專(zhuān)利名稱(chēng)：作為選擇性雌激素的16－羥基雌三烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物活性成分的新化合物，該化合物在體外對(duì)于從鼠前列腺得到的雌激素受體制劑比從鼠子宮得到的雌激素受體制劑具有更高的親和性，而且在體內(nèi)優(yōu)選對(duì)骨而不是對(duì)子宮具有優(yōu)先作用，和/或?qū)Υ碳?HT2a受體以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)具有顯著的作用。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、其治療應(yīng)用以及包含該新化合物的藥物制劑。
本發(fā)明的化合物是新的、甾體性的、組織選擇性的雌激素。
雌激素在治療激素缺乏所誘發(fā)的癥狀如熱充血(Hitzewallungen)、雌激素目標(biāo)器官的萎縮及失禁時(shí)的效力以及雌激素治療對(duì)于預(yù)防絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女中骨質(zhì)丟失的成功應(yīng)用，都有眾多文獻(xiàn)記載而且已被廣泛接受(Grady等人，1992，Ann Intern Med 1171016-1037)。還有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，在絕經(jīng)后婦女或者其他方式導(dǎo)致的卵巢功能障礙的婦女中雌激素替代治療與非雌激素治療的婦女相比降低了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(Grady等人，同上)。
另外，最近的研究證實(shí)雌激素對(duì)神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病具有預(yù)防作用(Henderson 1997，Neurology 48(Suppl 7)27-35；Birge 1997，Neurology 48(Suppl 7)36-41)，對(duì)腦功能如記憶和學(xué)習(xí)能力具有保護(hù)作用(McEwen等人1997，Neurology 48(Suppl 7)8-15；Sherwin 1997，Neurology 48(Suppl 7)21-26)，而且對(duì)激素缺乏所誘發(fā)的情緒波動(dòng)具有預(yù)防作用(Halbreich 1997，Neurology 48(Suppl 7)16-20)。
再者，已證明雌激素替代治療可有效地降低結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率(Calle，E.F.等人1995，J Natl Cancer Inst 87517-523)。
在傳統(tǒng)的雌激素或激素替代治療(＝HRT)中，天然雌激素如雌二醇以及由馬尿組成的結(jié)合雌激素可單獨(dú)使用或者與孕激素組合使用。替代天然雌激素，也可使用通過(guò)酯化作用得到的衍生物如17β-雌二醇-戊酸酯。
因?yàn)樗么萍に貙?duì)子宮內(nèi)膜具有刺激作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加(Harlap，S.1992，Am J Obstet Gynecol 1661986-1992)，所以雌激素/孕激素組合制劑優(yōu)選用于激素替代治療中。雌激素/孕激素組合制劑中的孕激素組分避免了子宮內(nèi)膜的肥大，但是非所希望的經(jīng)期內(nèi)月經(jīng)出血的發(fā)生仍與包含孕激素的組合有關(guān)。
選擇性雌激素近來(lái)代表了對(duì)雌激素/孕激素組合制劑的替代。到目前為止，選擇性雌激素定義為那些由于抗向子宮性(抗雌激素性)的部分作用而對(duì)腦、骨和血管系統(tǒng)具有雌激素樣作用、但對(duì)子宮內(nèi)膜沒(méi)有增殖性作用的化合物。
部分符合選擇性雌激素的希望性質(zhì)的一類(lèi)物質(zhì)就是所謂的“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)”(R.F.Kauffman，H.U.Bryant 1995，DNAP8(9)531-539)。在此情況下，它們是雌激素受體亞型“ERα”的部分激動(dòng)劑。然而，該亞型對(duì)于治療急性絕經(jīng)后癥狀如熱充血是無(wú)效的。SERM的一個(gè)例子是雷洛昔芬，其是最近用于治療骨質(zhì)疏松的。雌激素受體β(ERβ)近來(lái)發(fā)現(xiàn)雌激素受體β(ERβ)是雌激素受體的第二個(gè)亞型(Kuiper等人(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.935925-5930；Mosselman，Dijkema(1996)Febs Letters 39249-53；Tremblay等人(1997)，MolecularEndocrinology 11353-365)。ERβ的表達(dá)形式不同于ERα的(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)。因此，在鼠前列腺中ERβ相對(duì)于ERα處于主導(dǎo)地位，而在鼠子宮中ERα相對(duì)于ERβ處于主導(dǎo)地位。在腦中鑒別出僅表達(dá)兩種ER亞型中的一種的區(qū)域(Shugrue等人(1996)，Steroids 61678-681；Li等人(1997)，Neuroendocrinology 6663-67)。ERβ表達(dá)在例如被認(rèn)為對(duì)于識(shí)別過(guò)程以及“情緒”重要的區(qū)域中(Shugrue等人1997，J Comparative Neurology 388507-525)。
在這些腦區(qū)域中ERβ的分子目標(biāo)可能是5HT2a受體以及血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(G.Fink&B.E.H.Sumner 1996 Nature 383306；B.E.H.Sumner等人1999 Molecular Brain Research，出版中)。神經(jīng)遞質(zhì)血清素(5-羥色胺)參與大量在絕經(jīng)中有可能被損壞的過(guò)程的調(diào)節(jié)。具體而言，絕經(jīng)對(duì)于情緒以及識(shí)別的作用與含血清素的系統(tǒng)有關(guān)。已證明雌激素替代治療對(duì)于治療這些雌激素缺乏所誘發(fā)的癥狀是有效的，其有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血清素受體以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
具有相對(duì)較高的ERβ表達(dá)的其他器官系統(tǒng)包括骨(Onoe，Y.等人，1997，Endocrinology 1384509-4512)、血管系統(tǒng)(Register，T.C.；Adams，M.R.1998，J Steroid Molec Biol 64187-191)、泌尿生殖道(Kuiper，G.J.M.等人1997，Endocrinology 138863-870)、胃腸道(Campbell-Thopson 1997，BBRC 240478-483)、以及睪丸(Mosselmann，S.等人1996 Febs Lett 39249-53)，其包括精細(xì)胞(Shugure等人1998，Steroids 63498-504)。組織分布表明雌激素是通過(guò)ERβ來(lái)調(diào)節(jié)器官功能。ERβ在該方面是功能性的事實(shí)也被以下在ERα-(ERKO)或者ERβ-(βERKO)-擊倒(knock-out)鼠中的研究證實(shí)卵巢切除在ERKO-鼠中產(chǎn)生骨質(zhì)丟失，其可通過(guò)雌激素替代治療來(lái)消除(Kimbro等人1998，Abstract OR7-4，Endocrine Society Meeting New Orleans)。雌性ERKO鼠血管中的雌二醇也抑制血管介質(zhì)和平滑肌細(xì)胞的增殖(Iafrati，M.D.等人1997，NatureMedicine 3545-548)。雌二醇的這些保護(hù)作用在ERKO鼠中是通過(guò)ERβ來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
βERKO鼠中的觀察結(jié)果表明了ERβ在前列腺和膀胱中的功能在老的雄性鼠中發(fā)生前列腺和膀胱增生的癥狀(Krege，J.H.等人1998，Proc Natl Acad Sci 9515677-15682)。另外，雌性ERKO鼠(Lubahn，D.B.等人1993，Proc Natl Acad Sci 9011162-11166)和雄性ERKO鼠(Hess，R.A.等人1997，Nature 390509-512)以及雌性βERKO鼠(Krege，J.H.，1998)都發(fā)生生育力紊亂。其結(jié)果是證實(shí)了雌激素對(duì)于保持睪丸和卵巢功能以及生育力的重要作用。
Westerlind等人，1998描述了16α-羥基雌酮一方面對(duì)雌性鼠的骨，而另一方面對(duì)生殖器官的作用(Westerlind等人1998，J Bone andMineral Res 131023-1031)。
一些研究表明16α-羥基雌酮與人雌激素受體β(ERβ)的結(jié)合三倍于與人雌激素受體α(ERα)的結(jié)合。該物質(zhì)在鼠前列腺雌激素受體上的RBA值五倍于該物質(zhì)在鼠子宮雌激素受體上的RBA值。根據(jù)一些發(fā)現(xiàn)，Westerlind所描述的物質(zhì)的解離作用(dissociation)是它們對(duì)ERβ優(yōu)于ERα的原因。
根據(jù)兩種亞型ER的不同組織或者器官分布，用亞型特異性配體有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)特異性目標(biāo)器官的選擇性雌激素作用。Kuiper等人(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)描述了在體外受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中與ERα相比優(yōu)選ERβ的物質(zhì)。以前沒(méi)有顯示出雌激素受體的亞型特異性配體對(duì)雌激素敏感性參數(shù)的體內(nèi)選擇性作用。
因此，本發(fā)明的目的是提供在體外對(duì)于結(jié)合從鼠前列腺和鼠子宮得到的雌激素受體制劑具有解離作用、而且在體內(nèi)對(duì)骨的解離作用優(yōu)于子宮作用的化合物。這些化合物在體外對(duì)從鼠前列腺得到的雌激素受體制劑的親和性高于對(duì)從鼠子宮中得到的雌激素受體制劑的親和性，而且在體內(nèi)優(yōu)選對(duì)激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失的預(yù)防作用的效力高于子宮刺激作用和/或?qū)τ?HT2a受體及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的刺激具有顯著的作用。
在更寬的意義上講，本發(fā)明所提供的結(jié)構(gòu)—作用關(guān)系可以使化合物具有上述藥理學(xué)性質(zhì)，對(duì)骨的雌激素性作用高于對(duì)子宮的作用。
根據(jù)本發(fā)明，上述目的是通過(guò)以下通式I的16α-和16β-雌-1，3，5(10)-三烯類(lèi)化合物在制備用于治療和預(yù)防雌激素缺乏所誘發(fā)的疾病和病癥的藥物中的應(yīng)用來(lái)實(shí)現(xiàn)的 其中R1-R17相互獨(dú)立地具有以下含意R1代表鹵原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2代表鹵原子，羥基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R4代表鹵原子，具有最多10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或者完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；
R8代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上最多有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；R9代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基(nitrooxy)，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R13代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R14代表α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氫原子；R15代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者代表氫原子；或者R14和R15一起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代；R16代表α-或β-位上最多有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氫原子；R17代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，氫原子或羥基；
B、C和D環(huán)中的虛線----任選代表一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而波折線 代表α-或β-位上相應(yīng)取代基的設(shè)置。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，優(yōu)選使用其中R1-R17相互獨(dú)立地具有以下含意的通式I化合物R1代表氟原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2代表氟原子，羥基，甲氧基或乙氧基，或者氫原子；R4代表氟原子，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基或乙氧基，或者氫原子；R7代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基、乙基、丙基或異丙基，α-或β-位上的三氟甲基，或者氫原子；R8代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基或乙基；R9代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基，α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上的甲基，α-或β-位上的甲氧基，α-或β-位上的苯基或3-甲基噻吩-2-基，或者α-或β-位上的氫原子；R13代表α-或β-位上的甲基或乙基；R14代表α-或β-位上的氫原子或者α-或β-位上的甲基；R15代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基，或者代表氫原子；或者R14和R15一起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基；R16代表甲基、乙基、乙炔基、丙炔基或三氟甲基；R17代表α-或β-位上的氟原子，甲基，氫原子或羥基；B、C和D環(huán)中的虛線----任選地代表碳原子9和11之間的雙鍵。
除通式I化合物的上述應(yīng)用外，本發(fā)明還涉及通式I′化合物本身。它們是除以下化合物之外的通式I化合物雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16β-二醇、16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。這些不包括的化合物都是已知的，然而還沒(méi)有人描述它們的選擇性雌激素作用以及在本發(fā)明所述方面中的應(yīng)用。
16α-羥基-17-亞甲基雌激素是具有抗炎作用，而且適合用于治療免疫疾病、特別是自體免疫性疾病的化合物(WO97/08188)。
Westerling等人(見(jiàn)上)已描述了16α-羥基雌酮的不同作用，但不是腦功能與血管系統(tǒng)之間的不同作用，另一方面是對(duì)子宮的不同作用。
Stack和Gorski已將3，16α-二羥基-雌三烯描述為“具有短期作用的雌激素”(Stack，Gorski 1985)。
目前還尚不知曉后述化合物作為選擇性雌激素的應(yīng)用。
在FR5099專(zhuān)利中描述了在16-位還被乙炔基取代的3，16-二羥基-雌三烯。16β-乙炔基化合物可用作對(duì)抗膽固醇水平升高的藥物。
在通式I和I′的化合物以及在以下將要描述的部分結(jié)構(gòu)II和II′中，氟、氯、溴或碘原子可永遠(yuǎn)代表鹵原子，在各種情況下都優(yōu)選氟原子。
在通式I和I′的化合物以及在以下將要描述的部分結(jié)構(gòu)II和II′中，烷氧基在各種情況下可包含1-6個(gè)碳原子，其中優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
烷硫基代表性的例子是甲硫基、乙硫基和三氟甲基硫基。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，芳基是苯基、1-或2-萘基，優(yōu)選是苯基。
除非另有說(shuō)明，芳基還包括雜芳基。雜芳基的例子是2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，或者3-或4-噠嗪基。
