專利名稱：含有季銨鹽的低毒性的殺菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由季銨和鹵化物組成的低毒性殺菌劑。本發(fā)明更詳細地是涉及一種由聚乙烯酰胺、氧化銨和正磷酸酯組成的可高速殺滅一切細菌、真菌、芽孢和病毒的新型廣譜殺菌劑。
在本產(chǎn)品中，較好的鹵素陰離子為氯化物、碘化物、三鹵化物及其混合物。
本發(fā)明特有的殺菌作用是基于甲胺，因其具有毒性極低且并不降低本發(fā)明組合物效力的特點。
迄今為止，已提出了多種殺菌制劑。其中季銨鹽類化合物(下文簡稱為QUAT)為十分有效的殺菌劑，特別是在醫(yī)療實踐中作為主要的消毒劑，用于殺滅芽孢、細菌、真菌。這種化合物可通過季銨與鹵化物簡單反應(yīng)制得，此方法見于許多文獻如US4,668,273(Hasse J.1987年5月26日)和PCT申請WO91/15120(Damotoft et al.1991年10月17日)，同時也記載了這種殺菌劑的有效性。
特別是正烷基三甲基銨鹽和烷基芐基二甲基銨鹽是常用的化合物，其通式如下所示。
其中R’為直鏈或支鏈的烷基或亞烷基，n為從1到20的整數(shù)，A為選自鹵素、硫酸根、磷酸根或乙酸根的陰離子。該殺菌劑的效力取決于烷基或其它同類基團的鏈的長度，即該化合物的效力取決于組成烷基或其它同類基團的碳原子個數(shù)，和基團的形式即烷基為直鏈或支鏈。
就溴化季銨而言，有關(guān)其抗微生物的活性的廣泛研究見于《應(yīng)用微生物學(xué)1(1985)》PP101中。它顯示最大效力的正烷基鏈長度為14到16個碳原子。
但是對于正烷基三甲基銨氯化物，檢測到其最大敏感性的烷基鏈長為14個碳原子，而氯化二烷基二甲基銨的最佳抑制真菌活性為10個碳原子的二烷基基團，見于Hueck et al.〔應(yīng)用微生物學(xué)14(1966)308〕。
雖然所有這些季銨鹽化合物(QUAT)理論上可作為良好的殺菌劑，但到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)其任何價值。其原因可能是由于它們的毒性相對高，為獲得好的效果就要不經(jīng)濟地耗費大量的QUAT。
只有二甲基烷基季銨氯化物或氯化苯甲烴銨
(benzalkonium)是常用的殺菌劑。
在過去的時間里，已進行了持續(xù)的努力用以發(fā)展一種穩(wěn)定而易于生產(chǎn)的殺菌劑。
季銨類化合物被廣泛用作消毒劑和滅菌劑。現(xiàn)在有大量關(guān)于其抗微生物活性的文獻，但這里僅討論其具代表性的部分，特別是有關(guān)氯化苯甲烴銨，它是各種烷基-二甲基芐基銨氯化物的混合物。
從1949年版的美國藥典(USP)可知，BAC混合物的通稱遵從通用USP規(guī)范，如在摩爾的基礎(chǔ)上，該類化合物的70％為C＝12、14或16的正烷基取代基，其中C＝12的成分不少于總量的40％。
歐洲藥典(1969)用另一種方式定義BAC為烷基-二甲基芐基銨氯化物，其中烷基鏈長在C8到C18之間，沒有其相對于全部成分的比例的限制。英國藥典(1980)定義BAC為烷基-二甲基芐基銨氯化物的混合物，其平均經(jīng)驗分子式為C22H40NCl，C＝11的正烷基純化合物滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。
顯然，氯化苯甲烴銨可以是符合各種標(biāo)準(zhǔn)的大范圍的化合物。換句話說，BAC的組成方式并無定性或定量的明確定義。
碘和碘附是良好的殺菌劑。碘溶液如酊劑是常用的醫(yī)用殺菌劑，但在一定程度上，這種用法具有許多嚴重的不利之處。不幸的是，當(dāng)它的使用濃度達到有效濃度時，它具有強刺激性，可損傷機體組織。而且它具有脫色的性質(zhì)同時也具有著色的性質(zhì)。氯、溴也常用作殺菌劑，但它們的問題是具有腐蝕性和刺激性氣味。另一方面，一類在正常使用條件下釋放碘的物質(zhì)稱碘附，其殺菌效力限于被釋放的鹵素的量，將從組分中釋放的鹵素作為殺菌劑。另一種殺菌劑是鹵原子被化學(xué)結(jié)合使所有鹵原子不能作為有效的殺菌劑。美國專利第4,824,867號和4,883,917號記載了季銨鹽(QUAT)的制備方法。
典型的情況下，傳統(tǒng)的鹵化季銨即氯化季銨的殺菌性在于抑制細菌的生長。這種抑制作用歸因于四氫結(jié)構(gòu)銨的氮原子的正電荷附近的鹵素的存在。但是，可溶性的季銨鹽在水中存在嚴重問題。鹵素在溶液中立即電離，因此它的作用快且其效力在短時間內(nèi)衰減。結(jié)果是單一的鹵素不能起到殺菌的作用。相反，我們將證明當(dāng)陰離子為三鹵素或其混合物時，通過鹵素的緩慢釋放，鹵化季銨的殺菌性被顯著提高和發(fā)展。
常規(guī)的殺菌化合物很快釋放鹵原子且其化合物的蒸汽壓力相對較低，因此殺菌持續(xù)時間短。鹵原子在季銨鹽化合物(QUAT)中并無殺菌功能，但如果陰離子為單純的三鹵素或其混合物，鹵素的釋放變得非常緩慢，從而其殺菌效力變得非常強。
