專利名稱：用于調(diào)節(jié)pik3ca表達(dá)的rna拮抗劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在細(xì)胞中靶向PIK3CA mRNA的寡聚化合物(寡聚物)，導(dǎo)致PIK3CA的 表達(dá)減少。特別是，本發(fā)明涉及寡聚化合物(寡聚物)，其在細(xì)胞中靶向PIK3CA激酶mRNA， 導(dǎo)致PIK3CA激酶的表達(dá)減少。PIK3CA表達(dá)的減少有利于一系列醫(yī)學(xué)病癥，如過度增生性疾 病如癌癥。相關(guān)案件本申請根據(jù)35U. S. C. § 119(e)要求2007年12月3日提交的U. S.臨時申請序列 號60/992，050的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容以其整體在此弓I入作為參考。背景磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)為通過酪氨酸激酶受體的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的遍在 脂質(zhì)激酶。PI3K包含大且復(fù)雜的家族，其包括具有多個亞單位和同工型的3類。I類P13Ks 由包含85kDa調(diào)節(jié)亞單位(p85)和100-kDa催化亞單位(pllO)的Src同源性-2域構(gòu)成， 其催化磷酸肌醇4-磷酸酯和磷酸肌醇4，5-磷酸酯在它們的D3位上的磷酸化。該P(yáng)I3K調(diào) 節(jié)亞單位包括ρ85α及其截短的拼接變體ρ50 α和ρ55α，以及ρ85β和ρ55 γ ；該催化亞 單位包括PllOa，ρ110β和ρΙΙΟδ。人催化亞單位ρΙΙΟα通過PIK3CA基因編碼，PIK3CA 基因位于人染色體 3 [Chr 3 :180. 35-180. 44Μ bp]特別是[chr3 :180，349，005-180，435， 191bp] (NCBI參考序列注解)(3q26. 3)上，其經(jīng)常在多種人的癌癥中突變；已顯示PIK3CA 在32 %的結(jié)腸直腸癌，27 %的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，25 %的胃癌，36 %的肝細(xì)胞癌，18-40 %的乳 腺癌，4-12%的卵巢癌和4%的肺癌中突變(Samuels等人，2006)。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)的突變在 PIK3CA編碼序列內(nèi)定位于(map to) 3個突變熱點(diǎn)，稱為E542K、E545K和H1047R(Kang等 人，2005)。在不同人組織中檢測的PIK3CA突變和它們的流行率的綜合情況可參見MMlZZ www. Sanger, ac. uk/perl/genetics/CGP/cosmic ？ action = gene&amp :1η = PIK3CA (在 此引入作為參考)。ΡΙ3Κ已在許多癌癥中有指示，如結(jié)腸直腸癌，其中已顯示PI3K/Akt的活化與 結(jié)腸直腸癌相關(guān)，且可將分化的人胃或結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為較少分化的且更加惡性的表型 (Rychahou 等人 2006)。認(rèn)為P13K對腫瘤生長和進(jìn)展的作用是由Akt (—種P13K的下游區(qū)效應(yīng)子 (effector))介導(dǎo)的。在人中有三個Akt基因家族的成員，Aktl，Akt2和Akt3。Akt在多種 癌癥中過表達(dá)，包括結(jié)腸癌，胰腺癌，卵巢癌和一些類固醇激素-不敏感的乳腺癌。在P13K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的蛋白質(zhì)的抑制劑(其已表明為潛在治療劑)包 括siRNAs和反義寡核苷酸(US2006030536A)，然而至今在該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都集中于 siRNAs的使用W02005/091849涉及PI3K的反義下調(diào)，但沒有公開具體反義寡核苷酸。Zhang 等人，2004 (Cancer Biology and Therapy 3 121283-1289)公開 了靴向 PllOa的siRNAs且表明了其在基因治療卵巢癌中的用途。Rychahou 等人 2006 (Annals of Surgery 243833-844)公開 了靴向 ρ85 α 和pllOa的siRNA復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)其減少體外結(jié)腸細(xì)胞癌癥存活且增加人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，和 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中減少的肝轉(zhuǎn)移。Meng 等人，2006 (Cellular Signalling 182262-2271)公開 了靴向 pllO a 的 siRNAs用于在卵巢癌細(xì)胞中抑制P13K活性。該作者確定抑制AKT1足以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞遷移、侵 入和增殖。Hsieh等人，2004(NAR 32 893-901)報道了關(guān)于在PI3K途徑內(nèi)靶向30個基因的 148個siRNA雙鏈體的用途。US 2005/0272682公開了靶向磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的siRNA復(fù) 合物。