專利名稱：莫索尼定在心肌梗塞后治療中的應(yīng)用的制作方法
發(fā)明描述本發(fā)明涉及4-氯-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(＝莫索尼定)和其生理相容的酸加合鹽用于治療心肌梗塞造成的心肌損傷和制備用于這種治療的合適的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供新的藥物制劑，這些藥物對(duì)心肌梗塞病人的心肌狀態(tài)產(chǎn)生有益的、促進(jìn)康復(fù)和/或恢復(fù)的影響并因此適合于在心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治療范圍內(nèi)治療心肌梗塞造成的心肌損傷。
按發(fā)明為制備治療心肌梗塞造成的心肌損傷的藥物制劑，應(yīng)用式I的4-氯-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基嘧啶 及其生理相容的酸加合鹽。
作為莫索尼定的生理相容的酸加合鹽合適的是與無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸，或者與有機(jī)酸，例如低級(jí)脂肪族單-或二羧酸如乙酸、富馬酸或酒石酸或芳族羧酸如水楊酸形成的鹽。
按發(fā)明所用的化合物落入在德國(guó)專利申請(qǐng)Nr.28 49 537中描述的具有降血壓性能的5-[(2-咪唑啉-2-基)-氨基]-嘧啶衍生物的范圍內(nèi)并是在該專利申請(qǐng)中已知的。商品名為Physiotens的包含莫索尼定的藥物制品作為抗高血壓藥是可商購(gòu)的并在醫(yī)療上用作抗高血壓藥。這些化合物可按上述專利申請(qǐng)中描述的已知的方法或者類似于這些方法制備。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)莫索尼定及其生理相容的酸加成鹽對(duì)遭受心肌梗塞之后的心肌狀態(tài)產(chǎn)生有益的、促進(jìn)康復(fù)和/或恢復(fù)的影響并因此適合于在人類和較大的哺乳動(dòng)物中治療心肌梗塞造成的心肌損傷。
心肌梗塞一般應(yīng)理解為由于區(qū)域性血液供應(yīng)的持續(xù)性完全中斷或關(guān)鍵性的減低造成的局部心肌區(qū)域壞死。除一般的治療方法(鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜、供氧、臥床及特種飲食)外，在急性心肌梗塞中尤其還采用血栓溶解及纖維蛋白溶解的治療，目的在于，通過(guò)局部缺血區(qū)域盡可能多(首要的)的再灌注使局部缺血的心肌免于最后的細(xì)胞死亡(即最后的壞死)并因此將梗塞面積限制在盡可能小的區(qū)域。在急性心肌梗塞階段和在心肌梗塞后應(yīng)用其它(輔助的)方法可能有助于改善心肌狀態(tài)，尤其是在梗塞的區(qū)域內(nèi)。
本發(fā)明的為治療心肌梗塞造成的心肌損傷而使用的化合物在這種情況下一般適合于在心肌梗塞治療范圍內(nèi)應(yīng)用。因此這些化合物可以在治療急性心肌梗塞并且特別在心肌梗塞后的治療范圍內(nèi)，既可以在已經(jīng)進(jìn)行了纖維蛋白溶解治療的病人中又可以在沒(méi)有進(jìn)行這種溶解治療的病人中使用。在進(jìn)行了溶解治療的梗塞后病人中本發(fā)明化合物對(duì)治療特別也對(duì)預(yù)防形成心肌造成的心機(jī)能不全(心肌機(jī)能不全)有效。這也適用于那些已經(jīng)用β-腎上腺素能受體阻斷劑進(jìn)行過(guò)治療的病人。
