專利名稱：血管緊張素ii受體拮抗劑在治療急性心肌梗塞中的應(yīng)用的制作方法
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的酶級(jí)聯(lián)包含一系列生物化學(xué)過程，并正如眾所周知的，有各種方法通過運(yùn)用規(guī)范性介入來開辟治療的可能性，例如高血壓的治療。
血管緊張肽原(一種α2-巨糖蛋白)在酶—腎素的作用下裂解為十肽血管緊張素I，它本身僅有非常弱的生物學(xué)活性。在所述級(jí)聯(lián)的下一步中，通過主要結(jié)合于內(nèi)皮中的酶—血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用，其它兩個(gè)氨基酸裂解下來，形成血管緊張素II。后者可認(rèn)為是最強(qiáng)的天然的血管收縮劑之一。
血管緊張素II的血管收縮作用是通過它對(duì)平滑肌細(xì)胞的作用，通過刺激腎上腺素能激素—腎上腺素和去甲腎上腺素的形成及由于去甲腎上腺素形成增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性產(chǎn)生的。另外，血管緊張素II影響電解質(zhì)平衡，例如在腎臟產(chǎn)生抗尿鈉排泄和抗利尿作用，因此一方面促進(jìn)腦垂體釋放肽—后葉加壓素，另一方面促進(jìn)腎小球(adrenalglomerulosa)釋放醛固酮。所有這些影響在血壓調(diào)節(jié)中都發(fā)揮重要作用。
血管緊張素II與靶細(xì)胞表面的特異性受體相互作用。到目前為止，已經(jīng)成功地取得受體亞型，例如指定的AT1受體和AT2受體的識(shí)別。最近，人們花費(fèi)大量精力來識(shí)別選擇性地與AT1受體結(jié)合的物質(zhì)。這些活性化合物稱作血管緊張素II拮抗劑或血管緊張素II受體阻滯劑。例如，抑制AT1受體的結(jié)果是這些拮抗劑可用作抗高血壓藥或用于治療充血性心衰。局部缺血性心臟病-急性心肌梗塞在工業(yè)化國(guó)家，局部缺血性心臟病是導(dǎo)致死亡的主要原因。局部缺血性心臟病的治療基本上依賴三個(gè)策略中的一種，包括藥物治療，經(jīng)皮經(jīng)腔操作如冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)和atherectomy，和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。盡管藥物治療保持抗局部缺血治療的主流，但很多病人接受其它創(chuàng)傷性治療來嘗試恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流。然而，不僅在關(guān)于這些治療方法的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)方面，而且在關(guān)于它們應(yīng)該應(yīng)用于那些局部缺血性心臟病的治療和各方法更適宜于哪些類型的病人方面，展開了越來越強(qiáng)烈的討論。
急性心肌梗塞(MI)侵襲大多數(shù)沒有預(yù)先警告過的和臨床上沒有可檢測(cè)危險(xiǎn)因素的患者(Braunwald E.心臟病-心血管內(nèi)科學(xué)教科書.1997)。當(dāng)顯示急性MI癥狀的病人來到醫(yī)院的監(jiān)護(hù)室時(shí)，急性MI的診斷要求病人必須具有(1)、心肌酶血漿濃度增加和(2)、典型的臨床跡象和/或典型的ECG改變下列任一參數(shù)都將滿足心肌酶增加的要求-總肌酸激酶(CK)至少是正常值上限的2倍，或者-CK-MB(muscle-brain)超過正常值的上限并且至少是正常CK的5％。
如果總CK或CK-MB是不可獲得的，那么將采用下列參數(shù)來判斷是否滿足急性MI標(biāo)準(zhǔn)-肌鈣蛋白T至少是正常值上限的3倍；-肌鈣蛋白I至少是正常值上限的3倍。
在V.V.Murthy and A. Karmen，J.Clin.Labor，Analys.11125-128(1997)中公開了肌鈣蛋白T作為MI血清標(biāo)識(shí)物的應(yīng)用。如果利用敏感的免疫測(cè)定方法來測(cè)定心臟病患者的肌鈣蛋白T，可采取E.Davies等人在Clin.Biochem.30479-490(1997)中描述的分析方法和臨床用法。
典型的ECG改變包括在兩個(gè)或多個(gè)相關(guān)的ECG導(dǎo)聯(lián)中出現(xiàn)ST段改變或T波改變，在兩個(gè)或多個(gè)相關(guān)的ECG導(dǎo)聯(lián)中產(chǎn)生新的病理性Q/QS波或者產(chǎn)生新的左束支阻斷。
二級(jí)預(yù)防是指為進(jìn)一步延緩冠心病突發(fā)事件的發(fā)生而實(shí)施治療并因此在這些病人中繼續(xù)保持預(yù)防性藥物治療的主要目標(biāo)。