作為芳基或雜芳基的取代基，例如可以是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羥基、氨基、單(C1-8烷基)-或二(C1-8烷基)氨基，其中烷基可相同或不同，二(芳烷基)氨基，其中兩個(gè)芳烷基可相同或不同。
作為具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或分枝烷基的代表性例子，可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、癸基；其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基。
烷基可部分或者完全被氟化或者被1-5個(gè)鹵原子、羥基或C1-C4烷氧基取代。
作為全氟代烷基的例子，可以是三氟甲基、五氟乙基和九氟丁基。部分氟化烷基的例子可以是2，2，2-三氟乙基、5，5，5，4，4-五氟戊基、9，9，9，8，8，7，7，6，6-九氟己基等。
單氯亞甲基、單氟亞甲基或者二氟亞甲基可代表鹵素取代的14，15-亞甲基。
本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，雌三烯骨架的B、C和D環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)結(jié)合雙鍵碳原子6和7之間或者碳原子7和8之間或者碳原子8和9之間或者碳原子9和11之間或者碳原子8和14之間或者碳原子14和15之間的雙鍵，或者碳原子6和7以及碳原子8和9之間或者碳原子8和9以及碳原子14和15之間或者碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子11和12之間或者碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子14和15之間或者碳原子6和7、碳原子8和9、碳原子11和12以及碳原子14和15之間的雙鍵。
碳原子3和16處的一個(gè)或兩個(gè)羥基可用脂族、直鏈或分枝、飽和或不飽和C1-C14單-或多羧酸或者芳香羧酸或者α-或β-氨基酸酯化。
上述用于酯化的羧酸可例如是單羧酸甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、月桂酸、肉豆蔻酸、丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸、反油酸。
二羧酸草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、粘康酸、甲基順丁烯二酸和甲基反丁烯二酸。
芳香羧酸苯甲酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、萘甲酸、鄰-、間-和對(duì)-甲苯甲酸、氫化阿托酸、阿托酸、茴香酸、煙酸和異煙酸。
作為氨基酸，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)是合適的，例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸等。
根據(jù)本發(fā)明的化合物以及以下將要描述的結(jié)構(gòu)部分中的16-氧基可在α和β位上。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供在通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R15、R16和R17都代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的另-個(gè)實(shí)施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分中R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；以及R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氫原子。
通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分的其他構(gòu)型為R15代表α-或β-位上的鹵原子，或者α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R7、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氫原子。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供在通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氫原子。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供在通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R15代表α-或β-位上的鹵原子，或者α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分中R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R15代表α-或β-位上的鹵原子，或者α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R16和R17都代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的結(jié)構(gòu)部分中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R15代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R14、R16和R17都代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的部分結(jié)構(gòu)中R7代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基、乙基、丙基或異丙基，α-或β-位上的三氟甲基，或者氫原子；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基，α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上的甲基，α-或β-位上的甲氧基，α-或β-位上的苯基或3-甲基噻吩-2-基，或者氫原子；以及R15代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基，或者氫原子。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是以下化合物14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-三氟甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-五氟乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-7α-苯基-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，還特別優(yōu)選的化合物是7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式II的結(jié)構(gòu)部分作為以下化合物的總結(jié)構(gòu)的組成部分的應(yīng)用， 所述化合物具有有利于骨而不是子宮的雌激素作用的解離作用。
碳原子7、8、9、11、13、14、15和17中的可能取代基分別在α-或β-位上。β、C和D環(huán)中的虛線----代表相應(yīng)碳原子之間的可能雙鍵。
本發(fā)明優(yōu)選涉及通式II′的結(jié)構(gòu)部分 其中R1′-R17′相互獨(dú)立地具有以下含意R1′代表鹵原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2′代表鹵原子，羥基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R4′代表鹵原子，具有最多10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R7′代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或者完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R8′代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上最多有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；R9′代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11′代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R13′代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R14′代表α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氫原子；R15′代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者代表氫原子；或者R14′和R15′一起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代；R16′代表α-或β-位上最多有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氫原子；R17′代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，氫原子或羥基；B、C和D環(huán)中的虛線----任選代表一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而波折線 代表α-或β-位上相應(yīng)取代基的設(shè)置。
在本發(fā)明中描述了選擇性雌激素的新結(jié)構(gòu)，其體外對(duì)于結(jié)合鼠前列腺和鼠子宮的雌激素受體制劑具有解離作用，而且在體內(nèi)優(yōu)選相對(duì)于骨作用而不是子宮作用具有解離作用該物質(zhì)在寬的劑量范圍內(nèi)以骨保護(hù)方式發(fā)生作用，但不會(huì)刺激子宮。在相同的劑量范圍內(nèi)，它們的肝作用小。另外，這些物質(zhì)對(duì)血管系統(tǒng)和腦功能產(chǎn)生雌激素樣作用。
本發(fā)明還涉及包含至少一種通式I之化合物(或者其與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的生理相容性加成鹽)的藥物制劑，而且還涉及這些化合物在制備特別是用于以下適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用。
所述化合物可在口服和非胃腸道給藥后用于以下適應(yīng)癥。
本發(fā)明中描述的新型選擇性雌激素可用作藥物制劑中的單獨(dú)成分或者特別是與抗雌激素或孕激素組合。特別優(yōu)選的是，選擇性雌激素與ERα-選擇性抗雌激素組合，或者與周?chē)x擇性活性的抗雌激素(即、不由血腦屏障通過(guò)的抗雌激素)組合。
所述物質(zhì)以及包含該物質(zhì)的藥物特別適合于治療絕經(jīng)期和絕經(jīng)后癥狀，特別是熱充血、睡眠障礙、易怒、情緒波動(dòng)、失禁、陰道萎縮、以及激素缺乏所誘發(fā)的情感疾病。還適合用于激素替代或者治療手術(shù)、醫(yī)療或者其他方式導(dǎo)致的卵巢功能障礙時(shí)的激素缺乏所誘發(fā)的癥狀。還可在絕經(jīng)后婦女、經(jīng)歷子宮切除術(shù)的婦女或者用LHRH激動(dòng)劑或LHRH拮抗劑治療的婦女中預(yù)防骨質(zhì)丟失。
所述化合物還適合于緩解雄性絕經(jīng)和雌性絕經(jīng)癥狀，即用于雄性和雌性激素替代治療(HRT)，特別是用于預(yù)防和治療。另外還可用于治療痛經(jīng)所伴隨的癥狀以及用于治療痤瘡。
另外，所述物質(zhì)可用于預(yù)防激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失及骨質(zhì)疏松，用于預(yù)防心血管疾病、特別是血管疾病如動(dòng)脈硬化，用于預(yù)防動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，用于預(yù)防激素缺乏所誘發(fā)的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病，以及激素缺乏所誘發(fā)的記憶和學(xué)習(xí)能力損壞。
再者，所述物質(zhì)可用于治療炎性疾病和免疫系統(tǒng)的疾病，特別是自體免疫疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
另外，所述化合物可用于治療雄性生育力紊亂及前列腺疾病。
化合物還可與天然維生素D3或者骨化三醇類(lèi)似物組合使用，用于骨形成或者作為導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的治療方法(例如用糖皮質(zhì)激素、化療等的治療)的支持療法。
最后，通式I的化合物可與黃體酮受體拮抗劑組合使用，具體而言是特別用于激素替代治療或者用于治療婦科紊亂。
EP-A0 346 014中已經(jīng)描述了包含雌激素和純的抗雌激素的治療產(chǎn)品同時(shí)、順序或者單獨(dú)使用，用于對(duì)絕經(jīng)期或絕經(jīng)后病癥進(jìn)行選擇性雌激素治療。
通式I化合物的給藥量在寬的范圍內(nèi)變化，并可覆蓋任何有效的量。根據(jù)待治療的病癥以及給藥類(lèi)型，化合物的給藥量每日為0.01μg/kg-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.04μg/kg-1mg/kg體重。
在人中，這相當(dāng)于每日0.8μg-800mg的劑量，優(yōu)選為3.2μg-80mg。
根據(jù)本發(fā)明，劑量單元包含1.6μg-200mg的一種或多種通式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物以及酸加成鹽適合用于制備藥物組合物及制劑。藥物組合物或藥物包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物或其酸加成鹽作為活性成分，并任選地與其他藥理學(xué)或藥物學(xué)活性物質(zhì)混合。按照已知方式進(jìn)行藥物的制備，由此可使用藥物學(xué)上已知并通常使用的輔劑以及其他通常使用的載體和稀釋劑。
對(duì)于所述載體和輔劑，例如在以下文獻(xiàn)中被推薦或者指明用于藥物、化妝品或相關(guān)領(lǐng)域的載體和輔劑是合適的Ullman化工詞典(UllmansEncyklopaedie der technishcen Chemie)，第4卷(1953)，1-39頁(yè)；Journalof Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，918頁(yè)，由Czetsch-Lindenwald出版，用于藥物及相關(guān)領(lǐng)域中的輔劑(Hilfssstoffe fuer Pharmazie undangrenzende Gebiete)；Pharm.Ind.，Issue 2，1961，第72頁(yè)；Dr.H.P.Fiedler，藥物、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域用輔劑詞典(Lexikon der Hilfsstoffe fuerPharmzie，Kosmetik und angrenzende Gebiete)，Cantor KG，Aulendorf inWuerttemberg 1971。
化合物可口服或非胃腸道給藥，例如腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或者經(jīng)皮給藥?；衔镞€可植入在組織中。
對(duì)于口服給藥，膠囊、丸劑、片劑或包衣片等是合適的。除活性成分外，劑量單元可包含藥物學(xué)上相容的載體，如淀粉、糖、山梨醇、明膠、潤(rùn)滑劑、硅酸、滑石等。
對(duì)于非胃腸道給藥，活性成分可溶解或者懸浮于生理相容性稀釋劑中。作為稀釋劑，最經(jīng)常使用油，其中可添加或不添加穩(wěn)定劑、表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可使用的油的例子包括橄欖油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物還可以緩釋注射劑或者植入劑的形式使用，其中可將活性成分配制成緩慢釋放。
作為惰性物質(zhì)，植入劑例如包含可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷如硅橡膠。另外，在經(jīng)皮給藥時(shí)，活性成分可添加在例如藥貼中。
在制備負(fù)載有用于局部給藥的通式I活性化合物的陰道內(nèi)系統(tǒng)(如陰道環(huán))或者子宮內(nèi)系統(tǒng)(如子宮環(huán)、圈、IUD、Mirena)時(shí)，各種聚合物都是合適的，例如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯。
