專利名稱：低易碎性的口服溶散片及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服溶散片，即一種快速崩解片劑，此片劑是與在口腔中與唾液接觸時(shí)產(chǎn)生崩解的片劑相似的快速崩解片劑，優(yōu)選此片劑在小于40秒的時(shí)間內(nèi)崩解，或甚至在小于30秒的時(shí)間內(nèi)崩解。本發(fā)明也涉及生產(chǎn)這種片劑的方法。
先前已知的快速崩解片劑常常具有較高的易碎性，例如申請人公司在FR9709233、FR9814034、FR9208642和FR9109245中描述的那些片劑，而且它們在運(yùn)輸和包裝中需要特殊的預(yù)防措施，這限制了對所用包裝的選擇。
本發(fā)明的目的主要是提供所述的這種片劑，它們具有良好的口感和一種易碎性(按照1993年1月出版的《法國藥典》第10版，V.5.1-“片劑的易碎性”中說明的方法測定)，即硬度和耐磨性，這不但使它們可通過常規(guī)的方法進(jìn)行包裝和運(yùn)輸，而且確保它們易于被患者使用。
本申請人已經(jīng)驚奇和意外地發(fā)現(xiàn)在一種快速崩解片劑中將所有這些特性結(jié)合起來是可能的，其中的某些特性可能好象是與其它的特性不相容，這種片劑與那些在口腔中一接觸唾液就在小于30秒的時(shí)間內(nèi)崩解的片劑相似，此片劑崩解后形成一種易于吞咽的懸浮液。這些片劑基于一種形式為包覆的微晶或微顆粒的活性物質(zhì)和許多賦形劑的一種混合物，這些賦形劑至少包括一種崩解劑、一種可溶性試劑和一種潤滑劑，而且在壓縮之前，至少大部分的潤滑劑不再存在于這些賦形劑的混合物中，但是它們與將形成隨后的片劑的塊狀物質(zhì)的外表面接觸。
這種類型的片劑可用標(biāo)準(zhǔn)的操作方法進(jìn)行包裝，也就是說應(yīng)用常規(guī)的工業(yè)機(jī)械進(jìn)行包裝。這種片劑足夠硬，通過按壓片劑而撕開、穿透或破裂泡罩包裝的封層而使它容易從所包裝的泡罩中取出，基本上降低了片劑破碎的危險(xiǎn)性。
因此本發(fā)明片劑的特征在于大量的潤滑劑分布在此片劑的表面，此潤滑劑是片劑組合物中所用的潤滑劑，并且是粉末的形式；通過這樣其易碎性小于1％，并優(yōu)選小于0.5％，這是按照《法國藥典》中說明的方法測定的(第10版，V.5.1-“片劑的易碎性”1993年1月出版)。
這種潤滑劑選自熔點(diǎn)至少是35℃，而且優(yōu)選高于50℃的藥學(xué)上可接受的潤滑劑的組。
優(yōu)選的此潤滑劑選自特別包括硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、超微聚氧乙烯二醇(超微Macrogol 6000)、亮氨酸、苯甲酸鈉以及它們的混合物的組。
本發(fā)明片劑中所用的潤滑劑的量為0.2-10‰(潤滑劑重量/片劑總重量)，優(yōu)選為3-6‰。
根據(jù)本發(fā)明片劑的優(yōu)選實(shí)施方式，全部潤滑劑都分布在此片劑的外表面。
必須強(qiáng)調(diào)的是，這里潤滑劑的用量是此類型已知快速崩解片劑(其中潤滑劑分布在賦形劑中)所需潤滑劑用量的1/10以下。
這種粉末形式的潤滑劑顆粒大小的分布使它噴至一種表面上時(shí)，其組成顆粒將粘附于此表面上。
根據(jù)一種優(yōu)選實(shí)施方式，其顆粒大小小于30微米，并優(yōu)選小于10微米。
崩解劑選自特別包括交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉，即工業(yè)上已知的交聯(lián)羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮以及它們的混合物的組。
可溶性試劑優(yōu)選為具有粘合特性的稀可溶性試劑，諸如特別是一種多羥基化合物。這種可溶性試劑可優(yōu)先地按照申請人的專利申請F(tuán)R9709233或FR9814034中所述的進(jìn)行選擇。
按照本發(fā)明片劑的一種優(yōu)選實(shí)施方式，賦形劑混合物包括一種滲透劑、一種溶解劑、增甜劑、香料和著色劑。
所用滲透劑可為一種化合物，它選自這個(gè)組，此組特別地包括與水溶性溶劑具有高親和性的硅石，諸如沉淀硅石，較熟知的是商品名為SYLOID；膠態(tài)硅石，較熟知的是商品名為AEROSIL200；麥芽糖糊精；β-環(huán)糊精，以及它們的混合物。
