專利名稱：具有促進(jìn)小鼠nih/3t3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的新的人蛋白及其編碼序列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及新的編碼具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的多核苷酸，以及此多核苷酸編碼的多肽。本發(fā)明還涉及此多核苷酸和多肽的用途和制備。
背景技術(shù)：
人基因組學(xué)研究目前是國際上的熱點，除人染色體DNA大規(guī)模測序，表達(dá)序列測序(EST)的方法外，還缺少從功能開始的篩選具有功能基因的高通量的方法。
癌癥是危害人類健康的主要疾病之一。為了有效地治療和預(yù)防腫瘤，目前人們已越來越關(guān)注腫瘤的基因治療。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)研究與癌細(xì)胞生長相關(guān)的人蛋白及其激動劑/抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白多肽以及其片段、類似物和衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供編碼這些多肽的多核苷酸。
本發(fā)明的另一目的是提供生產(chǎn)這些多肽的方法以及該多肽和編碼序列的用途。
在本發(fā)明的第一方面，提供新穎的分離出的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽，它包含具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39；或其保守性變異多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
較佳地，該多肽是具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種分離的多核苷酸，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性(a)編碼上述的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補(bǔ)的多核苷酸。較佳地，該多核苷酸編碼的多肽具有選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39。更佳地，該多核苷酸的序列選自下組SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38的編碼區(qū)序列或全長序列。
在本發(fā)明的第三方面，提供了含有上述多核苷酸的載體，以及被該載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞或者被上述多核苷酸直接轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞。
在本發(fā)明的第四方面，提供了制備具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白活性的多肽的制備方法，該方法包含(a)在適合表達(dá)具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的條件下，培養(yǎng)上述被轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞；(b)從培養(yǎng)物中分離出具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白活性的多肽。
在本發(fā)明的第五方面，提供了與上述的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽特異性結(jié)合的抗體。還提供了可用于檢測的核酸分子，它含有上述的多核苷酸中連續(xù)10個核苷酸至全長核苷酸，較佳地它含有連續(xù)的約15-1000個核苷酸。
在本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，它含有安全有效量的本發(fā)明的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽以及藥學(xué)上可接受的載體。這些藥物組合物可用于促進(jìn)細(xì)胞的生長。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有安全有效量的針對本發(fā)明的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽的拮抗劑(如抗體)以及藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可治療癌癥以及細(xì)胞異常增殖等病癥。
本發(fā)明的其它方面由于本文的技術(shù)的公開，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
具體實施例方式
3T3細(xì)胞是一種小鼠成纖維細(xì)胞(J.Cell.Biol.，17299，1963)(也稱為NIH/3T3細(xì)胞)。在癌癥研究領(lǐng)域中，常將外源基因(尤其是人基因)引入3T3細(xì)胞，觀察其對3T3細(xì)胞生長的影響情況。通常認(rèn)為，對3T3細(xì)胞生長(或惡性轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染)有影響的基因是癌癥相關(guān)基因，其中對3T3細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)化有抑制作用的基因大多是抑癌基因，而對3T3細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)化有促進(jìn)作用的基因大多是(原)癌基因。
