利用了hmgb1片段的新型心肌梗塞的治療方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有HMGBl的片段肽的心肌梗塞的新型治療用藥物組合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 因冠狀動(dòng)脈的閉塞導(dǎo)致心肌壞死的急性心肌梗塞是預(yù)后不良的疾病，是日本作為 第2位死亡原因的心臟病的主要基礎(chǔ)疾病。目前的治療方法即急性期導(dǎo)管插入治療、冠狀 動(dòng)脈搭橋手術(shù)雖然有助于減輕心肌損害、降低死亡率，但存在著因中斷的冠脈血流再通時(shí) 產(chǎn)生的心肌損害（缺血再灌注損害）等問(wèn)題，因此期待開(kāi)發(fā)出進(jìn)一步的治療方法。
[0003] 近年來(lái)，使用了動(dòng)物模型的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中報(bào)告了骨髄間充質(zhì)干細(xì)胞移植通過(guò)移植細(xì) 胞向心肌構(gòu)成細(xì)胞直接分化引起的心肌再生、產(chǎn)生的細(xì)胞因子的旁分泌效應(yīng)引起的左室重 塑抑制來(lái)抑制心肌梗塞的發(fā)展，目前進(jìn)行了各種施用途徑下的自體細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)。 但是，作為自體細(xì)胞移植的問(wèn)題，在細(xì)胞采集時(shí)對(duì)身體的負(fù)擔(dān)、細(xì)胞培養(yǎng)中的費(fèi)用/人手的 問(wèn)題、細(xì)胞移植之前需要時(shí)間方面等還有很多今后需要克服的課題。另一方面，近年來(lái)確認(rèn) 了，損傷組織將骨髄多能干細(xì)胞動(dòng)員因子釋放到血中、誘導(dǎo)損傷部組織再生的機(jī)制。利用了 施用骨髄干細(xì)胞誘導(dǎo)因子所引起的生物體內(nèi)損傷組織再生誘導(dǎo)機(jī)制的組織再生是以往沒(méi) 有的再生醫(yī)療的新概念，與使用了干細(xì)胞的細(xì)胞治療相比，認(rèn)為具有不需要人手且能夠穩(wěn) 定供給，并且能夠在損傷初期施用的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 在以前的研宄中，本發(fā)明者們鑒定了 HMGBl蛋白是一種新的骨髄多能干細(xì)胞動(dòng)員 因子。并確認(rèn)了 HMGBl是非組蛋白核蛋白的主要成分，同時(shí)從聚集于損傷部位的樹(shù)狀細(xì)胞、 吞噬細(xì)胞或者壞死細(xì)胞被釋放到細(xì)胞外而與各種疾病的關(guān)聯(lián)。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn) I :W02008/053892
[0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 2 :TO2007/015546
[0009] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 3 :W02009/133939
[0010] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 4 :W02009/133940
[0011] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 5 :W02009/133940
[0012] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 6 :W02004/004763
[0013] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 7 :W02002/074337
[0014] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0015] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) I :Bustin 等、Mol Cell Biol、19 :5237-5246、1999 年
[0016] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2 :Hori 等、J. Biol. Chem.、270、25752-25761、1995 年
[0017] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 3 :Wang 等、Science、285 :248-251、1999 年
[0018] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 4 :Muller 等、EMBO J、20 :4337-4340、2001 年
[0019] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 5 :Wang 等、Science、285 :248-251、1999 年
[0020] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 6 :Germani 等、J Leukoc Biol.、81 (1) :41-5、2007 年