在一個示例方面，本發(fā)明提供高度有效的反義寡核苷酸，其靶向PI3K途徑，特別 是PIK3CA mRNA,且特別是提供一類新的PIK3CA拮抗劑，其基于LNA化學(xué)而選擇，和/或通 過選擇PIK3CA mRNA上特別有效的靶點(diǎn)而選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供長度為10-50，如10-30個核苷酸的寡聚物，其包含總共10-30個核苷 酸的連續(xù)核苷酸序列，其中所述連續(xù)核苷酸序列與對應(yīng)于以下的區(qū)至少80% (例如，85%， 90%，95%，98%，或99% )同源哺乳動物PIK3CA基因或mRNA(如SEQ ID NO :1或其天然 存在的變體)的反向互補(bǔ)序列(reverse complement)。本發(fā)明提供10-50個單體，如10-30個單體的寡聚物，其包含10-30個單體的第一 區(qū)，其中第一區(qū)的序列至少80% (例如，85%，90%，95%，98%，或99% )等同于編碼哺乳 動物PIK3CA的核酸(如哺乳動物PIK3CA基因或mRNA，如具有SEQ ID NO 1所列出的序列 的核酸或其天然存在的變體)的靶區(qū)的反向互補(bǔ)序列。本發(fā)明提供綴合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的寡聚物，和至少一種共價連接至所述寡 聚物的非核苷酸或非多核苷酸部分(“綴合的部分”)。本發(fā)明提供藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的寡聚物或綴合物，和藥物可接受的 稀釋劑、載體、鹽或佐劑。本發(fā)明提供長度為10-50個核堿基的寡聚物，其包含總共10-50個核堿基的連續(xù) 核堿基序列，其中所述連續(xù)核堿基序列至少80%等同于編碼哺乳動物PIK3CA的核酸的靶 區(qū)的反向互補(bǔ)序列。本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的寡聚物或綴合物，其用作藥物，如用于治療過度增生性 疾病，如癌癥。本發(fā)明提供本發(fā)明的寡聚物或綴合物在制備用于治療過度增生性疾病如癌癥的 藥物中的用途。本發(fā)明提供治療過度增生性疾病如癌癥的方法，所述方法包括向患有或可能患有 所述過度增生性疾病如癌癥的患者給藥根據(jù)本發(fā)明的寡聚物、綴合物或藥物組合物。本發(fā)明提供在表達(dá)PIK3CA和聯(lián)蛋白(catenin)的細(xì)胞中抑制PIK3CA和 聯(lián)蛋白的方法，所述方法包括向所述細(xì)胞給藥根據(jù)本發(fā)明的寡聚物或綴合物以在所述
細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對PIK3CA和聯(lián)蛋白的抑制。適當(dāng)?shù)?，能在?xì)胞中抑制或下調(diào)PI3CA和聯(lián) 蛋白兩者的寡聚物與兩種靶核酸的反向互補(bǔ)序列具有顯著同源性，或能雜交至兩種靶核酸的反向互補(bǔ)序列，如具有SEQID 82核堿基的序列的寡聚物。本發(fā)明進(jìn)一步提供根據(jù)本發(fā)明的寡聚物，其用于藥物。本發(fā)明進(jìn)一步提供根據(jù)本發(fā)明的寡聚物，其用于治療本文涉及的一種或多種疾 病，如選自過度增生性疾病如癌癥的疾病。還提供下調(diào)PIK3CA在細(xì)胞、細(xì)胞或組織中的表達(dá)的方法，其包括將所述細(xì)胞或組 織體外或體內(nèi)與一種或多種本發(fā)明的寡聚物、綴合物或組合物接觸。還公開了治療懷疑患有或傾向患(易患)與PIK3CA的表達(dá)或過表達(dá)相關(guān)的過度 增生性疾病如癌癥和/或疾病或病癥的動物(如非人動物，或人)的方法，其通過向所述動 物或人給藥治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的一種或多種寡聚物、綴合物或藥物組合物。而且， 提供了使用寡聚物抑制PIK3CA表達(dá)的方法，和治療與PIK3CA的活性相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明提供治療選自過度增生性疾病如癌癥的疾病的方法；該方法包括向需要的 患者給藥(有效量的)本發(fā)明的一種或多種寡聚物，其綴合物或藥物組合物。本發(fā)明提供抑制或減少PIK3CA(和任選的β-聯(lián)蛋白)在細(xì)胞或組織中表達(dá)的方 法，如通過下調(diào)，該方法包括以下步驟，將所述細(xì)胞或組織與(有效量的)本發(fā)明的一種或 多種寡聚物，其綴合物或藥物組合物接觸，以使PIK3CA (和任選的β-聯(lián)蛋白)的表達(dá)被抑 制或減少。 在一些方面，本發(fā)明的寡聚物選自5' AsGsMeCscsaststscsaststscscsAsMeCsMeC-3' (SEQ ID NO :67)；和5，·-TsTsAststsgstsgscsastscstsMeCsAsG_3，(SEQ ID NO 77),其中大寫字母表示β-D-氧基-LNA單體且小寫字母表示DNA單體，下標(biāo)“S”表 示硫代磷酸酯(phosphorothioate)連接，且MeC表示包含5_甲基胞嘧啶堿基的β _D_氧 基-LNA單體。附圖簡述

圖1.對表3中存在的寡核苷酸使用實(shí)時PCR評價其在轉(zhuǎn)染24小時后在濃度0. 8、 4和20nM在MCF7細(xì)胞中敲低(knockdown) PIK3CA mRNA的潛能。所有結(jié)果對于GAPDH進(jìn)行 標(biāo)準(zhǔn)化，且PIK3CAmRNA的抑制顯示為模擬品轉(zhuǎn)染的對照的百分比。所示結(jié)果為三個獨(dú)立實(shí) 驗(yàn)的平均值。圖2.對表3中存在的寡核苷酸使用實(shí)時PCR評價其在轉(zhuǎn)染24小時后在濃度0. 8、 4和20nM在PC3細(xì)胞中敲低PIK3CA mRNA的潛能。所有結(jié)果對于GAPDH進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，且 PIK3CA mRNA的抑制顯示為模擬品轉(zhuǎn)染的對照的百分比。所示結(jié)果為三個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。圖 3.人 PIK3CA mRNA 序列(Genbank 登記號NM_006218)和小鼠 PIK3CA mRNA 序 列(Genbank登記號NM_008839)的序列比對。圖4.靶序列在人PIK3CA mRNA序列(Genbank登記號NM_006218)上的位置?；?色標(biāo)記的位置為突變熱點(diǎn)-1781，1790和3297。圖5. SEQ ID NO 1 人磷酸肌醇 _3_激酶，催化的，α 多肽(PIK3CA)mRNA，(Genbank 登記號NM_006218)3724bp。圖6. SEQ ID NO 105.人磷酸肌醇_3_激酶，催化的，α多肽蛋白序列(PIK3CA) (Genbank 登記號NP_006209)。
