專(zhuān)利名稱(chēng)：水包油乳液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水包油型乳液，它包含用一種極性類(lèi)脂物質(zhì)作為乳化劑，這種乳液適于在藥用組合物中，也適于在營(yíng)養(yǎng)品、化妝品、食品和農(nóng)用品中作活性物質(zhì)的載體使用。
發(fā)明的背景藥用水包油型乳液，如臨床的營(yíng)養(yǎng)食物中和親油藥物給藥中使用的，通常是以天然類(lèi)脂物為基的。典型的油有如豆油、紅花油或中等鏈長(zhǎng)的三?；视?MCT)等植物油。典型的乳化劑是磷脂，如蛋黃磷脂(蛋卵磷脂)或豆磷脂(豆卵磷脂)。這些乳化劑是由如磷脂酰膽矸和磷脂酰乙醇胺等兩性離子和陰離子型的磷脂酰肌醇等磷脂類(lèi)混合物組成的。眾所周知，在上述的工業(yè)規(guī)模制備乳液中這些卵磷脂乳化劑是最有用的天然類(lèi)脂物，但人們也發(fā)現(xiàn)這種乳液因乳化劑是磷脂也存在不足和和問(wèn)題。例如，寬廣的粒徑分布和顆粒復(fù)合造成的所謂的乳液分層問(wèn)題。
大多商業(yè)的脂肪乳液是基于蛋磷脂，它用動(dòng)物源，大多情況下用蛋黃粉來(lái)制造。在一些情況中，用動(dòng)物源涉及到有關(guān)病毒污染問(wèn)題，以用蛋黃粉而言，就存在沙門(mén)氏桿菌的細(xì)菌污染。蛋磷脂的另一重要性質(zhì)是含有如二十碳四烯酸酯和二十二碳六烯酸酯等不飽和脂肪酸酯，這些酯甚至在有少量氧存在情況下也特別容易受氧化作用。因此蛋磷脂的色澤和味道常常很難令人滿(mǎn)意，從而也能造成脂肪乳液的色澤和味道問(wèn)題。污染和氧化作用常常會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生一些有關(guān)工業(yè)安全和處理方面的問(wèn)題。現(xiàn)有技術(shù)EP-A2-0402090公開(kāi)了一種適用于乳油和調(diào)味品的可食用的水包油乳液，它含有油和脂肪總含量為10～99％的甘油二酯混合物。為改進(jìn)乳液穩(wěn)定性，其中也包含有油相0.1～10％的磷脂。
EP-A2-0391369公開(kāi)了一種水包油型乳液型的穩(wěn)定藥用組合物，它含有一定量的親油性藥物。該乳液由3～50％的油性載體，即MCT油；0.05～20％的磷脂；0.03～10％的非離子型表面活性劑和0.05～50％的離子型表面活性劑所組成。乳液穩(wěn)定性的改善認(rèn)為是由上述組份之間的協(xié)同作用造成的。
糖基甘油酯是糖脂的一種形式，它是所熟知的植物細(xì)胞膜組成物?；诎肴樘堑膬煞N形式，單半乳糖基二?；视?MGDG)和二半乳糖基二酰基甘油(DGDG)，通常含這類(lèi)囊體膜干重的40％。
植物糖脂中有連接到甘油上的糖單元，即半乳糖。在MGDG中，半乳糖環(huán)的1位有一β鍵連到甘油上，而在DGDG中，是在糖之間，有一α1→6鍵。一種次要成分是植物硫脂(sulpholipid)，更正確地稱(chēng)為硫代6-脫氧葡糖基二酰基甘油(SQDG)，它含有一個(gè)硫酸酯連接到端位脫氧葡萄糖基的碳-6上，而不是羥基連到其上。
大多數(shù)植物糖脂可以通式表示 其中R1和R2分別為飽和或不飽和的2-24個(gè)碳和0-6個(gè)雙鍵的脂肪酸基，進(jìn)一步酯化成含氧酸即酸酐，或氫；糖單元(Carbohydrate)是一個(gè)單糖化物單元；n＝1-5；R3是羥基或硫酸酯基因。
在進(jìn)行糖基甘油酯和水以及其它極性溶劑相互反應(yīng)試驗(yàn)中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)從谷類(lèi)得到的特定糖脂物質(zhì)有一種特性，即它能使上述的類(lèi)脂物質(zhì)適于作為一種載體物質(zhì)使用，尤其是用于藥用組合物中，并也可用于如化妝品，農(nóng)用品，營(yíng)養(yǎng)品和食品等其它領(lǐng)域。
SE9400368-8公開(kāi)了一種用萃取和色譜分離方法從植物，最好是谷物中制取糖脂物質(zhì)的工業(yè)化工藝技術(shù)。它所制取的糖脂物質(zhì)可在藥用制品、化妝品和食品中作為一種兩親物質(zhì)使用。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及一種水包油型乳液，它含有總制備重量0.01～50％，最好是0.1～10％的乳化劑和總制備重量0.1～70％的乳化于極性溶劑中的油性物質(zhì)，其特征在于該乳化劑是一種由至少為50％二半乳糖基二?；视?digalactosyldiacylglycerols)，其余為其它極性類(lèi)脂物所組成的半乳糖脂物質(zhì)(galactolipid material)。
在優(yōu)選的制品中，半乳糖脂物質(zhì)由約70-80％二半乳糖基二?；视秃?0-30％其它極性類(lèi)脂物所組成。在另一個(gè)優(yōu)選制品中，該半乳糖脂物質(zhì)由高達(dá)100％的二半乳糖基二?；视退M成。
二半乳糖基二酰基甘油可用通式表示 其中R1和R2分別是飽和或不飽和的10-22個(gè)碳原子和0-4個(gè)雙鍵的脂肪酸殘基或氫，R3是羥基或硫酸酯基因。