沒(méi)有進(jìn)行溶解的梗塞后的病人轉(zhuǎn)入心肌梗塞的慢性階段。對(duì)于處于慢性階段的梗塞后病人特別有意義的是交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)在心血管的調(diào)節(jié)中起重要的作用。交感神經(jīng)的刺激是提高心臟噴射特別重要的機(jī)制，因?yàn)檫@一刺激既提高心肌收縮力又提高心率。此外，急性心肌梗塞導(dǎo)致SNS的激活以維持灌注壓力及組織灌注。這種急性狀態(tài)可發(fā)展成更慢性階段，在這一階段中交感神經(jīng)的激活會(huì)導(dǎo)致未受傷害的心肌的肥大和重建(Remodeling)。但這一過(guò)程可能超過(guò)所希望的程度并且由于各種原因持續(xù)的SNS激活可能是有害的1)考慮到心臟機(jī)能不全的發(fā)展可認(rèn)為中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活是不利的。在持續(xù)性腎上腺素能的刺激中會(huì)導(dǎo)致心臟上補(bǔ)償性的腎上腺素能受體的減少。但這種免于長(zhǎng)久提高兒茶酚胺水平的心臟保護(hù)機(jī)制的后果是心率和心力通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的嚴(yán)重?fù)p害。
2)SNS-刺激提高血管緊張并因此提高心臟的后持續(xù)(Nachlast)。
3)升高的、循環(huán)的兒茶酚胺水平引起心臟中病灶壞死并促進(jìn)心的肥大的產(chǎn)生。
4)升高的血漿-兒茶酚胺水平促進(jìn)心率的不利的提高和有生命危險(xiǎn)的心率不齊的時(shí)而出現(xiàn)。
因此，阻止或禁止過(guò)強(qiáng)的交感神經(jīng)激活可能是治療心肌梗塞病人，特別也是預(yù)防性治療心肌梗塞后心臟衰弱的發(fā)展有價(jià)值的策略。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明用于治療心肌梗塞和/或心肌梗塞后所用的莫索尼定由于其對(duì)心肌梗塞病人，尤其是心肌梗塞后的病人在慢性階段的心肌功能狀態(tài)產(chǎn)生令人驚奇的、促進(jìn)康復(fù)和/或恢復(fù)的、有益的影響而出眾。在心肌梗塞后給以莫索尼定使心臟重量減少并降低交感神經(jīng)的激活，通過(guò)血漿-去甲腎上腺素-水平測(cè)得。因此莫索尼定適合于減少心臟的過(guò)度肥大，特別是在心肌梗塞后病人的后期治療階段。此外，莫索尼定降低血漿-去甲腎上腺素-水平，由此極為有效的使心肌梗塞后交感神經(jīng)刺激正?；?br> 為按發(fā)明治療心肌梗塞引起的心肌損傷可口服、靜注或也可經(jīng)皮給以莫索尼定和其生理相容的酸加成鹽的常規(guī)藥物制劑。
因此，莫索尼定和其生理相容的酸加合鹽可以促進(jìn)心肌狀態(tài)康復(fù)和/或恢復(fù)有效量與常用藥物助劑和/或載體包含于固體或液體的藥物制劑中。作為可制成直接或者緩慢釋放活性物質(zhì)的固體制劑的實(shí)例是可口服給藥的制劑如片劑、糖衣藥丸、膠囊劑、粉劑或顆粒劑，或者栓劑和膏藥(經(jīng)皮的治療體系)。這些固體制劑除藥物常用的助劑如潤(rùn)滑劑或片劑崩解劑外還可包含藥物常用的無(wú)機(jī)和/或有機(jī)載體，如乳糖、滑石或淀粉。若為膏藥，將活性物質(zhì)置于活性物質(zhì)儲(chǔ)存介質(zhì)，尤其是例如活性物質(zhì)基質(zhì)(如聚合物基質(zhì))中。流體制劑如活性物質(zhì)的溶液、懸浮液或乳液可包含常用的稀釋劑如水、油和/或懸浮劑如聚乙二醇等等。此外，還可向這些制劑中加入其它助劑，如防腐劑、調(diào)味劑等。
活性物質(zhì)可與藥物助劑和/或載體按本來(lái)已知的方式混合和配制。為制備固體藥物，可將活性物質(zhì)例如與藥物助劑和/或載體按本來(lái)已知的方式混合并濕或干制粒。粒劑或粉劑可被直接裝入膠囊中或按本來(lái)已知的方式壓成片核。片核在需要的情況下可按已知的方式進(jìn)行包衣。膏藥及經(jīng)皮的治療體系可按常用方式如用覆蓋膜、活性物質(zhì)介質(zhì)(自粘的或帶有附加的粘附層)和抽去膜或者建立基質(zhì)調(diào)節(jié)的或者建立膜調(diào)節(jié)(即涂以附加的控釋膜)的體系。