增甜劑可選自這個(gè)組，此組特別地包括天冬甜素、丁磺氨鉀、糖精酸鈉、新橙皮苷二氫查耳酮以及它們的混合物。
香料和著色劑是片劑的藥物生產(chǎn)中正常應(yīng)用的那些。
可在所述的這類快速崩解片劑中應(yīng)用的任意活性物質(zhì)可用以改進(jìn)本發(fā)明的片劑。
至于活性物質(zhì)，至少其中一種可選自下組物質(zhì)，包括經(jīng)胃腸道用鎮(zhèn)靜劑、抗酸藥、止痛藥、消炎藥、冠脈舒張藥、外周及腦血管舒張藥、抗感染藥、抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗癌藥、抗焦慮藥、精神抑制藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、抗抑郁藥、抗組胺物質(zhì)、止瀉藥、輕瀉藥、飲食添加劑、免疫抑制劑、降膽固醇藥、激素、酶、解痙藥、抗心絞痛藥、調(diào)節(jié)心律的藥物、治療高血壓的藥物、抗偏頭痛藥物、影響血液凝固的藥物、抗癲癇藥物、肌肉松弛劑、治療糖尿病的藥物、治療甲狀腺疾病的藥物、利尿藥、食欲抑制劑、抗哮喘藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳劑、粘液調(diào)節(jié)劑、減充血劑、安眠藥、抗惡心藥、補(bǔ)血藥、導(dǎo)致尿酸排除的物質(zhì)、植物提取物、造影劑。
對于本發(fā)明的直徑為17mm的片劑來說，其硬度大于20N是有益的，優(yōu)選大于40N，或者更優(yōu)選大于80N。總之，這種硬度在各種情況中至少應(yīng)等于穿破包裝片劑的泡罩的封層所需的力。
根據(jù)法國藥典所述方法測定的本發(fā)明片劑的易碎性小于1％，優(yōu)選小于0.5％。
本發(fā)明片劑最大的尺寸可大于5mm，甚或17mm，而且可達(dá)25mm。
這種大小的常規(guī)片劑，從所包裝的泡罩中取出準(zhǔn)備用藥時(shí)易于破碎，尤其是這種泡罩完全是由例如鋁的金屬原料組成時(shí)易于破碎。
由于它們的易碎性低，本發(fā)明片劑不易發(fā)生破碎，因此它們適宜于包裝在全部由鋁組成的泡罩中。
實(shí)際上，本發(fā)明的片劑對破碎的抵抗性如此高，基本上降低了片劑破碎的危險(xiǎn)性，并且可使此片劑易于從泡罩中取出，即通過按壓本發(fā)明的片劑，撕破、穿透或破裂泡罩的封層而取出片劑。
另外，本發(fā)明的片劑符合兒童安全標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗话b在雙重保護(hù)的泡罩中，也就是說泡罩可被撕破和/或剝開，并且當(dāng)從包裝中而不是從非剝開泡罩取出片劑時(shí)，片劑破碎的危險(xiǎn)性確實(shí)下降。
因此將本發(fā)明的片劑包裝在完全由鋁制成的泡罩中是可能的，泡罩的實(shí)際厚度可提供完全的防潮性，因而可獲得一種具有良好的貯藏特性的市售產(chǎn)品。
對于本發(fā)明片劑的生產(chǎn)，本發(fā)明的方法如下。
常規(guī)組合物片劑的生產(chǎn)方法是已知的，它需要在一種混合物中包括通常量和有效量的潤滑劑——其量通常為片劑重量的0.5至2％，和其它的成分。潤滑劑不僅有助于壓縮，而且也有助于粉末混合物的流動。這些方法應(yīng)用諸如專利EP673280中所述的裝置，它適宜于將潤滑劑噴至壓縮機(jī)的沖模上，以減少或防止壓縮機(jī)出現(xiàn)發(fā)粘的現(xiàn)象。
通過這些方法生產(chǎn)的片劑不具備上面所述的本發(fā)明片劑的有益的特性。
后者可通過應(yīng)用本發(fā)明的方法而獲得，此方法由以下順序步驟組成-首先選擇包覆微晶或微顆粒形式的活性物質(zhì)，其次選擇一組賦形劑，包括崩解劑、可溶性試劑，還有潤滑劑；-除了至少大部分潤滑劑，將此活性物質(zhì)與這些賦形劑混合；-將形成片劑所必須的量的這種混合物進(jìn)料至一種壓縮裝置的槽中，在此設(shè)備中混合物將被壓縮，并進(jìn)料至事先應(yīng)用了需要量潤滑劑的壁上；-壓縮此混合物，并推出成型的片劑。
本發(fā)明方法的優(yōu)勢在于為生產(chǎn)片劑而需更應(yīng)用的壓縮力明顯地低于已知方法中所用的壓縮力，然而所獲得的硬度等于甚或大于常規(guī)片劑。
按照本發(fā)明方法的一種優(yōu)選實(shí)施方式，其壓縮力在3kN至50kN之間，優(yōu)選在4kN至40kkN之間，而且更優(yōu)選在5kN至25kN之間。