圖7. SEQ ID NO 106.小家鼠磷脂酰肌醇3_激酶，催化的，α多肽(Pik3ca)，mRNA。 (Genbank 登記號NM_008839)。圖8. SEQ ID NO 107.小家鼠磷酸肌醇_3_激酶，催化的，α多肽蛋白序列 (PIK3CA)登記號 ΝΡ_032865。圖9. SEQ ID NO 108.獼猴磷脂酰肌醇3_激酶，催化的，α多肽(Pik3ca)，mRNA。 (Genbank 登記號ΧΜ_001109162)。圖10. SEQ ID NO 109.獼猴磷酸肌醇_3_激酶，催化的，α多肽蛋白序列(PIK3CA) (Genbank 登記號ΧΡ_001109162)。圖11. MCF7細(xì)胞中的細(xì)胞增殖測試(MTS測試)。進(jìn)行四個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。顯示代表 各寡聚物的平均活性的最佳實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。圖12. PC3細(xì)胞中的細(xì)胞增殖測試(MTS)。進(jìn)行2個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。顯示代表各寡聚 物的平均活性的最佳實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。圖13.用PIK3CA寡核苷酸轉(zhuǎn)染后PC3細(xì)胞中的Caspase 3/7活性。數(shù)據(jù)表示為 相對模擬品的倍數(shù)(fold)誘導(dǎo)。圖14. HCTl 16細(xì)胞中的細(xì)胞增殖測試(MTS)。圖15.用PIK3CA寡聚物轉(zhuǎn)染后HCTl 16細(xì)胞中的Caspase 3/7活性。數(shù)據(jù)表示為 相對模擬品的倍數(shù)誘導(dǎo)。圖16. PIK3CA寡核苷酸的血漿穩(wěn)定性。LNA寡核苷酸用小鼠血漿在37°C培養(yǎng)且在 0,24,48和120小時進(jìn)行等分。結(jié)果通過凝膠電泳使用SDS-PAGE凝膠可視化檢驗(yàn)。圖17.雜交至靶核酸靶區(qū)的PIK3CA寡核苷酸的Tm確定。在右邊具有上標(biāo)“O”的 粗體、大寫字母表示β -D-氧基LNA單體。mC表示具有5-甲基胞嘧啶堿基的LNA單體。下 標(biāo)“ s，，表示硫代磷酸酯連接。小寫字母表示DNA單體。圖18. Α549細(xì)胞中PIK3CA蛋白和pAkt的下調(diào)圖19. 15PC3細(xì)胞中PIK3CA蛋白和pAkt的下調(diào)圖20.分析肝中PIK3CAmRNA的敲低。圖21.小鼠肝中PIK3CA mRNA的體內(nèi)敲低。數(shù)據(jù)表示為相比鹽水(100% )的％下
調(diào)士標(biāo)準(zhǔn)偏差。每組有5只動物。圖22.對最有效的寡核苷酸使用實(shí)時PCR評價其在濃度0.04nM，0. 2nM，0.8nM， 4nM，IOnM和20nM在PC3細(xì)胞中轉(zhuǎn)染24小時后敲低PIK3CAmRNA的潛能。所有結(jié)果對于 GAPDH進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，且PIK3CA mRNA的抑制顯示為模擬品轉(zhuǎn)染的對照的百分比。所示結(jié)果為 2個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。圖23.對最有效的寡核苷酸使用實(shí)時PCR評價其在濃度0.04nM，0. 2nM，0.8nM， 4nM, IOnM和20nM在MCF7細(xì)胞中轉(zhuǎn)染24小時后敲低PIK3CA mRNA的潛能。所有結(jié)果對于 GAPDH進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，且PIK3CAmRNA的抑制顯示為模擬品轉(zhuǎn)染的對照的百分比。所示結(jié)果為 2個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。發(fā)明詳述寡聚物本發(fā)明使用寡聚化合物(本文稱為寡聚物)，用于調(diào)節(jié)編碼哺乳動物PIK3CA的核 酸分子，如SEQ ID 1中所示的PIK3CA核酸，和這種編碼哺乳動物PIK3CA的核酸分子的天然存在的變體的功能。本發(fā)明中的術(shù)語“寡聚物”，是指兩個或多個核苷酸共價連接形成的 分子(即寡核苷酸)。在此，各單核苷酸，如本發(fā)明的寡聚物中存在的核苷酸，也可稱為“單 體”或“單元”。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物可由長度為10-30個核苷酸的連續(xù)核苷酸序 列組成或包含長度為10-30個核苷酸的連續(xù)核苷酸序列(即包含10-30個共價連接的單體 或由10-30個共價連接的單體組成)。在不同實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物為線狀分子或合成為線狀分子。在該實(shí) 施方案中，該寡聚物為單鏈分子，且通常不包含例如，至少3，4或5個連續(xù)核苷酸的短區(qū)，該 短區(qū)與相同寡聚物內(nèi)的另一區(qū)互補(bǔ)(即雙鏈體)_在這點(diǎn)上，在一些實(shí)施方案中，該寡聚物 不為(實(shí)質(zhì)上)雙鏈的。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物實(shí)質(zhì)上不為雙鏈的，如不為siRNA。 在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明的寡聚物可整個由連續(xù)核苷酸區(qū)組成。因此，該寡聚物基本上不 是自互補(bǔ)的。siRNAs包含2個互補(bǔ)的短RNA(或相當(dāng)?shù)暮藟A基單元)序列，如21至23nts 長，通常在任一端具有2nt 3’突出端。為增強(qiáng)體內(nèi)攝取，siRNAs可為綴合的，如綴合至固 醇，如膽固醇基團(tuán)(通常在一條或兩條鏈的3’或5’端)。靶