本發(fā)明的目的在于提供一種基于游離鹵素達到一不因貯藏而改變的穩(wěn)定水平而使其貨架壽命大大延長的產(chǎn)品。
本發(fā)明的提出是為了研制一種含有以二烷基-苯甲基-十六烷基銨鹽(下文簡稱為DABCAS)為基礎(chǔ)的新的殺菌劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題和缺點。
本發(fā)明的目的在于提供一種快速有效地殺滅在所有表面上的細菌、芽孢、真菌和病毒的廣譜殺菌劑。這種新型的殺菌劑可應(yīng)用于不同的情況，與傳統(tǒng)的季銨鹽如氯化苯甲烴銨相比，具有殺菌效力持久，毒性極低和在低濃度時具有驚人的快速效力的特點。
而且，這些殺菌劑即使再附加過量的胺和/或胺與其它表面活性劑的混合物后，仍具有提高的、改進的穩(wěn)定性。這就有可能在不降低其有效性和穩(wěn)定性的情況下，使不同組合物中的高效力的二烷基苯甲基十六烷基銨鹽處于結(jié)合狀態(tài)。
為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種殺菌成分，如下述通式(I)所示 其中R1為碳原子數(shù)6到18的烷基或芐基；R2為碳原子數(shù)為1到18的烷基、氫原子、碳原子數(shù)8到18的鏈烯基或芳烷基；R3為碳原子數(shù)12到22的烷基；R4為碳原子數(shù)8到18的烷基，或由下述通式(II)表示的基團 (其中R5為碳原子數(shù)2到22的烷基，n為整數(shù)2或3)；Y為含有1個到3個鹵素原子的陰離子，此時要滿足以下條件(a)和/或(b)，(a)具有16個以上碳原子的R3的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過80％，
(b)由3個鹵素原子組成的鹵離子個數(shù)占該成分所有陰離子總數(shù)的比例超過50％。
本發(fā)明還提供了該殺菌劑通過接觸來抑制微生物生長的用途。
一種殺菌劑滿足上述條件(a)和/或(b)，進一步滿足下述條件(c)和/或(d)，(c)含有苯甲基的R1的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過70％，(d)含有14到16個碳原子的R2的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過40％。
同時滿足(a)和(b)兩個條件的殺菌劑是優(yōu)選的，進一步滿足(a)、(b)、(c)和(d)四個條件的殺菌劑是更優(yōu)選的。
滿足下述附加條件(a’)和/或(b’)的本發(fā)明的優(yōu)選實施例是優(yōu)選的。(a’)具有16個以上碳原子的R3的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過90％，或(b’)由3個鹵素原子組成的鹵離子個數(shù)占該成分所有陰離子總數(shù)的比例超過70％。
滿足(a’)和/或(b’)條件的殺菌劑是優(yōu)選的。
滿足上述(a’)和/或(b’)條件且進一步滿足(c’)和/或(d’)條件的殺菌劑是更優(yōu)選的。(c’)帶有苯甲基的R1的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過80％，
(d’)含有14到16個碳原子的R2的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過50％。
滿足條件(c’)或(d’)，或同時滿足條件(c’)和(d’)的殺菌劑是優(yōu)選的。
這種新型制劑抑制微生物的生長并在短時間內(nèi)將它們殺死。在這種分子配合物中，各成分的有效劑量可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)簡單確定，但根據(jù)其所針對的微生物的類型的不同，有效劑量會有所變化。本發(fā)明的殺菌劑在每項應(yīng)用中有所調(diào)整，以便于在一個較廣的pH范圍內(nèi)提高阻止、抑制生長并殺滅包括細菌、真菌、所有芽孢和病毒的廣譜微生物的有效性。
本發(fā)明進一步的目的在于提供一種至少在幾周內(nèi)保持持續(xù)活性的廣譜消毒劑溶液；其目的還在于提供本消毒劑的幾種有效的用途，可施用于堅硬的非吸收性表面如洗滌盆、游泳池、消毒餐具、廚具、地板、住所的墻壁、辦公樓、餐館、洗澡間、廁所，以及用于緊急外科手術(shù)表面的消毒用具，特別是用于醫(yī)學(xué)外科、獸醫(yī)、牙醫(yī)工具的消毒，和清潔房間的所有表面、通氣道，特別是空調(diào)系統(tǒng)的裝置、管道和/或過濾器，也可用于天然、合成或混合的纖維織物的殺菌及農(nóng)業(yè)應(yīng)用如植物清潔劑。
本發(fā)明的一個重點是提供一種二烷基苯甲基十六烷基銨鹽DABCAS，以及作為反應(yīng)產(chǎn)物同時獲得的任何其他季銨的合成方法。本發(fā)明同時還包括DABCAS及其殺菌劑的純化和非純化方式的合成方法。