甚至用這樣的壓縮力，可能獲得硬度大于20N的大尺寸片劑，優(yōu)選大于40N，更優(yōu)選大于80N。
另外必須說明的是在現(xiàn)有技術(shù)的片劑中，需要根據(jù)片劑中所用的活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)賦形劑混合物中所用的潤滑劑的量。相反地，因?yàn)椴捎梅浅?yōu)越的方法，本發(fā)明的方法不需要根據(jù)所用活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)賦形劑混合物的配方。
通過下面所提供的非限制性實(shí)施例，可更好地理解本發(fā)明，而且這些實(shí)施例涉及本發(fā)明有益的實(shí)施方式。
表1
此片劑是根據(jù)下面所述的方法生產(chǎn)的。
將對乙酰氨基酚的微晶進(jìn)料至一種流化床裝置，并將EUDRAGIT E 100、EUDRAGIT NE 30 D和膠體硅在乙醇中的分散液噴至此微晶上，以獲得包覆有10％聚合物的微晶，這種聚合物的配方見下面表2。
除硬脂酸鎂以外，過篩所有的賦形劑，并在一種干燥混合器中將包覆對乙酰氨基酚和賦形劑組成的混合物均化。
下一步是在一種壓縮機(jī)上進(jìn)行壓縮，此壓縮機(jī)安裝有直徑17mm的沖模和沖頭；首先將充當(dāng)潤滑劑的硬脂酸鎂噴至這些沖模和沖頭的壁上(在壓縮之前通過抽吸除去未粘附在沖模和沖頭上的過多的硬脂酸鎂)。
壓縮力的范圍在16kN至25kN之間，這將產(chǎn)生硬度為80牛頓的片劑。
按照這種方法生產(chǎn)的片劑，其在口中的崩解時(shí)間小于30秒。
這個(gè)時(shí)間與將片劑置于口中而與唾液開始接觸，到片劑與唾液接觸崩解后所產(chǎn)生的懸浮液咽下的時(shí)候之間的時(shí)間長度相一致。
片劑的易碎性小于1％，它是按照法國藥典(第10版，V.5.1-“片劑的易碎性”1993年1月出版)所述的方法，應(yīng)用一種片式易碎性檢測儀測定的。
分布在片劑表面的硬脂酸鎂的量是0.9mg或者千分之0.64。
表2
實(shí)施例2布洛芬200mg片劑表3顯示此片劑的單位含量。
表3
應(yīng)用篩孔為1000微米的篩子將表2中所示的賦形劑過篩。
對各種組分稱重，分別置于適宜容積的容器內(nèi)。
將包覆的布洛芬顆粒(其配方見下表3)、甘露糖醇顆粒、甘露糖醇粉末、交聯(lián)羧甲纖維素、天冬甜素、沉淀硅、香料一個(gè)接一個(gè)地放入混合器中。
制備均勻的混合物。
將硬脂酸鎂噴至回轉(zhuǎn)式壓縮機(jī)的沖模和沖頭的壁上(通過抽吸除去過多的硬脂酸鎂)。
將所制備的混合物進(jìn)料至覆蓋硬脂酸鎂的沖頭之間的回轉(zhuǎn)式壓縮機(jī)的沖模中，用7kN級的壓縮力壓縮此混合物，以獲得具有以下特性的片劑-平均片劑重量，在665mg至735mg之間；-破碎強(qiáng)度為20N至50N之間；-易碎性小于1％；-在口中的平均崩解時(shí)間小于30秒。
這個(gè)時(shí)間與將片劑置于口中而與唾液開始接觸、到片劑與唾液接觸崩解后所產(chǎn)生的懸浮液咽下時(shí)之間的時(shí)間長度相一致。
最終片劑中硬脂酸鎂的量為0.6mg，或者千分之0.8。
表4布洛芬包覆顆粒的配方
HPMC*羥基丙基甲基纖維素表5
這種片劑是按照與實(shí)施例1相同的方法、應(yīng)用下面表6中所示的配方制備的包覆顆粒、并在壓縮機(jī)上壓縮此片而生產(chǎn)的，此壓縮機(jī)的沖模和沖頭的壁事先均用硬脂酰富馬酸鈉進(jìn)行了噴涂包覆。
表6阿斯匹林包覆顆粒的配方
HPMC*羥基丙基甲基纖維素根據(jù)此方法獲得的片劑具有如下特性-硬脂酰富馬酸鈉的量0.9mg或者千分之0.64；-破碎強(qiáng)度30N至60N；
-易碎性小于1％；-崩解時(shí)間小于30秒。
權(quán)利要求
1.一種快速崩解的片劑，這種片劑在口腔中接觸唾液小于30秒的時(shí)間內(nèi)崩解，形成一種易于吞咽的懸浮液，它包含一種形式為包覆的微晶或微顆粒的活性物質(zhì)和一種至少包括一種崩解劑、一種可溶性試劑和一種潤滑劑的賦形劑的混合物，其中潤滑劑為粉末形式，而且至少大部分的潤滑劑分布在此片劑的表面，而且按照法國藥典(第10版，V.5.1-“片劑的易碎性”1993年1月出版)所述的方法測定的易碎性小于1％，而且優(yōu)選小于0.5％，因此所述的片劑可按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行包裝，而且它具有所需要和足夠的硬度，可通過推壓片劑而穿破其封層，使它容易地從所包裝的泡罩包裝中取出，基本上降低了取藥過程中片劑破碎的危險(xiǎn)。