急性MI幸存者處于再發(fā)生梗塞或心跳停止的中度危險(xiǎn)中。MI后的發(fā)病率和死亡率可能與心律不齊、左心室機(jī)能障礙和復(fù)發(fā)MI有關(guān)。在MI幸存者中，用阿司匹林來二級(jí)預(yù)防治療。因?yàn)榘⑺酒チ衷诙?jí)預(yù)防心血管疾病中具有有效的保護(hù)作用，因此，阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中可能的好處也已經(jīng)被測(cè)試。然而，幾項(xiàng)研究研究表明，只有有限的處于危險(xiǎn)中的人得益于阿司匹林治療。例如，就一級(jí)預(yù)防而言，僅在那些對(duì)冠心病突發(fā)事件具有無法控制的危險(xiǎn)因素并且年齡超過50歲的男人中應(yīng)該考慮使用阿司匹林(Cairns JA，Lewis HD，Meade TW，Sutton GC，Theroux P.Antithrombotic agents in coronaryartery disease.Chest 109(supp4)3805，1995)。急性心肌梗塞的二級(jí)預(yù)防MI痊愈后二級(jí)預(yù)防再梗塞和死亡的概念已經(jīng)積極地研究幾十年了。在證明各種介入治療的功效中存在的問題與某些策略的無效和當(dāng)MI后發(fā)病率和死亡率改善時(shí)，其好處難以得到證明有關(guān)。盡管二級(jí)預(yù)防藥物試驗(yàn)通常是對(duì)一種治療形式與空白進(jìn)行測(cè)試，以便嘗試證明所述治療形式的好處，主治醫(yī)師必須記住，對(duì)特殊病人訓(xùn)練有素的臨床照顧遠(yuǎn)比死記硬背地使用在近期藥物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有益的藥物更重要。一級(jí)和二級(jí)預(yù)防-流行病學(xué)從流行病學(xué)觀點(diǎn)來看，一級(jí)預(yù)防是通過個(gè)人和社會(huì)范圍的作用來進(jìn)行健康保護(hù)，如保持好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、身體的適應(yīng)性和好的情緒。一級(jí)預(yù)防包括綜合健康的推進(jìn)和具體的保護(hù)方法。也可定義為通過改變易感性或減少易感個(gè)體的暴露來預(yù)防疾病。難以見到如何考慮作為一種方法來給予血管緊張素II拮抗劑iosartan以增強(qiáng)綜合健康。意味著將血管緊張素II拮抗劑給予易感人群，在部分人群中可達(dá)到避免MI的目的(極難定量)。另一方面，二級(jí)預(yù)防包括可用于個(gè)體或群體早期檢測(cè)和快速并有效地介入以恢復(fù)好的健康的所有方法。簡(jiǎn)而言之，二級(jí)預(yù)防的目的是通過縮短周期來降低流行。
ACE抑制劑已經(jīng)被用于MI后病人的二級(jí)預(yù)防，即病人遭受他/她第一次MI時(shí)使用ACE抑制劑可防止與起初發(fā)病相關(guān)的并發(fā)癥并因此改善生存。
AT1受體拮抗劑的發(fā)展提供除ACE抑制劑外的一種新的更特異藥理學(xué)工具來抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的酶級(jí)聯(lián)。然而，在AT1受體拮抗劑和ACE抑制劑之間有區(qū)別的特征。一個(gè)是通過ACE抑制劑產(chǎn)生的緩激肽伴行加強(qiáng)作用來擴(kuò)增的，但酶II和轉(zhuǎn)化酶是同一個(gè)酶。緩激肽相關(guān)的機(jī)制是通過一氧化氮、前列腺素介導(dǎo)的，并且內(nèi)皮衍生的高極性因子可以起ACE抑制劑不同的臨床作用。而且，AT2的作用仍然是不清楚的，因?yàn)锳T1受體的抑制作用導(dǎo)致AT2的增加。
另一方面，治療暗示有效的方法(改變生命的風(fēng)格，具體的藥物如抗生素)，可以改變疾病的過程(如給予充血性心衰病人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以延長(zhǎng)其生命)和/或使病因消失。一旦急性MI已經(jīng)被診斷，病人可以用期望降低他/她死亡率并改善短期和長(zhǎng)期預(yù)后的藥物急性治療。如用血管緊張素II拮抗劑纈沙坦治療急性MI病人后的理論取決于臨床前的初步科學(xué)研究，研究顯示給予本發(fā)明化合物可減少心肌梗塞的面積，該作用是通過其影響左心室的功能進(jìn)行的，是生存的主要決定因素之一。
本發(fā)明的目的是提供一種急性MI治療和急性MI二級(jí)預(yù)防的治療方法。
已驚奇地發(fā)現(xiàn)血管緊張素II受體拮抗劑可用于急性MI的治療和急性MI的二級(jí)預(yù)防。
