專利名稱：免疫印記的營(yíng)養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嬰兒營(yíng)養(yǎng)物，其包含對(duì)免疫系統(tǒng)(特別是IgE水平和貓變態(tài)反應(yīng)癥)具有超過(guò)給予所述組合物的時(shí)間的長(zhǎng)效作用的益生菌。
背景技術(shù)：
過(guò)去幾十年中，在西方國(guó)家IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病的發(fā)病率在升高。據(jù)推測(cè)，這種升高是由于微生物暴露減少，導(dǎo)致腸道菌群組成改變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有特應(yīng)性和無(wú)特應(yīng)性的兒童之間的腸道菌群組成是不同的。已經(jīng)進(jìn)行了幾種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以研究用益生菌(具有免疫調(diào)節(jié)作用的活微生物)進(jìn)行的腸道菌群處理是否能夠降低特應(yīng)性皮炎(AD)的嚴(yán)重程度?；加蠥D的兒童在其童年期的后期發(fā)生哮喘的幾率約為40%，相比之下一般人群中為5-10%。由于AD通常是所謂特 應(yīng)性歷程(allegic march)的起點(diǎn),所以益生菌可以在這些兒童中使特應(yīng)性歷程停止。在Kuitinen et al, 2009, J Allerg Clin Tmmunol 123:335-341 中，將 4 種益生菌菌株和低聚半乳糖的混合物給予高危嬰兒未對(duì)IgE相關(guān)的疾病產(chǎn)生總體效果，與食物變態(tài)反應(yīng)(陽(yáng)性SPT應(yīng)答和/或食物特異性IgE>0. 7)和IgE相關(guān)濕疹有關(guān)的剖腹產(chǎn)嬰兒亞組除外。在 Kukkonenet al, 2007J Allergy Clin Immunol. 2007Jan; 119 (I) : 192-8 中，在2歲時(shí)未觀察到早期給予四種益生菌菌株和低聚半乳糖的混合物對(duì)全部IgE相關(guān)疾病的作用，具有陽(yáng)性皮膚單刺試驗(yàn)反應(yīng)或血清抗原特異性IgE水平高于O. 7kU/L的IgE嬰兒亞組除外。在所述益生菌組的血清總IgE水平的幾何平均值是25. IkM/U安慰劑組是27. 2kU/L(益生菌組/安慰劑組比率，O. 95 ；95%CI,0. 76-1. 18)。US 2006/233772公開(kāi)了在圍產(chǎn)期使用L GG預(yù)防或減少受試者中血清IgE抗體產(chǎn)生的方法，所述方法包括產(chǎn)前給予和/或產(chǎn)后給予所述受試者治療有效量的L GG。WO 2008/153391公開(kāi)了非消化性低聚糖的混合物和滅活的短雙歧桿菌(B. breve)用于治療和/或預(yù)防哮喘的用途。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，與在嬰兒期給予安慰劑的那些兒童相比，在以后生活中的隨訪過(guò)程中，在嬰兒期給予含短雙歧桿菌的益生菌組合物的兒童在檢查時(shí)具有顯著更低的針對(duì)貓變應(yīng)原的特異性IgE。這些結(jié)果表明，這種特異性益生菌組合物對(duì)貓變態(tài)反應(yīng)癥具有預(yù)防效果。此外，所述益生菌組一年隨訪和基線之間的總血清IgE濃度變化小于所述安慰劑組。這種效應(yīng)在嬰兒期IgE陰性(即具有低血清IgE水平)的兒童亞組中尤其普遍。
具體實(shí)施例方式因此，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療人受試者的貓變態(tài)反應(yīng)癥的方法，所述方法包括給予所述人受試者包含短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)的營(yíng)養(yǎng)組合物。