為使活性成分具有更高的生物利用度，化合物還可配制成環(huán)糊精包含物。為此目的，化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物還可用脂質(zhì)體包膠。方法雌激素受體結(jié)合研究新的選擇性雌激素的結(jié)合親和性在使用3H-雌二醇作為鼠前列腺和鼠子宮的雌激素受體制劑的配體的競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。按照Testas等人的方法(1981)(Testas，J.等人，1981，Endocrinology 1091287-1289)進(jìn)行前列腺胞液制劑以及使用前列腺胞液的雌激素受體測(cè)試。
鼠子宮胞液制劑以及使用包含ER的胞液的受體測(cè)試基本上如Stack和Gorski，1985所述(Stack，Gorski 1985，Endocrinology 117，2024-2032)進(jìn)行，其改進(jìn)部分如Fuhrmann等人(1995)(Fuhrmann，U.等人，1995，Contraception 5145-52)所述。
本發(fā)明中描述的物質(zhì)對(duì)鼠前列腺的雌激素受體的結(jié)合親和性比對(duì)鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合親和性高。在此情況下，假設(shè)ERβ在鼠前列腺中與ERα相比占主導(dǎo)地位，而ERα在鼠子宮中與ERβ相比占主導(dǎo)地位。表1顯示了對(duì)前列腺和子宮受體的結(jié)合的比，定量地與人ERβ和鼠ERα的相對(duì)結(jié)合親和性的商一致(根據(jù)Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)(表1)。
另外，前列腺-ER對(duì)子宮-ER測(cè)試系統(tǒng)的可預(yù)測(cè)性是相對(duì)于組織選擇性作用通過(guò)體內(nèi)研究證實(shí)。對(duì)前列腺-ER具有優(yōu)先作用的物質(zhì)在體內(nèi)相對(duì)于骨和子宮作用是分離的，其中有利于對(duì)骨的作用(表2)。骨研究三月齡雌性鼠被切除卵巢，并在手術(shù)后立即用測(cè)試化合物每日治療一次，共進(jìn)行28天。在花生油/乙醇中進(jìn)行皮下給藥。在最后一次給藥的那一天殺死動(dòng)物，然后切除脛骨和子宮。稱(chēng)重子宮，然后固定并處理用于組織學(xué)研究。在制得的長(zhǎng)骨上用pQCT(定量計(jì)算機(jī)斷層掃描)體外進(jìn)行骨密度測(cè)量。在距離近脛骨的關(guān)節(jié)球4-6mm處進(jìn)行測(cè)量。
在測(cè)量區(qū)域中，卵巢切除降低了柱骨的密度約400-300mgCa2+/cm3。用根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物治療，預(yù)防或者抑制了骨密度的降低。測(cè)量在近脛骨中的骨密度。
表2顯示了根據(jù)本發(fā)明使用的化合物雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇、實(shí)施例3、4、9、10以及化合物7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇以及7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的結(jié)果。
它們表明對(duì)鼠前列腺的雌激素受體的結(jié)合親和性高于對(duì)鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合親和性；對(duì)于化合物雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，ER(RBA)鼠前列腺＝50，而ER(RBA)鼠子宮＝9。雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在非常大的不同量時(shí)在體內(nèi)反映了這一點(diǎn)，其相對(duì)于骨質(zhì)丟失產(chǎn)生了50％的骨保護(hù)作用(3μg/動(dòng)物)或50％的子宮刺激作用(30μg/動(dòng)物)，而骨質(zhì)丟失可在經(jīng)卵巢切除、未經(jīng)治療的雌性動(dòng)物中于卵巢切除術(shù)后28天測(cè)量，其與完整動(dòng)物不同，該完整動(dòng)物進(jìn)行sham手術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的雌激素的血管作用是在ApoE-擊倒鼠中測(cè)量的，如R.Elhage等人，1997(Elhage，R.等人，1997，Arteriosclerosis，Thrombosisand Vascular Biology 172679-2684)所述。
為檢測(cè)雌激素在腦功能方面的作用，使用催產(chǎn)素受體mRNA表達(dá)作為替代參數(shù)(Hrabovszky，E.等人1998，Endocrinology 13392600-2604)。卵巢切除鼠用測(cè)試物質(zhì)或者載體(給藥皮下或口服，每日六次)處理7天。在首次給藥后的第7天，殺死動(dòng)物，測(cè)定子宮重量，然后通過(guò)合適腦部分中的原位雜交研究催產(chǎn)素受體mRNA水平。根據(jù)子宮生長(zhǎng)的刺激作用以及催產(chǎn)素受體mRNA的誘導(dǎo)測(cè)定ED50值。
另一種證實(shí)根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的體內(nèi)解離雌激素作用的可能方法是，在一次性在鼠中給藥所述物質(zhì)后，測(cè)定對(duì)ERβ富集的腦區(qū)域中5HT2a受體和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以及mRNA水平的影響。與對(duì)血清素受體及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的影響相比，測(cè)量對(duì)LH分泌的作用。與鼠子宮雌激素受體相比，對(duì)鼠前列腺具有更高結(jié)合性的物質(zhì)可強(qiáng)效地增加血清素受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)(與它們對(duì)LH釋放的陽(yáng)性結(jié)果相比)。使用放射活性配體在腦區(qū)域中測(cè)定血清素受體的密度，然后使用原位雜交技術(shù)測(cè)定相應(yīng)的mRNA。該方法描述于以下文獻(xiàn)中G.Fink&B.E.H.Sumner 1996 Nature 383306；B.E.H.Sumner等人1999 Molecular BrainResearch。根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備在制備根據(jù)本發(fā)明的化合物，即、雌-1，3，5(10)-三烯-3，16ζ-二醇的改性/取代衍生物時(shí)，主要使用兩種常規(guī)的策略。
一方面，特別是可以使用雌-1，3，5(10)-三烯-3，16ζ-二醇之3，16-經(jīng)保護(hù)的衍生物，然而為改性骨架的每個(gè)位置，也可任選地使用游離二醇。
合成11-硝酸酯是一個(gè)典型的例子。已知的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇二乙酸酯(J.Biol.Chem.1955，213，343)首先根據(jù)Sykes等人的方法(Tetrahedron Letters 1971，3393)在C(9)和C(11)位被氧化，形成起始點(diǎn)。還原性除去芐基C(9)-羥基，產(chǎn)生用二乙酸酯保護(hù)的雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β，16β-三醇-11-硝酸酯。皂化后，通過(guò)C(16)-羥基的轉(zhuǎn)化，形成雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的差向異構(gòu)11-硝酸酯。如果選擇雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇作為起始點(diǎn)，如上概括的合成路線的順序也可顛倒。以此方式，16α-羥基系列中的11-硝酸酯可首先制得。由中間產(chǎn)物產(chǎn)生的其他化合物，如雌-1，3，5(10)-三烯-3，9，11β，16ζ-四醇的11-硝酸酯也可在斷裂C(3)、C(16)處的保護(hù)基后得到。
另一方面，通過(guò)氧官能團(tuán)由C(17)向C(16)的轉(zhuǎn)移(Z.Chem.1970，221)，可提供用已知方法(其是特征性而非限制性的合成方法，還可以與幾種取代基組合用于在雌酮骨架上形成代表性的取代模式，所述合成方法例如是C(1)J.Chem.Soc.(C)1968，2915；C(7)Steroids 54，1989，71；C(8α)Tetrahedron Letters 1991，743；C(8β)Tetrahedron Letters 1964，1763；Tetrahedron 1969，25，4011；J.Org.Chem.1970，35，468；C(11)J.Steroid Biochem.31，1988，549；Tetrahedron 33，1977，609以及J.Org.Chem.60，1995，5316；C(9)DE-OS 2035879，J.Chem.Soc.Perk.1，1973，2095；C(15)J.Chem.Soc.Perk.1，1996，1269；C(13α)MendeleevCommun.1994，187；C(14β)Z.Chem.23，1983，401)大量得到的相應(yīng)改性的雌酮類(lèi)似物。但是，新型的雌酮衍生物也適合于該目的。
在將取代基引入甾體骨架的7-位時(shí)，在大多數(shù)情況下，產(chǎn)生7α-和7β-位異構(gòu)體。這些異構(gòu)體可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如通過(guò)色譜法，分離成單個(gè)的異構(gòu)體。
對(duì)于8α-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮的C(3)-甲基醚(Bull.Soc.Chim.Fr.1967，561)，以下將給出更詳細(xì)的典型描述。在通過(guò)與苯基磺酰肼的反應(yīng)簡(jiǎn)單地將酮轉(zhuǎn)化為磺?；旰?，在分解反應(yīng)(Z.Chem.1970，10，221-2；Liebigs Ann.Chem.1981，1973-81)中進(jìn)行C(16)-C(17)烯烴的形成，在其上區(qū)域/立體控制性地加成次溴化物(hypobromide)。還原性脫鹵以及脫除3-位上的保護(hù)基，產(chǎn)生16β-醇，該醇可根據(jù)已知方法轉(zhuǎn)化為16β-差向異構(gòu)體。
在C16上引入羥基的另一個(gè)方法是用立體精確性的硼烷類(lèi)化合物對(duì)16(17)-雙鍵進(jìn)行硼氫化。已知該反應(yīng)產(chǎn)生16-加氧的產(chǎn)物(IndianJ.Chem.1971，9，287-8)。其結(jié)果是，3-甲氧基雌-1，3，5(10)，16-四烯和3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)，16-四烯與9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷反應(yīng)，在用堿性過(guò)氧化氫氧化后產(chǎn)生16α-羥基雌三烯。在該反應(yīng)中最小程度地形成差向異構(gòu)體16β-羥基甾體。斷裂3-甲氧基后，得到雌-1，3，5(10)-3，16α-二醇。例如通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)(Synthesis 1980，1)轉(zhuǎn)化C16位處的構(gòu)型，則又得到16β-羥基雌三烯。
上述合成方法的廣泛適用性在其他的實(shí)施例中被證明，例如3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(Helv.Chim.Acta 1967，281)或者1，3-二甲氧基-1，3，5(10)-三烯-17-酮(J.Org.Chem.1967，32，4078)。
中心C(16)-C(17)烯烴中間體階段的制備并不局限于芳基磺?；攴āＨ绻摅w骨架上的取代基不適應(yīng)于烯烴化的堿性反應(yīng)條件，作為替代方法也可以使用其他方法，特別是將C(17)酮轉(zhuǎn)化為乙烯基碘(Tetrahedron 1988，147)或者烯醇triflates(Tetrahedron Letters 1984，4821)以及它們隨后的還原反應(yīng)。
如果選擇的合成路徑是由C(16)-酮衍生物來(lái)進(jìn)行，該衍生物再轉(zhuǎn)化為C(16)b-醇或者通過(guò)轉(zhuǎn)化被轉(zhuǎn)化為C(16)a-醇，則也可選擇C(17)酮向C(16)酮轉(zhuǎn)移的可能性。具體的例子可參考J.Chem.Soc.Perk.1，1976，1350。
在根據(jù)本發(fā)明的16-羥基雌三烯的C15和17上引入氟原子可通過(guò)15-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯或者17-氟雌-1，3，5(10)16-四烯與立體精確性的硼烷類(lèi)化合物的硼氫化反應(yīng)以及與堿性過(guò)氧化氫的氧化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。15-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯可例如由15-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮來(lái)合成。首先，在C15上的仲羥基必須被氟原子取代。在此方面，例如將可根據(jù)US-PS 3375174得到的15α-羥基雌酮用已知的方法，通過(guò)與二乙氨基三氟化硫反應(yīng)，或者相應(yīng)的15α-甲磺酸酯與四-正丁基氟化銨反應(yīng)(J.Chem.Res.(M)1979，4728-55)，轉(zhuǎn)化為15β-氟雌酮。
如此得到的15β-氟雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮轉(zhuǎn)化為甲苯磺酰基腙。15-氟化的甲苯磺?；甑腂amford-Stevens反應(yīng)產(chǎn)生15-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯，其對(duì)于引入16-羥基是必須的。17-氟雌-1，3，5(10)16-四烯對(duì)于合成17-氟化的16-羥基雌三烯為必須的，該四烯可根據(jù)已知的方法來(lái)獲得。通過(guò)與四氟化硫(J.Org.Chem.1971，36，818-20)或者二烷基氨基三氟化硫如二乙氨基三氟化硫(US-PS 3976691)的反應(yīng)，相應(yīng)的酮轉(zhuǎn)化為屬類(lèi)二氟化物。根據(jù)US-PS3413321，在惰性溶劑中與氧化鋁一起加熱，由此可從屬類(lèi)二氟化物中除去氟化氫，并得到氟代烯烴。另外，此等氟代烯烴可直接由酮得到，如果酮與二乙氨基三氟化硫在極性溶劑中反應(yīng)，同時(shí)添加強(qiáng)酸如發(fā)煙硫酸(US-PS 4212815)。在與立體精確性硼烷類(lèi)化合物反應(yīng)并隨后用堿性過(guò)氧化氫氧化后，US-PS 3413321中描述的17-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇可轉(zhuǎn)化為17β-氟雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
進(jìn)一步修飾時(shí)，引入雙鍵是有用的。在本發(fā)明中除作為選擇性雌激素的藥理學(xué)重要性外，這些不飽和的衍生物對(duì)于合成新型的16-羥基雌-1，3，5(10)-三烯是有價(jià)值的中間體。以下將解釋引入9(11)-雙鍵的步驟。通過(guò)二甲基dioxiram將A環(huán)芳香甾體轉(zhuǎn)化為9α-羥基甾體；其脫氫化產(chǎn)生雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯(Tetrahedron 1994，50，10709-20)。通過(guò)原位制備的二甲基dioxiram對(duì)18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯的作用，可制備相應(yīng)的9α-羥基化合物。該叔醇的脫氫化反應(yīng)產(chǎn)生18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯。皂化后，得到18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物如實(shí)施例中所述制備。通式I的其他化合物可通過(guò)類(lèi)似的方法來(lái)得到，其中可使用與實(shí)施例中所述的試劑類(lèi)似的試劑。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對(duì)游離羥基進(jìn)行醚化和/或酯化。