按脂肪酸殘基的優(yōu)選實(shí)例，R1和R2能表述為天然出現(xiàn)的脂肪?；鶊F(tuán)，如從棕櫚酸(C15H31CO；16∶0)和硬脂酸(C17H35CO；18∶0)等飽和酸得到的殘基；從油酸(C17H33CO；18∶0)單不飽和酸和從亞油酸(C17H31CO；18∶2)、亞麻酸(C17H29CO；18∶3)等多不飽和酸得到的殘基。脂肪酸殘基也可含有用脂肪酸進(jìn)一步酯化它們羥基連接到甘油部分上的羥酸，即通常所說(shuō)的酸酐(estolides)。
半乳糖脂物質(zhì)中的其它極性類(lèi)脂物是不同的糖脂和磷脂，如MGDG和卵磷脂的混合物。其組成取決于制造半乳糖脂所用的原料和工藝。
在本發(fā)明中，半乳糖脂組分比例并不苛刻，只要DGDG的含量高于50％則可。而對(duì)許多應(yīng)用領(lǐng)域，用高濃度DGDG能獲得最大的好處，最重要的雙層形成組分。
半乳糖脂物質(zhì)幾乎可從任何種植物類(lèi)物質(zhì)中提取。優(yōu)選的植物類(lèi)物質(zhì)是谷物類(lèi)中的種子和果仁，例如小麥、黑麥、燕麥、稻谷、玉米、小米和芝麻等。燕麥以及小麥谷朊含有高濃度類(lèi)脂物，因而在制備工藝中使用很有益處。如若使用，半乳糖脂物質(zhì)中的二半乳糖基二?；视鸵部墒呛铣晌?。
油性物質(zhì)在室溫為呈液態(tài)或半固態(tài)親油物質(zhì)，對(duì)油性物沒(méi)有特殊限制因素。在實(shí)例中可能提到的有植物油、動(dòng)物油合成油、脂肪酸、天然合成甘油酯和親油藥品等。
優(yōu)選的油是含有γ-亞麻酸(GLA)的植物油，如晚櫻草油和硫離苣油，以及含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的魚(yú)油。
乳化劑和油性物質(zhì)之間的比例，最好在1∶40-1∶10重量比范圍內(nèi)，更好地為1∶25-1∶15。
半乳糖脂所固有的有利特性是在每個(gè)類(lèi)脂物分子中含有極性首基的半乳糖，這從空間位置上穩(wěn)定了乳液微滴，于是當(dāng)注射入血流時(shí)能延長(zhǎng)使用期。
按照本發(fā)明，可使用基于半乳糖或任何其它單糖化物單元，如葡萄糖的合成二半乳糖基二?；视秃褪褂没谄渌前肴樘堑奶菃卧缙咸烟堑奶烊话肴樘腔视王?。
本發(fā)明的水包油乳液用半乳糖脂物質(zhì)作乳化劑制取，而其中也可含有效等量的其它低分子化合物。水包油乳液也可包含有在技術(shù)上為改進(jìn)組合物各種性能所知的任意添加劑，例如調(diào)味劑、著色劑、增稠劑、輔助表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑等。
用普通方法制取乳液，例如中等鏈長(zhǎng)三?；视驮谒械?0％(重量/重量)乳液的制取在油中分散半乳糖脂物質(zhì)乳化劑，混合甘油和水，將油相以及水相預(yù)熱，然后在高剪切混合下把油相加到水相中，從而經(jīng)受高壓均化作用。
本發(fā)明也關(guān)系到一種含有治療學(xué)上的活性物質(zhì)配合水包油乳液的藥用組合物。
這種治療學(xué)上的活性物質(zhì)可以是親油藥物，如抗腫瘤劑、抗細(xì)菌劑，尤其是抗真菌劑，如環(huán)孢菌素的免疫抑制藥物，皮膚病藥物、治精神病藥物、麻醉藥物和其它親油的藥物以及現(xiàn)有因配方中能用半乳糖脂溶解的其它藥物。
乳液中用的優(yōu)選油性物質(zhì)除先前已提到的優(yōu)選油之外還有MCT油。還有許多類(lèi)脂物，如游離脂肪酸，單、雙和三?；视?、磷脂、膽甾醇酯以及其它那些自身有治療學(xué)活性的和基于半乳糖脂可方便配制成乳液的多種形式類(lèi)脂物。在這種情況下，治療學(xué)上的活性物質(zhì)是油性物質(zhì)，它也可有其它生物活性的物質(zhì)。
藥用組合物組成可以是如下-一種治療學(xué)的活性物質(zhì)，用治療學(xué)上有效量；-一種半乳糖脂乳化劑，組合物總重的0.1～5.0％；-一種油性物質(zhì)，組合物總重量的1-50％；-任選的一種等滲劑，用等滲有效量。如等滲劑為甘油，也可以是任何一種等滲劑，用等滲有效量。
極性溶劑可以是水或含水溶液，如緩沖劑和鹽水，或其它任何一種普通溶劑，如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、glycofuran、甲基吡咯烷酮、transcutol。但水是優(yōu)選的溶劑。
一種作為胃腸給藥的藥用組合物組成可以如下-0.2-3％的2，6-二異丙基酚；-0.3-5％的半乳糖脂物質(zhì)；-5-30％的三?；视停?等滲有效量的等滲劑；-100％的水。
可以配制藥用組合物作為口腔腸道、胃、直腸、陰道、topital、眼睛、鼻子或耳給藥，用于動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，包括人體。
基于半乳糖脂的乳液比用蛋卵磷脂或豆卵磷脂制取的磷脂乳液更為穩(wěn)定。造成磷脂乳液破壞的震動(dòng)試驗(yàn)對(duì)半乳糖脂乳液毫無(wú)影響。