換句話說(shuō)，本發(fā)明涉及包含短雙歧桿菌的組合物用于制造可預(yù)防和/或治療人受試者的貓變態(tài)反應(yīng)癥的營(yíng)養(yǎng)組合物的用途。本發(fā)明還可表述為一種預(yù)防和/或治療人受試者的貓變態(tài)反應(yīng)癥的包含短雙歧桿菌的營(yíng)養(yǎng)組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法或用途或組合物可用于預(yù)防人受試者的貓變態(tài)反應(yīng)癥。本發(fā)明還涉及一種當(dāng)人受試者年齡超過(guò)12個(gè)月時(shí)用于減少所述人受試者中總血清IgE濃度增加的方法，所述方法包括當(dāng)所述人受試者的年齡介于O和12個(gè)月之間時(shí)給予該人受試者包含短雙歧桿菌的營(yíng)養(yǎng)組合物至少4周的時(shí)間。換句話說(shuō)，本發(fā)明涉及包含短雙歧桿菌的組合物用于制造當(dāng)人受試者年齡超過(guò)12個(gè)月時(shí)可減少所述人受試者中總血清IgE濃度增加的營(yíng)養(yǎng)組合物的用途，其中當(dāng)所述人受試者的年齡介于O和12個(gè)月之間時(shí)給予該人受試者包含短雙歧桿菌的營(yíng)養(yǎng)組合物至少4 周的時(shí)間。本發(fā)明還可表述為一種用于當(dāng)人受試者年齡超過(guò)12個(gè)月時(shí)可減少所述人受試者中總血清IgE濃度增加的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中當(dāng)所述人受試者的年齡介于O和12個(gè)月之間時(shí)給予該受試者包含短雙歧桿菌的營(yíng)養(yǎng)組合物至少4周的時(shí)間。優(yōu)選地，用于減少總血清IgE增加的方法、用途或組合物是被用于年齡介于O和12個(gè)月之間時(shí)IgE陰性的人受試者。年齡介于O和12個(gè)月之間時(shí)IgE陰性優(yōu)選地是指，人受試者在年齡〈3個(gè)月時(shí)IgE血清水平低于5kU/L，在年齡>3個(gè)月時(shí)IgE血清水平低于15kU/L0短雙歧桿菌本發(fā)明的組合物包含短雙歧桿菌。短雙歧桿菌是革蘭氏陽(yáng)性、厭氧型、分支棒狀細(xì)菌。優(yōu)選地，本發(fā)明的短雙歧桿菌的16S rRNA序列與短雙歧桿菌典型菌株ATCC 15700的16S rRNA序列有至少95%的同一性，更優(yōu)選至少97%的同一致(Stackebrandt&Goebel, 1994, Int. J. Syst. BacterioI. 44:846-849)。優(yōu)選的短雙歧桿菌菌株是分離自健康的母乳喂養(yǎng)嬰兒的糞便的那些。通常，其可商購(gòu)自乳酸細(xì)菌生產(chǎn)商，但其也可直接分離自糞便，鑒定、表征和產(chǎn)生。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包含選自如下的至少一種短雙歧桿菌短雙歧桿菌Bb-03 (Rhodia/Danisco)、短雙歧桿菌 M-16V(Morinaga)、短雙歧桿菌 R0070 (Institute Rosell, Lallemand)、短雙歧桿菌BR03 (Probiotical)、短雙歧桿菌 BR92 (Cell Biotech)、DSM 20091、LMG11613、YIT4065、FERM BP-6223和CNCM 1-2219。最優(yōu)選地，所述短雙歧桿菌選自短雙歧桿菌M-16V和短雙歧桿菌 CNCM 1-2219。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含IO2-IO13菌落形成單位(cfu)的短雙歧桿菌/克本發(fā)明組合物的干重，優(yōu)選IO4-IO12,更優(yōu)選IO5-IOici,最優(yōu)選IO5-I X IO9短雙歧桿菌/克本發(fā)明組合物的干重。本發(fā)明的短雙歧桿菌的劑量?jī)?yōu)選地以日劑量IO2-IO13給予，更優(yōu)選IO5-IO12,最優(yōu)選108-5X 101°菌落形成單位(cfu)。優(yōu)選地，所述組合物包含IO3-IO13Cfu短雙歧桿菌/100ml，更優(yōu)選IO6-IO11Cfu短雙歧桿菌/100ml，最優(yōu)選107-101Qcfu短雙歧桿菌/100ml。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含活的短雙歧桿菌。