試驗(yàn)描述和結(jié)果莫索尼定在心肌梗塞尤其是心肌梗塞后的治療中的有益作用可在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中通過(guò)測(cè)定測(cè)試物質(zhì)對(duì)那些影響經(jīng)歷心肌梗塞后心肌的功能狀態(tài)的因素的作用的藥理學(xué)表征來(lái)證明。對(duì)證明特別是在心肌梗塞的慢性階段影響心肌的功能狀態(tài)的因素的作用合適的動(dòng)物模型是例如有慢性心肌梗塞(MI)的Wister-大鼠。
用這一動(dòng)物模型(MI-大鼠)發(fā)現(xiàn)血漿去甲腎上腺素水平在心肌梗塞后急劇上升。在心臟機(jī)能不全的病情加重階段血漿去甲腎上腺素水平會(huì)繼續(xù)上升。細(xì)心的MI-大鼠試驗(yàn)?zāi)芸闯錾踔凉Ｈ芎螅丛谒^的恢復(fù)階段后仍顯示出心率提高(體內(nèi)非限制的狀態(tài)測(cè)定，醒著的大鼠)，同時(shí)剩余的血漿去甲腎上腺素水平還比假大鼠高出約50％(見(jiàn)下文假動(dòng)過(guò)手術(shù)的大鼠，沒(méi)有結(jié)扎冠狀動(dòng)脈)。此外在這種動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中在腦室旁的下丘腦和藍(lán)斑中觀察到升高的代謝，在其中的交感神經(jīng)對(duì)周圍系統(tǒng)作用被調(diào)節(jié)。行為研究表明在梗塞大鼠中恐懼感升高。因此這些觀察結(jié)果表明在這種梗塞大鼠模型中存在緩慢升高的交感神經(jīng)活化。
試驗(yàn)動(dòng)物和劑量下列試驗(yàn)是在雄性Wister大鼠(270-320克，Harlan Zeist，荷蘭)上進(jìn)行的。這些大鼠用12小時(shí)照明/黑暗循環(huán)并用標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料和水(都可隨意獲取)飼養(yǎng)。這些動(dòng)物將經(jīng)受冠狀動(dòng)脈結(jié)扎(MI-大鼠)或者未結(jié)扎的假手術(shù)(假-大鼠)。24小時(shí)后將MI-大鼠隨機(jī)分開(kāi)，然后移植滲透微泵(Alzet，型號(hào)2001)，以按每千克每天3或6毫克的劑量皮下給以莫索尼定或只給以賦型劑。莫索尼定治療將連續(xù)進(jìn)行直到手術(shù)后第三個(gè)周末。
冠狀動(dòng)脈結(jié)扎在戊巴比妥麻醉(60m/kg，i.p.)下進(jìn)行左前下行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎。簡(jiǎn)而言之在氣管插管后在第四肋間區(qū)做一皮膚切口。將平滑肌分開(kāi)并固定到一邊。然后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行正壓換氣(頻率65-70/分鐘，活塞排氣量3ml)并且其胸腔通過(guò)分開(kāi)肋間肌肉而打開(kāi)。打開(kāi)心包，心臟就地保持并用6-0絲線在左冠狀動(dòng)脈下側(cè)在肺動(dòng)脈開(kāi)始的附近縫合。將縫拉緊。假大鼠也進(jìn)行相同的過(guò)程，但不進(jìn)行真正的結(jié)扎。將肋骨用3-0絲線集中到一起，然后將肌肉恢復(fù)原位并縫合皮膚。