本合成方法包含幾個步驟，各步驟的詳細說明及各步驟間的相互關(guān)系如下所述。殺菌劑及各組分的關(guān)系將在下面舉例詳細說明，本發(fā)明的范圍如權(quán)利要求所述。
本發(fā)明進一步的目的在于提供可以快速有效地殺滅單獨的一種微生物或同時存在的幾種不同微生物的可變化的殺菌劑。本發(fā)明的其他優(yōu)點將在下文進一步記載，或從實施本發(fā)明中獲得。
概括地說，本發(fā)明以二甲基苯甲基十六烷基銨鹽DABCAS為基礎(chǔ)，提供了一種制備分子配合物和不同殺菌劑的方法，這種殺菌劑具有毒性極低，在短時間內(nèi)發(fā)揮良好的殺菌活性的優(yōu)點。其合成法基本上包括三個步驟，可以獲得由烷基甲基胺、季銨化的烷基苯甲胺和二烷基苯甲基十六烷基銨混合鹽組成的基本分子配合物。
本產(chǎn)品具有殺菌活性，但如下文詳述，其性質(zhì)在最佳組分中有后續(xù)增強(posteriori)。
本發(fā)明包括如通式(I)所示的多種殺菌劑，以通式(I)定義的成分有許多種。
在本發(fā)明中，滿足條件(a)或(b)的成分可用作殺菌劑，進一步同時滿足條件(a)和(b)的成分是更優(yōu)選的殺菌劑成分。
滿足條件(a)，即具有多于16個碳原子的R3如十六烷基的分子數(shù)占以通式(I)表示的成分的總分子數(shù)的比例超過80％。條件(b)、(c)、(d)和(a’)、(b’)、(c’)、(d’)表示同樣的含義。
這些條件的上限為100％，即在滿足條件(a)的情況下，所有含有R3的分子均為十六烷基。
所制備的產(chǎn)品是包含幾個可取代基團的混合物。如果R3僅由十六烷基組成，通過純化過程即可獲得包含十六烷基的純化分子。但在本發(fā)明中，殺菌劑沒有必要純化而可由幾種分子組成，因為純化過程造價高而成本效益比并不理想。因此，有效成分的百分比并無必要達到100％。
含有16個碳(十六烷基)的烷基的分子數(shù)占所有分子總數(shù)的比例超過80％(條件a)是優(yōu)選的，如超過85％甚至90％(條件a’)則更優(yōu)選，最佳條件為超過95％。
通式(I)中定義為Y的陰離子的一種有效離子形式為含有3個鹵原子，含有3個鹵原子的鹵離子數(shù)占所有陰離子數(shù)的比例超過50％是優(yōu)選的，如超過60％(條件b)、70％，甚至80％(條件b’)則更優(yōu)選，最佳條件為超過90％。
含16個碳(十六烷基)的烷基的分子數(shù)占所有分子總數(shù)的比例超過80％(條件a)是優(yōu)選的，如超過85％甚至90％(條件a’)則更優(yōu)選，最佳條件為超過95％。
含有苯甲基的R1的分子數(shù)占所有分子總數(shù)的比例超過70％(條件c)是優(yōu)選的，超過80％(條件c’)甚至超過90％則更優(yōu)選。
含有14到16個碳原子的R2的分子數(shù)占如通式(I)定義的所有分子總數(shù)的比例超過40％(條件d)是優(yōu)選的，如超過50％(條件d’)，甚至超過60％則更優(yōu)選，最佳條件為超過70％。
滿足上述條件的特定分子所占比例越高，殺菌劑的毒性則越低且殺菌譜廣。
對于烷基、直鏈烷基與支鏈烷基其效果相同，但從商業(yè)利益方面考慮，優(yōu)選直鏈烷基。
在陰離子Y的定義中，鹵素原子選自氟(F)、氯(d)、溴(Br)和碘(I)，優(yōu)選的鹵原子為氯和碘。由鹵素組成的陰離子選自Cl、Br、I，而優(yōu)選的為Cl和I，特別優(yōu)選I。
由3個鹵素原子組成的陰離子(單價離子)可由相同的或不同的鹵素原子組成。較好的由3個鹵原子組成的例子為I2I，I2Cl或ICl2。
本發(fā)明的殺菌劑可含有助劑，該助劑是從如下通式(III)、(IV)、(V)所示化合物中選擇的至少一種，(1)以通式(III)表示的磷酸酯化合物 其中x+y＝3，R6是含有3到20個碳原子的有機基團，P為8到14的整數(shù)，(2)以通式(IV)表示的聚乙醇胺其中Z為2到10的整數(shù)，R7為含有2到22個碳原子的烷基， 其中R7為含有2到22個碳原子的烷基，(3)以通式(V)表示的氧化銨
其中R8為含有4到18個碳原子的烷基。
通式(III)表示的磷酸酯為一種表面活性劑，在通式(I)表示的成分的制備過程中作為催化劑加速反應(yīng)。
通式(IV)表示的聚乙醇胺保證了本發(fā)明殺菌劑成分的穩(wěn)定性。
通式(V)表示的氧化銨產(chǎn)生泡沫，可使皮膚表面光滑。
本發(fā)明的殺菌劑中的70％到90％(重量)為季銨鹽，30％到10％(重量)為助劑。
更具體地，殺菌劑中70到90的重量份為季銨成分，3到7重量份為如通式(III)表示磷酸酯表面活性劑，5到15重量份為如通式(IV)表示的聚乙醇胺，5到10重量份為如通式(V)表示的氧化銨。
優(yōu)選的殺菌劑包含如通式(I)表示的季銨鹽和所有如通式(III)到(V)的助劑。