或者，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含等價(jià)于上述CFU量的滅活短雙歧桿菌。cfu的等價(jià)量可以通過(guò)以下方式確定在包含滅活短雙歧桿菌的產(chǎn)品(即嬰兒配方)中使用如WO 2005/039319所述短雙歧桿菌探針和引物進(jìn)行5’核酸酶測(cè)定，并將該等價(jià)量與從同等產(chǎn)品(例如標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方)獲得的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，所述同等產(chǎn)品中加入了已知cfu量的活的(優(yōu)選干的)短雙歧桿菌。如上所述，所述干的活雙歧桿菌可商購(gòu)獲得。短雙歧桿菌可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法滅活，包括熱處理步驟(包括殺菌、巴氏消毒法、UHT處理)、輻射(UV)、氧處理、殺菌劑(例如乙醇)處理、超聲、應(yīng)用超高壓、高壓勻漿以及使用細(xì)胞破碎儀。優(yōu)選地，所述短雙歧桿菌被熱滅活。滅活短雙歧桿菌的存在可有利地提供許多產(chǎn)品工藝的益處，包括貯藏期增加、細(xì)菌污染發(fā)生率降低、產(chǎn)品的后酸化減少、劑量控制提高以及復(fù)原便利性提高。本發(fā)明的短雙歧桿菌優(yōu)選地未被遺傳修飾。遺傳修飾對(duì)于安全性和消費(fèi)者接受是不利的。此外，遺傳修飾是昂貴的并且通常對(duì)菌株的生長(zhǎng)性質(zhì)有負(fù)面影響。非消化性寡糖 優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含非消化性寡糖，其聚合度(DP)介于2和250之間，更優(yōu)選3和60之間。非消化性寡糖進(jìn)一步支持所述對(duì)以后生活中的哮喘和哮喘治療的預(yù)防效應(yīng)。這些效應(yīng)是協(xié)同的。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“寡糖”優(yōu)選地是指聚合度(DP)介于2和250之間，優(yōu)選介于2和100之間，更優(yōu)選介于2和60之間的糖?？梢岳斫獾氖?，在本發(fā)明上下文中，DP在某個(gè)范圍內(nèi)的糖可以包括具有不同DP平均值的糖的混合物，例如，如果DP介于2和100之間的寡糖包括在本發(fā)明的組合物中，其可包括包含平均DP介于2和5之間、平均DP介于50和70之間以及平均DP介于7和60之間的寡糖的組合物。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“非消化性寡糖”是指在腸內(nèi)不被人上消化道(小腸和胃)內(nèi)的酸或消化酶的作用消化或只被部分消化、但可被人腸道菌群發(fā)酵的寡糖。例如，蔗糖、乳糖、麥芽糖和麥芽糊精被認(rèn)為是可消化的。例如，低聚半乳糖、低聚果糖被認(rèn)為是非消化性寡糖。所述非消化性寡糖優(yōu)選地選自低聚果糖(例如菊粉)、低聚半乳糖(例如反式低聚半乳糖或β -低聚半乳糖)、低聚葡萄糖(例如龍膽低聚糖、黑曲霉寡糖和環(huán)糊精寡糖)、低聚阿拉伯糖、低聚甘露糖、低聚木糖、低聚巖藻糖、低聚阿拉伯半乳糖、低聚葡甘露糖、低聚半乳甘露糖、含唾液酸的寡糖、以及糖醛酸寡糖。優(yōu)選地，所述組合物包含與非消化性寡糖結(jié)合的阿拉伯膠。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含低聚果糖和/或低聚半乳糖，更優(yōu)選包含低聚半乳糖，最優(yōu)選反式低聚半乳糖。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含DP為2-10 (優(yōu)選平均DP介于2和10之間)的低聚半乳糖，和/或DP為2-60 (優(yōu)選平均DP介于2和60之間，優(yōu)選平均DP介于10和60之間，優(yōu)選平均DP介于20和60之間)的低聚果糖。所述組合物優(yōu)選地包含重量比為20:0. 5，更優(yōu)選20:1，最優(yōu)選12:2，的低聚半乳糖和低聚果糖。所述低聚半乳糖優(yōu)選地選自反式低聚半乳糖、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(neo-LNT)、巖藻糖基乳糖、巖藻糖基化LNT、和巖藻糖基化neo-LNT。