2.按照權(quán)利要求1的片劑，其中它的最大尺寸大于5mm，優(yōu)選大于17mm，而且可達(dá)到25mm。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的片劑，其中潤滑劑選自由熔點(diǎn)至少為35℃，而且優(yōu)選大于50℃的藥學(xué)上可接受的潤滑劑組成的組。
4.按照權(quán)利要求1至3中之一的片劑，其中潤滑劑選自包括硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸和超微聚氧乙二醇的組。
5.按照權(quán)利要求1至4中之一的片劑，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。
6.按照權(quán)利要求1至5中之一的片劑，其中潤滑劑的量為千分之0.2至千分之10(潤滑劑的重量/片劑的總重量)，而且優(yōu)選千分之3至6(潤滑劑的重量/片劑的總重量)。
7.按照權(quán)利要求1至6中之一的片劑，其中潤滑劑具有一種顆粒大小分布以便當(dāng)被噴至一個(gè)表面上時(shí)其組成顆粒將粘附于表面上，該顆粒大小優(yōu)選小于30微米，更優(yōu)選小于10微米。
8.按照權(quán)利要求1至7中之一的片劑，其中崩解劑選自具體包括交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉，工業(yè)上已知的交聯(lián)羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮以及它們的混合物的組。
9.按照權(quán)利要求1至8中之一的片劑，其中賦形劑混合物可包括一種滲透劑、一種溶解劑、增甜劑、香料和著色劑。
10.按照權(quán)利要求1至9中之一的片劑，它將被包裝在完全由鋁組成的泡罩中，另外它也可還包括一種塑料殼，此塑料殼可在打開前撕掉。
11.一種按照權(quán)利要求1至10中之一的片劑的生產(chǎn)方法，其中此方法包括下面順序的步驟-首先選擇包覆微晶或微顆粒形式的活性物質(zhì)，其次選擇一組賦形劑，包括崩解劑、可溶性試劑，還有潤滑劑；-除了至少大量潤滑劑，將此活性物質(zhì)與這些賦形劑混合；-將形成片劑所必須的量的這種混合物進(jìn)料至一種壓縮裝置的槽中，在此設(shè)備中混合物將被壓縮，并進(jìn)料至事先應(yīng)用了需要量潤滑劑的壁上；-壓縮此混合物，并推出成型的片劑。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中壓縮力在3kN至50kN之間，優(yōu)選在4kN至40kN之間，而且更優(yōu)選在5kN至25kN之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種快速崩解片劑,此片劑與在口腔中與唾液接觸少于30秒即崩解的片劑相似,形成一種易于吞咽的懸浮液,并且此片劑基于一種形式為包覆的微晶或微顆粒的活性物質(zhì)和許多賦形劑的一種混合物,這些賦形劑至少包括一種崩解劑、一種可溶性試劑和一種潤滑劑。本發(fā)明片劑的特征在于此潤滑劑為粉末的形式,至少大部分分布在此片劑的表面,而且根據(jù)《法國藥典》(第10版,V.5.1－“片劑的易碎性”1993年1月出版)中說明的方法進(jìn)行測定,其易碎性小于1%,并優(yōu)選小于0.5%,因此此片劑可用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行包裝,這種片劑具有所需要的足夠的硬度,通過推壓片劑而穿破包裝的封層而使它容易從所包裝的泡罩中取出,基本上降低了片劑在取出過程中破碎的危險(xiǎn)性,本發(fā)明也涉及生產(chǎn)這種片劑的方法。
文檔編號A61K9/20GK1342067SQ00804420
公開日2002年3月27日 申請日期2000年2月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月1日
發(fā)明者L·迪考斯坦佐, E·A·詹德羅特, M·E·J－B·迪考斯坦佐, C·A·喬維奧 申請人:埃法爾姆公司