實(shí)施例18α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-17-苯基磺酰基腙將5.68g(20mmol)的3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮和4.30g(25mmol)的苯磺酰肼在70ml乙醇中的懸浮液與3滴濃鹽酸混合，然后在80-90℃的浴溫下反應(yīng)3小時(shí)，同時(shí)劇烈攪拌。反應(yīng)溶液冷卻后，抽吸沉淀出的產(chǎn)物，用少量冷乙醇重新洗滌，然后真空干燥腙。得到8.10g(92％)的產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為183-185℃。3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)，16-四烯在無(wú)濕氣的環(huán)境(氬氣氛)中將8.10g(18.5mmol)的上述腙在140ml無(wú)水乙醚中的懸浮液在冰浴中冷卻至0℃，然后逐滴地與在乙醚中的36ml(57mmol)甲基鋰混合。添加完畢后，除去冰浴，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。處理時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并小心地與飽和氯化銨水溶液(30ml)混合，同時(shí)劇烈攪拌。該混合物與乙酸乙酯混合，有機(jī)相用水/鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(己烷/乙酸乙酯95∶5)。得到3.60g(72％)的產(chǎn)物。17α-溴-3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇將3.40g(12.67mmol)的烯烴溶解在75ml的二甲基亞砜中形成溶液，并與5ml的水混合，然后分批地添加2.80g(15.75mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺，同時(shí)劇烈地?cái)嚢?。在室溫下反?yīng)4.5小時(shí)后進(jìn)行處理，將反應(yīng)溶液傾倒至水中，用乙酸乙酯(300ml)萃取，有機(jī)相用水、然后鹽水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(甲苯/丙酮9∶1)，產(chǎn)生3.50g(75％)油狀產(chǎn)物。3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇將3.50g(9.60mmol)的17α-溴-3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇、3.50g(12.03mmol)的氫化三丁基錫和50mg偶氮二異丁基腈在30ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液在氬氣中于攪拌下回流2小時(shí)。處理時(shí)，將其冷卻，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)濃縮，并將殘留物溶解在乙酸乙酯(300ml)中。用鹽酸溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相后，在硫酸鈉上干燥。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/乙酸乙酯，9∶1)，得到2.70g(98％)的產(chǎn)物。8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(1)在無(wú)濕氣的環(huán)境中，于氬氣氛下使1.10g(3.80mmol)甲基醚在35ml二異丁基鋁/甲苯(1.2M溶液)中的溶液回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后在攪拌下小心地與乙酸乙酯/水和。產(chǎn)生的沉淀物過(guò)濾分離，徹底地用乙酸乙酯重新洗滌，然后真空濃縮有機(jī)相。粗產(chǎn)物在丙酮/己烷中重結(jié)晶，得到678mg(65％)的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為181-182℃，旋轉(zhuǎn)[α]D＝+13.6°(c0.52，CH3OH)。
實(shí)施例28α-雌-1， 3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇逐滴地將溶解于2ml甲苯中的1.22ml(7.85mmol)偶氮二羧酸二乙基酯緩慢添加至1.50g(5.24mmol)3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇、2.06g(7.85mmol)三苯基膦和0.3ml甲酸于10ml甲苯中的混合物內(nèi)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。然后使其在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。處理時(shí)，溶解在乙酸乙酯(300ml)中，有機(jī)相用水/鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(己烷/丙酮，直至4∶1的梯度)。得到1.40g的16α-甲酸酯，將其溶解在50ml的3％甲醇?xì)溲趸浫芤褐羞M(jìn)行皂化。室溫下1小時(shí)后，與鹽酸溶液混合，溶解在乙酸乙酯(300ml)中，有機(jī)相用水/鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/乙酸乙酯，直至7∶3的梯度)，得到940mg(63％)的產(chǎn)物。8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(2)在無(wú)濕氣的環(huán)境中，于氬氣氛下使740mg(2.58mmol)甲基醚在25ml二異丁基鋁/甲苯(1.2M溶液)中的溶液回流4小時(shí)(浴溫為130℃)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后在攪拌下小心地與乙酸乙酯/水混合。過(guò)濾分離所產(chǎn)生的沉淀物，徹底地用乙酸乙酯重新洗滌，然后真空濃縮有機(jī)相。粗產(chǎn)物在丙酮/己烷中重結(jié)晶，得到323mg(46％)的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為239-240℃，旋轉(zhuǎn)[α]D＝+19.8°(c0.52，CH3OH)。
實(shí)施例37α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-17-苯基磺酰基腙由4.70g(15.75mmol)的3-甲氧基-7α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮制備4.70g(66％)的苯磺?；辏涫窃诶鋮s反應(yīng)混合物時(shí)結(jié)晶出來(lái)的，其熔點(diǎn)為167-170℃。3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)，16-四烯烯烴化4.40g(9.72mmol)的苯基磺?；?，然后在硅膠上進(jìn)行色譜分離(己烷/乙酸乙酯，9∶1)，用乙醇結(jié)晶，得到白色鱗片狀的烯烴2.35g(85％)，其熔點(diǎn)為114-116℃。17α-溴-3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇2.00g(7.08mmol)的烯烴與溴代醇反應(yīng)，產(chǎn)生2.14g(80％)的加成物，其熔點(diǎn)為145-146℃(乙醚/戊烷)，同時(shí)分解。3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇通過(guò)還原性脫鹵素，由1.94g(5.12mmol)的溴化物得到無(wú)定形的產(chǎn)物1.40g(91％)。7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(3)斷裂1.40g(4.66mmol)的甲基醚，形成1.25g(92％)的二醇，其熔點(diǎn)為209-210℃(丙酮/己烷)，[α]D＝+73.8°(c0.52，CH3OH)。
實(shí)施例47α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(4)在C(16)進(jìn)行差向異構(gòu)化/皂化，可由0.74g(2.58mmol)的3，16β-二醇得到0.434g(59％)的16α-衍生物，其熔點(diǎn)為217-219℃(丙酮/己烷)，[α]D＝+84.4°(c0.52，CH3OH)。
實(shí)施例51-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-17-苯基磺?；旮鶕?jù)形成腙的總方法，3.14g(10mmol)的1，3-二甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮可制得4.0g(85％)的17-苯磺?；?，其是由乙醇反應(yīng)溶液中重結(jié)晶出來(lái)的，熔點(diǎn)為200-202℃。1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)，16-四烯烯烴化4.0g(8.54mmol)的腙，在色譜分離后用乙醇重結(jié)晶，得到1.96g(76％)的四烯，其熔點(diǎn)為109-111℃。1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇1.50g(5.03mmol)的烯烴與溴代醇反應(yīng)，然后脫鹵素，得到0.872g(55％)的16β-醇。1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇轉(zhuǎn)化0.50g(1.58mmol)的16β-醇，得到0.46g(92％)的16α-差向異構(gòu)體。1-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(5)對(duì)0.25g(0.79mmol)的1，3-二甲氧基衍生物進(jìn)行單脫甲基化，得到0.18g(75％)的甲氧基二醇，其在甲苯中研磨后的熔點(diǎn)為90-93℃。
實(shí)施例61-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(6)使16α系列中的二甲氧基衍生物0.35g(1.11mmol)脫甲基，得到0.218g(65％)的單甲基醚，其熔點(diǎn)為240-242℃(丙酮/氯仿)。
實(shí)施例73，11β，16β-三羥基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯在室溫下將8.00g(29.4mmol)的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇引入至50ml吡啶中，在攪拌下與10ml的乙酸酐混合，然后反應(yīng)過(guò)夜。處理時(shí)，將反應(yīng)混合物傾倒至冰水(3升)中，由此使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾收集沉淀物，用蒸餾水徹底洗滌，干燥，然后溶解在二氯甲烷(500ml)中。有機(jī)相用稀碳酸氫鹽溶液和水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。有機(jī)殘留物用丙酮/己烷重結(jié)晶，得到8.40g(80％)。3，16β-二乙酰氧基-9，11β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯在10分鐘的時(shí)間內(nèi)使7.85g(22.0mmol)的3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯在200ml乙酸(90％)中的懸浮液分批地與60.31g(110mmol)硝酸鈰銨混合，同時(shí)攪拌。在反應(yīng)期間甾體離析物進(jìn)入溶液中。5小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾倒在冰水(6升)中，然后抽吸黃紅色沉淀物，并在空氣中干燥。粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(600ml)中，有機(jī)相用水/鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。紅棕色粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/乙酸乙酯，9∶1)，得到5.10g(53％)，熔點(diǎn)173-175℃(丙酮/己烷)。3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇-11β-硝酸酯將5.0ml的三氟化硼-乙醚合物逐滴地添加在2.42g(5.58mmol)的3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-9，11β-二醇-11-硝酸酯和2.90ml(18.31mmol)的三乙基硅烷在冷卻至-15℃的60ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液內(nèi)，同時(shí)攪拌。首先使其在-15℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后在0℃下再反應(yīng)1小時(shí)，接著將反應(yīng)混合物攪拌加入至包含碳酸氫鹽的冰水中。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物混合物，有機(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(己烷/乙酸乙酯，直至7∶3的梯度)，得到1.58g(68％)，熔點(diǎn)為188-190℃(丙酮/己烷)。3，11β，16β-三羥基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯(7)將1.31g(3.14mmol)的上述二乙酸酯溶解在60ml二氯甲烷中，與20ml的甲醇?xì)溲趸浫芤?3％)混合，然后在保護(hù)氣體(氬氣)中攪拌4小時(shí)。處理時(shí)，與500μl乙酸混合，用二氯甲烷稀釋?zhuān)袡C(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物用二氯甲烷重結(jié)晶，得到874mg(83％)，熔點(diǎn)為170-171℃，同時(shí)分解。[α]D＝+68.9°(c0.52，CH3OH)。
實(shí)施例83，11β，16α-三羥基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯(8)將2.26g(8.62mmol)三苯基膦和325μl的甲酸添加至820mg(2.46mmol)3，16β-二醇在25ml無(wú)水四氫呋中的溶液內(nèi)。在室溫下向上述溶液中逐滴緩慢添加1.34ml(8.62mmol)的偶氮二羧酸二乙酯，同時(shí)攪拌。添加完畢后，在室溫下再攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)溶液傾倒至水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水/鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物溶解在20ml的二氯甲烷中，與10ml的甲醇?xì)溲趸浫芤?3％)混合，然后在沒(méi)有大氣氧的環(huán)境中于室溫下攪拌2.5小時(shí)。處理時(shí)，用稀鹽酸酸化，用二氯甲烷(200ml)萃取，用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/丙酮，直至4∶1的梯度)，產(chǎn)生704mg(85％)的泡沫；[α]D＝+71.4°(c0.50，CH3OH)。
實(shí)施例918a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在保護(hù)氣體中將7.41g的3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)，16-四烯溶解在50ml無(wú)水四氫呋喃中，然后與6.4g的9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷混合。在室溫下攪拌至反應(yīng)完全。接著與75ml的水混合。氣體產(chǎn)生完全后，添加45ml的3M氫氧化鈉溶液。在反應(yīng)混合物中緩慢滴加45ml的過(guò)氧化氫溶液(30％)，同時(shí)進(jìn)行冷卻。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯3+1)，產(chǎn)生6.03g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。由甲醇中重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體，閃點(diǎn)為109-111℃，[α]D＝+71°(氯仿，c＝1.02)。18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(9)在保護(hù)氣體下將2g的3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇懸浮于40ml的甲苯中。將氫化二異丁基鋁在甲苯中的溶液(30％vol)共26ml滴加在上述懸浮液中，然后回流至反應(yīng)完全(約10小時(shí))。在冷卻下小心加入10.6ml的乙醇和32ml的半濃縮鹽酸。用乙酸乙酯萃取后，得到1.85g的粗18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.34g的無(wú)色晶體，閃點(diǎn)為194-198℃，[α]D＝+69°(二氧六環(huán)，c＝0.99)。