含有如通式(I)表示的季銨鹽及如通式(III)到(V)表示的所有助劑的殺菌劑具體為，含有68到72重量份的由3個鹵原子組成陰離子的季銨鹽，6到10重量份的含有一個鹵原子的陰離子，3到7重量份的如通式(III)表示的磷酸酯，8到12重量份的如通式(IV)表示的聚乙醇胺及5到9重量份的如通式(V)表示的氧化銨。
更優(yōu)選的是，該殺菌劑含有如通式(I)表示的季銨鹽和如通式(III)到(V)表示的所有助劑，進一步說，其成分包括70重量份的含有3個鹵原子組成的陰離子的季銨鹽，8重量份的含有一個鹵原子的陰離子，5重量份的如通式(III)表示的磷酸酯，8重量份的如通式(V)表示的氧化銨。
在實踐中，本發(fā)明的殺菌劑及助劑可溶于溶劑中制成溶液使用，其濃度范圍為質(zhì)量百分比濃度0.0001％到100％。
溶劑可以是水或有機溶劑，水溶劑的pH范圍為2到12，最優(yōu)選pH為5到8.5的磷酸鹽緩沖液或碳酸鹽緩沖液。
如為有機溶劑，可選用水溶性溶劑如甲醇、乙醇、丙酮。
本發(fā)明的殺菌劑可以將不同殺菌成分混合使用。
本發(fā)明的殺菌劑具有廣泛的應(yīng)用范圍，對霉菌、酵母菌、念珠菌和革蘭氏陽性桿菌、枯草桿菌、抗酸桿菌屬的結(jié)核分支桿菌等具有抗菌活性。
具體地說，該殺菌劑可用于殺滅芽孢桿菌，如枯草桿菌、炭疽桿菌；分支桿菌如包皮垢分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、堪薩斯分支桿菌；假單胞菌如綠膿假單胞菌；埃希氏桿菌如大腸埃希氏桿菌；葡萄球菌如金黃色葡萄球菌；鏈球菌如化膿性鏈球菌；沙門氏菌如甲型副傷寒沙門氏菌、乙型副傷寒沙門氏菌；克雷白氏桿菌如肺炎桿菌，變形桿菌如普通變形桿菌；弧菌如霍亂弧菌；志賀氏桿菌如弗氏志賀氏菌、痢疾志賀氏菌、宋內(nèi)氏志賀氏菌。
進一步，本發(fā)明殺菌劑可用于殺滅下列的曲霉菌如黑曲霉菌；青霉菌屬，分支孢子菌屬，鏈格孢菌屬，鐮刀菌屬。本發(fā)明的殺菌劑對酵母菌如白色念珠菌有效。本發(fā)明殺菌劑具有有效的殺病毒活性，如對抗人類免疫缺陷病毒(HIV)，鼠疫的直接傳播是由于它沒有得到正確的控制。
這些殺菌劑可廣泛用于非吸收表面的消毒特殊的清潔用具如手術(shù)嚴重創(chuàng)面的消毒和滅菌；一般的醫(yī)療和外科用具；醫(yī)用、獸醫(yī)及牙科設(shè)備；農(nóng)業(yè)應(yīng)用如植物清潔劑；在所有表面及天然、合成和/或混合纖維材料的殺滅和抑制真菌；空調(diào)系統(tǒng)包括裝置和過濾器以及適用于水的消毒。
也可用于使用微生物生產(chǎn)的食品、牛奶制品、發(fā)酵制成的食品及飲料，與農(nóng)用化學(xué)有關(guān)的農(nóng)業(yè)營養(yǎng)素，可食性植物類物質(zhì)等的殺菌和抑制細菌生長，和用于控制微生物的生長和發(fā)酵過程。如通式(I)所示季銨鹽的合成。
氯化烷基苯甲基二甲基銨化合物可按基本的公知標(biāo)準(zhǔn)制法簡單而低成本地制備。
第一步是椰子二甲基烷胺和芐基氯的等摩爾反應(yīng)，攪拌反應(yīng)溶劑并輕度加溫進行反應(yīng)。
該反應(yīng)為放熱過程，因此應(yīng)通過外加冷卻維持反應(yīng)溫度在80-90℃的范圍內(nèi)1至2小時。
將所得產(chǎn)物冷卻至20-30℃，接著加熱至65-85℃，維持1-2小時，待產(chǎn)物再次冷卻后形成溶液。
所獲產(chǎn)品的商品名為氯化苯甲烴銨BAC，是一種芐基氯與烷基二甲胺的加合物，是由該餾出油的中間餾分得到的，烷基主要是C10至C16的基團，這對于這種類型的季銨的效力是最優(yōu)選的。使用這種制法可以免去對最終混合物的純化。該合成從二甲基烷胺與具有高比例的C12的正烷基鏈(月桂基二甲胺)及芐基氯的交換開始。該等摩爾的反應(yīng)物可以溶于低級醇中如異丙醇(占反應(yīng)物重量的5至10％)。反應(yīng)在回流溫度下進行，直至反應(yīng)基本完成。
反應(yīng)的主要產(chǎn)物是氯化月桂基二甲基苯甲銨。
第二步反應(yīng)是正烷基鏈被等摩爾的非常長的正烷基鏈取代，該正烷基鏈可以由C16至C18的脂族醇獲得并且與5到6個氧化乙烯單元進行聚氧化乙烯化。在裝置有攪拌器的容器中混合反應(yīng)物，升溫至40℃，保持1-2小時。為進行該取代反應(yīng)，可以加入非離子表面活性劑，許多公知的非離子表面活性劑可以與月桂基二甲胺混合使用，特別是在本發(fā)明中可以根據(jù)殺菌劑特殊用途選用不同的非離子表面活性劑。
較好的非離子型表面活性劑例如為非離子聚合型氧化乙烯，如烷基包含C＝7到C＝11的由約9到17個氧化乙烯單元聚合的烷基酚聚氧化乙烯。二甲基壬基聚氧化乙烯具有特別的優(yōu)點。
第三步反應(yīng)是為保證用氯化物取代具體的鹵化物，加入基本的鹵素分子。在這一階段應(yīng)建立起最佳條件。應(yīng)特別注意針對在氧化還原反應(yīng)中混合鹵素所占優(yōu)勢，保持鹵化物/游離鹵素的平衡。還應(yīng)重點注意嚴格掌握必要時所用的酸的量和類型。用十二烷基苯甲胺反應(yīng)以獲得混有三鹵化物的烷基苯甲胺的季銨鹽DABCAS。所用酸為正磷酸以使pH值低于3.0。