通過在一種確定的(公認(rèn)的)對(duì)所述適應(yīng)癥的治療與短期或長(zhǎng)期應(yīng)用治療有效量血管緊張素II拮抗劑的功效進(jìn)行比較研究，并由此來證明所述有益作用。例如，通過在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前瞻性、多國(guó)、多中心、雙盲、隨機(jī)、積極受控制的臨床研究中評(píng)價(jià)兩對(duì)比組病人來設(shè)計(jì)相應(yīng)的研究。第一組包含具有易患急性MI高危因素，例如，顯示相應(yīng)的危險(xiǎn)因素如緊張狀態(tài)、高血壓、糖尿病、高體重、家族史等的人群，用治療有效量血管緊張素II受體拮抗劑進(jìn)行治療，同樣地，第二組也包含具有易患急性MI高危因素的人群，然而，用治療血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利進(jìn)行治療。該研究持續(xù)時(shí)間是可變的并依賴于是否達(dá)到預(yù)先指定的數(shù)目或初期的終點(diǎn)。例如，該研究持續(xù)時(shí)間在正常情況下可能至少要4年，其中包括18個(gè)月的登記注冊(cè)，但也可能是更短的。所有的數(shù)據(jù)和安全性由一個(gè)獨(dú)立的監(jiān)督部門通過在研究期間的各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析來監(jiān)督。
為了滿足急性MI的標(biāo)準(zhǔn)(參見上文)，(1)、所有病人心肌酶的血漿濃度必須增加，如總肌酸-激酶(CK)至少為正常值上限的兩倍或者CK-MB超過正常值的上限并且至少是總CK的5％，和(2)、所有病人必須具有典型的臨床表現(xiàn)和/或典型的ECG改變，例如包括在兩個(gè)或多個(gè)相關(guān)的EGG導(dǎo)聯(lián)中出現(xiàn)ST段改變或T波改變或者包括產(chǎn)生新的左束支阻斷。
由此可證明，長(zhǎng)期應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑可用于急性MI的治療和急性MI的二級(jí)預(yù)防。
本發(fā)明提供一種用于急性MI的治療和急性MI的二級(jí)預(yù)防的藥物制劑，它包含單獨(dú)的或與其它適宜的急慢性期MI治療劑(活性組分)如ACEIs、β阻滯劑、阿司匹林等組合的AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽，用于治療急性MI，特別是大量群體(包括高危病人)。
可與AT1受體拮抗劑組合使用的優(yōu)選的其它適宜的急慢性期MI治療劑(活性組分)是ACE抑制劑，包括但不限于阿拉普利、苯那普利、苯那普利特(benazeprilat)、卡托普利、色那普利(ceronapril)、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利特(enaprilat)、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、培多普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、特卡普利(temocapril)和群多普利。
組合的藥物制劑可同時(shí)、分別或依次用于治療急性MI并且也可用于急性MI的二級(jí)預(yù)防，制劑含有AT1受體阻滯劑和可用于該治療的其它適宜的急慢性期MI的治療劑，如選自ACE抑制劑、β阻滯劑和阿司匹林，制劑為單位劑量形式，與可藥用載體混合。
用于急性MI治療和急性MI二級(jí)預(yù)防的藥物組合物含有AT1受體阻滯劑和可用于該治療的其它適宜的急慢性期心肌梗塞的治療劑，如選自ACE抑制劑、β阻滯劑和阿司匹林，或其可藥用鹽和可藥用載體。
所有更多的驚奇是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合給藥不僅產(chǎn)生有利的特別是補(bǔ)足和協(xié)同的治療作用，而且組合治療產(chǎn)生其它益處如驚奇地延長(zhǎng)功效、更廣的治療適應(yīng)癥和對(duì)與急性MI相關(guān)疾病和病癥的驚奇的有利作用。
進(jìn)一步的益處是本發(fā)明組合更低劑量的各個(gè)藥物，這可用于減小劑量如不僅使所需劑量常常更小而且也使使用頻率降低，或可用于降低副作用的發(fā)生率。這取決于被治療病人的需要和條件。
本發(fā)明也提供單獨(dú)的或與其它適宜的急慢性期MI治療劑(活性組分)如ACEIs、β阻滯劑、阿司匹林等組合的血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽在制備用于治療急性MI，和急性MI二級(jí)預(yù)防，特別是易感群體(包括高危病人)的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于治療急性MI，和急性MI二級(jí)預(yù)防，特別是易感群體(包括高危病人)的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游?，包括人單?dú)的或與其它適宜的急慢性期MI治療劑(活性組分)如ACEIs、β阻滯劑、阿司匹林等組合的治療有效量的血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽。