適當(dāng)?shù)乇景l(fā)明的寡聚物能下調(diào)PIK3CA基因的表達(dá)。在這點(diǎn)上，本發(fā)明的寡聚物可 抑制PIK3CA，通常在哺乳動物中，如人細(xì)胞中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的寡聚物結(jié)合至 靶核酸且相比正常表達(dá)水平抑制至少10%或20%的表達(dá)，更優(yōu)選相比正常表達(dá)水平(如 緊接給藥寡聚物之前)至少30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%或95%的抑制。在一 些實(shí)施方案中，當(dāng)使用0. 04至25nM，如0. 8至20nM濃度的本發(fā)明的化合物時觀察到該調(diào) 節(jié)作用。在相同或不同實(shí)施方案中，表達(dá)的抑制少于100%，如少于98%抑制，少于95%抑 制，少于90 %抑制，少于80 %抑制，如少于70 %抑制。表達(dá)水平的調(diào)解可通過測量蛋白質(zhì) 水平而確定，例如通過以下方法，如SDS-PAGE，然后使用針對靶蛋白產(chǎn)生的合適的抗體進(jìn)行 蛋白質(zhì)印跡?；蛘撸磉_(dá)水平的調(diào)解可通過測量mRNA水平確定，例如通過RNA印跡法或定 量RT-PCR。當(dāng)通過mRNA水平測量，當(dāng)使用合適的劑量，如0. 04至25nM，如0. 8至20nM濃 度時，下調(diào)的水平在一些實(shí)施方案中通常達(dá)到?jīng)]有本發(fā)明的化合物的情況下的正常水平的 10-20%的水平。該P(yáng)IK3CA基因可能為天然存在的基因，且因此相對人基因其將具有SEQ ID NO 1 序列或其天然變體，無論為“沉默的(silent)”(例如不與疾病或PIK3CA激酶特性的其它 改變相關(guān))或“功能的”(例如疾病-相關(guān)的)變體。源自PIK3CA基因的靶序列將為DNA 或RNA，優(yōu)選mRNA。該寡聚物雜交至，如特異雜交至或在嚴(yán)格條件下雜交至具有部分SEQ ID NO 1的序列的單鏈核酸分子。應(yīng)注意到，在一些實(shí)施方案中，一些寡聚物能靶向PIK3CA和β-聯(lián)蛋白兩者。因 此在一些實(shí)施方案中，該靶可為PIK3CA和β-聯(lián)蛋白。因此，本發(fā)明在一些實(shí)施方案中提供下調(diào)或抑制PIK3CA蛋白和/或mRNA在表達(dá) PIK3CA蛋白和/或mRNA的細(xì)胞中的表達(dá)的方法，所述方法包括將根據(jù)本發(fā)明的寡聚物或綴 合物(適當(dāng)?shù)匾杂行Я?給予或接觸所述細(xì)胞以下調(diào)或抑制PIK3CA蛋白和/或mRNA在所 述細(xì)胞中的表達(dá)。適當(dāng)?shù)卦摷?xì)胞為哺乳動物細(xì)胞如人細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，該給藥可 在體外發(fā)生。在一些實(shí)施方案中，該給藥可在體內(nèi)發(fā)生。本文使用的術(shù)語“靶核酸”是指編碼哺乳動物PIK3CA多肽，如人PIK3CA的DNA或RNAjBSEQ ID NO :1。編碼PIK3CA的核酸或其天然存在的變體，和其衍生的RNA核酸，優(yōu) 選mRNA，如前mRNA，盡管優(yōu)選成熟mRNA。在一些實(shí)施方案中，例如當(dāng)在研究或診斷學(xué)中使 用時，“靶核酸”可為cDNA或衍生自上述DNA或RNA核酸靶的合成的寡核苷酸。根據(jù)本發(fā) 明的寡聚物優(yōu)選能雜交至靶核酸。應(yīng)認(rèn)識到SEQ ID N0:1為cDNA序列，且同樣地，相應(yīng)于 (corresponds to)成熟mRNA靶序列，盡管在cDNA序列中尿嘧啶被胸苷替換。哺乳動物PIK3CA激酶優(yōu)選選自人或小鼠PIK3CA激酶。優(yōu)選該哺乳動物PIK3CA 激酶為人PIK3CA激酶，如SEQ ID NO 1中所示核酸編碼的PIK3CA激酶。編碼哺乳動物 PIK3CA激酶的核酸為，在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該人PIK3CA激酶cDNA序列顯示為SEQ ID NO 1和/或該小鼠PIK3CA激酶cDNA序列顯示為SEQ ID NO 106,或其等位變體，如http. Il www sanRerac uk/perl/Renetics/CGP/cosmic ？ action = Rene&amp :1η = PIK3CA 所歹丨J 的PIK3CA突變(在此引入作為參考)。術(shù)語“其天然存在的變體”是指核酸序列的PIK3CA多肽的變體，其天然存在于限 定的分類群中，如哺乳動物，如小鼠、猴，且優(yōu)選人。通常，當(dāng)涉及多核苷酸的“天然存在的 變體”時，該術(shù)語還可包括編碼PIK3CA的基因組DNA的任何等位變體，其通過染色體易位 或復(fù)制發(fā)現(xiàn)于染色體 3 [Chr 3 180. 35-180. 44Μ bp]特別是[chr3 180，349，005-180，435， 191bp] (NCBI參考序列注解)(3q26. 