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予反式低聚半乳糖([半乳糖]n_葡萄糖；其中η是I和60 之間的整數(shù)，即 2、3、4、5、6、....、59、60 ;優(yōu)選 η 選自 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10)。反式低聚半乳糖(TOS)例如以商標(biāo) Vivinal( ) (Borculo Domo Ingredients, Netherlands)銷(xiāo)售。所述反式低聚半乳糖中的糖優(yōu)選地是β_連接的。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含低聚果糖。本文使用的術(shù)語(yǔ)“低聚果糖”是指含有至少2個(gè)β -連接的果糖單位的鏈的非消化性聚糖，其DP為2到250，優(yōu)選7到100，更優(yōu)選20到60。優(yōu)選地使用菊粉。菊粉可以例如商品名“Raftilin HP ”(Orafti)購(gòu)得。本發(fā)明的低聚果糖的平均DP優(yōu)選地是至少7，更優(yōu)選至少10，優(yōu)選小于100。所使用的低聚果糖優(yōu)選地具有(大多數(shù))以β (2 — I)鍵連接的果糖單位。其他低聚果糖術(shù)語(yǔ)包括菊粉、果糖多聚糖、多聚果糖、果聚糖和寡果糖。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含DP為2到200的低聚果糖。優(yōu)選地，所述組合物每IOOml包含80mg_2g非消化性寡糖，更優(yōu)選每IOOml包含150mg-l. 50g,甚至更優(yōu)選300mg-lg,非消化性寡糖。以干重計(jì)，所述組合物優(yōu)選地包含
O.25重量％到20重量％，更優(yōu)選O. 5重量％到10重量％，甚至更優(yōu)選I. 5重量％到7. 5重量％非消化性寡糖。較低量的非消化性寡糖在降低IgE水平和以后生活中貓變態(tài)反應(yīng)癥方面的效果較差，而過(guò)高的量會(huì)導(dǎo)致胃氣漲和腹部不適的副作用。所述組合物以干重計(jì)優(yōu)選地每克包含IO2-IO13Cfu短雙歧桿菌和O. 25重量％到20 重量％非消化性寡糖，以干重計(jì)更優(yōu)選地每克含IO5-IOltlCfu短雙歧桿菌和O. 5重量％到10
重量％非消化性寡糖。所述組合物優(yōu)選地每IOOml包含IO3-IO13Cfu短雙歧桿菌和80mg_2g非消化性寡糖，更優(yōu)選地每IOOml含IO6-IO11Cfu短雙歧桿菌和300mg_lg非消化性寡糖。所述營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含i) I X IO5Cfu-I X IO10Cfu短雙歧桿菌/克干重，更優(yōu)選I X IO6Cfu-I X IO10Cfu/克干重；并包含ii)以干重計(jì)O. 5-20重量％低聚半乳糖，更優(yōu)選O. 5-10重量％低聚半乳糖，或iii)以干重計(jì)O. 05-2重量％低聚果糖，更優(yōu)選O. 1-1重量％低聚果糖，或者ii)和iii)兩者。組合物本發(fā)明的組合物優(yōu)選地經(jīng)腸內(nèi)給予，更優(yōu)選經(jīng)口腔給予。本發(fā)明的組合物優(yōu)選是營(yíng)養(yǎng)配方，優(yōu)選為嬰兒配方。本發(fā)明的組合物可有利地用作嬰兒的完全營(yíng)養(yǎng)物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物，并且優(yōu)選地以液體形式給予。本發(fā)明包括干的組合物例如粉末，其附有將所述干的組合物(特別是營(yíng)養(yǎng)配方)與合適液體例如水混合的說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明有利地涉及一種組合物，其中所述脂質(zhì)提供總卡路里的5_50%，所述蛋白質(zhì)提供總卡路里的5-50%，所述碳水化合物提供總卡路里的15-90%。