這種半乳糖脂乳液還有呈現(xiàn)狹窄均勻的顆粒尺寸分布，而這正是磷脂乳液存在的一種問(wèn)題。市場(chǎng)購(gòu)到基于蛋卵磷脂的脂肪乳液常有包含太大顆粒的問(wèn)題，從而造成諸如乳液分層現(xiàn)象或油微滴表觀等問(wèn)題。
這種半乳糖脂乳液在標(biāo)準(zhǔn)高壓滅菌器中進(jìn)行高壓消毒特別穩(wěn)定。市場(chǎng)購(gòu)得的脂肪乳液必須用專(zhuān)門(mén)的旋轉(zhuǎn)式高壓滅菌器進(jìn)行高壓消毒，這成為一個(gè)技術(shù)問(wèn)題。標(biāo)準(zhǔn)高壓消毒方法的使用是本發(fā)明提供的一種顯著的工業(yè)改進(jìn)。半乳糖脂物質(zhì)如下面所述已從不同谷物中制取了半乳糖脂物質(zhì)，它已用于制做如本發(fā)明實(shí)例中所述的載體制劑和藥用組合物。在本說(shuō)明中，若無(wú)另外說(shuō)明百分比％均以重量計(jì)。在溶液混合物中的溶劑比例以體積分?jǐn)?shù)表示。
從燕麥中制取半乳糖脂物質(zhì)將200kg燕麥顆粒(Kungsornen AB，Sweden)磨碎，置于萃取槽內(nèi)在70℃溫度并攪拌下用1000升的95％乙醇萃取3小時(shí)。在溫?zé)崆闆r下離心分離漿液并從固體顆粒中分離出來(lái)。在60℃蒸發(fā)液體餾分后得到約10kg淡棕色油。
將該油放入一根裝有6.25kg硅膠(Matrex Silica Si，粒徑20-45mm，孔徑60A，Amicon Corp.，USA)的不銹鋼柱中，柱溫控制于50℃。然后，用30升90∶10的己烷與異丙醇混合液沖洗柱子，以便移掉所有非極性類(lèi)脂物。
再用20升60∶40的己烷與異丙醇混合液將半乳糖脂物質(zhì)從柱里洗脫出來(lái)，得到一種半乳糖基二?；视宛s份。該餾份蒸發(fā)后得到約700g的DGDG。然后將該半乳糖脂物質(zhì)分散于水中并經(jīng)冷凍干燥，最后得一種自由流動(dòng)粉體。
從半乳糖脂中濃縮DGDG將50g如上述由燕麥制取的半乳糖脂，其中DGDG含量約70％，溶于250ml 70∶30的己烷與異丙醇混合液中，得到總量為300ml。所得的溶液加入硅膠(110g)柱里并用1升70∶30的己烷與異丙醇混合液洗脫出低極性組份。再用2升丙酮洗脫出濃縮的DGDG餾份。蒸發(fā)掉丙酮并經(jīng)冷凍干燥。最后得17g幾乎是純凈的DGDG產(chǎn)品。
半乳糖脂的氫化將200g如上述由燕麥制取的半乳糖脂混合物溶解于2升的溫?zé)岙惐贾小０?5g含鈀的碳催化劑(pd 15％，含濕量53％，EngelhardRome S.r.l.，Italy)放在一臺(tái)攪拌軸上裝有兩個(gè)葉輪的壓力反應(yīng)釜(型號(hào)No.4552M；Parr Instrument Co.，USA)底部。為減少火災(zāi)隱患在氮?dú)饷芊庀聦⑸鲜鋈芤杭尤雺毫Ω?。密封壓力釜，先用氮?dú)鉀_壓三次以排盡空氣，再用氫氣(正4.5，從AGA Gas AB，Sweden)沖壓三次。然后保持氫氣壓力在6bars，攪拌速度定在600rpm并將混合物加溫到70℃。反應(yīng)混合物達(dá)到它的凝固溫度約14分鐘。氫化過(guò)程進(jìn)行6小時(shí)后，用0.45μm過(guò)濾器過(guò)濾反應(yīng)產(chǎn)物，以便除掉碳顆粒和鈀。在回轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑，將余下的固體物質(zhì)分散在1600ml的去離子水中并經(jīng)冷凍干燥。
經(jīng)過(guò)濾和冷凍干燥后所得的氫化半乳糖脂是155g。用氣相色譜法評(píng)價(jià)氫化的性能，在氫化產(chǎn)物中僅檢測(cè)出飽和的脂肪酸。
從小麥谷朊制取半乳糖脂在一燒杯中，1kg的小麥谷朊粉(AB Skanebrarmerier，Sweden)用4升的95％乙醇在70℃下萃取3小時(shí)。然后在400-500pKa下過(guò)濾漿液，所得的濾餅用1升的95％乙醇洗滌，在最高溫度60℃下蒸發(fā)含乙醇的溶液，最后得60g黃色油。
將該黃色油加入一根裝有45g硅膠(Matrex Silica Si，粒徑20-45μm，孔徑60A，Amicon Corp.，USA)的不銹鋼柱中，然后用700毫升90∶10的己烷與異丙醇混合液沖洗柱子，以便除掉中性類(lèi)脂物。
為除去MGDG和某些其它極性類(lèi)脂物，隨后用1000毫升70∶30的己烷與異丙醇混合液沖洗柱子。然后用1000毫升純丙酮洗脫出DGDG，經(jīng)蒸發(fā)后得到約4g幾乎純DGDG產(chǎn)品。
從黑麥制取半乳糖脂將100g黑麥片(Kungsornen AB，Sweden)放入90∶10的工業(yè)己烷與異丙醇混合液中攪拌60分鐘。過(guò)濾漿液并經(jīng)蒸發(fā)后得0.5g極性類(lèi)脂物。將濾餅溶于10ml 70∶30的己烷與異丙醇混合液中，然后加入三根相連的加有Sep-pak硅膠柱中，并用同樣混合液20ml沖洗柱子，再用15ml丙酮洗脫，洗脫液經(jīng)蒸發(fā)和冷凍干燥得到47mg的半乳糖脂。不同半乳糖脂物質(zhì)的化學(xué)和物理特性類(lèi)脂物分析使用裝填有二醇改性硅膠柱的高性能液相色譜儀，HPLC(Lichrosphere 100D10L，5μm，250mm×4mm內(nèi)徑；E.Merck，Germany〕進(jìn)行類(lèi)脂物的分析。硅膠柱浸沒(méi)于75℃的水浴中。該分析系統(tǒng)由一臺(tái)HPLC泵(M4000 CLDC/milten Roy.USA)和有著20μl注射腔的7125型注射器所組成。所用的蒸發(fā)物光散射檢知器是一臺(tái)裝有Sedex 55噴霧室的Sedex 45(S.E.D.E.R.E.，F(xiàn)rance)，漂移管溫度和空氣進(jìn)口壓分別為97℃和2.0bar。