[0021] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 7 :Palumbo 等、J.Cell Biol.、164 :441-449、2004 年
[0022] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 8 :Merenmies 等、J. Biol. Chem.、266 :16722-16729、1991 年
[0023] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 9 :Wu Y 等、Stem cells、25 :2648-2659、2007 年
[0024] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 10 :Tamai 等、Proc Natl Acad Sci U S A.、108(16) :6609-6614、2011 年
[0025] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 11 :Yang 等、J Leukoc Biol.、81 (1) :59-66、2007 年

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026] 發(fā)明所要解決的課題
[0027] 近年來(lái)，在腦梗塞等疾病中確認(rèn)了，存在損傷的組織將骨髄多能干細(xì)胞動(dòng)員因子 釋放到血中、由此來(lái)誘導(dǎo)該損傷部的組織再生這樣的機(jī)制，并且該機(jī)制有助于防止損傷的 進(jìn)一步擴(kuò)大。因此，本發(fā)明者們將開(kāi)發(fā)使用了被鑒定為新的骨髄多能干細(xì)胞動(dòng)員因子的 HMGBl蛋白來(lái)源的片段肽的心肌梗塞的新型治療劑作為本發(fā)明的課題。
[0028] 用于解決課題的手段
[0029] 本發(fā)明者們?cè)谛募」ＨＰ椭校醮侮U明了通過(guò)制作具有細(xì)胞游走活性的 HMGBl蛋白的片段肽（1-44)、并將該片段肽全身施用，由此能夠在梗塞部位及其附近促進(jìn) TOGFRa陽(yáng)性細(xì)胞的聚集。此外還清楚了，在該片段肽（1-44)施用組的心肌梗塞動(dòng)物模型 中，具有改善長(zhǎng)期的心臟功能的效果。這些發(fā)現(xiàn)啟示，利用該片段肽（1-44)，誘導(dǎo)了利用生 物體內(nèi)的損傷組織再生誘導(dǎo)機(jī)制的組織再生，并能夠抑制急性心肌梗塞的發(fā)展。因此，本發(fā) 明的片段肽顯示了可制成對(duì)預(yù)后不良的人急性心肌梗塞有用的治療劑的可能性。
[0030] 本發(fā)明中公開(kāi)了含有HMGBl的片段肽的心肌梗塞的新型治療用藥物組合物及其 用途。
[0031] 具體而言，本發(fā)明者們通過(guò)肽合成制作了由HMGBl蛋白的第1~44個(gè)氨基酸構(gòu)成 的肽（序列號(hào)3)。將所制作的各HMGBl片段施用給能夠評(píng)價(jià)心肌梗塞的治療效果的小鼠模 型，從而確認(rèn)了該片段對(duì)心肌梗塞的治療效果。
[0032] 本申請(qǐng)基于該認(rèn)識(shí)提供以下的發(fā)明。
[0033] [1] 一種用于治療心肌梗塞的藥物組合物，其含有HMGBl片段肽。
[0034] [2]根據(jù)[1]的藥物組合物，其中，所述HMGBl片段肽是包含序列號(hào)3的氨基酸序 列的肽。
[0035] [3]根據(jù)[1]的藥物組合物，其中，所述HMGBl片段肽是由序列號(hào)3的氨基酸序列 構(gòu)成的肽。
[0036] [4] 一種心肌梗塞的治療方法，其包含施用HMGBl片段肽的工序。
[0037] [5]根據(jù)[4]的方法，其中，所述HMGBl片段肽是包含序列號(hào)3的氨基酸序列的肽。
[0038] [6]根據(jù)[4]的方法，其中，所述HMGBl片段肽是由序列號(hào)3的氨基酸序列構(gòu)成的 肽。
[0039] [7] -種HMGBl片段肽，其用于治療心肌梗塞。
[0040] [8]根據(jù)[7]的HMGBl片段肽，其中，所述HMGBl片段肽是包含序列號(hào)3的氨基酸 序列的狀。
[0041] [9]根據(jù)[7]的HMGBl片段肽，其中，所述HMGBl片段肽是由序列號(hào)3的氨基酸序 列構(gòu)成的肽。
[0042] [10]HMGB1片段肽在制造用于治療心肌梗塞的藥物中的用途。
[0043] [11]根據(jù)[10]的用途，其中，所述HMGBl片段肽是包含序列號(hào)3的氨基酸序列的 肽。
[0044] [12]根據(jù)[10]的用途，其中，所述HMGBl片段肽是由序列號(hào)3的氨基酸序列構(gòu)成 的肽。
【附圖說(shuō)明】
[0045] 圖IA為表示心肌梗塞制作7日后的梗塞部（INFARCT)、邊界部（BORDER)、非梗塞 部（REMOTE)的TOGFRa陽(yáng)性骨髄間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)的圖。片段肽（1-44)施用組（1-44 ;N = 4)與陰性對(duì)照組（對(duì)照組；N = 4)相比，TOGFRa陽(yáng)性骨髄間充質(zhì)干細(xì)胞在梗塞、邊界、非