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，所述脂質(zhì)提供總卡路里的35-50%，所述蛋白質(zhì)提供總卡路里的7. 5-12. 5%，所述碳水化合物提供總卡路里的40-55%。為了計(jì)算所述蛋白質(zhì)組分提供總卡路里的百分?jǐn)?shù)，需要計(jì)算蛋白質(zhì)、肽和氨基酸提供的總能量。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含選自動(dòng)物脂質(zhì)(不包括人脂質(zhì))和植物脂質(zhì)的至少一種脂質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含植物脂質(zhì)和選自魚(yú)油、動(dòng)物油、藻油、真菌油和細(xì)菌油的至少一種油的結(jié)合物。所述本發(fā)明的包含非消化性寡糖的組合物不包括人乳。所述營(yíng)養(yǎng)制品中使用的蛋白組分優(yōu)選地選自非人的動(dòng)物蛋白(優(yōu)選乳蛋白，優(yōu)選來(lái)自牛乳的蛋白)、植物蛋白質(zhì)(優(yōu)選大豆蛋白和/或稻蛋白)、游離氨基酸及其混合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含酪蛋白、乳清、水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白。所述蛋白優(yōu)選地包含完整蛋白質(zhì)，更優(yōu)選完整牛乳清蛋白和/或完整牛酪蛋白。由于本發(fā)明的組合物優(yōu)選地適合患有變態(tài)反應(yīng)的嬰兒使用，所述蛋白質(zhì)優(yōu)選地選自水解乳蛋白，更優(yōu)選水解乳清蛋白。所述液態(tài)營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選地具有介于O. lkcal/ml和2. 5kcal/ml之間的熱量密度，甚至更優(yōu)選介于O. 5kcal/ml和I. 5kcal/ml之間，最優(yōu)選介于O. 6kcal/ml和O. 8kcal/ml之間。每日給予的所述營(yíng)養(yǎng)組合物的量?jī)?yōu)選地介于50ml和2000ml之間，更優(yōu)選介于200ml和1500之間，最優(yōu)選介于400ml和IOOOml之間。應(yīng)用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的所述嬰兒和/或幼兒營(yíng)養(yǎng)物對(duì)于早產(chǎn)嬰兒；足月嬰兒(陰道生產(chǎn)嬰兒和剖腹產(chǎn)嬰兒)；處于對(duì)固態(tài)食物適應(yīng)期的嬰兒；具有增加的變應(yīng)性濕疹、變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)或患有變應(yīng)性濕疹、變態(tài)反應(yīng)的嬰兒和/或幼兒；和/或具有增加的感染風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒和/或幼兒(例如參加日托中心的嬰兒和/或幼兒)或患有感染的嬰兒和/或幼兒尤其有用。本發(fā)明對(duì)于陰道生產(chǎn)的嬰兒特別有利。本發(fā)明對(duì)于剖腹產(chǎn)嬰兒特別有利，這是由于這些嬰兒大腸微生物建群受損且以后生活中發(fā)生IgE相關(guān)病癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。本發(fā)明對(duì)于陰道生產(chǎn)的嬰兒特別有利。本發(fā)明對(duì)于患有變應(yīng)性濕疹(也稱作特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性濕疹或變應(yīng)性皮炎)的嬰兒特別有利，這是由于這些嬰兒以后生活中發(fā)生IgE相關(guān)病癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。 因此，本發(fā)明提供了一種用于對(duì)人嬰兒和/或幼兒提供營(yíng)養(yǎng)物的方法，所述方法包括給予所述嬰兒和/或幼兒本發(fā)明的組合物。