分析期間流動(dòng)相的流速為1ml/min。使用二元溶劑梯度，開(kāi)始用100％的A，最后用100％B，此處A為64∶20∶6∶4.5∶4.5∶1的己烷、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、異辛烷和水的混合液，B為75∶6∶4∶4.5∶4.5∶10的異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、異辛烷和水的混合物。所有溶劑中含有180mg/l的乙酸銨。
用Gynkosoft數(shù)據(jù)系統(tǒng)4.22版本(Softron GmbH，Germany)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和處理，分析時(shí)的典型注射量為100μg，根據(jù)保留時(shí)間與真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)(Karlshamns Lipid Teknik AB Sweden)相比較進(jìn)行鑒定。在此系統(tǒng)中未檢測(cè)到揮發(fā)性化合物。根據(jù)峰面積計(jì)算給出定量數(shù)據(jù)。
用Z儀4(Zetasizer 4)(Malvern Instruments Ltd.，UK)對(duì)稀含水半乳糖脂分散液測(cè)定Zeta電勢(shì)。
表1不同半乳糖脂物質(zhì)的特性

表1以及下面表2中用下列縮寫(xiě)詞o-GL＝從燕麥制取的半乳糖脂o-h-GL＝從燕麥制取的氫化半乳糖脂o-DGDG＝從燕麥制取的濃縮半乳糖脂w-GL＝從小麥制取的濃縮半乳糖脂w-DGDG＝從小麥制取的濃縮半乳糖脂r-GL＝從黑麥制取的半乳糖脂脂肪酸分析類(lèi)脂物酯基轉(zhuǎn)移成脂肪酸甲基酯后用氣相色譜法進(jìn)行脂肪酸分布的分析。用毛細(xì)管柱氣相色譜進(jìn)行分離和定量、該色譜型號(hào)為Varian3500，裝有30m×0.25mm內(nèi)徑的毛細(xì)管柱(DB-WAX；J & WScienlific，USA)，柱上注射器和火焰離子檢知器。用氦氣作載氣，用Gynkosoft數(shù)據(jù)系統(tǒng)4.22版式(Softron GmbH，Germany)進(jìn)行積分。酯基轉(zhuǎn)移如下進(jìn)行；在2ml 1∶1的二甲基碳酸酯與異辛烷混合液中加入1mg類(lèi)脂物樣品，再加入200ml甲醇中溶有2.3g鈉的溶液1ml，將試管劇烈震搖30秒并置于室溫下15分鐘以確保反應(yīng)完全，然后加3ml水并震搖試管，再以2xg離心。在下述分離條件的色譜上注射入0.5μl的有機(jī)層。程序升溫加熱箱體，開(kāi)始130℃(2分)，提高到150℃(30℃/分)和220℃(3.2℃/分)并保持10分鐘。注射器溫度為130℃，檢知器溫度為250℃。初始流速為2.7ml/min。用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)方法歸一化成重量百分比表示結(jié)果。對(duì)次要組分未采用校正因子，固無(wú)可用的或很純的標(biāo)準(zhǔn)物。
表2 脂肪酸組成的特性

二半乳糖基二?；视偷暮舜殴舱窆庾V在一臺(tái)Bruker AM-400光譜計(jì)(Bruker AnalytischeMesstechnik GmbH，Germany)上以100.614MHz 100.614Mhz13C的頻率記錄下單向質(zhì)子-去偶的天然豐度13C NMR光譜。脈沖角為36°，脈沖重復(fù)時(shí)間1.0s和每數(shù)據(jù)點(diǎn)分解辨1.526Hz。在處理期間應(yīng)用3Hz線擴(kuò)張。樣品(10-40mg)稀釋于730μl DMSO-d6(AldrichChemical Comp.，Inc.，USA)和20μl D2O(Aldrich ChemicalComp.，Inc.，USA)混合液中并轉(zhuǎn)移到NMR管中(5mm內(nèi)徑)。
表3從小麥和燕麥制取的二半乳糖基二?；视?3C化學(xué)移動(dòng)

實(shí)例在下面實(shí)例中，若無(wú)另加說(shuō)明，均用未經(jīng)進(jìn)一步提純的市購(gòu)化學(xué)品。所有制備過(guò)程中全用去離子水，膜過(guò)濾水。使用豆油、中鏈三?；视?MCT)、魚(yú)油和從夜櫻草種子中得到含有高含量γ-亞麻酸(GLA)的油作典型油。而為得到本發(fā)明好處，油性物質(zhì)種類(lèi)不是決定性的。