本發(fā)明也提供單獨(dú)的或與其它適宜的急慢性期MI治療劑(活性組分)如ACEIs、β阻滯劑、阿司匹林等組合的血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽用于治療急性MI，和急性MI二級(jí)預(yù)防，特別是易感群體(包括高危病人)用途。
血管緊張素II受體拮抗劑包括不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的化合物有歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)443983(EP443983)所列的，特別是所要求保護(hù)的化合物和操作實(shí)施例的最終產(chǎn)物，所要求保護(hù)的主題引入本申請(qǐng)供參考。
優(yōu)選具有式(I)結(jié)構(gòu)的(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；?N-[2，(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基]胺[纈沙坦]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為253310(EP 253310)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[Losartan]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為403159(EP 403159)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[Eprosartan]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入PCT專利申請(qǐng)中公開號(hào)為WO 91/14679的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[伊貝沙坦]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為420237(EX 420237)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[E-1477]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為502314(EX 502314)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[Telmisartan]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為459136(EX 459136)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[Candesartan]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為504888(EX 504888)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[SC-52458]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為514198(EX 514198)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[Saprisartan]及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入歐洲專利申請(qǐng)中公開號(hào)為475206(EX 475206)的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽。 此外，本申請(qǐng)引入PCT專利申請(qǐng)中公開號(hào)為WO 93/20816的化合物，特別是在化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例終產(chǎn)品中列出的化合物供本文參考。