3)，和其衍生的RNA，如mRNA?！疤烊淮嬖诘淖凅w”還可 包括衍生自PIK3CA mRNA的選擇剪接的變體。當(dāng)涉及具體多肽序列時，例如，該術(shù)語還包 括天然存在形式的蛋白質(zhì)，因此其可進(jìn)行加工，例如通過共翻譯或翻譯后修飾，如信號肽裂 解、蛋白水解剪切、糖基化等。變體序列可具有與PIK3CA中的靶序列至少60%，更優(yōu)選至 少70 %，更優(yōu)選至少80 %，更優(yōu)選至少85 %，更優(yōu)選至少90 %，更優(yōu)選至少95 %的序列同源 性。通常，對應(yīng)于所述變體序列的本發(fā)明的寡聚物還能下調(diào)PIK3CA?？杀槐景l(fā)明的寡聚物靶向的PIK3CA的特別相關(guān)的變體為自發(fā)的點(diǎn)突變，其與過 度增生性疾病如癌癥相關(guān)_在這點(diǎn)上，特別相關(guān)的是在位置E542、E545或H1047引起氨基 酸取代的點(diǎn)突變，如在E542K，E545K和H1047R引起取代的點(diǎn)突變。通過設(shè)計靶向包含這種 自發(fā)突變的PIK3CAmRNA的寡聚物，可制備對PIK3CA的變體(突變的)形式的mRNA具有優(yōu) 先活性(下調(diào))的寡聚物，其當(dāng)在位置E542，E545或H1047引起氨基酸取代的點(diǎn)突變的情 況下與癌癥表型相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)IK3CA基因或mRNA靶在相應(yīng)于SEQ ID NO 1的位置1781， 1790或3297的位置包含單一堿基取代。在這些實(shí)施方案中，在位置1781存在的核苷酸可 為除了 G的，如A，C或T/U，位置1790存在的核苷酸可為除了 G的，如A，C或T/U，或位置 3297存在的核苷酸可為除了 A的，如G，C或T/U。(T涉及DNA靶，U涉及mRNA靶)。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物的連續(xù)核苷酸序列可包含對應(yīng)于SEQ ID NO 1的1781位置的核堿基，其中對應(yīng)于位置1781的核堿基不是C，其選自A，G或T。適當(dāng) 地，在一些實(shí)施方案中，該連續(xù)核苷酸序列的剩余核堿基可完全互補(bǔ)于SEQ ID NO 1的對應(yīng) 區(qū)。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物的連續(xù)核苷酸序列可包含對應(yīng)于SEQ ID NO 1的位置1790的核堿基，其中對應(yīng)于位置1790的核堿基不是C，其選自A，G或T。適當(dāng) 地，在一些實(shí)施方案中，該連續(xù)核苷酸序列的剩余核堿基可完全互補(bǔ)于SEQ ID NO 1的對應(yīng) 區(qū)。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物的連續(xù)核苷酸序列可包含對應(yīng)于SEQ ID NO 1的位置3297的核堿基，其中對應(yīng)于位置3297的核堿基不是T，其選自A，G或C。適當(dāng) 地，一些實(shí)施方案，該連續(xù)核苷酸序列的剩余核堿基可完全互補(bǔ)于SEQ ID NO 1的對應(yīng)區(qū)。寡聚物序列該寡聚物包含以下連續(xù)核苷酸序列或由以下連續(xù)核苷酸序列組成，該連續(xù)核苷酸 序列相應(yīng)于SEQ ID NO :1中存在的核苷酸序列的反向互補(bǔ)序列。因此，該寡聚物可包含或 由選自SEQ ID NOS 2-16或17-28或110-124或125-136或149-160的序列組成，其中所 述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所述選擇的序列可任選具有1個、2個或3個錯配。該寡聚物可包含以下連續(xù)核苷酸序列或由以下連續(xù)核苷酸序列組成，該連續(xù)核苷 酸序列完全互補(bǔ)(完美互補(bǔ))于編碼哺乳動物PIK3CA的核酸(例如，SEQ ID NO=D的等 效區(qū)。因此，該寡聚物可包含反義核苷酸序列或由反義核苷酸序列組成。然而，在一些實(shí)施方案中，當(dāng)寡聚物與靶序列雜交且還足以與靶結(jié)合以顯示所需 作用(即下調(diào)靶)時，該寡聚物可包括1，2，3，或4(或更多)個錯配。錯配可，例如，通過增 加寡聚物核苷酸序列的長度和/或增加核苷酸序列中存在的核苷酸類似物(如LNA)的數(shù) 量而補(bǔ)償。在一些實(shí)施方案中，該連續(xù)核苷酸序列當(dāng)雜交至靶序列，如雜交至編碼哺乳動物 PIK3CA的核酸的對應(yīng)區(qū)時，包含不多于3個，如不多于2個錯配。在一些實(shí)施方案中，該連續(xù)核苷酸序列當(dāng)雜交至靶序列，如雜交至編碼哺乳動物 PIK3CA的核酸的對應(yīng)區(qū)時，包含不多于一個錯配。本發(fā)明的寡聚物的核苷酸序列或連續(xù)核苷酸序列優(yōu)選與選自SEQ IDNOS :2_16 或17-28或110-124或125-136或149-160的相應(yīng)序列至少80%同源，如至少85%，至少 90%，至少91%，至少92%，至少93%，至少94%，至少95%，至少96%同源，至少97%，至 少98%，至少99%，如100%同源(相同)。本發(fā)明的寡聚物的核苷酸序列或連續(xù)核苷酸序列優(yōu)選與SEQ ID NO :1中存在的相 應(yīng)序列的反向互補(bǔ)序列至少80 %同源，如至少85 %，至少90 %，至少91%，至少92 %，至少 93%，至少94%，至少95%，至少96%同源，至少97%，至少98%，至少99%，如100%同源 (相同)。本發(fā)明的寡聚物的核苷酸序列或連續(xù)核苷酸序列優(yōu)選與SEQ ID NO :1中存在的子 序列至少80 %互補(bǔ)，如至少85 %，至少90 %，至少91%，至少92 %，至少93 %，至少94 %，至 少95 %，至少96 %互補(bǔ)，至少97 %，至少98 %，至少99 %，如100 %互補(bǔ)(完美互補(bǔ))。