豆油、玉米油和MCT油是由瑞士Karlshamns AB公司制造并經(jīng)色譜提純。不同GLA含量的夜櫻草油、游離GLA和魚(yú)油由蘇格蘭Callanish公司制造，除魚(yú)油經(jīng)色譜提純之外其余直接使用。
抗氧化劑防壞血棕櫚酸酯和E 442(磷酸銨)分別從英國(guó)Roche產(chǎn)品公司和丹麥palsgaard公司購(gòu)得。
乳液采用如下實(shí)例所述的不同裝置高壓均化后制取。乳液的粒徑(微滴)分布和Z電勢(shì)在室溫下用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定(Zetasizer4；Malvern Instruments Ltd.，UK)。用一臺(tái)AZ104池和多級(jí)模型分析在90°角進(jìn)行粒徑測(cè)量。以Z平均值報(bào)告數(shù)據(jù)。用同一池在下列儀器參數(shù)下測(cè)定Z電勢(shì)橫梁形式，F(xiàn)(ka〕＝1.50和池電壓134V。
例1一種10％脂肪乳液的制備(MCT油)一種包含下列組成的水包油乳液(料量為200克)的制備組成物％乳化劑0.5MCT油 10.0甘油，99％2.3水加至100.0半乳糖脂的乳化劑被分散在油中。將甘油和水混合。油相和含水相分別預(yù)熱至70℃和85℃。在18,000rpm的高速剪切混合條件下，將水溶液加入油相中混合6分鐘。然后在80mpa和50℃的情況下，將預(yù)乳液勻化6個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。形成的乳液具有平均微滴尺寸為243nm。
例2一種20％脂肪乳液的制備(MCT油)一種包含下列組成的水包油乳液(料量200g)的制備組成物 ％乳化劑 1.0MCT油 20.0甘油，99％ 2.3
水加至100.0半乳糖脂乳化劑被分散在油中。將甘油和水混合。油相被預(yù)熱至90℃，含水相被預(yù)熱至50℃。在14,000rpm的高剪切混合條件下，將油相加入含水相中混合4分鐘。在80mpa和45℃情況下將預(yù)乳液勻化5個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。所形成的乳液具有213nm的平均微滴尺寸。當(dāng)高壓滅菌(121℃，20分鐘)和搖動(dòng)(120小時(shí)，150循環(huán)/分)時(shí)，此種微滴平均尺寸無(wú)明顯變化。
例3一種30％脂肪乳液的制備(MCT油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為200g)組成物 ％乳化劑 1.5MCT油 30.1甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂乳化劑分散于油中。將甘油和水混合。油相被預(yù)熱至67℃同時(shí)含水相預(yù)熱至55℃。在13,000rpm的高剪切混合條件下，將油相加入水相中混合6分鐘。然后將預(yù)乳液在80mpa和40℃的情況下勻化6個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmeerk)。從而形成200nm的平均微滴尺寸。
將所制成乳液的一部分在一臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)式高壓滅菌器中121℃情況下加熱消毒20分鐘。經(jīng)熱處理后測(cè)定微滴尺寸為209nm，表明乳液的微滴在此過(guò)程中未受明顯的影響。
將乳液的另一部分放置在一臺(tái)150次循環(huán)/分的搖動(dòng)測(cè)試器中搖動(dòng)5天。搖動(dòng)測(cè)試后，可以觀察到乳液無(wú)微滴聚集以及相應(yīng)的分層。206nm的平均微滴尺寸說(shuō)明該乳液對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間高頻率的搖動(dòng)是非常穩(wěn)定的。同樣，將加熱消毒過(guò)的乳液經(jīng)受相同搖動(dòng)測(cè)試，在測(cè)試性能上未出現(xiàn)明顯變化。
基于1.2％的蛋磷脂和20％豆油的乳液卻無(wú)法承受相同頻率的搖動(dòng)測(cè)試；1～2小時(shí)后，在蛋磷脂乳液的頂部可發(fā)現(xiàn)到分層現(xiàn)象。
例4一種39％脂肪乳液的制備(MCT油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為200g)
組成物 ％乳化劑 2.0MCT油 39.4水 加至100.0半乳糖脂的乳化劑分散在油中。水和油相預(yù)熱至70℃，同時(shí)在16,000rpm的高剪切混合條件下將油加入到含水相中混合7分鐘。然后將此預(yù)乳液在82mpa和50℃的情況下勻化6個(gè)循環(huán)(min-Lab8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方得到了一種輕微乳狀稠度和206nm的平均微滴尺寸狹窄分布的乳液。