實(shí)施例1018a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(10)將0.5g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇溶解在25ml的甲苯中，該甲苯中添加有3.66g的三苯基膦和3.42g的4-硝基苯甲酸。在上述溶液中緩慢滴加6.4ml的二乙基偶氮二羧酸酯溶液(40％甲苯溶液)。在室溫下反應(yīng)48小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)袡C(jī)相用碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌。在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)濃縮。
將所得的產(chǎn)物溶解在30ml的甲醇中，然后與4.82g的碳酸鉀混合。在室溫下攪拌至皂化完成。處理時(shí)，蒸發(fā)掉大部分的甲醇，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。用氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)濃縮后，得到0.45g的粗18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。由乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.26g的無(wú)色晶體，其閃點(diǎn)為210-213℃，[α]D＝+67°(二氧六環(huán)，c＝1.01)。
實(shí)施例1118a-高雌-1，3， 5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯使1g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇與4ml吡啶、4ml乙酸酐和10mg的4-二甲基氨基吡啶混合，然后放置過(guò)夜。處理時(shí)，與冰混合，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸銅溶液(10％)以及飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。分離出無(wú)色泡沫狀的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯1.32g；[α]D＝+50°(氯仿，c＝1.08)。18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯將1.32g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯添加在由12ml二氯甲烷、18ml水、15ml丙酮、5.4g碳酸氫鈉和12mg四正丁基硫酸氫銨組成的混合物中。在溫度平衡至10℃后，連續(xù)地添加11.1g的單過(guò)硫酸鉀(Caroat)。在10℃下攪拌反應(yīng)混合物4.5小時(shí)。接著過(guò)濾分離除去鹽，然后分離濾液中的有機(jī)相。含水相隨后用二氯甲烷重新萃取，而合并的萃取液在硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到1.73g的粗9α-羥基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯。將該物質(zhì)溶解在12ml的二氯甲烷中。使溶液的溫度平衡至-10℃，然后與0.16ml的硫酸(70％)混合。反應(yīng)完成后，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，并分離有機(jī)相。干燥并蒸發(fā)溶劑后，得到1.33g的棕色油。在硅膠上進(jìn)行純制(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯3+1)，得到無(wú)色泡沫狀的18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯0.63g；[α]D＝+123°(氯仿，c＝1.02)。18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇(11)將0.63g的18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯溶解在50ml的甲醇中，然后與4.72g的碳酸鉀混合。在室溫下攪拌至皂化完成。處理時(shí)，蒸發(fā)掉大部分的甲醇，然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。用氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)濃縮后，得到黃色晶體狀的18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇0.49g；其閃點(diǎn)為196-202℃，[α]D＝+163°(二氧六環(huán)，c＝1)。
實(shí)施例12雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯類(lèi)似于實(shí)施例11，由19.9g(55.82mmol)的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯作為起始物，制得12.69g(35.8mmol，理論值的64％)的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯。雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇(12)類(lèi)似于實(shí)施例11，皂化12.5g(35.26mmol)的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯。得到幾乎無(wú)色晶體狀的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇9.53g(35.26mmol，理論值的99％)；其閃點(diǎn)為237-244℃，[α]D＝+163°(二氧六環(huán)，c＝1.12)。
實(shí)施例1313α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-17-甲苯磺?；禄?13α-雌-1，3，5(10)-三烯在15ml由乙醇和冰乙酸(4+1，v/v)組成的混合物中回流2.5g(8.79mmol)的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮和1.96g(10.55mmol)的甲苯磺酸肼6小時(shí)。經(jīng)冷卻的反應(yīng)溶液與飽和碳酸氫鈉溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。得到的暗棕色油在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4+1)。得到2.49g的無(wú)色非晶體固體；[α]D＝-58°(二氧六環(huán)，c＝0.99)。3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)，16-四烯將2.43g(5.37mmol)的3-甲氧基-17-甲苯磺?；禄?13α-雌-1，3，5(10)-三烯懸浮在20ml的無(wú)水甲基-叔丁基醚中。在該懸浮液中緩慢滴加1.61ml的10M正丁基鋰己烷溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)。在冷卻的同時(shí)，滴加50ml的飽和氯化銨溶液。分離有機(jī)相后，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用水及飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。粗產(chǎn)物(2.1g的棕色油)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，由此得到無(wú)色油狀的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)，16-四烯0.81g；[α]D＝-6°(氯仿，c＝0.94)。3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇在保護(hù)氣體中將0.81g(3mmol)的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)，16-四烯溶解在10ml無(wú)水四氫呋喃中，然后與0.73g的9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷混合。在室溫下攪拌至反應(yīng)完全。然后與15ml的水混合。氣體產(chǎn)生完全后，添加7.8ml的3M氫氧化鈉溶液。在該反應(yīng)混合物中緩慢滴加7.8ml的過(guò)氧化氫溶液(30％)，同時(shí)冷卻。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4+1)，產(chǎn)生無(wú)色油狀的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇604mg。13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(13)在保護(hù)氣體下將0.55g的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇溶解在10ml甲苯中。在該溶液中滴加由2.3ml氫化二異丁基鋁和5.4ml甲苯組成的混合物，然后回流至反應(yīng)完全(約4小時(shí))。在冷卻的反應(yīng)液中添加2.1ml的乙醇，然后在冷卻的同時(shí)小心地添加6ml的半濃縮的鹽酸。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相洗滌至中性，然后在硫酸鎂上干燥。得到362mg的13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。用甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為224-231℃；[α]D＝+61°(吡啶，c＝1.13)。
實(shí)施例149β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-17-甲苯磺酰肼基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯類(lèi)似于實(shí)施例13制得無(wú)色泡沫。3-甲氧基-9β-雌-1，3，5(10)，16-四烯類(lèi)似于實(shí)施例13制得無(wú)色油。3-甲氧基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇類(lèi)似于實(shí)施例13制得無(wú)色油。9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(14)類(lèi)似于實(shí)施例13制得無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為140-145℃；[α]D＝-91°(二氧六環(huán)，c＝0.98)。
實(shí)施例153，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯在保護(hù)氣體下將4g氫化鈉(80％，在石蠟油中，25.52mmol)添加在32ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中。在該混合物中滴加7.67g(26.97mmol)的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在40ml四氫呋喃中的溶液。在氣體產(chǎn)生完全后，添加13.84g(80.91mmol)的芐基溴。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液緩慢滴加在水(約1升)中。用乙酸乙酯萃取后，得到14g的棕色油。在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到無(wú)色油狀的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯10.2g(21.9mmol，理論值的81.3％)，[α]D＝+110°(氯仿，c＝1.01)。3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇在保護(hù)氣體下將10g(21.5mmol)的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯溶解在60ml無(wú)水四氫呋喃中，然后添加12.9g(107.61mmol)的兒茶酚硼烷和0.99g(43.1mmol)的硼氫化鋰。反應(yīng)完全后，用100ml的水小心水解。接著添加95ml的3N氫氧化鈉溶液，然后滴加95ml的過(guò)氧化氫(30％)，同時(shí)冷卻。在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4+1)，產(chǎn)生無(wú)色泡沫狀的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇8.73g(18.08mmol，理論值的84％)；[α]D＝-48°(氯仿，c＝0.96)。3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(15)將0.89g(1.84mmol)的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇溶解在20ml的二氯甲烷中，然后與0.98g(4.6mmol)氯鉻酸吡啶混合。攪拌4小時(shí)。用四氯化碳稀釋反應(yīng)混合物，然后在硅膠上過(guò)濾。濾液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4+1)，得到無(wú)色固體狀的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮0.63g(1.31mmol，理論值的71％)；[α]D＝+177°(氯仿，c＝0.96)；IR(νC＝O)＝1705cm-1。
實(shí)施例163，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯類(lèi)似于實(shí)施例15，由8.7g(31.17mmol)的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇得到無(wú)色油狀的3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯12.83g(28.47mmol，理論值的8％)，[α]D＝+96°(氯仿，c＝1)。3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇類(lèi)似于實(shí)施例15，由12.74g(28.27mmol)的3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯得到無(wú)色固體狀的3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇9.43g(20.02mmol，理論值的71％)；[α]D＝-44°(氯仿，c＝1.02)。3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(16)類(lèi)似于實(shí)施例15，由3g(6.4mmol)的3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇得到3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮1.91g(4.09mmol，理論值的64％)；[α]D＝+197°(氯仿，c＝0.96)；IR(νC＝O)＝1709cm-1。
實(shí)施例179α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮在保護(hù)氣體下將0.8g(7.13mmol)的叔丁基鉀溶解在6.26ml的叔丁醇中。將0.8g(1.66mmol)的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮溶解在15.57ml的碘甲烷中，然后滴加在第一個(gè)溶液中。15分鐘后，添加50ml的飽和氯化鈉溶液。用乙酸乙酯萃取，得到黃色泡沫，其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7+1)，得到無(wú)色泡沫狀的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮0.6g(1.21mmol，理論值的73％)，[α]D＝+216°(氯仿，c＝1.03)；IR(νC＝O)＝1705cm-1。3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯將0.76g(1.54mmol)的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮引入裝有5ml三乙二醇的燒瓶中。在該混合物中添加2.16g(38.15mmol)氫氧化鉀在15ml三乙二醇中的溶液以及1.54g(30.8mmol)的水合肼。該混合物在210℃下加熱4小時(shí)。與飽和氯化鈉溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用稀鹽酸、水及氯化鈉溶液洗滌。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯14+1)，產(chǎn)生無(wú)色油狀的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯0.66g(1.37mmol，理論值的89％)；[α]D＝+47°(氯仿，c＝0.93)。9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(17)將0.65g(1.37mmol)的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯溶解在20ml的四氫呋喃中，與0.65g鈀-碳(10％鈀)混合，然后氫化。濾除催化劑，然后蒸發(fā)濃縮濾液，由此得到9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇0.4g(1.33mmol，理論值的97％)。用甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為210-215℃；[α]D＝+72°(二氧六環(huán)，c＝0.99)。
