專利名稱：用于泌尿功能障礙和水腫含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯，或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于泌尿功能障礙和水腫的組合物，其含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯，或當(dāng)歸提取物，所述當(dāng)歸提取物含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯。
背景技術(shù)：
泌尿功能障礙意指由一些基本因素引起的伴隨任何正常排尿困難的癥狀。排除顯著因素，諸如特別地，手術(shù)，應(yīng)用特效藥物等，男性的良性前列腺增生(BPH)和女性或男性的尿失禁可能是典型的因果性(causal)疾病。
BPH是在中年后男性中發(fā)展的十分常見的良性增生之一。衰老和由于雄激素引起的激素失衡被認(rèn)為是兩種最大的基本因素。由于BPH不是致死性疾病(dieses)，所以幾乎沒有發(fā)展成嚴(yán)重癥狀的病例。然而，流行率是如此高，以致六十多歲的男性中有60％可能患有此病。因此，泌尿功能障礙，諸如夜尿(nocturnal)，殘余尿，尿急，利尿缺陷等，不但伴隨著引起日常生活的困難，而且發(fā)展次級(jí)的問題，諸如水腫，腎功能紊亂(renae functional disorder)，睡眠障礙，性生活，抑郁等，這些問題相當(dāng)大地降低了生活重量。因此，遭受BPH的大多數(shù)患者需要被治愈，以消除泌尿功能障礙。
至于對(duì)BPH的藥理學(xué)治療，1-腎上腺素受體能拮抗劑，如哌唑嗪和特拉唑嗪等，通過松弛尿道附近的肌肉引起肌肉擴(kuò)展從而消除排尿困難，可以提及5-α還原酶抑制劑代表的非那雄胺、抗雄激素藥。然而，存在這樣的問題，其中需要長時(shí)間才能確定治療效果(2～3周到6個(gè)月更久)，引起其功效降低或頭痛、心動(dòng)過速、勃起功能障礙等常見的副作用。
并且，已經(jīng)嘗試努力應(yīng)用草藥來將這樣的副作用最小化。至于感興趣的草藥，鋸齒棕屬(Saw Palmetto)和β-谷甾醇是可用的。即使與許多所述的藥物治療相比較，對(duì)于醫(yī)學(xué)作用它們具有引起勃起功能障礙等副作用的更低的概率，但是那些藥物作用尚未被充分檢驗(yàn)。并且，那些醫(yī)學(xué)效果被認(rèn)為是令人不滿意的。
尿失禁是這樣的癥狀，即，不是故意地排尿而尿濕其內(nèi)褲。所有的中年婦女中有大約40％遭受這樣的癥狀的折磨。這是一種具有比得上男性BPH流行率并且降低生活質(zhì)量的疾病，男人和婦女都會(huì)經(jīng)歷這種疾病。
特別地，對(duì)于婦女，存在兩種典型的癥狀腹腔壓迫性-尿失禁，由于錯(cuò)位的膀胱或弱化的尿道，如果在日常生活中她被壓迫了那里就會(huì)引起，和緊急尿失禁，感到排尿的強(qiáng)烈愿望并且在此時(shí)變得難以忍受。即使在男性的情形中，由于伴隨著弱化的尿道的殘余尿和由于衰老引起的BPH而發(fā)展尿失禁。至于治療，即使穩(wěn)定平滑肌和增加尿道的藥物治療是可行的，但是效果是暫時(shí)的并且不充分。因此，最近，通常選擇手術(shù)、骨盆肌肉訓(xùn)練等。
過度活躍的膀胱(Over Active Bladder)，作為被認(rèn)為是所述BPH和尿失禁的常見癥狀的概念，是最近的術(shù)語，用于稱呼不分性別伴隨衰老的尿急或濕尿現(xiàn)象。在女性情形中，它大多是由于惡化的尿道引起，并且在男性的情形中，是由于BPH引起。特別地，已知伴隨過度活躍的膀胱，特別是BPH的病例達(dá)到了20-41％。
到了對(duì)衰老和老年人生活質(zhì)量高度感興趣的現(xiàn)在，認(rèn)為對(duì)代表泌尿功能障礙的高流行率的BPH和尿失禁有效并且副作用被最小化的藥物是高度需要的。
至于前胡素，當(dāng)歸酸前胡酯，前胡醇和/或含有多于2種那些物質(zhì)的當(dāng)歸提取物的醫(yī)學(xué)作用；韓國Angelica gigas Nakai的活性成分，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究。在它們之中，發(fā)現(xiàn)一種對(duì)白血病癌細(xì)胞有效(韓國專利登記公告號(hào)No.2001-0080265)，一種對(duì)減輕疼痛有效(韓國專利登記公告號(hào)No.10-0397950)，一種對(duì)肺癌、肝癌(lever cancer)等有效(韓國專利登記公告號(hào)No.10-0187881)，和在應(yīng)用抗癌藥物過程中對(duì)腎臟毒性的活性抑制成分(專利登記公告號(hào)No.2000-0026683)的研究是顯著的。觀察到前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯，或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物具有預(yù)防腎臟毒性和腎臟功能活性蛋白激酶C(PKC)的保護(hù)作用，這種物質(zhì)可能具有同α1-腎上腺素受體能拮抗劑相似的作用，本發(fā)明的發(fā)明人從上述現(xiàn)象推測出將顯示出關(guān)于泌尿功能障礙和水腫的積極作用的觀點(diǎn)。