例5一種50％脂肪乳液的制備(MCT油)一種包含下列組成的水包油乳液(料量為200g)的制備組成物 ％乳化劑 2.5MCT油 50.3甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂的乳化劑分散在油中。將甘油和水混合。油相預(yù)熱至60℃，且含水相預(yù)熱至75℃。在20,000rpm的高剪切混合條件下將油相加到含水相中混合4.5分鐘。在80mpa和55℃情況下，將預(yù)乳液勻化5個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。所形成的乳液具有較高的粘度(類(lèi)似酸乳酪)且平均微滴尺寸為235nm。
例6一種20％脂肪乳液的制備(MCT/豆油)一種包含下列組成的水包油乳液(料量為200g)的制備組成物 ％半乳糖脂物質(zhì) 1.0從大豆制取的卵磷脂 1.0豆油 10.0MCT油 10.0甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂物質(zhì)和大豆卵磷脂分散于油混合液中。將甘油和水混合。將油相預(yù)熱至65℃且含水相預(yù)熱至55℃。在11,000rpm的高剪切混合條件下將含水相加到油相中混合9分鐘。然后在80mpa和46℃的情況下，將此預(yù)乳液勻化5個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。所形成的乳液具有262nm的平均微滴尺寸且高壓消毒后未發(fā)生明顯變化。
例7一種20％脂肪乳液的制備(豆油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為200g)組成物 ％乳化劑 1.5MCT油 20.0甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂的乳化劑分散并與部分水相水合。然后將甘油和其余的水加入并混合。該含水分散物在10mpa和40℃的情況下高壓勻化2個(gè)循環(huán)。將預(yù)熱至40℃的大豆油在13,000rpm的高速剪切混合條件下加到含水分散物中混合10分鐘。然后將預(yù)乳液在80mpa和40℃的情況下勻化6個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。冷卻至室溫后，用2M NaOH溶液將該乳液的pH值調(diào)整為7.2。
表4總結(jié)了例子1-7所描述的乳液平均微滴尺寸。
此外，表4中列出以mv計(jì)的Z電勢(shì)值，它顯示乳液微滴呈明顯負(fù)電荷，暗示該乳液具有良好的貯存壽命。
表4

例8一種20％脂肪乳液的制備(含有9％GLA的夜櫻草油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為200g)
組成物 ％氫化的乳化劑 1.02夜櫻草油 20.46水 加至100.0經(jīng)氫化的半乳糖脂的乳化劑分散于油中。將油相和水分別預(yù)熱至62℃和73℃。并且在14,000rpm的高剪切混合條件下，將油相加到水中混合2.5分鐘。然后再將預(yù)乳液在80mpa和50℃的情況下勻化7個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方得到了一種平均微滴尺寸為240nm的乳液。其Z電勢(shì)值為-57mV。
例9 一種20％脂肪乳液的制備(含有9％GLA的夜櫻草油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為200g)組成物 ％濃縮的乳化劑 1.01夜櫻草油 20.16水 加至100.0將濃縮的半乳糖脂乳化劑分散在油中。將油相和水分別預(yù)熱至64℃和63℃，并且在13,500rpm的高剪切混合條件下，將油相加到水中混合2.5分鐘。然后再將此預(yù)乳液在80mpa和50℃的情況下勻化7個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方得到了一種平均微滴尺寸為260nm的乳液。它的Z電勢(shì)值為-50mV。
例10一種40％脂肪乳液的制備(含9％的夜櫻草油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為300g)組成物 ％乳化劑 1.99夜櫻草油 39.55維生素E醋酸酯1.08銨磷脂，E442 0.10抗壞血基棕櫚酸酯 0.02蔗糖 14.08檸檬香精 2.00山梨酸鉀酯 0.10
檸檬酸 0.01水 加至100.0乳化劑和抗氧化劑分散在油中。將蔗糖、防腐劑、香精和水混合。油相和含水相分別預(yù)熱至60℃和68℃，并且在17,000rpm的高速剪切混合條件下，將油加到含水相中混合4分鐘。然后在80mpa和50℃的條件下將此預(yù)乳液勻化5個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。此配方制成一種平均微滴尺寸為230nm且Z電勢(shì)值為-72mV的乳液，pH值為5.8。