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含，選自SEQ ID NOS :2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26 和 28 的 序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分) 當(dāng)與所述序列比較時可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含，選自SEQ ID NOS 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127， 28，129，130，131，132，133，134，135和136的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序 列，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)當(dāng)與所述序列比較時可任選包含1個、2個或 3個錯配。
在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含，選自SEQ ID NOS :149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159 和 160 的序列之一，或其至少 10 個 連續(xù)核苷酸的子序列，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)當(dāng)與該序列比較時可任選 包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中該子序列可由11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23， 24，25，26，27，28，或29個連續(xù)核苷酸組成，如12-22個，如12-18個核苷酸。適當(dāng)?shù)兀谝?些實(shí)施方案中，該子序列與本發(fā)明的寡聚物的連續(xù)核苷酸序列的長度相同。然而，認(rèn)識到，在一些實(shí)施方案中寡聚物的核苷酸序列可包含另外的5’或3’核 苷酸，如，獨(dú)立地，1，2，3，4或5個另外的核苷酸5’和/或3’，它們不互補(bǔ)于靶序列。在該 方面，本發(fā)明的寡聚物在一些實(shí)施方案中可包含在5’和或3’側(cè)翼有另外的核苷酸的連續(xù) 核苷酸序列。在一些實(shí)施方案中，該另外的5’或3’核苷酸為天然存在的核苷酸，如DNA或 RNA。在一些實(shí)施方案中，該另外的5’或3’核苷酸可表示本文的缺口聚物(gapmer)寡聚 物涉及的D區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO 111，112，114，115，116，118，119，122，131，132和 136 的序列之一，或其至少 10 個連續(xù)核 苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷 酸部分)相對所述選擇的序列可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含，選自SEQ ID NO 149，150，153，154，157和158的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如其 11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所述選 擇的序列可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO 3，4，6，7，8，10，11，14，23，24和28的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如 其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所 述選擇的序列可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO 151，152，155，156，159和160的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如其 11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所述選 擇的序列可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO =57,60,64,67，70，74，77，82，87，90和96的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序 列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相 對所述選擇的序列可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO :87，90和96的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或 16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所述選擇的序列可任選包 含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO :99，100，101，102，103或104的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所述選擇 的序列可任選包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，該寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)選自，或包含選自SEQ ID NO :99，100或104的序列之一，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15 或16個連續(xù)核苷酸，其中所述寡聚物(或其連續(xù)核苷酸部分)相對所述選擇的序列可任選 包含1個、2個或3個錯配。