所述嬰兒和/或幼兒的年齡優(yōu)選地介于O和36個(gè)月之間，更優(yōu)選介于O和18個(gè)月之間，甚至更優(yōu)選介于O和12個(gè)月之間，最優(yōu)選介于O和6個(gè)月之間。優(yōu)選地，所述對(duì)于貓變態(tài)反應(yīng)癥和/或IgE水平的效應(yīng)是當(dāng)所述人受試者的年齡超過(guò)12個(gè)月時(shí)，優(yōu)選超過(guò)16個(gè)月時(shí)，更優(yōu)選超過(guò)24個(gè)月時(shí)，更優(yōu)選超過(guò)36個(gè)月時(shí)，更優(yōu)選超過(guò)5年時(shí)。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地給予至少4周的時(shí)間，更優(yōu)選至少8周，最優(yōu)選至少12周。較短的給藥時(shí)間將導(dǎo)致以后生活中的效果較差。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述總血清IgE增加的減少是相對(duì)于接受未加入短雙歧桿菌、低聚半乳糖以及低聚果糖的相同營(yíng)養(yǎng)組合物的人受試者。特別地，本發(fā)明提供了如上文所述的組合物以及含有關(guān)于給予所述組合物(例如給予所述嬰兒)可預(yù)防貓變態(tài)反應(yīng)癥和/或降低以后生活中血清IgE水平的描述的使用說(shuō)明書(shū)(例如文字材料)。實(shí)施例實(shí)施例I招募了 90個(gè)年齡在O到7個(gè)月且符合Hanifin和Rajka的特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的足月嬰兒。入選標(biāo)準(zhǔn)包括=SCORing特應(yīng)性皮炎(SCORAD)得分>15、在招募時(shí)未進(jìn)行配方喂食、無(wú)其他主要醫(yī)學(xué)問(wèn)題、以及招募之前的4周內(nèi)未使用益生菌或免疫調(diào)節(jié)藥物。從所有參與者雙親獲得書(shū)面知情同意書(shū)。參與者隨機(jī)接受測(cè)試組合物或安慰劑12周的時(shí)間，所述組合物是包含額外的合生素(synbiotics)的基于深度水解乳清的配方(Nutrilon Pepti , Nutricia, Zoetermeer,the Netherlands)，安慰劑是無(wú)合生素的相同配方。研究者、參加者自己的醫(yī)生和父母對(duì)所述治療分組都不知情。在所述干預(yù)期開(kāi)始一年后，參加者返回做隨訪，這由對(duì)所述治療分組仍不知情的相同研究者進(jìn)行。在這次訪問(wèn)中，使用經(jīng)驗(yàn)證的調(diào)查問(wèn)卷詢問(wèn)父母關(guān)于他們孩子的呼吸癥狀(咳嗽、呼吸急促、雜音/羅音呼吸(noisy/rattly breathing)、喘鳴)和藥物使用。合生素由90%低聚半乳糖(來(lái)源Vivinal GOS, Borculo)與10%低聚果糖(來(lái)源raftilin HP, Orafti)的混合物(0. 8g/100ml)和短雙歧桿菌 M16-V (I. 3X 109cfu/100ml)組成。年齡低于6個(gè)月的兒童接受一段配方(starterformula)。年齡6個(gè)月及以上的兒童接受二段配方(follow on formula) 根據(jù)需要給予所述配方。該隨機(jī)控制的試驗(yàn)初步結(jié)果的量度是干預(yù)12周后特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度的變化。隨訪時(shí)的呼吸結(jié)果的量度是1)可預(yù)測(cè)哮喘的呼吸癥狀頻繁喘鳴(定義為干預(yù)期后> 3次發(fā)作)和非感冒造成的喘鳴的發(fā)病率；2)當(dāng)前使用的哮喘藥物(β -2激動(dòng)藥、抗膽堿能藥、吸入性皮質(zhì)激素);3)抗氣源性變應(yīng)原的IgE水平和特異性IgE的存在情況(> O. 35kU/L)。使用CAP FEIA系統(tǒng)(Phadia，Uppsala, Sweden)測(cè)定了基線時(shí)的和一年隨訪時(shí)的針對(duì)房塵螨(dl)、貓(el)和狗(e2)的總血清IgE和特異性血清IgE。如果特異性IgE彡O. 35kU/L，則認(rèn)為特異性IgE提高。將具有IgE-陰性AD的患者亞組定義為具有AD，但在基線時(shí)無(wú)總IgE水平提高和/或特異性IgE水平提高的患者(年齡〈3個(gè)月的嬰兒中總IgE ^ 5kU/L時(shí)被認(rèn)為有提高；年齡>3個(gè)月的嬰兒中總IgE ^ 15kU/L時(shí)被認(rèn)為有提高；來(lái)自阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的參考值)。