乙氧化胺和乙氧化季胺可單獨使用和與上述配合有鹵素的非離子型表面活性劑聯(lián)用。這些胺和季胺化合物包含至少15個氧化乙烯基團以使聚合氧化乙烯成為混合物的一個基本部分。
如上所述，本發(fā)明的新型分子配合物產(chǎn)品是十分簡單的。所獲得的終產(chǎn)物為烷基苯甲胺和二烷基苯甲基十六烷銨的混合物，其中陰離子部分為鹵化物和混合的三鹵化物。應(yīng)重點注意的是按照上述的工序，其反應(yīng)所制得的產(chǎn)物為低毒性的活性分子配合物。
但是，含有活性DABCAS的特別配制劑的目的是增強其在各個可能的應(yīng)用實施例中的有效性。
本發(fā)明的急性毒性已應(yīng)用對數(shù)-對數(shù)坐標(biāo)圖的方法作了對比研究。其判定方法是令大鼠口服氯化苯甲烴銨和本品，結(jié)果是氯化苯甲烴銨的LD50為569mg/kg，而另一方面本發(fā)明成分的LD50為1300mg/kg。
下文的實施例用以說明不同殺菌劑的制備和使用。另外，每項應(yīng)用中的有效性和穩(wěn)定性取決于各種獨立的過程。
在本例中，介紹一種對于對抗革蘭氏陽性桿菌，枯草桿菌，抗酸桿菌，結(jié)核分支桿菌特別有效的殺菌劑。
實施例1第一步，椰子二甲基烷胺和芐基氯的等摩爾反應(yīng)通過攪拌反應(yīng)溶劑并輕度加溫進行。
該反應(yīng)為放熱過程，因此應(yīng)通過外加冷卻維持反應(yīng)溫度在85℃2小時。將所獲得的產(chǎn)物冷卻至20-30℃，接著加熱至45℃維持2小時，待產(chǎn)物再次冷卻后形成溶液。
所獲產(chǎn)品的商品名為氯化苯甲烴銨BAC，它是一種芐基氯與烷基二甲胺的加合物，是由該餾出油的中間餾分得到的，烷基主要是C10至C16的基團，這對于這種類型的季銨的效力是最優(yōu)選的。使用這種制法可以免去對最終混合物的純化。該合成從二甲基烷胺與具有高比例的C12的正烷基鏈(月桂基二甲胺)及芐基氯的交換開始。該等摩爾的反應(yīng)物可以溶于低級醇中如異丙醇(占反應(yīng)物重量的5至10％)。反應(yīng)在回流溫度下進行，直至反應(yīng)基本完成。
反應(yīng)的主要產(chǎn)物是氯化月桂基二甲基苯甲銨。
然后，正烷基鏈被等摩爾的非常長的正烷基鏈取代，該正烷基鏈可由含十六烷醇的脂肪醇獲得。在裝置有攪拌器的容器中混合反應(yīng)物，升溫至45℃，保持2小時。為保證氯化物取代具體的鹵化物，加入基本的鹵素分子。應(yīng)特別注意混合鹵素在氧化還原反應(yīng)中所占優(yōu)勢并保持鹵化物/游離鹵素的平衡。向體系中加入正磷酸鹽使pH值低于3.0并產(chǎn)生I2Cl-。
乙氧化胺和乙氧化季胺可單獨使用或與上述配合有鹵素的非離子型表面活性劑聯(lián)用。這些胺與季胺的化合物包含至少15個氧化乙烯基團以使聚合氧化乙烯成為混合物的一個基本部分。
如前所述，本發(fā)明的新型分子配合物產(chǎn)品是十分簡單的。所獲得的終產(chǎn)物為烷基苯甲胺和二烷基苯甲基十六烷銨鹽的混合物，其中陰離子部分為鹵化物和混合的三鹵化物。應(yīng)重點注意的是按照上文所述的工序，其反應(yīng)所制得的產(chǎn)物為低毒性的活性分子配合物。但是，含有活性DABCAS的特別配制劑的目的是增強其在各個可能實施例中的有效性。
本發(fā)明的急性毒性已應(yīng)用對數(shù)-對數(shù)坐標(biāo)圖的方法作了對比研究。
本實施例獲得成分如下十六烷基 90％含有14個碳原子的烷基 50％
苯甲基 80％陰離子 I2Cl-70％實施例2二烷基苯甲基十六烷銨鹽 45％(重量)聚乙二醇 8％椰子乙醇胺 12％聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯 10％烷基二甲基氧化胺 12％脂肪酸氨基甘油三酯 4％聚乙胺或脂肪酸酯 5％正磷酸酯 2％pH＝8.0的緩沖液2％為證實其有效性，我們測定該組合物的2％稀釋液在1分鐘的接觸時間內(nèi)殺死枯草桿菌2.0×108cfu/ml、結(jié)核分支桿菌1.0×108cfu/ml。
其結(jié)果如下菌屬 對照桿菌生長枯草桿菌 2.0×108cfu/ml 無炭疽桿菌 2.5×107cfu/ml 無大腸埃希氏桿菌 1.0×108cfu/ml 無陰溝腸桿菌 2.0×108cfu/ml 無克雷白氏肺炎桿菌 1.9×108cfu/ml 無奇異變形桿菌 1.1×108cfu/mI 無普通變形桿菌 1.5×108cfu/ml無綠膿假單胞菌 3.7×108cfu/ml無粘質(zhì)沙雷氏菌 1.6×108cfu/ml無甲型副傷寒沙門氏菌 2.6×108cfu/ml無乙型副傷寒沙門氏菌 1.7×108cfu/ml無弗氏志賀氏菌 4.7×107cfu/ml無痢疾志賀氏菌 7.3×107cfu/ml無宋內(nèi)氏志賀氏菌 1.6×108cfu/ml無葡萄球菌209P 3.0×107cfu/ml無金黃色葡萄球菌 1.5×108cfu/ml無MRSA 1.0×108cfu/ml無霍亂弧菌 