血液樣品的準(zhǔn)備和采集在使冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的外科手術(shù)后19天重新用戊巴比妥將大鼠麻醉，并將一根導(dǎo)管(PE-10，用PE-50熱焊接)經(jīng)股動(dòng)脈插到腹部主動(dòng)脈。將該導(dǎo)管從皮下引導(dǎo)至動(dòng)物脖頸，讓它從那里向外穿出并將其固定并封閉。讓大鼠休息兩天。在取樣品那天用一根肝素處理的、充滿鹽水的軟管將導(dǎo)管加長(zhǎng)并在至少60分鐘后取2個(gè)1毫升的血樣。將血液收集在預(yù)冷卻的樣品小瓶(注射器)中，里面含有10μl EDTA(0.1M)。離心后將血漿收集到預(yù)冷的、裝有或者1.2毫克Gluthation或者10μl抑肽酶(100KIU；KIU＝千國(guó)際單位)的小管中，以測(cè)定兒茶酚胺或前房的促尿鈉排泄因子(ANF)。將小管在-80℃保存。去甲腎上腺素的血漿濃度、腎上腺素和多巴胺將通過(guò)HPLC測(cè)定，同時(shí)在另一方面用RIA-試驗(yàn)分析ANF的濃度。
心的膠原蛋白的測(cè)定隨機(jī)從每個(gè)實(shí)驗(yàn)組中選取6到7個(gè)心臟測(cè)定間質(zhì)膠原蛋白的量。為此通過(guò)灌注3.6％重量的磷酸鹽緩沖的甲醛固定心臟。在除去心房和大血管后，將心室從心尖開(kāi)始到心底切成4片并至少在甲醛中保存切片24小時(shí)。固定后將切片脫水并包入石蠟中。將去掉石蠟的5μm薄片用0.2％重量/體積的磷鉬酸水溶液溫育5分鐘，然后用0.1％重量的天狼星紅F3BA(Polysciencies Inc.公司，Northampton，英國(guó))的飽和三硝基苯酚溶液溫育45分鐘，然后用0.01M的鹽酸洗滌2分鐘，去水，并為了顯微鏡檢測(cè)包入Entellan(Merk公司，Darmstadt，德國(guó))中。除去梗塞區(qū)域，在心室間的隔膜作為天狼星紅陽(yáng)性區(qū)域在40倍的放大倍數(shù)下測(cè)定每個(gè)心臟的間質(zhì)膠原蛋白。
數(shù)據(jù)處理若無(wú)另外說(shuō)明，所得數(shù)據(jù)用組平均值±S.E.M.(標(biāo)準(zhǔn)平均偏差)表示。只處理帶包含左心室自由心壁的主要部分的梗塞區(qū)域的梗塞心臟的數(shù)據(jù)，因?yàn)檩^小的梗塞區(qū)域通常在血液動(dòng)力學(xué)上被全部代償。通過(guò)“變量的單向分析(Einweganalyse)(ANOVA)”，隨后按照Bonferroni的post-hoc-Analyse分析這些數(shù)據(jù)。在莫索尼定治療過(guò)的和未治療過(guò)的梗塞心臟中血管的結(jié)構(gòu)參數(shù)的差別用學(xué)生t試驗(yàn)(Student’st-Test)對(duì)兩組分別確定。
結(jié)果對(duì)4組大鼠進(jìn)行了研究?jī)山M為莫索尼定治療過(guò)的梗塞大鼠(每千克每天的劑量為3和6毫克)，一組未治療過(guò)的梗塞大鼠和一組假手術(shù)對(duì)照大鼠(假大鼠)。冠狀動(dòng)脈結(jié)扎產(chǎn)生左心室自由心壁主梗塞。試驗(yàn)動(dòng)物的總死亡率為29％并且在兩組梗塞大鼠之間沒(méi)有區(qū)別。在每千克每日的劑量為6毫克的組中5只大鼠的數(shù)據(jù)必須除外，因?yàn)樗鼈冿@示的梗塞區(qū)域太小。將每千克每日的劑量為6毫克和每千克每日的劑量為3毫克的試驗(yàn)的結(jié)果概括于表1中并將在隨后說(shuō)明。在表1中給出的結(jié)果包含每組大鼠為7-14只的組數(shù)據(jù)，膠原蛋白測(cè)定除外，其數(shù)據(jù)是基于每組大鼠為6-7只的數(shù)據(jù)。
盡管實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)體重近似，但莫索尼定治療的梗塞大鼠與未治療的梗塞大鼠相比顯示出微小的體重降低，但與假-大鼠相比體重明顯下降。莫索尼定治療的梗塞大鼠的心臟重量明顯低于未治療的梗塞大鼠。在約每千克每日3到6毫克的劑量范圍內(nèi)這一作用是劑量依賴性的(見(jiàn)表1)。從這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是給以莫索尼定阻止過(guò)度的心肌肥大。