實(shí)施例189α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮類(lèi)似于實(shí)施例17，用0.497g(1.06mmol)的3，16α-二(芐氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮得到無(wú)色泡沫狀的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮0.379g(0.78mmol，理論值的73％)，[α]D＝+213°(氯仿，c＝1.03)；IR(νC＝O)＝1709cm-1。3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯類(lèi)似于實(shí)施例17，用0.715g(1.48mmol)的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮得到無(wú)色油狀的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯0.458g(0.98mmol，理論值的66％)；[α]D＝+61°(氯仿，c＝1.16)。9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(18)類(lèi)似于實(shí)施例17，用0.476g(1.01mmol)的3，16α-二(芐氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯得到9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇0.292g(1mmol，理論值的99％)。重結(jié)晶得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為182-186℃；[α]D＝+77°(二氧六環(huán)，c＝0.99)。
實(shí)施例1911β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(芐氧基)-11α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇在保護(hù)氣體下將0.6g(1.25mmol)的3，16α-二(芐氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮溶解在20ml的無(wú)水四氫呋喃中。該溶液冷卻至-15℃，然后與4.17ml的3M甲基溴化鎂溶液混合。反應(yīng)完全后，添加飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯6+1)，得到無(wú)色油狀的3，16α-二(芐氧基)-11α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇0.59g(1.18mmol，理論值的95％)，[α]D＝-1°(氯仿，c＝0.99)。3，16α-二(芐氧基)-11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯在保護(hù)氣體下將0.5g(1mmol)的3，16α-二(芐氧基)-11α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇溶解在二氯甲烷中，然后與1.75g(2.4ml，15.3mmol)的三乙基硅烷混合。冷卻至-10℃，然后與5.69g(5ml，40mmol)的三氟化硼乙醚合物混合。反應(yīng)完全后，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，然后萃取。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9+1)，分離出無(wú)色油狀的3，16α-二(芐氧基)-11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯0.327g(0.68mmol，理論值的68％)；[α]D＝+119°(氯仿，c＝0.93)。11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(19)將0.45g(0.93mmol)的3，16α-二(芐氧基)-11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯溶解在20ml的四氫呋喃中，與0.45g鈀-碳(10％鈀)混合，然后氫化。濾除催化劑，然后蒸發(fā)濃縮濾液，由此得到11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇0.264g(0.87mmol，理論值的94％)。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為244-251℃；[α]D＝+197°(二氧六環(huán)，c＝1.07)。
實(shí)施例2011β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(20)將0.1g(0.33mmol)的11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇溶解在甲苯中，該甲苯中添加有0.35g(1.33mmol)的三苯基膦和0.22g(1.33mmol)的4-硝基苯甲酸。向其中緩慢滴加0.6ml(1.33mmol)的二乙基偶氮二羧酸酯溶液(40％甲苯溶液)。將其加熱至50℃，直至反應(yīng)完全。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓笥锰妓釟溻c溶液、水及氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)濃縮。
將得到的產(chǎn)物溶解在20ml的甲醇中，然后與0.81g(5.85mmol)的碳酸鉀混合。在室溫下攪拌至皂化完全。處理時(shí)，蒸發(fā)出大部分的甲醇，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。用氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯2+1)，由此得到0.79g(0.26mmol，理論值的78％)的11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為175-188℃；[α]D＝+148°(二氧六環(huán)，c＝0.95)。
實(shí)施例2111β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(芐氧基)-11α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇類(lèi)似于實(shí)施例19制備無(wú)色油狀物，[α]D＝+2°(氯仿，c＝0.92)。3，16α-二(芐氧基)-11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯類(lèi)似于實(shí)施例19制得無(wú)色油狀物；[α]D＝+112°(氯仿，c＝1)。11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(21)類(lèi)似于實(shí)施例19進(jìn)行制備。用甲基-叔丁基醚重結(jié)晶得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為243-250℃；[α]D＝+172°(二氧六環(huán)，c＝0.96)。
實(shí)施例2211β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(22)類(lèi)似于實(shí)施例20進(jìn)行制備。用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為194-199℃；[α]D＝+177°(二氧六環(huán)，c＝0.97)。
實(shí)施例2311β-乙基-11a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(芐氧基)-11α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇類(lèi)似于實(shí)施例19制備無(wú)色油狀物。3，16α-二(芐氧基)-11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯類(lèi)似于實(shí)施例19制得無(wú)色油狀物。11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(23)類(lèi)似于實(shí)施例19制備無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為242-255℃；[α]D＝+140°(吡啶，c＝0.99)。
實(shí)施例2411β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(24)類(lèi)似于實(shí)施例20制備無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為152-156℃；[α]D＝+148°(二氧六環(huán)，c＝0.95)。
實(shí)施例2511β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(芐氧基)-11α-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇類(lèi)似于實(shí)施例19制備無(wú)色油狀物，[α]D＝-3°(氯仿，c＝1)。3，16α-二(芐氧基)-11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯類(lèi)似于實(shí)施例19制得無(wú)色油狀物；[α]D＝+97°(氯仿，c＝1)。11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(25)類(lèi)似于實(shí)施例19進(jìn)行制備。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色晶體；閃點(diǎn)為245-250℃；[α]D＝+104°(二氧六環(huán)，c＝1)。
實(shí)施例2611β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(26)類(lèi)似于實(shí)施例20制得無(wú)定形固體。
實(shí)施例2711β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇11β-甲氧基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇在6ml乙醇和4ml冰乙酸組成的混合物中回流1g(3.3mmol)的3-羥基-11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮和0.7g(3.8mmol)的甲苯-4-磺酸肼。在沸點(diǎn)反應(yīng)約5小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，然后滴加在約100ml的水中，由此分離產(chǎn)物。在正己烷中煮沸粗產(chǎn)物，由此共沸除去所含的水。
得到1.14g的產(chǎn)物(理論值的73％)。11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇將469mg(1mmol)的11β-甲氧基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇引入至15ml的四氫呋喃中。在室溫下于惰性氣體中使溶液與1ml(10mmol)的正丁基鋰溶液(10M，正己烷)混合，并同時(shí)劇烈攪拌?；亓鞣磻?yīng)溶液。反應(yīng)10分鐘并冷卻后，滴加20ml的飽和氯化銨溶液和30ml的乙酸乙酯，由此進(jìn)行處理。有機(jī)相用水/鹽水溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到170mg(理論值的60％)。11β-甲氧基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯在10ml叔丁基甲基醚和1ml吡啶中使284mg(1mmol)的11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇與0.6ml的三乙基溴硅烷反應(yīng)。1小時(shí)后，在反應(yīng)懸浮液中添加30ml的水。有機(jī)相分離、洗滌、干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。由此得到的油狀產(chǎn)物直接用于下一步(硼氫化)。產(chǎn)量380mg(理論值的95％)。11β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(27)在惰性氣體下將380mg(0.95mmol)的11β-甲氧基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯溶解在20ml的四氫呋喃中。添加464mg(3.8mmol)的9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷后，在室溫下攪拌反應(yīng)溶液，直至反應(yīng)完全。滴加5ml的水，并在氣體產(chǎn)生完全后，滴加2ml的5N氫氧化鈉溶液和2ml的30％過(guò)氧化氫溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取所得產(chǎn)物。得到的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(正己烷/氯仿/甲醇45/45/10)，然后用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶。得到無(wú)色晶體230mg(理論值的80％)。
熔點(diǎn)212-222℃，[α]20D＝+101°(二氧六環(huán)，c＝0.53)。
實(shí)施例2811β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(28)將229mg(0.76mmol)的11β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇溶解在30ml的甲苯中，該甲苯中添加有1.8g(6.8mmol)的三苯基膦和1.14g(6.8mmol)的4-硝基苯甲酸。在該溶液中滴加2.7ml(6.8mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)。在室溫下反應(yīng)24小時(shí)后，反應(yīng)溶液與乙酸乙酯混合。所得的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液萃取。有機(jī)相進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，然后將產(chǎn)物溶解在甲醇中。添加2.5g的碳酸鉀后，懸浮液回流至皂化完全。處理時(shí)，蒸發(fā)掉甲醇，然后將粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯，用水和氯化鈉溶液洗滌，然后蒸發(fā)濃縮溶液。用氯仿/環(huán)己烷重結(jié)晶后，得到幾乎無(wú)色的晶體195mg(理論值的85％)；熔點(diǎn)195-200℃，[α]20D＝+86°(二氧六環(huán)，c＝0.53)。