1.9×108cfu/ml無藤黃細球菌 1.2×108cfu/ml無包皮垢分支桿菌 1.0×108cfu/ml無結(jié)核分支桿菌 1.0×108cfu/ml無堪薩斯分支桿菌 2.4×108cfu/ml無釀酒酵母 8.0×108cfu/ml無白色念珠菌 1.0×108cfu/ml無殺菌活性本實施例中組合物的2％的稀釋液具有特殊的殺菌活性，可在僅1分鐘的接觸時間內(nèi)殺滅廣譜的細菌，如革蘭氏陰性菌綠膿假單胞菌3.7×108cfu/ml，致病菌大腸埃希氏桿菌1.0×108cfu/ml，同樣作用于革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌1.5×108cfu/ml，化膿性鏈球菌1×108cfu/ml；傷寒致病菌甲型副傷寒沙門氏菌2.6×108cfu/ml，乙型副傷寒沙門氏菌1.7×108cfu/ml；致病菌克雷白氏肺炎桿菌1.9×108cfu/ml，普通變形桿菌1.5×108cfu/ml；霍亂菌霍亂弧菌1.9×108cfu/ml；弗氏志賀氏菌4.7×107cfu/ml，痢疾志賀氏菌7.3×107cfu/ml。
實施例3下述組合物為十分有效的殺真菌劑，依照日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JIS)Z2911的標(biāo)準(zhǔn)進行以下實驗。
其霉菌試驗為1.青霉屬類2.鐮刀菌屬類3.青霉屬類4.鏈格孢屬5.黑曲霉菌這些真菌經(jīng)常存在于墻壁，空調(diào)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)換裝置，過濾器，通氣道，也可生長在天然、合成及混合纖維的織物上。
在27±2℃的溫度下培養(yǎng)一周、兩周及三周。
依據(jù)JIS的評價標(biāo)準(zhǔn)如下1.真菌的生長覆蓋超過2/3的試驗培養(yǎng)基。2.真菌的生長覆蓋少于2/3的試驗培養(yǎng)基。3.未見真菌生長。結(jié)果如下1周 2周 3周1.對照，稀釋400倍3- -2.稀釋800倍 33 3
3.0.5％，1.0％，10％，50％ 3334.稀釋100倍，200倍并過濾 3335.2％對抗鐮刀菌屬 3336.1％2％10％50％培養(yǎng)基內(nèi) 3337.一般產(chǎn)品 333殺滅真菌活性效能最高的組合為以等重量的水和異丙醇稀釋的0.1％-0.5％的組合物3的稀釋液。此法制得的活性配合物在濃度為0.2％時抑制真菌效力最佳。
實施例4以bobidone碘仿作為對照，測試由實施例1制備的殺菌劑對抗枯草桿菌的效果，結(jié)果如下對照1分鐘 5分鐘本發(fā)明組合物 2×1080 0碘仿 2×1082×1082×108實施例5DABCAS45％甘油丙酮三酯 14％聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯20％正磷酸酯 5％聚氧化乙烯氧化胺 14％pH＝8.0的緩沖液 2％為證實其有效性，我們測定該組合物的2％稀釋液在1分鐘的接觸時間內(nèi)殺死枯草桿菌2.0×108cfu/ml，結(jié)核分支桿菌1.0×108cfu/ml。
實施例6DABCAS 44％甘油 13％聚氧化乙烯氧化胺 15％聚氧化乙烯低級醇 21％正磷酸及其酯 5％pH＝7.0的緩沖液 2％為證實其有效性，我們測定該組合物的2％稀釋液在1分鐘的接觸時間內(nèi)完全殺滅綠膿假單胞菌3.7×108cfu/ml，大腸埃希氏菌1.0×108cfu/ml，金黃色葡萄 球菌1.5×108cfu/ml，化膿性鏈球菌1×108cfu/ml，甲型副傷寒沙門氏菌2.6×108cfu/ml，乙型副傷寒沙門氏菌1.7×108cfu/ml，克雷白氏肺炎桿菌1.9×108cfu/ml，普通變形桿菌1.5×108cfu/ml，霍亂弧菌，1.9×108cfu/ml，弗氏志賀氏菌4.7×107cfu/ml，痢疾志賀氏菌，3×107cfu/ml。
實施例7下述的組合物對于對抗黑曲霉菌，青霉素菌屬，分支孢子菌屬，鏈格孢屬和鐮刀菌屬有效。這些真菌常見于墻壁，空調(diào)器，轉(zhuǎn)換器，過濾器，通氣道，合成或天然織物。DABCAS 40％椰子乙醇胺 10％聚乙二醇 12％飽和聚氧化乙烯醇 14％脂肪酸甘油酯 22％
正磷酸及其酯 2％該成分溶于水或異丙醇溶劑，制成濃度為0.1到0.5溶液，其中0.2％的稀釋液最有效。
實施例8本實施例配制的組合物是對抗細菌及真菌芽孢的最有效消毒劑。在這種情況下，有效性與pH值密切相關(guān)。最佳pH值在3.0到3.6。DABCAS 50％乙二醇，丙二醇 11％椰子乙醇胺 14％聚氧化乙烯脂族醇 15％脂肪酸甘油酯 7％正磷酸 3％建議按普通殺菌劑用法作為下述殺菌劑的使用原則。本配方適于皮膚護理，含有護膚劑及維持人體表皮自然水合過程的親水性物質(zhì)。
實施例9本組合物應(yīng)用于皮膚，內(nèi)含護膚劑和加濕劑。DABCAS40％月桂基硫酸鈉 23％椰子乙醇胺7％脂肪酸甘油酯 12％烷基二甲基氧化胺 13％椰子氨基甜菜堿5％