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID NO 2的核苷酸序列，如SEQ ID NO 56，或其至少10個連續(xù)核苷酸的 子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 3的核苷酸序列，如SEQ ID 57，58或59，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 4的核苷酸序列，如SEQ ID NO 60，61和62，或其至少10個連續(xù)核苷 酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 5的核苷酸序列，如SEQ ID NO 63，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序 列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 6的核苷酸序列，如SEQ ID NO 64，65和66，或其至少10個連續(xù)核苷 酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 7的核苷酸序列，如SEQ ID NO 67，68或69，或其至少10個連續(xù)核苷 酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 8的核苷酸序列，如SEQ ID 70，71或72，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 9的核苷酸序列，如SEQ ID 73，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 10的核苷酸序列，如SEQ ID 74，75或76，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 11的核苷酸序列，如SEQ ID 77，78或79，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 12的核苷酸序列，如SEQ ID 80，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。
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在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 13的核苷酸序列，如SEQ ID 81，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 14的核苷酸序列，如SEQ ID 82，83或84，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 15的核苷酸序列，如SEQ ID 85，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 16的核苷酸序列，如SEQ ID 86，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 17的核苷酸序列，如SEQ ID 87，88或89，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 18的核苷酸序列，如SEQ ID 90，91或92，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 19的核苷酸序列，如SEQ ID 93，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 20的核苷酸序列，如SEQ ID 94，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 21的核苷酸序列，如SEQ ID 95，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列， 如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 22的核苷酸序列，如SEQ ID 96，97或98，或其至少10個連續(xù)核苷酸 的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 23的核苷酸序列，如SEQ ID 99，137或138，或其至少10個連續(xù)核苷 酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 24的核苷酸序列，如SEQ ID 100，139或140，或其至少10個連續(xù)核 苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 25的核苷酸序列，如SEQ ID 101，141或142，或其至少10個連續(xù)核 苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 26的核苷酸序列，如SEQ ID 102，143或144，或其至少10個連續(xù)核 苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 27的核苷酸序列，如SEQ ID 103，145或146，或其至少10個連續(xù)核 苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列根據(jù)SEQ ID 28的核苷酸序列，如SEQ ID 104，147或148，或其至少10個連續(xù)核 苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的寡聚物由以下核苷酸序列組成或包含以下核苷 酸序列選自 SEQ ID 149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159 或 160 的核苷酸序 列，或其至少10個連續(xù)核苷酸的子序列，如其11，12，13，14，15或16個連續(xù)核苷酸。