然而，作為搜索到目前為止的相關(guān)參考文獻(xiàn)的結(jié)果，沒有找到關(guān)于前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯，或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物的泌尿和抗水腫的任何作用，并且沒有關(guān)于泌尿功能障礙疾病和水腫疾病，如BPH或尿失禁相關(guān)的應(yīng)用實(shí)例。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)方案按照所述目的，本發(fā)明提供用于泌尿功能障礙和水腫的治療組合物，其含有如下述化學(xué)式1所示的前胡素或含有如下述化學(xué)式1所示的前胡素的當(dāng)歸提取物作為有效成分 并且，本發(fā)明提供用于泌尿功能障礙和水腫的治療組合物，其含有如下述化學(xué)式2所示的當(dāng)歸酸前胡酯或含有如下述化學(xué)式2所示的當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分 并且，除了所述前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物以外，按照本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種選自由如下述化學(xué)式3所示的前胡醇組成的組的物質(zhì)作為有效成分 所述泌尿功能障礙疾病包括已知發(fā)展成尿功能障礙的所有初級(jí)和次級(jí)疾病，其中prostantomegaly或尿失禁獲得最理想的作用。并且，過度活躍的膀胱，青少年尿調(diào)節(jié)具有理想的治療效果。它對(duì)已知伴隨所述疾病的次級(jí)癥狀或如實(shí)例所示的癥狀有效，但是并不局限于此。
所述水腫包括已知發(fā)展成水腫癥狀的所有初級(jí)和次級(jí)水腫誘導(dǎo)的疾病，其中手術(shù)、抗癌化學(xué)治療或放射性治療后發(fā)展的腿部水腫獲得最理想的效果。所述前胡素、當(dāng)歸前胡酯或前胡醇可從Angelica gigas獲得，其被提取、分離和純化出來。用于提取和純化其的具體方法在參考文獻(xiàn)(JiHyungjoon等，Biochemical Journal，1，25-32(1970)和Korean J.Pharmacogn.，21，64-68(1990))和專利登記號(hào)10-2385092中描述，但是并不局限于此。即使溶劑、提取的條件等不同于此，任何可獲得所述前胡素、當(dāng)歸酸前胡酯或前胡醇的提取方法都可以是允許的。
除了所述前胡素、當(dāng)歸酸前胡酯或前胡醇外，所述當(dāng)歸提取物又可以包括那些已知伴隨著所述提取過程的所有的鹽、有機(jī)鹽、復(fù)合物等。
所述前胡素、當(dāng)歸酸前胡酯或前胡醇可以通過合成它們而應(yīng)用，其詳細(xì)方法在參考文獻(xiàn)(Tetsuhiro Nemoto等.，Tetrahedron Letters，41，9569-9574(2000)；Lan Xie等.，J.Med.Chem.，42，2662-2672(1999)；專利申請(qǐng)?zhí)?000-25749；和專利登記號(hào)10-0417624)中描述，但是并不限于此，可以獲得前胡素、當(dāng)歸酸前胡酯或前胡醇的任何一種合成方法都可以應(yīng)用。
如果應(yīng)用合成的前胡素、當(dāng)歸酸前胡酯或前胡醇作為用于所述泌尿功能障礙和水腫的組合物的成分，還可以包括那些已知在組成所述物質(zhì)過程中伴隨的所有的無機(jī)鹽、有機(jī)鹽、復(fù)合物。
所述化合物可以形成選自由下列各項(xiàng)組成的組的藥用無機(jī)鹽鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽，或選自由下列各項(xiàng)組成的組的有機(jī)鹽賴氨酸、乙醇胺、N，N′-二芐基乙二胺等。
并且，按照本發(fā)明，提供了用于泌尿功能障礙和水腫的治療劑，其包括前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分，還包括藥用載體或藥物添加劑。
并且，按照本發(fā)明，提供了輔助治療劑和輔助食品，其包括前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯或含有當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分，還包括藥用載體或支持用于泌尿功能障礙和水腫的食品添加劑。