本組合物特別適用外科醫(yī)生和一切衛(wèi)生行業(yè)人員的清潔使用，他們需要一種快速消毒且存留保護劑防止即刻再感染的潔手用品。本組合物含有與皮膚親合力高的非離子型的表面活性劑以保證持久的抑菌活性，對抗廣譜菌有好的預(yù)防保護功效。
實施例10本實施例中的組合物配方提供一種有效對抗人類免疫缺陷病毒(HIV)的抗病毒制劑，鼠疫的直接傳播是由于它沒有得到正確的控制。0.1％的稀釋液可在30秒內(nèi)有效地作用于1×107病毒數(shù)/ml的AIDS病原體制劑。DABCAS45％甘油 12％脂肪胺甘油酯 14％椰子乙醇胺16％乙二醇，戊二醇10％正磷酸及其酯 3％本例介紹的殺菌組合物可廣泛用于一切不吸收的堅硬的環(huán)境表面的清潔和防止感染。本發(fā)明可用于透析管、內(nèi)窺鏡裝置，呼吸及吸引管和其他一些利用蒸汽或氧化乙烯滅菌法不能實現(xiàn)滅菌或其方法在病理生理上不可取的醫(yī)療工具的消毒和殺滅有害微生物。
實施例11DABCAS 46％烷基二甲基氧化胺 14％丙二醇 16％
甘油 3％脂肪酸甘油酯 11％正磷酸及酯2％椰子乙醇胺8％本例組合物可完全抑制和殺滅細菌、真菌、病毒和芽孢生長的濃度顯著低于原有的技術(shù)。本項應(yīng)用具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，在低于單獨使用原有技術(shù)一半的濃度即能抑制微生物的活動。例如，本組合物2％的稀釋液在1分鐘的接觸時間內(nèi)可殺滅包皮垢分支桿菌1.0×108cfu/ml，堪薩斯分支桿菌2.4×108cfu/ml，釀酒酵母8.0×108cfu/ml，白色念珠菌1×108cfu/ml，炭疽桿菌2.5×107cfu/ml。
如各實施例所示，低濃度活性成分的效果在每個具體的殺菌劑中已經(jīng)清楚地顯示出來。同時也顯示其在短時間內(nèi)殺滅廣譜微生物的優(yōu)點。在接下來的權(quán)利要求中將說明本發(fā)明的保護范圍。
這些殺菌劑可廣泛用于非吸收性表面的消毒特別是衛(wèi)生設(shè)備如緊急外科手術(shù)的消毒和滅菌；普通醫(yī)療、外科用具；醫(yī)用，獸醫(yī)和牙醫(yī)設(shè)備；農(nóng)業(yè)應(yīng)用如植物清潔劑；所有表面及天然、合成及混合織物上的滅菌，抑制霉菌生長；用于空調(diào)設(shè)備包括裝置和過濾器；也可用作消毒劑。
也可用于由微生物生產(chǎn)的食品，牛奶制品，發(fā)酵食品及飲料，與農(nóng)用化學(xué)有關(guān)的農(nóng)業(yè)營養(yǎng)素，可食性植物類物質(zhì)等的殺菌和抑制細菌生長和用于控制微生物的生長和發(fā)酵過程。
權(quán)利要求
1.由通式(I)表示的殺菌劑 其中R1為含有6到18個碳原子的烷基或苯甲基；R2選自碳原子數(shù)為1到18的烷基或氫原子，和鏈烯基或碳原子數(shù)為8到18的芳烷基；R3為碳原子數(shù)12到22的獨立烷基；R4為碳原子數(shù)8到18的烷基，或由下述通式(II)表示的基團 其中R5為碳原子數(shù)2到22的烷基，n為整數(shù)2或3，Y為含有1個到3個鹵素-鹵化物原子的陰離子，其中要滿足以下條件(a)和/或(b)(a)含有多于16個碳原子的R3的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過80％，(b)由3個鹵素原子組成的鹵離子個數(shù)占該成分所有陰離子總數(shù)的比例超過50％。
2.權(quán)利要求1中的殺菌劑滿足上述條件(a)和/或(b)，進一步滿足下述條件(c)和/或(d)(c)含有苯甲基的R1的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過70％和/或，(d)含有14到16個碳原子的R2的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過40％。
3.權(quán)利要求1或2中的殺菌劑同時滿足條件(a)、(b)、(c)和(d)。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的殺菌劑同時滿足下述條件(a’)和/或(b’)(a’)具有多于16個碳原子的R3的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過90％，(b’)由3個鹵素原子組成的鹵離子個數(shù)占該成分所有陰離子總數(shù)的比例超過70％。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的殺菌劑滿足上述條件(a)和/或(b’)，并進一步滿足下述條件(c’)和/或(d’)(c’)帶有苯甲基的R1的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過80％，(d’)具有14到16個碳原子的R2的分子數(shù)占該成分所有分子總數(shù)的比例超過50％。