權(quán)利要求
長度為10 30個核苷酸的寡聚物，其包含總共10 30個核苷酸的連續(xù)核苷酸序列，其中所述連續(xù)核苷酸序列與對應(yīng)于以下的區(qū)至少80％同源哺乳動物PIK3CA基因或mRNA的反向互補(bǔ)序列，如SEQ ID NO1或其天然存在的變體，其中所述寡聚物包含至少一個LNA單元。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的寡聚物，其中該連續(xù)核苷酸序列與對應(yīng)于以下的區(qū)至少80% 同源i)SEQ ID 115 或 SEQ ID NO 7，或 ii)SEQ ID NO 119 或 SEQ ID NO 11，或 iii)選自 SEQ ID NOs 2-16 和 / 或 17-28 和 / 或 110-124 和 / 或 125-136 和 / 或 149-160 中任一個 的序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的寡聚物，其中該連續(xù)核苷酸序列不包含錯配或與SEQID NO 1的對應(yīng)區(qū)的反向互補(bǔ)序列相比包含不超過1個或2個錯配
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的寡聚物，其中寡聚物的核苷酸序列由連續(xù)核苷酸 序列組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的寡聚物，其中該連續(xù)核苷酸序列長度為10-18個 核苷酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的寡聚物，其中該連續(xù)核苷酸序列包括核苷酸類似 物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的寡聚物，其中該核苷酸類似物為糖修飾的核苷酸，如選自以 下的糖修飾的核苷酸鎖核酸(LNA)單元；2’ -0-烷基-RNA單元，2’ -OMe-RNA單元，2’ -氨 基-DNA單元和2，-氟-DNA單元。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的寡聚物，其中該核苷酸類似物為LNA。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的寡聚物，其為缺口聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的寡聚物，其抑制PIK3CA基因或mRNA在表達(dá) PIK3CA基因或mRNA的細(xì)胞中的表達(dá)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的寡聚物，其中該寡聚物由選自以下的連續(xù)核苷酸序 列組成或包含選自以下的連續(xù)核苷酸序列5' -AsGsMeCscsaststscsaststscscscsMeCsMeC-3' (SEQ ID NO :67)禾口 5，· -TsTsAststsgstsgscsastscstsMeCsAsG-3 ‘ (SEQ ID NO :77)，其中大寫字母表示β -D-氧基-LNA單體，且小寫字母表示DNA單體，下標(biāo)“S”表示硫 代磷酸酯連接，且feC表示含5-甲基胞嘧啶堿基的β -D-氧基-LNA單體。
12.綴合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的寡聚物，和至少一種共價連接 至所述寡聚物的非核苷酸或非多核苷酸部分。
13.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的寡聚物，或根據(jù)權(quán)利要求 12的綴合物，和藥物可接受的稀釋劑、載體、鹽或佐劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的寡聚物，或根據(jù)權(quán)利要求12的綴合物，其作用藥物， 如用于治療如過度增生性疾病如癌癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的寡聚物，或根據(jù)權(quán)利要求12的綴合物，在制備用于 治療如過度增生性疾病如癌癥的藥物中的用途。
16.治療如過度增生性疾病如癌癥的方法，所述方法包括向患有或可能患有如過度增 生性疾病如癌癥的患者給藥根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的寡聚物，或根據(jù)權(quán)利要求12的綴合物，或根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物。
17.在表達(dá)PIK3CA的細(xì)胞中抑制PIK3CA的方法，所述方法包括向所述細(xì)胞給藥根據(jù)權(quán) 利要求1-11中任一項(xiàng)的寡聚物，或根據(jù)權(quán)利要求12的綴合物以抑制所述細(xì)胞中的PIK3CA。
全文摘要
本發(fā)明涉及寡聚物化合物(寡聚物)，其在細(xì)胞中靶向PIK3CA mRNA，導(dǎo)致PIK3CA的表達(dá)減少。PIK3CA表達(dá)的減少有利于治療一些醫(yī)學(xué)病癥，如過度增生性疾病如癌癥。
文檔編號C12N15/113GK101939429SQ200880126138
公開日2011年1月5日 申請日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月3日
發(fā)明者馬杰·赫特賈恩 申請人:桑塔里斯制藥公司;安佐制藥股份有限公司