本發(fā)明所用的包括前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分的所述組合物可以通過改變劑量而應(yīng)用，這取決于患者的目標(biāo)疾病，對(duì)象和病況。一般地，優(yōu)選地，對(duì)于前胡素，每1kg體重給藥1-100mg，更優(yōu)選地，每一次3-30mg，每天1-3次。并且，所述劑量可以通過形成口服施用或非口服應(yīng)用而給藥。
并且，在本發(fā)明人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)過程中，證實(shí)了含有前胡素和/或當(dāng)歸前胡酯或者含有當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分的組合物對(duì)于丘疹，好看的健康的臉色，甲狀腺結(jié)節(jié)的收縮，尿石病，hemoturia，尿痛等，對(duì)于局部缺血的血管病和外周血管病，對(duì)于陽痿，發(fā)展的身體力量，毛發(fā)生長，放射性治療后的膀胱炎治療價(jià)值，或?qū)τ趘esial功能障礙，有它們各自的改善作用。至于那些作用，本發(fā)明人正在進(jìn)行深入的研究。
本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)資料通過下述實(shí)施方案進(jìn)行描述。然而，所述實(shí)施方案沒有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)行本發(fā)明的最佳方式<受試者>
對(duì)32名良性前列腺增大患者，15名尿失禁患者，和14名各種水腫患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，確定按照本發(fā)明的組合物的作用。
表1

對(duì)于所述水腫患者的詳細(xì)情況如下3例全身性水腫患者患有身體糖尿病、高血壓、脂肪肝等。
11例1例在每次冠狀動(dòng)脈、腦血管或心臟病手術(shù)后每條腿水腫，3例前列腺癌癥手術(shù)1例在膀胱癌手術(shù)后長期區(qū)域性腿部水腫1例在子宮癌手術(shù)后腿部水腫和甲狀腺多腫塊(同一患者)1例在腋窩處多腫塊2例在放射性治療后的水腫<給藥方法>
通過應(yīng)用按照專利登記號(hào)10-0385092所描述的方法從培養(yǎng)和提取當(dāng)?shù)氐漠?dāng)歸提取物獲得的前胡素和當(dāng)歸酸前胡酯，制備每一袋300mg的前胡素，300mg的當(dāng)歸酸前胡酯和300mg的前胡素和當(dāng)歸酸前胡酯的混合物。
允許受試者每天服用它們一次，持續(xù)3周-10個(gè)月，每天9點(diǎn)左右與大約50ml飲用水一起服用。
<診斷>
診斷下述項(xiàng)目，并且結(jié)果在表2中顯示。
詢問排泄速度檢查(排尿前5秒和排尿過程中10-15秒進(jìn)行速度檢查)
尿的檢查直腸手指檢查超聲檢查(排除PSA陽性患者)表2

至于所述BPH患者，每種有效改善的得分基于IPSS(國際前列腺癥狀得分)確定如下良好給藥后1天內(nèi)表現(xiàn)出效果。
一般(有效的)在給藥后2-3天內(nèi)表現(xiàn)出效果。
無效甚至在給藥后3-5天沒有表現(xiàn)出效果。
工業(yè)適用性與已知基于國際前列腺癥狀得分(IPSS)給藥后2-3周具有50-60％的改善效果的1-腎上腺素受體能拮抗劑相比較，91％的患者在給藥按照本發(fā)明的組合物后1-2天內(nèi)表現(xiàn)出改善效果。表現(xiàn)出很少的癥狀改善的發(fā)現(xiàn)結(jié)果是對(duì)于尿道過窄、前列腺腫瘤、過度飲酒者、潛在的膀胱疾病患者和糖尿過剩的每種病例。
至于尿失禁，除了長期患者的每種病例或其它相關(guān)的潛在疾病，它表現(xiàn)出90％的有效率的有利效果，特別地，由于排尿的不良調(diào)節(jié)引起的每天尿床2次或3次的13歲男孩的病例，服用兩劑后已經(jīng)表現(xiàn)出完全康復(fù)的結(jié)果。
在水腫患者的情形中，證實(shí)了通過α1-腎上腺素受體能拮抗劑的作用而治愈BPH的效果，期望通過相同的機(jī)制治愈水腫的效果，但是獲得了證實(shí)對(duì)于所有參加本實(shí)驗(yàn)的患者的減輕水腫的效果的出乎意料的治療效果。至于血管疾病患者，諸如糖尿病，高血壓，脂肪肝等，他們當(dāng)中一些人抱怨全身性水腫，給藥后具有顯著減少的重量的降低的血糖水平等的臨床數(shù)字值得到了改善，并且導(dǎo)致甲狀腺或腋窩區(qū)多腫塊的減少。特別地，對(duì)于在手術(shù)后表現(xiàn)出腿部水腫諸如冠狀動(dòng)脈等的一組患者，和在放射性治療后水腫的那些患者，特別地，表現(xiàn)出減輕水腫的效果，可以期望在手術(shù)/抗癌治療后它的一種到現(xiàn)在尚沒有任何清楚的治療方式的備選方案。