6.權(quán)利要求1至5中任一項的殺菌劑同時滿足條件(a’)、(b’)、(c’)和(d’)。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的殺菌劑含有助劑，該助劑為由下述通式(III)、(IV)、(V)所示的化合物中的至少一種，(1)由通式(III)表示的磷酸酯化合物 其中x+y＝3，R6為含有3到20個碳原子的有機基團，P為整數(shù)1或2，(2)由通式(IV)表示的聚乙醇胺其中Z為2到10的整數(shù)，R7為含有2到22個碳原子的烷基， (3)由通式(V)表示的氧化胺 其中R8為含有4到18個碳原子的烷基。
8.權(quán)利要求7的殺菌劑，其中70到90重量份為如通式(I)所示的季銨鹽，30到10重量份為選自由通式(III)、(IV)、(V)表示的化合物中的至少一種助劑。
9.權(quán)利要求8的殺菌劑，其中70到90重量份為如通式(I)所示的季銨鹽，3到7重量份為如通式(III)所示的正磷酸酯或5到15重量份的如通式(IV)所示的聚乙醇胺或5到10重量份的如通式(V)所示的氧化胺。
10.權(quán)利要求8或9的殺菌劑含有如通式(III)、(IV)和(V)所示的全部三種助劑成分。
11.權(quán)利要求6至10中任一項的殺菌劑中含有68到72重量份的含有3個由鹵原子組成的陰離子的如通式(I)所示的季銨鹽，6到10重量份的含有一個由鹵原子組成的陰離子的如通式(I)所示的季銨鹽，3到7重量份的如通式(III)所示的正磷酸酯，8到12重量份的如通式(IV)所示的聚乙醇胺和5到9重量份的如通式(V)所示的氧化銨。
12.權(quán)利要求11中的殺菌劑中含有70重量份的含有3個由鹵原子組成的陰離子的如通式(I)所示的季銨鹽，和8重量份的含有一個由鹵原子組成的陰離子的如通式(I)所述的季銨鹽，5重量份的如通式(III)所示的正磷酸酯，10重量份的如通式(IV)所示的聚乙醇胺，和8重量份的如通式(V)所示的氧化銨。
13.權(quán)利要求1至12中任一項的殺菌劑中，助劑的總量占殺菌劑總量的重量百分比濃度為0.0001-100％。
14.權(quán)利要求1至13中任一項的殺菌劑溶于水或有機溶劑。
15.單獨或并用其它滅菌法使用權(quán)利要求1至14中任一項的殺菌劑，用于消滅和殺死人的體表或其它物質(zhì)表面的各種細菌、真菌、芽孢和病毒的方法。
16.在醫(yī)院、制藥廠、藥房使用權(quán)利要求15中記載的本發(fā)明殺菌劑的使用方法。
17.使用權(quán)利要求1至14中任一項的殺菌劑，對空調(diào)設(shè)備和空氣過濾器殺菌的方法。
18.使用權(quán)利要求1至14中任一項的殺菌劑，對外科醫(yī)生、牙醫(yī)、醫(yī)療用品及醫(yī)療活動及藥房清潔工人的手部滅菌。
19.使用權(quán)利要求1至14中任一項的殺菌劑對人的體表、合成織物、天然織物或其它材料的滅菌。
20.使用權(quán)利要求1至14中任一項的殺菌劑對由微生物生產(chǎn)的食品、牛奶制品、通過發(fā)酵制得的食品及飲料、與農(nóng)用化學(xué)有關(guān)的農(nóng)業(yè)營養(yǎng)素、可食性植物等物質(zhì)的滅菌。
21.使用權(quán)利要求1至14中任一項的殺菌劑，用以控制由微生物制成的食品的微生物生長或發(fā)酵過程，對牛奶制品、通過發(fā)酵制得的食品和飲料、與農(nóng)業(yè)化學(xué)有關(guān)的農(nóng)用營養(yǎng)素、可食性植物等的滅菌。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以二烷基苯甲基十六烷基銨鹽(DABCAS)為基礎(chǔ)的具有迅速、持久殺菌活性的殺菌劑。這種新的殺菌劑含有具有良好自我穩(wěn)定性和優(yōu)良殺菌性的“特殊的”胺。這些殺菌劑作用范圍廣泛，可用于所有非吸收性表面的清潔用途如“嚴重外科創(chuàng)面”的消毒和滅菌；普通醫(yī)療、外科工具；醫(yī)用、獸醫(yī)、牙醫(yī)設(shè)備；農(nóng)業(yè)應(yīng)用，如植物清潔劑；用于所有表面及天然、合成和/或混合織物表面以抑制、殺滅真菌；空調(diào)系統(tǒng)的裝置及過濾器，也可用于水的消毒。也可用于由微生物生產(chǎn)的食品，牛奶制品，發(fā)酵制成的食品及飲品，與農(nóng)業(yè)化學(xué)有關(guān)的農(nóng)業(yè)營養(yǎng)素，可食性植物類物質(zhì)等的殺菌和抑制細菌生長，并用以控制微生物的生長或發(fā)酵過程。
文檔編號A23L3/3454GK1137220SQ9519106
公開日1996年12月4日 申請日期1995年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月21日
發(fā)明者桑原 , 勝彥 申請人:日本醫(yī)務(wù)株式會社