例11一種36％脂肪乳液的制備(含9％GLA的夜櫻草油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為2300g)組成物 ％乳化劑 1.80夜櫻草油 35.97維生素E醋酸酯1.09銨磷脂E442 0.10抗壞血基棕櫚酸酯 0.02蔗糖 15.00香蕉香精 2.00山梨酸鉀酯 0.10水 加至100.0將乳化劑和抗氧化劑分散在油中。將蔗糖、防腐劑、香精和水混合。將油相和含水相分別預(yù)熱至58℃和63℃，并且在16,000rpm的高速剪切混合條件下，將油加入含水相中混合7.5分鐘。再將此預(yù)乳液在總壓力為50mpa并且第二階段為一個(gè)10mpa壓力的情況下勻化(ModelLAB，Type 12.51H；APV Rannie AS，Denmark)。流速為0.82升/分，總時(shí)間為12分鐘，溫度為48℃。此配方制成一種平均微滴尺寸為230nm且Z電勢(shì)值為-72mV的乳液。
例12一種40％脂肪乳液的制備(含20％GLA的濃縮夜櫻草油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為300g)組成物 ％乳化劑 2.49濃縮的夜櫻草油，20％GLA39.85
維生素E醋酸酯 0.39銨磷脂E4420.10抗壞血基棕櫚酸酯 0.02蔗糖 15.04檸檬香精 2.00山梨酸鉀酯0.10水加至100.0將乳化劑和抗氧化劑分散于油中。將蔗糖、防腐劑、香精和水混合。將兩相預(yù)熱至65℃～70℃，并且在在15,000rpm的高速剪切混合條件下，將油注入水溶液中混合3.5分鐘。然后將預(yù)乳液在80mpa和60℃的條件下勻化5個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方制成一種很稠的乳酪狀穩(wěn)定的乳液。
例13一種11％脂肪乳液的制備(含80％GLA的濃縮夜櫻草油)100g含有下列組成的一種水包油乳液的制備組成物％濃縮的乳化劑 1.0濃縮的夜櫻草油，80％GLA 11.0甘油，2.3％在水中 加至100.0在大約50℃氮?dú)鉅顟B(tài)下，將濃縮的半乳糖脂物質(zhì)乳化劑溶解于油中。將甘油和水混合，在12,000rpm的高速剪切混合條件下將含水相加入油相中混合30秒鐘。將此預(yù)乳液加熱至35℃并在83mpa的條件下勻化5分鐘(Emulsi，F(xiàn)lex-C30，Avestin Inc Canada)。所制成的乳液平均微滴尺寸為224nm，Z電勢(shì)值為-40mV，且很容易通過(guò)一個(gè)孔徑為0.22μm的薄膜過(guò)濾器過(guò)濾。
例14一種20％脂肪乳液的制備(含70％的游離脂肪酸)50g含有下列組成的一種水包油乳液的制備組成物 ％濃縮的乳化劑 2.5游離脂肪酸 20.0甘油2.3％在水中 加至100.0在大約50℃氮?dú)鉅顟B(tài)下將濃縮的半乳糖脂物質(zhì)乳化劑溶解在游離脂肪酸中。將甘油和水混合，在12,000rpm的高速剪切混合條件下，將含水相加入油相中混合30秒鐘。將此預(yù)乳液加熱至35℃并在86mpa的條件下勻化6.5分鐘(Emulsi，F(xiàn)lex-C30，Avestin Inc Canada)。所制成的乳液微滴平均尺寸為211nm，Z電勢(shì)值為-40mV，且很容易通過(guò)一個(gè)孔徑0.22μm的薄膜過(guò)濾器過(guò)濾。
例15一種39％的脂肪乳酸的制備(濃縮在二十碳五烯酸中的沙丁油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量250g)組成物 ％乳化劑 3.88沙丁油 38.93維生素E醋酸酯 1.08銨磷脂E442 1.00抗壞血基棕櫚酸酯0.02蔗糖14.98薄荷香精1.00山梨酸鉀酯 0.20水 加至100.0將水和抗氧化劑分散于油中。將蔗糖、防腐劑、香精和水混合。將油相和含水相分別預(yù)熱至57℃和51℃，且在16,000rpm的高速剪切混合條件下，將油加入含水相中混合3.5分鐘。然后在80mpa和55℃的條件下將此預(yù)乳液勻化7個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。此配方制成一種平均微滴尺寸為190nm且Z電勢(shì)值為-72mV的乳液。
例16一種39％脂肪乳液的制備(濃縮在二十二碳六烯酸中金槍魚(yú)油)用下列組成制備的一種水包油乳液(料量為250g)組成物 ％乳化劑 3.91金槍魚(yú)油 39.08維生素E醋酸酯1.10銨磷脂E442 1.00
抗壞血基棕櫚酸酯0.02蔗糖14.94薄荷香精1.00山梨酸鉀酯 0.20水 加至100.0將乳化劑和抗氧化劑分散在油中。將蔗糖、防腐劑、香精和水混合，將油相和含水相分別預(yù)熱至59℃和64℃，并在16,000rpm的高速剪切混合條件下，將油相加入水相中混合5分鐘。然后將此預(yù)乳液在80mpa和60℃的條件下勻化7個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。此配方制成一種平均微滴尺寸為190nm且Z電勢(shì)值為-75mV的乳液。
例17一種40％脂肪乳液的制備(玉米油)用下列組成制備的一種乳液(料量為200g)組成物 ％乳化劑 2.00玉米油 40.08銨磷脂E442 1.00抗壞血基棕櫚酸酯0.02蔗糖14.98山梨酸鉀酯 0.10水 加至100.0將乳化劑和抗氧化劑分散在于油中。將蔗糖、防腐劑和水混合，將兩相預(yù)熱至65℃，并且在15,000rpm的高速剪切混合條件下，將油加入水相中混合4分鐘。然后將此預(yù)乳液在80mpa和55℃的情況下勻化7個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方制成一種狹窄尺寸分布且平均微滴尺寸為210nm，Z電勢(shì)值為-74mV的乳液。
