氧基。
2.式(II)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2、X和Y如權利要求1中所定義；R4是氫原子、視需要取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或有取代的氨基羰基、?；?、酰氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、視需要取代的芳烷基、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基或視需要取代的酰脲；以及Z是-CH＝CH-、-O-或-S-。
3.式(II)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2、X和Y如權利要求1中所定義；R4是氫原子、視需要取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、無取代或取代的氨基、無取代或取代的氨基羰基、?；?、酰氧基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的非芳族雜環(huán)基、視需要取代的芳烷基、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基或視需要取代的酰脲；以及Z是-CH＝CH-、-O-或-S-。
3.式(III)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2、X和Y如權利要求1中所定義；以及R5是視需要取代的烷基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基烷基、低級烷氧基、無取代或有取代的氨基或鹵素。
4.權利要求1～3中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Z和X各自獨立地是-CH＝CH-或-S-。
5.式(IV)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如權利要求1中所定義，而R4如權利要求2中所定義。
6.式(V)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如權利要求1中所定義，而R4如權利要求2中所定義。
7.式(VI)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如權利要求1中所定義，而R4如權利要求2中所定義。
8.式(VII)的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R1、R2和Y如權利要求1中所定義，而R4如權利要求2中所定義。
9.權利要求1～8中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Y是羥基。
10.權利要求1～9中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R2是氫原子。
11.權利要求1～10中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R1是氫原子、視需要取代的低級烷基、視需要取代的芳烷基或視需要取代的雜芳基烷基。
12.權利要求1～11中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R1是氫原子、甲基、異丙基、異丁基、正丁基、2-甲硫基乙基、苯甲基或吲哚-3-基甲基。
13.一種含有權利要求1～12中任何一項的化合物，其光學活性物質、其藥物上可接受的鹽或其溶劑合物的藥物組合物。
14.一種用于抑制金屬蛋白酶的組合物，其中含有權利要求1～12中任何一項的化合物。
15.一種用于抑制基質金屬蛋白酶的組合物，其中含有 1～12中任何一項的化合物。
16.一種用于治療或預防癌癥的組合物，該組合物含有 1～12中任何一項的化合物。
17.一種用于治療或預防腎小球病的組合物，該組合物含有權利要求1～12中任何一項的化合物。
18.一種用于治療或預防骨關節(jié)炎的組合物，該組合物含有權利要求1～12中任何一項的化合物。
19.一種用于治療或預防心機能不全的組合物，該組合物含有權利要求1～12中任何一項的化合物。
20.一種用于治療或預防類風濕性關節(jié)炎的組合物，該組合物含有權利要求1～12中任何一項的化合物。
全文摘要
一類具有基質金屬蛋白酶抑制作用的磺酰胺衍生物,這類衍生物是通式(I)代表的化合物、其光學異構體、其藥物上可接受的鹽,或它們的溶劑合物,其中R
文檔編號A61P29/00GK1347411SQ00806343
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月13日 優(yōu)先權日1999年4月19日
發(fā)明者渡邊文彥, 田村嘉則, 藤井康彥 申請人:鹽野義制藥株式會社