實(shí)施例2911β-苯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇11β-苯基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇如實(shí)施例28所述使590mg(1.71mmol)與甲苯-4-磺酸肼反應(yīng)。冷卻反應(yīng)混合物，在此情況下沉淀出一部分產(chǎn)物。抽濾固體產(chǎn)物，用乙醇洗滌，然后干燥。得到450mg的黃色晶體(理論值的51％)。仍包含在母液中的產(chǎn)物可通過(guò)萃取和相應(yīng)的色譜處理來(lái)分離(303mg，理論值的38％)。11β-苯基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇如實(shí)施例28所述，將515mg(1mmol)的11β-苯基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇與1ml(10mmol)的正丁基鋰溶液(10M，正己烷)反應(yīng)。得到450 mg的粗產(chǎn)物，其在下一步中反應(yīng)形成三乙基甲硅烷基醚。11β-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯相應(yīng)于實(shí)施例28，使450mg的11β-苯基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇(粗產(chǎn)物)反應(yīng)，形成三乙基甲硅烷基醚。由此得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，6/1)，然后真空蒸發(fā)濃縮溶液。得到油狀物，產(chǎn)量320mg(理論值的72％，相對(duì)于515mg的11β-苯基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇)。11β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(29)如實(shí)施例27所述進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，320mg(0.72mmol)的11β-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯在經(jīng)處理、在硅膠上進(jìn)行色譜純制(甲苯/乙酸乙酯，70/30)并用甲醇重結(jié)晶后，得到183mg(理論值的80％)。
熔點(diǎn)254-261℃，[α]20D＝-103°(二氧六環(huán)，c＝0.09)。
實(shí)施例3011β-苯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(30)如實(shí)施例28所述轉(zhuǎn)化16-羥基。36mg(0.1mmol)的11β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在硅膠上進(jìn)行色譜分解(甲苯/乙酸乙酯，70/30)并用甲苯重結(jié)晶后，得到25mg(理論值的69％)的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)241-247℃，[α]20D＝-93°(二氧六環(huán)，c＝0.31)。
實(shí)施例3116α-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇3-羥基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮將2.4g的18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇溶解在60ml丙酮中，其中添加有2.5ml的二氯甲烷。將該溶液冷卻至10℃，然后逐滴地與4.2ml的鉻硫酸(8mo/l的CrO3)混合。反應(yīng)完全后，與亞硫酸氫鈉溶液混合，然后蒸發(fā)掉大部分的丙酮。在殘留物中添加約100ml的水，然后抽濾出沉淀的甾體。干燥后，得到無(wú)色晶體形式的3-羥基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮2.02g；閃點(diǎn)264-266℃，[α]20D＝-115°(吡啶，c＝0.743)。16α-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(31)在約0℃下，30ml的四氫呋喃用乙炔飽和。在該溶液中添加3.4ml(8.4mmol)的正丁基鋰溶液(2.5M，甲苯)。溫度應(yīng)為0℃。在如此得到的乙炔鋰懸浮液中添加141mg(0.5mmol)3-羥基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮在10ml四氫呋喃中的溶液。在0℃下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)溶液與稀鹽酸混合。蒸餾掉四氫呋喃后，將有機(jī)殘留物溶解在甲苯中，分離各相，有機(jī)相用水洗滌，粗產(chǎn)物通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮溶液來(lái)分離。在硅膠上色譜純制產(chǎn)物(甲苯/丙酮，7/1)，然后由甲苯中結(jié)晶。得到131mg(理論值的85％)的晶體物質(zhì)。
熔點(diǎn)197-202℃，[α]20D＝+100°(二氧六環(huán)，c＝1.06)。
實(shí)施例3216β-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(32)類(lèi)似于實(shí)施例31進(jìn)行16β-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的制備。反應(yīng)溫度增加至室溫，產(chǎn)生更大比例的16β-乙炔基產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行色譜分離(環(huán)己烷/乙酸乙酯，3/1)可分離產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論值的20％，213-219℃，[α]20D＝+48°(二氧六環(huán)，c＝1.04)。
實(shí)施例3311β-氟-7α二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮將15.2g(79.8mmol)碘化銅在70ml無(wú)水四氫呋喃中的懸浮液冷卻至0℃，與28.7g(330mmol)的溴化鋰以及27.8ml的DMPU混合，在該溫度下首先攪拌30分鐘，然后冷卻至-30℃。在攪拌時(shí)，滴加52ml的甲基溴化鎂乙醚溶液(3M)，再攪拌30分鐘，然后使該灰色的懸浮液與由在60ml二氯甲烷中的10.0g(34.7mmol)11β-氟雌-4，6-二烯-3，17-二酮、24.3ml的DMPU和23ml三甲基甲硅烷基氯組成的溶液混合。添加完成后，在-30至-10℃之間的溫度下再攪拌1.5小時(shí)，除去冷浴，然后在室溫下小心地添加35ml的乙酸乙酯，同時(shí)劇烈地?cái)嚢?。處理時(shí)，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)脽o(wú)銅的飽和氯化銨水溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(己烷-乙酸乙酯，直至1∶1的梯度)，產(chǎn)量為3.1g(30％)。11β-氟-3-羥基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在260ml乙腈中使8.3g(27.2mmol)的11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮與7.0g(31.3mmol)的溴化酮(II)混合，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物7小時(shí)。處理時(shí)，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)袡C(jī)相用氯化銨水溶液、碳酸氫鈉溶液、最后水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(甲苯-乙酸乙酯，直至7∶3的梯度)，產(chǎn)量3.3g(40％)，[α]20D＝+166.8°(c＝0.5，甲醇)。3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將3.0g(9.9mmol)的11β-氟-3-羥基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解在12ml吡啶和6ml乙酸酐中，然后在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。處理時(shí)，反應(yīng)混合物在冰水中攪拌，抽濾出沉淀物，并將該沉淀物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)相首先用稀鹽酸、然后用水洗滌，接著在硫酸鈉上干燥。得到3.4g的產(chǎn)物，其已足夠純，并可用于下一步反應(yīng)中。3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)，16-四烯將3.8g(18.4mmol)的2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶添加在2.7g(7.9mmol)的3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在40ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液內(nèi)，在保護(hù)氣體(氬氣)下冷卻至0℃，然后滴加2.64ml(16mmol)的三氟甲磺酸酐，同時(shí)進(jìn)行攪拌。除去冷卻浴，并在室溫下再攪拌1.5小時(shí)。處理時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)袡C(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物(6.0g)溶解在15ml二甲基甲酰胺中，在室溫下與5.72ml的三丁基胺、0.11g(0.15mmol)的二(乙酰合)-二(三苯基膦)鈀、0.61ml(16mmol)的甲酸混合，然后在60℃的浴溫(氬氣)下攪拌30分鐘。處理時(shí)，將其傾倒至冰水上，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相首先用稀鹽酸、然后用水洗滌，接著在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(庚烷-丙酮，直至9∶1的梯度)，產(chǎn)量1.71g(66％)。11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(33a)在0℃下1.67g(5.22mmol)的3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)，16-四烯在30ml的DMSO以及2.4ml的水中的溶液分批地用1.36g的N-溴代琥珀酰亞胺補(bǔ)償，同時(shí)攪拌，NBS添加完成后除去冷卻浴，然后在室溫下再攪拌45分鐘。處理時(shí)，反應(yīng)混合物傾倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗的溴代醇(2.3g)溶解在25ml的無(wú)水四氫呋喃中，與5ml(18.6mmol)的氫化三丁基錫、第一刮勺尖的AIBN(在反應(yīng)期間總共分散200mg)混合，然后在氬氣中于80℃的高溫下攪拌10小時(shí)。處理時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)袡C(jī)相用稀鹽酸和水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。皂化時(shí)，粗產(chǎn)物溶解在50ml的甲醇和5ml的二氯甲烷中，然后與2.0g的碳酸鉀混合。反應(yīng)混合物在氬氣中攪拌1.5小時(shí)，然后傾倒在冰水中用于處理。用稀鹽酸使其成為酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗成為在硅膠上進(jìn)行色譜純制(氯仿-叔丁基-甲基醚、直至95∶5的梯度)，產(chǎn)量1.16g(75％)，熔點(diǎn)為239-240℃(分解)，[α]20D＝+96.8°(c＝0.51，甲醇)。11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(33b)使6.0g(2.0mmol)的11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇在20ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液與1.82g(6.9mmol)的三苯基膦及0.26ml的甲酸混合。在氬氣下，于室溫下向該溶液中滴加1.10ml的DEAD，同時(shí)進(jìn)行攪拌。反應(yīng)30分鐘后，與水混合，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷-乙酸乙酯，直至95∶5的梯度)。所得到的甲酸酯溶解在15ml的二氯甲烷中，與7.5ml的3％甲醇?xì)溲趸浫芤夯旌希缓笈c氬氣和室溫下放置2小時(shí)。處理時(shí)，與乙酸水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。粗產(chǎn)物用丙酮/己烷結(jié)晶。產(chǎn)量0.45g(75％)，熔點(diǎn)221-222℃(分解)，[α]20D＝+104.2°(c＝0.52，甲醇)。
類(lèi)似于實(shí)施例3和4制備以下化合物7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，熔點(diǎn)239-241℃(丙酮/己烷)；7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，熔點(diǎn)171-173℃(丙酮/己烷)；7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，無(wú)定形的
7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，熔點(diǎn)192-193℃(丙酮/己烷)；7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，無(wú)定形的；7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，熔點(diǎn)187-189℃(丙酮/己烷)；7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，熔點(diǎn)156-157℃(二氯甲烷/己烷)。
表1 *引自Kuiper et al.(1996)，Endocrinology 138863-870
表2
權(quán)利要求
1.通式I的3，16-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物 其中R1-R17相互獨(dú)立地具有以下含意R1代表鹵原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2代表鹵原子，羥基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R4代表鹵原子，具有最多10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或者完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R8代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上最多有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；R9代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R13代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R14代表α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氫原子；R15代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有-個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者代表氫原子；或者R14和R15-起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基，其可任選地被-個(gè)或多個(gè)鹵原子取代；R16代表α-或β-位上最多有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氫原子；R17代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，氫原子或羥基；B、C和D環(huán)中的虛線----任選代表一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而波折線 代表α-或β-位上相應(yīng)取代基的設(shè)置；但不包括以下化合物雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16β-二醇、16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、以及16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R17相互獨(dú)立地具有以下含意R1代表氟原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2代表氟原子，羥基，甲氧基或乙氧基，或者氫原子；R4代表氟原子，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基或乙氧基，或者氫原子；R7代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基、乙基、丙基或異丙基，α-或β-位上的三氟甲基，或者氫原子；R8代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基或乙基；R9代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基，α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上的甲基，α-或β-位上的甲氧基，α-或β-位上的苯基或3-甲基噻吩-2-基，或者α-或β-位上的氫原子；R13代表α-或β-位上的甲基或乙基；R14代表α-或β-位上的氫原子或者α-或β-位上的甲基；R15代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基，或者代表氫原子；或者R14和R15-起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基；R16代表甲基、乙基、乙炔基、丙炔基或三氟甲基；R17代表α-或β-位上的氟原子，甲基，氫原子或羥基；B、C和D環(huán)中的虛線----任選地代表碳原子9和11之間的雙鍵。