參數(shù)數(shù)據(jù)用非配對(duì)t-檢驗(yàn)進(jìn)行分析。非參數(shù)數(shù)據(jù)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行分析。二元數(shù)據(jù)(bianry data)使用卡方檢驗(yàn)(x 2_test)分析,或適當(dāng)時(shí)使用Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表示為95%置信區(qū)間(Cl)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率降低(ARR)。對(duì)于所有分析均使用 SPSS 軟件(15. O)。90個(gè)嬰兒在所述起始研究中隨機(jī)分組,意向治療(intention-to-treat)由85個(gè)嬰兒組成，其中75個(gè)(88%)完成了一年的隨訪評(píng)價(jià)。所述兒童的基線表征(性別、年齡、SCORAD指數(shù)、母乳喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、雙親哮喘狀況、雙親吸煙狀況、日托、年長(zhǎng)同胞、干預(yù)期后的益生菌使用、哮喘藥物的使用、咳嗽、喘鳴、雜音/羅音呼吸)在所述兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪時(shí)，測(cè)試組的平均年齡是17. 5個(gè)月(SD I. 6)，安慰劑組是17. 2個(gè)月(SD 1.8)。測(cè)試組中頻繁喘鳴(干預(yù)期后>3次發(fā)作)、非感冒引起的喘鳴、喘鳴和/或非感冒引起的雜音/羅音呼吸的發(fā)生率顯著低于安慰劑組(非感冒引起的喘鳴的ARR是顯著的，但是X2-檢驗(yàn)的P值是0. 056)。在隨訪時(shí)，測(cè)試組中使用哮喘藥物的兒童顯著少于安慰劑組。測(cè)試組中新使用哮喘藥物者(在基線時(shí)未使用、但在隨訪時(shí)使用哮喘藥物的兒童)也顯著少于安慰劑組?；€和一年隨訪時(shí)總血清IgE濃度的中值見(jiàn)表I。測(cè)試組和安慰劑組的基線總IgE類(lèi)似。在隨訪時(shí)，測(cè)試組的總IgE低于安慰劑組。在基線時(shí)IgE-陰性的兒童亞組(n=25)中，隨訪時(shí)測(cè)試組的總IgE顯著低于安慰劑組。這種效應(yīng)在基線時(shí)已被觀察到，但程度較低。在測(cè)試組和安慰劑組中，一年隨訪和基線之間總血清IgE濃度的變化(Λ IgE)也在表I中顯示。在總的研究群體和IgE-陽(yáng)性亞組中，呈現(xiàn)出測(cè)試組和安慰劑組之間AIgE降低的趨勢(shì)。在IgE-陰性亞組中，測(cè)試組的Λ IgE在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著低于安慰劑組。在基線和一年隨訪時(shí)，針對(duì)貓、狗或房塵螨的特異性IgE提高的兒童的百分?jǐn)?shù)在表2中顯示。在隨訪時(shí)，測(cè)試組中具有針對(duì)貓的陽(yáng)性IgE的兒童的百分?jǐn)?shù)顯著低于安慰劑組(6. 9%相對(duì)于30. 3%, P=O. 03)。測(cè)試組中具有針對(duì)房塵螨(HDM)的陽(yáng)性IgE的兒童的百分?jǐn)?shù)也低于安慰劑組，但是該差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著(10. 3%相對(duì)于15. 2%, P=O. 71)。具有針對(duì)狗變應(yīng)原的陽(yáng)性IgE的兒童的百分?jǐn)?shù)被發(fā)現(xiàn)沒(méi)有顯著差異。