并且，無論如何，持續(xù)10個(gè)月沒有報(bào)道甚至α1-腎上腺素受體能拮抗劑、5-α還原酶抑制劑或任何種類的水腫治愈發(fā)展的1例副作用，和任何其它效果。因此，作為用于泌尿功能障礙和水腫的極安全的治療的可能性得到了證實(shí)。通過給藥按照本發(fā)明的組合物，對(duì)于已知由于伴隨BPH，特別是治療雄激素過程中惡化的副作用嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量的陽痿的一些改善點(diǎn)，將通過給藥按照本發(fā)明的組合物而特別顯著。
權(quán)利要求
1.一種用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其包括如下述化學(xué)式1所示的前胡素或含有如下述化學(xué)式1所述的前胡素的當(dāng)歸提取物作為有效成分
2.一種用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其包括如下述化學(xué)式2所示的當(dāng)歸酸前胡酯或含有如下述化學(xué)式2所述的當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分
3.權(quán)利要求1所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其還包括如所述化學(xué)式2所示的當(dāng)歸酸前胡酯。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其還包括如下述化學(xué)式3所示的前胡醇
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于治療泌尿功能障礙的組合物，其中所述泌尿功能障礙是良性前列腺增大或尿失禁。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于治療水腫的組合物，其中所述水腫是在手術(shù)、抗癌化學(xué)治療或放射性治療后發(fā)展的腿部水腫。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其中所述當(dāng)歸提取物除了所述前胡素、當(dāng)歸酸前胡酯或前胡醇外還包括已知在提取過程中伴隨的它的無機(jī)鹽、有機(jī)鹽和復(fù)合物。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其中所述前胡素和當(dāng)歸酸前胡酯是合成的，并且還包括已知在合成過程中伴隨的它的無機(jī)鹽、有機(jī)鹽和復(fù)合物。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其中所述前胡素和當(dāng)歸酸前胡酯是藥用鹽的形似。
10.權(quán)利要求9所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其中所述鹽是選自由鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽組成的組的無機(jī)鹽。
11.權(quán)利要求9所述的用于治療泌尿功能障礙和水腫的組合物，其中所述鹽是選自由賴氨酸、乙醇胺、N，N-二芐基乙二胺組成的組的有機(jī)鹽。
12.用于泌尿功能障礙和水腫的治療劑，其包括前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯或者含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分，以及藥用載體或添加劑。
13.一種輔助治療劑和輔助食品，其含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯或者含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物作為有效成分，以及支持治療所述泌尿功能障礙和水腫的藥用載體或食品添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于泌尿功能障礙和水腫的組合物，其含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯，或當(dāng)歸提取物，所述當(dāng)歸提取物含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯。如果將含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯，或含有前胡素和/或當(dāng)歸酸前胡酯的當(dāng)歸提取物的組合物用于泌尿功能障礙和水腫，可能提供治療劑，輔助藥劑和健康的輔助食品，其對(duì)于BPH和尿失禁所代表的泌尿功能障礙和水腫有極好的效果，是安全的，即使長期應(yīng)用也沒有任何副作用，還提高微觀的(mi－crocosmic)功能。
文檔編號(hào)A23L1/29GK1976695SQ200580020813
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者韓相弼, 俞義在, 崔順玉, 金瑢燦, 崔白熙, 李希全, 崔永得, 金益煥 申請(qǐng)人:(株)韓塞姆健康, 韓相弼, 俞義在