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R15、R16和R17都代表氫原子。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；以及R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氫原子。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R15代表α-或β-位上的鹵原子，或者α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R7、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氫原子。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氫原子。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R15代表α-或β-位上的鹵原子，或者α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氫原子。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R15代表α-或β-位上的鹵原子，或者α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R16和R17都代表氫原子。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，或者任選被取代的芳基或雜芳基；R15代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基；以及R1、R2、R4、R8、R9、R14、R16和R17都代表氫原子。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中虛線代表一個(gè)或多個(gè)結(jié)合雙鍵。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子6和7之間有一個(gè)雙鍵。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子7和8之間有一個(gè)雙鍵。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子8和9之間有一個(gè)雙鍵。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子9和11之間有一個(gè)雙鍵。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子8和14之間有一個(gè)雙鍵。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子11和12之間有一個(gè)雙鍵。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在碳原子14和15之間有一個(gè)雙鍵。
18.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7以及碳原子8和9之間有雙鍵。
19.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中在碳原子8和9以及碳原子14和15之間有雙鍵。
20.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子11和12之間有雙鍵。
21.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子14和15之間有雙鍵。
22.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7、碳原子8和9、碳原子11和12以及碳原子14和15之間有雙鍵。
23.如權(quán)利要求1-22之一所述的化合物，其中C原子3和16處的一個(gè)或兩個(gè)羥基可用脂族或芳香羧酸或者α-或β-氨基酸酯化。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-三氟甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-五氟乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亞甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-7α-苯基-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-異丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其是7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。
26.通式I的3，16-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在制備用于治療和預(yù)防婦女和男性由于雌激素缺乏所誘發(fā)的疾病和病癥的藥物中的應(yīng)用 其中R1-R17相互獨(dú)立地具有以下含意R1代表鹵原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2代表鹵原子，羥基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R4代表鹵原子，具有最多10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子R7代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或者完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R8代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上最多有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；R9代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R13代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R14代表α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氫原子；R15代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者代表氫原子；或者R14和R15一起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代；R16代表α-或β-位上最多有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氫原子；R17代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，氫原子或羥基；B、C和D環(huán)中的虛線----任選代表一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而波折線 代表α-或β-位上相應(yīng)取代基的設(shè)置。
27.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于治療絕經(jīng)期和絕經(jīng)后癥狀。
28.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于治療雄激素停止期或雄激素停止后的癥狀。
29.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療熱充血、睡眠障礙、易怒、情緒波動(dòng)、失禁、陰道萎縮、以及激素缺乏所誘發(fā)的情感疾病。
30.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療泌尿生殖道中的疾病。
31.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療胃腸道中的疾病。
32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療胃腸道中的潰瘍和出血素質(zhì)。
33.如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療腫瘤。
34.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于體外治療男性不育。
35.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于體內(nèi)治療男性不育。
36.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于體外治療女性不育。
37.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于體內(nèi)治療女性不育。
38.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于激素替代療法(HRT)。
39.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于治療手術(shù)、醫(yī)療或者其他方式導(dǎo)致的卵巢功能障礙時(shí)的激素缺乏所誘發(fā)的癥狀
40.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失。
41.如權(quán)利要求40所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。
42.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療心血管疾病。
43.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療血管疾病。
44.如權(quán)利要求43所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化。
45.如權(quán)利要求43所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療neointimal增生。
46.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療激素缺乏所誘發(fā)的神經(jīng)變性疾病。
47.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療阿爾茨海默氏病以及激素缺乏所誘發(fā)的記憶和學(xué)習(xí)能力損壞。
48.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于治療炎性疾病和免疫系統(tǒng)疾病。
49.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療良性前列腺增生(BPH)。
50.式II的結(jié)構(gòu)部分作為以下化合物的總結(jié)構(gòu)的組成部分的應(yīng)用，所述化合物具有有利于骨而不是子宮的雌激素作用的解離作用
51.如權(quán)利要求50的應(yīng)用，其中所述結(jié)構(gòu)部分具有以下通式II′ 其中R1′-R17′相互獨(dú)立地具有以下含意R1′代表鹵原子，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氫原子；R2′代表鹵原子，羥基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R4′代表鹵原子，具有最多10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基，或者氫原子；R7′代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或者完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和的烷氧基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子；R8′代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上最多有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；R9′代表α-或β-位上的氫原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R11′代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羥基或巰基，α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10個(gè)原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，最多具有6個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和烷氧基或烷硫基，任選被取代的芳基或雜芳基，或者氫原子R13′代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；R14′代表α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氫原子；R15′代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，該烷基可插有一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子、亞砜或砜基或亞氨基＝NR15′，其中R15′為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者代表氫原子；或者R14′和R15′一起代表14α，15α-亞甲基或14β，15β-亞甲基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代R16′代表α-或β-位上最多有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氫原子；R17′代表α-或β-位上的鹵原子，α-或β-位上最多具有10個(gè)碳原子的直鏈或分枝、飽和或不飽和、任選部分或完全氟化的烷基，氫原子或羥基B、C和D環(huán)中的虛線----任選代表一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而波折線 代表α-或β-位上相應(yīng)取代基的設(shè)置。
52.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-25之一所述的化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為藥物活性成分的新化合物,該化合物在體外對(duì)于從鼠前列腺得到的雌激素受體制劑比從鼠子宮得到的雌激素受體制劑具有更高的親和性,而且在體內(nèi)優(yōu)選對(duì)骨而不是對(duì)子宮具有優(yōu)先作用,和/或?qū)Υ碳?HT2a受體以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)具有顯著的作用。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、其治療應(yīng)用以及包含該新化合物的藥物制劑。該新的化合物是16α和16β羥基－雌－1,3,5(10)－三烯,其在甾體骨架上帶有其他取代基而且在B、C和/或D環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)額外的雙鍵。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1346364SQ00803613
公開(kāi)日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月9日
發(fā)明者赫爾曼·金策爾, 魯?shù)婪颉た髓? 莫尼卡·萊瑟, 卡爾-海因里?！じダ锊哌~爾, 克麗斯塔·黑格勒－哈通, 烏爾夫·伯默, 格爾德·穆勒, 迪爾克·科澤蒙德 申請(qǐng)人:舍林股份公司