優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物[ZD-8731]及其可藥用鹽。 例如，至少具有一個(gè)堿性中心的血管緊張素II受體拮抗劑可形成酸加成鹽。例如，形成這些酸加成鹽所使用的酸包括強(qiáng)無機(jī)酸如硫酸、磷酸或氫鹵酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸如未取代或由鹵素取代的C1-C4鏈烷烴羧酸如乙酸，飽和或不飽和二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，羥基羧酸如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸，氨基酸如天門冬氨酸或谷氨酸，或苯甲酸；或有機(jī)磺酸如未取代的或由鹵素取代的C1-C4鏈烷烴磺酸或芳基磺酸如甲磺酸或?qū)妆交撬帷＿m宜的與堿形成的鹽的實(shí)例為金屬鹽如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，或與氨或有機(jī)胺如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三-低級(jí)烷基胺如乙基胺、叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基苯基胺，或單-、二-或三-羥基低級(jí)烷基胺如單-、二-或三-乙醇胺形成的鹽。此外可形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。
藥物制劑可通過腸內(nèi)如口服，也可以通過直腸或非腸道形式給予溫血?jiǎng)游?，其中，所述制劑單?dú)或與常規(guī)藥用輔助物一起包含具有藥理學(xué)活性的化合物。例如，所述藥物制劑包含大約0.1％-100％，優(yōu)選大約1％-80％的活性化合物。例如，藥物制劑可以以單位劑量形式，如包衣片、片劑、膠囊劑、栓劑以及安瓿形式通過腸內(nèi)或非腸道并且也可以通過眼睛給予。這些制劑可通過已知的方法，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥過程制備。因此，可通過將活性化合物與固體賦形劑合并，如果需要，將所得到的混合物制粒，并且如果需要或有必要，將混合物或顆粒加入適宜的輔助物后加工成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量可依賴于各種因素，如給藥方式、溫血?jiǎng)游锏姆N類、年齡和/或個(gè)人病癥。正常地，在口服給藥情況下，估計(jì)病人每日劑量大約為10mg-360mg，例如當(dāng)給予纈沙坦時(shí)，每日劑量大約為40mg、80mg、160mg或320mg。
優(yōu)選的血管緊張素II受體拮抗劑是纈沙坦。纈沙坦將以適宜的劑量單位形式，例如膠囊劑或片劑形式給予，其中，所述劑量形式中包含治療有效量例如大約20mg-320mg可給予需要治療病人用于二級(jí)預(yù)防MI的纈沙坦。活性組分的用法為每天不超過3次，例如，開始時(shí)每天劑量為20mg或40mg，漸漸增至每天80mg并進(jìn)一步增至每天160mg-320mg纈沙坦。優(yōu)選地，纈沙坦每天給予兩次，每次劑量分別為80mg或160mg。例如，相當(dāng)?shù)膭┝靠梢栽谠绯?、中午或晚上服用。?yōu)選每天2次(b.i.d.)給藥。
優(yōu)選的藥物組合物劑量是治療有效的劑量，特別是那些可在市場(chǎng)上購(gòu)得的劑量。特別優(yōu)選的是低劑量組合物。例如，當(dāng)使用ACE抑制劑時(shí)，ACE抑制劑的優(yōu)選劑量單位形式是片劑或膠囊劑，其中包含大約5mg-20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg苯那普利；大約6.5mg-100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg或25mg、50mg、75mg或100mg卡托普利；大約2.5mg-20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg依那普利；大約10mg-20mg，優(yōu)選10mg或20mg福辛普利；大約2.5mg-4mg，優(yōu)選2mg或4mg培多普利；大約5mg-20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg喹那普利；或大約1.25mg-5mg，優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg雷米普利。優(yōu)選每天3次(t.i.d.)給藥。
下列實(shí)施例用于解釋上述發(fā)明；然而，它無意以任何方式限制本發(fā)明范圍。制劑實(shí)施例1膜包衣片劑
*)在加工過程中除掉例如，如下制備膜包衣片劑將纈沙坦、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、部分膠態(tài)無水二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/二氧化硅氣凝膠200、二氧化硅和硬脂酸鎂在擴(kuò)散混合器中預(yù)混合，然后通過篩磨過篩。所得到的混合物再次在擴(kuò)散混合器中預(yù)混合，在滾動(dòng)的壓緊機(jī)中壓緊，然后通過篩磨過篩。向所得到的混合物中加入剩余的膠態(tài)無水二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/二氧化硅氣凝膠200，在擴(kuò)散混合器中制備最終混合物。整個(gè)混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片并通過在帶孔包衣鍋中使用Diolack洋紅，用膜包衣該片劑。制劑實(shí)施例2膜包衣片劑