根據(jù)血漿-去甲腎上腺素水平和ANF水平測(cè)得的神經(jīng)遞質(zhì)的活性在未治療的梗塞大鼠中明顯升高。用莫索尼定治療的大鼠的ANF-血漿水平與未治療的梗塞大鼠相比沒(méi)有變化。通過(guò)莫索尼定治療使血漿去甲腎上腺素水平降低到約為對(duì)假大鼠測(cè)得的血漿去甲腎上腺素水平的一半。
在未治療的梗塞大鼠中測(cè)得的血漿去甲腎上腺素水平明顯升高而且高達(dá)假大鼠測(cè)定值的三倍。通過(guò)在每千克每日6毫克的組中用莫索尼定治療，血漿去甲腎上腺素水平降低到幾乎是假大鼠值的一半。在每千克每日3毫克的組中血漿去甲腎上腺素水平明顯下降。這表明每千克每日3或6毫克的莫索尼定能在大鼠心肌梗塞后有效降低交感神經(jīng)的活化。
對(duì)于每千克每日3和6毫克的組，從表1中同樣可獲得心的膠原蛋白的測(cè)定結(jié)果。
在醒著的動(dòng)物中測(cè)得的心率為梗塞大鼠比假大鼠明顯升高。給以莫索尼定不僅降低心動(dòng)過(guò)速，而且經(jīng)過(guò)治療的梗塞大鼠與假大鼠相比顯示出心臟活動(dòng)變慢(心動(dòng)徐緩)。
表1假手術(shù)對(duì)照動(dòng)物(SHAM)、未治療梗塞大鼠(INFARKT)和莫索尼定治療的梗塞大鼠(INF＋MOX)的試驗(yàn)結(jié)果；劑量為每千克每日3毫克和每千克每日6毫克。
縮寫(xiě)MPA＝平均動(dòng)脈血壓；NA＝去甲腎上腺素ANF＝動(dòng)脈促尿鈉排泄因子*＝與假-大鼠明顯不同#＝與未治療的梗塞大鼠明顯不同這些試驗(yàn)結(jié)果清楚地表明，在心肌梗塞治療范圍內(nèi)尤其是在心肌梗塞后的治療范圍內(nèi)通過(guò)給以莫索尼定對(duì)心肌的功能狀態(tài)產(chǎn)生了有益的影響。從測(cè)得的血漿兒茶酚胺水平可以看出莫索尼定能有效地使心肌梗塞大鼠的交感神經(jīng)活化正常。這些結(jié)果可通過(guò)心率數(shù)據(jù)(體內(nèi)，在醒著的大鼠上測(cè)得)證明，因?yàn)樵谀髂岫ㄖ委煹拇笫笾行穆噬踔恋陀诩?大鼠的心率值。這可能更是歸因于莫索尼定的慢性作用而不是急性作用，因?yàn)樵诩毙灾委熤行穆实慕档桶殡S著動(dòng)脈血壓平均值的上升，這種情況在緩慢治療中沒(méi)有觀察到。考慮到莫索尼定復(fù)雜的作用，雖然測(cè)得的心臟重/體重比(肥大)的積極效果看起來(lái)不顯著并且間質(zhì)的膠原蛋白的測(cè)定最多能推斷出小的重建(Remodeling)效應(yīng)，但這些結(jié)果表明莫索尼定對(duì)心的肥大和不希望的重建有明顯的預(yù)防作用趨勢(shì)。
因此上述的試驗(yàn)結(jié)果表明，莫索尼定及其酸加成鹽對(duì)經(jīng)受心肌梗塞后的心肌狀態(tài)產(chǎn)生有益的、促進(jìn)康復(fù)和/或恢復(fù)的影響并因此適合于在人類和大的哺乳動(dòng)物中、在治療急性心肌梗塞的范圍內(nèi)并且特別是也在心肌梗塞后的治療范圍內(nèi)治療心肌梗塞造成的心肌損傷。此外，考慮到心肌梗塞后心臟衰弱的進(jìn)行，莫索尼定特別能在心肌梗塞后的治療范圍內(nèi)也起到預(yù)防作用。莫索尼定及其酸加成鹽的應(yīng)用劑量可依個(gè)別情況而異并自然隨要治療的狀態(tài)的類型和給藥形式而變。一般對(duì)人類心肌梗塞治療或心肌梗塞后的治療口服的日劑量為0.05到5毫克，優(yōu)選0.25到3毫克。在這種情況下在藥物制劑中的莫索尼定及其酸加成鹽既可用于活性物質(zhì)的快速給藥也可用于緩釋和/或控釋給藥。對(duì)此專業(yè)人員能夠領(lǐng)會(huì)到活性成分的緩釋和/或控釋制劑比用于活性成分快速釋放的制劑可含有較高的活性物質(zhì)含量。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明用于心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治療的合適的、包含莫索尼定的藥物制劑的制備，但這些實(shí)施例不限制本申請(qǐng)的范圍。