總之，已經(jīng)證明，與接受安慰劑的嬰兒相比，接受短雙歧桿菌3個(gè)月的嬰兒在一年隨訪時(shí)具有較低的貓變態(tài)反應(yīng)癥發(fā)病率和降低的IgE增加，特別是在基線時(shí)IgE陰性的嬰兒。表I.總IgE水平和總IgE濃度變化

權(quán)利要求
1.包含短雙歧桿菌(Bifidobacteriumbreve)的組合物用于制造預(yù)防人受試者的貓變態(tài)反應(yīng)癥的營(yíng)養(yǎng)組合物的用途。
2.權(quán)利要求I的用途，其中所述預(yù)防發(fā)生在所述人受試者年齡超過(guò)12個(gè)月時(shí)，更優(yōu)選超過(guò)16個(gè)月時(shí)。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中將所述營(yíng)養(yǎng)組合物給予年齡介于O和12個(gè)月之間的人受試者，更介于優(yōu)選O和6個(gè)月之間的人受試者。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中將所述營(yíng)養(yǎng)組合物給予至少4周的時(shí)間，更優(yōu)選至少8周的時(shí)間。
5.包含短雙歧桿菌的組合物用于制造當(dāng)人受試者年齡超過(guò)12個(gè)月時(shí)減少所述人受試者中總血清IgE濃度的增加的營(yíng)養(yǎng)組合物的用途，其中當(dāng)所述人受試者的年齡介于O和12個(gè)月之間時(shí)給予該人受試者所述營(yíng)養(yǎng)組合物至少4周的時(shí)間。
6.權(quán)利要求6的用途，其中所述年齡介于O和12個(gè)月之間的人受試者是IgE陰性的。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中被給予所述營(yíng)養(yǎng)組合物的所述人受試者患有皮炎和/或濕疹。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物包含至少I(mǎi)X IO5Cfu短雙歧桿菌/克干重。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述短雙歧桿菌是短雙歧桿菌M16-V。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物還包含非消化性寡糖，所述寡糖選自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚阿拉伯糖、低聚甘露糖、低聚木糖、低聚巖藻糖、低聚阿拉伯半乳糖、低聚葡甘露糖、低聚半乳甘露糖、含唾液酸的寡糖以及糖醛酸寡糖。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含低聚半乳糖和/或低聚果糖。
12.權(quán)利要求10或11的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含以干重計(jì)超過(guò)O.25重量％的非消化性寡糖。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含 i.I X IO5Cfu至I X IO10Cfu短雙歧桿菌/克干重；并包含 ii.以干重計(jì)O.5至20重量％低聚半乳糖；和/或 iii.以干重計(jì)O.05至2重量％低聚果糖。
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含提供總卡路里5-50%的脂質(zhì)，提供總卡路里5-50%的蛋白質(zhì)，以及提供總卡路里15-90%的碳水化合物。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中每日給予所述營(yíng)養(yǎng)組合物的量是至少50ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及短雙歧桿菌用于預(yù)防和/或治療貓變態(tài)反應(yīng)癥以及用于減少以后生活中IgE水平的用途。
文檔編號(hào)A23L1/30GK102917716SQ201180025989
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者K·本阿默, L·M·J·尼普斯, A·J·納奧塔, J·加森 申請(qǐng)人:N·V·努特里奇亞