例如，如制劑實(shí)施例1所述制備膜包衣片劑制劑實(shí)施例3膜包衣片劑
*)Opadry棕OOF16711著色劑組合物如下列表顯示。**)在加工過程中除掉Opadry組合物
例如，如制劑實(shí)施例1所述制備膜包衣劑。制劑實(shí)施例4膠囊劑
例如，如下制備片劑制粒/干燥在流化床制粒機(jī)中，用溶解在純凈水中的聚維酮和十二烷基硫酸鈉的制粒溶液，將纈沙坦和微晶纖維素噴霧制粒。所得到的顆粒在流化床干燥器中干燥。研磨/混合將干燥的顆粒與交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂一起研磨。然后將所得到的物質(zhì)在conieal srew型混合器中混合大約10分鐘。膠囊化在所控制的溫度和濕度條件下，將混合的批量顆粒填充到空的硬明膠膠囊中。將填充完畢的膠囊除塵，目視檢查，重量核對(duì)并檢疫(quarantied)直至通過質(zhì)量保證部門的檢查。制劑實(shí)施例5胺囊劑
例如，如制劑實(shí)施例4所述制備該制劑制劑實(shí)施例6硬明膠膠囊劑
制劑實(shí)施例7例如，可如下制備包含活性組分，例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-丙?；?N-[2’(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基-甲基]胺的硬明膠膠囊劑組成(1)、纈沙坦 80.0mg(2)、微晶纖維素 110.0mg(3)、聚維酮K30 45.2mg(4)、十二烷基硫酸鈉 1.2mg(5)、交聯(lián)聚維酮 26.0mg(6)、硬脂酸鎂 2.6mg將成分(1)和(2)用成分(3)和(4)的水溶液制粒。將成分(5)和(6)加到干燥的顆粒中并將混合物填充到No.1硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療急性心肌梗塞(MI)和二級(jí)預(yù)防急性MI的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，血管緊張素II受體拮抗劑與其它適宜的活性組分組合用于制備治療急性心肌梗塞(MI)和二級(jí)預(yù)防急性MI的藥物。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，用于制備治療易感群體，包括高危病人的藥物。
4.權(quán)利要求1-3的任一應(yīng)用，其中AT1-受體拮抗劑是選自(a)-(k)化合物或其可藥用鹽 和
5.權(quán)利要求1-3的任一應(yīng)用，其中血管緊張素II受體拮抗劑是具有下列結(jié)構(gòu)式的纈沙坦或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求2-5的任一應(yīng)用，其中用于治療急性MI和二級(jí)預(yù)防急性MI的其它適宜的活性組分選自阿拉普利、苯那普利、苯那普利特、卡托普利、色那普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利特、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、培多普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、特卡普利和群多普利。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中其它適宜的活性組分是卡托普利。
8.一種治療急性MI和二級(jí)預(yù)防急性MI的藥物組合物，它包含AT1-受體拮抗劑和用于急性和慢性心肌梗塞的治療的其它適宜的活性組分或其可藥用鹽以及可藥用載體，活性組分選自ACE抑制劑、β阻滯劑和阿司匹林。
9.權(quán)利要求8藥物組合物，供同時(shí)、分別或依次使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療急性心肌梗塞(MI)和二級(jí)預(yù)防急性MI的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1337879SQ00803157
公開日2002年2月27日 申請(qǐng)日期2000年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月26日
發(fā)明者J·M·曼, P·奧杜, E·M·紐哈特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司