實(shí)施例1含莫索尼定的薄膜包衣片組成片核莫索尼定 0.025份乳糖 9.575份聚乙烯吡咯烷酮USP0.070份聚乙烯聚吡咯烷酮USP 0.300份硬脂酸鎂 0.030份(水 0.750份)固體物質(zhì)總量 10.000份薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 0.156份30％的乙基纖維素水懸浮液0.480份(＝固體物質(zhì))(0.144)份聚乙二醇60000.030份二氧化鈦0.150份滑石0.1197份紅色氧化鐵 0.0003份(水 3.864份固體物質(zhì)總量0.600份薄膜包衣懸浮液總量 4.800份為包衣10,000片核(每片100mg)，加入4.8千克上述薄膜包衣懸浮液。
片核的制備將莫索尼定與乳糖混合，用粘合劑聚乙烯吡咯烷酮的水溶液將該混合物濕透并充分捏合，將所得產(chǎn)品攤到架子上并在約50℃下干燥至水分含量最高為0.5％。將干燥后的產(chǎn)品過(guò)0.75mm篩(Frewitt-Maschine)。將所得粒狀物與聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合并壓成100毫克的片核，因此每個(gè)片核含有0.25毫克活性物質(zhì)。
薄膜包衣懸浮液的制備將羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇6000溶于部分水中，在攪拌下向該溶液中加入滑石、二氧化鈦及氧化鐵在其余水中的懸浮液。在輕輕攪拌下用30％的乙基纖維素水懸浮液稀釋所得懸浮液。
片核的薄膜包衣向于涂膜設(shè)備中的片核上噴射薄膜包衣懸浮液，同時(shí)用約70℃的熱空氣將片核加熱到約45℃。然后在約45℃下干燥薄膜包衣片16小時(shí)。
權(quán)利要求
1.式I的4-氯-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基嘧啶和其生理相容的酸加合鹽在制備治療心肌梗塞造成的心肌損傷的藥物中的應(yīng)用
2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于將按照權(quán)利要求1的式I化合物或其生理相容的酸加合鹽用于制備在急性心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治療中治療心肌梗塞造成的心肌損傷的藥物。
3.按照權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于將按照權(quán)利要求1的式I化合物或其生理相容的酸加合鹽用于制備在慢性的心肌梗塞后的治療中治療心肌梗塞造成的心肌損傷的藥物。
4.制備治療心肌梗塞造成的心肌損傷的藥物的方法，其特征在于將促進(jìn)心肌狀態(tài)康復(fù)和/或恢復(fù)有效量的按照權(quán)利要求1的式I化合物或其生理相容的酸加合鹽與常用藥物助劑一起制成合適的藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及莫索尼定及其生理相容的酸加成鹽在制備治療心肌梗塞造成心肌損傷的藥物制劑中的應(yīng)用。含有莫索尼定和莫索尼定的生理相容的酸加成鹽的藥物制劑適合用于急性心肌梗塞和/或心肌梗塞后的治療。
文檔編號(hào)A61K31/506GK1338938SQ00803244
公開(kāi)日2002年3月6日 申請(qǐng)日期2000年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月1日
發(fā)明者R·G·舒伊馬克 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司