例18一種含有2，6-二異丙基酚的11％胃腸脂肪乳液(豆油)的制備用下列組成制備的一種含藥用活性化合物的水包油乳液(料量為150g)組成物％
乳化劑 1.27大豆油 10.572，6-二異丙基酚 1.05甘油，99％ 2.24水 加至100.0將半乳糖脂的乳化劑和一種麻醉劑藥的活性組分溶解于大豆油中。將甘油和水混合。將含水分散液和含藥的油相分別預(yù)熱至72℃和68℃。在13,000rpm的高速剪切混合條件下，將油相加入含水分散液中混合1.5分鐘。將此預(yù)乳液在80mpa和48℃的條件下勻化7個(gè)循環(huán)(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。制成的乳液平均微滴尺寸為170nm，Z電勢(shì)值為-63mV。用微型滲透壓力計(jì)(TYPE13；Hermann Roebling Messtechnik，Germany)測(cè)定的滲透性為287milliosmol/kg H2O。
結(jié)論我們從此發(fā)明中看出利用半乳糖脂物質(zhì)能制成一種相當(dāng)穩(wěn)定的水包油乳液，它達(dá)到了高壓滅菌消毒和承受劇烈機(jī)械處理等重要和必須的要求。該乳液具有的微粒尺寸分布適用于胃腸道和靜脈內(nèi)使用。該乳液不存在任何不良的色澤和氣味，且它們?cè)谘趸饔脮r(shí)有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了一種比磷脂乳液有更實(shí)際優(yōu)點(diǎn)的乳液。
權(quán)利要求
1.一種水包油乳液，它包含有制品總重0.01-50％，最好為0.1-10％的一種乳化劑和制品總重0.1-70％的一種乳化于極性溶劑中的油性物質(zhì)，其特征在于乳化劑是一種由至少50％二半乳糖基二?；视徒M成的半乳糖脂物質(zhì)，其余為其它極性類(lèi)脂物。
2.按照權(quán)利要求1的一種乳液，其中半乳糖脂物質(zhì)由約70-80％的二半乳糖基二?；视秃?0-30％的其它極性類(lèi)脂物所組成。
3.按照權(quán)利要求1或2的一種乳液，其中半乳糖脂物質(zhì)由高達(dá)100％的二半乳糖基二?；视退M成。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一種乳液，其中油性物質(zhì)含游離酸形式的γ-麻亞酸，它的鹽或酯。
5.按照權(quán)利要求1-4任何一種乳液，其中油性物質(zhì)是以夜櫻草油或硫離苣油為基礎(chǔ)。
6.按照權(quán)利要求1-5任何一種乳液在藥用、營(yíng)養(yǎng)品或化妝品組合物中作活性物質(zhì)載體的應(yīng)用。
7.一種藥用組合物，它包含有按照權(quán)利要求1-3任何一種水包油乳液并配合一種治療學(xué)的活性物質(zhì)。
8.按照權(quán)利要求7的一種藥用組合物，其中油性物質(zhì)包含游離酸形式的γ-亞麻酸，它的鹽或酯。
9.按照權(quán)利要求7或8的一種藥用組合物，其中油性物質(zhì)是以夜櫻草油或硫離苣油為基礎(chǔ)。
10.按照權(quán)利要求7的一種藥用組合物，其中油性物質(zhì)是三?；视?，最好是中鏈三?；视?MCT)或一種生物活性物質(zhì)。
11.按照權(quán)利要求7-10任何一種藥用組合物，包括-一種治療學(xué)活性物質(zhì)，用治療學(xué)上有效的量；-一種半乳糖脂乳化劑，組合物總量的0.1-5.0％；-一種油性物質(zhì)，組合物總量的1-50％；-任選的一種等滲壓劑，用等滲有效的量；-一種極性溶劑。
12.按照權(quán)利要求10或11的一種作胃腸給藥的藥用組合物，由下列成分組成，各占組合物總量的百分比，-0.2-3％2，6-二異丙基酚；-0.3-5％的半乳糖脂物質(zhì)；-5-30％的三?；视停?等滲上有效量的等滲劑；-加到100％的水。
13.按照權(quán)利要求7-11的任何一種用作口腔、腸道、胃、直腸、陰道、topical、眼、鼻或耳給藥的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水包油型乳液，它包含有總量0.01％～50％(重)，最好0.1～10％(重)的半乳糖脂物質(zhì)作為乳化劑。半乳糖脂物質(zhì)由至少50％的二半乳糖基二酰基甘油組成，其余為極性類(lèi)脂物。上述乳液適于在藥用組合物中，也在營(yíng)養(yǎng)品、化妝品、食品如農(nóng)用品中作為一種或多種活性物質(zhì)的載體。
文檔編號(hào)A23D7/005GK1140406SQ95191500
公開(kāi)日1997年1月15日 申請(qǐng)日期1995年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月4日
發(fā)明者A·卡爾森, M·迪羅古, B·赫斯勒夫 申請(qǐng)人:施科舍里皮技術(shù)有限公司