本發(fā)明采用大規(guī)模cDNA克隆轉(zhuǎn)染小鼠胚胎成纖維細(xì)胞3T3，在獲得具有促進(jìn)生長作用的基礎(chǔ)上，經(jīng)測序證明為新的基因，進(jìn)一步得到全長cDNA克隆。DNA轉(zhuǎn)染試驗證明，本發(fā)明的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白對3T3細(xì)胞具有促進(jìn)克隆形成的作用，其促進(jìn)率≥50％。
如本文所用，“分離的”是指物質(zhì)從其原始環(huán)境中分離出來(如果是天然的物質(zhì)，原始環(huán)境即是天然環(huán)境)。如活體細(xì)胞內(nèi)的天然狀態(tài)下的多聚核苷酸和多肽是沒有分離純化的，但同樣的多聚核苷酸或多肽如從天然狀態(tài)中同存在的其他物質(zhì)中分開，則為分離純化的。
如本文所用，“分離的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白或多肽”是指具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽基本上不含天然與其相關(guān)的其它蛋白、脂類、糖類或其它物質(zhì)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能用標(biāo)準(zhǔn)的蛋白質(zhì)純化技術(shù)純化具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白。基本上純的多肽在非還原聚丙烯酰胺凝膠上能產(chǎn)生單一的主帶。
本發(fā)明的多肽可以是重組多肽、天然多肽、合成多肽，優(yōu)選重組多肽。本發(fā)明的多肽可以是天然純化的產(chǎn)物，或是化學(xué)合成的產(chǎn)物，或使用重組技術(shù)從原核或真核宿主(例如，細(xì)菌、酵母、高等植物、昆蟲和哺乳動物細(xì)胞)中產(chǎn)生。根據(jù)重組生產(chǎn)方案所用的宿主，本發(fā)明的多肽可以是糖基化的，或可以是非糖基化的。本發(fā)明的多肽還可包括或不包括起始的甲硫氨酸殘基。
本發(fā)明還包括具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的片段、衍生物和類似物。如本文所用，術(shù)語“片段”、“衍生物”和“類似物”是指基本上保持本發(fā)明的天然具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白相同的生物學(xué)功能或活性的多肽。本發(fā)明的多肽片段、衍生物或類似物可以是(i)有一個或多個保守或非保守性氨基酸殘基(優(yōu)選保守性氨基酸殘基)被取代的多肽，而這樣的取代的氨基酸殘基可以是也可以不是由遺傳密碼編碼的，或(ii)在一個或多個氨基酸殘基中具有取代基團(tuán)的多肽，或(iii)成熟多肽與另一個化合物(比如延長多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合所形成的多肽，或(iv)附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽(如前導(dǎo)序列或分泌序列或用來純化此多肽的序列或蛋白原序列)。根據(jù)本文的教導(dǎo)，這些片段、衍生物和類似物屬于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的范圍。
本發(fā)明的多核苷酸可以是DNA形式或RNA形式。DNA形式包括cDNA、基因組DNA或人工合成的DNA。DNA可以是單鏈的或是雙鏈的。DNA可以是編碼鏈或非編碼鏈。以FP17548蛋白(在本申請中，蛋白質(zhì)的命名采用其克隆編號)為例，編碼成熟多肽的編碼區(qū)序列可以與SEQ ID NO2所示的編碼區(qū)序列相同或者是簡并的變異體。如本文所用，“簡并的變異體”對于FP17548而言是指編碼具有SEQ ID NO3的蛋白質(zhì)，但與SEQ ID NO2所示的編碼區(qū)序列有差別的核酸序列。再以FP17581蛋白為例，編碼成熟多肽的編碼區(qū)序列可以與SEQ ID NO5所示的編碼區(qū)序列相同或者是簡并的變異體。如本文所用，“簡并的變異體”對于FP17581而言是指編碼具有SEQ ID NO6的蛋白質(zhì)，但與SEQ ID NO5所示的編碼區(qū)序列有差別的核酸序列。對于本發(fā)明其他具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白，依此類推。
編碼成熟多肽的多核苷酸包括只編碼成熟多肽的編碼序列；成熟多肽的編碼序列和各種附加編碼序列；成熟多肽的編碼序列(和任選的附加編碼序列)以及非編碼序列。
術(shù)語“編碼多肽的多核苷酸”可以是包括編碼此多肽的多核苷酸，也可以是還包括附加編碼和/或非編碼序列的多核苷酸。
本發(fā)明還涉及上述多核苷酸的變異體，其編碼與本發(fā)明有相同的氨基酸序列的多肽或多肽的片段、類似物和衍生物。此多核苷酸的變異體可以是天然發(fā)生的等位變異體或非天然發(fā)生的變異體。這些核苷酸變異體包括取代變異體、缺失變異體和插入變異體。如本領(lǐng)域所知的，等位變異體是一個多核苷酸的替換形式，它可能是一個或多個核苷酸的取代、缺失或插入，但不會從實質(zhì)上改變其編碼的多肽的功能。
本發(fā)明還涉及與上述的序列雜交且兩個序列之間具有至少50％，較佳地至少70％，更佳地至少80％相同性的多核苷酸。本發(fā)明特別涉及在嚴(yán)格條件下與本發(fā)明所述多核苷酸可雜交的多核苷酸。在本發(fā)明中，“嚴(yán)格條件”是指(1)在較低離子強(qiáng)度和較高溫度下的雜交和洗脫，如0.2×SSC，0.1％SDS，60℃；或(2)雜交時加有變性劑，如50％(v/v)甲酰胺，0.1％小牛血清/0.1％Ficoll，42℃等；或(3)僅在兩條序列之間的相同性至少在95％以上，更好是97％以上時才發(fā)生雜交。并且，可雜交的多核苷酸編碼的多肽與SEQ IDNO3所示的成熟多肽(以FP17548蛋白為例)有相同的生物學(xué)功能和活性。
本發(fā)明還涉及與上述的序列雜交的核酸片段。如本文所用，“核酸片段”的長度至少含15個核苷酸，較好是至少30個核苷酸，更好是至少50個核苷酸，最好是至少100個核苷酸以上。核酸片段可用于核酸的擴(kuò)增技術(shù)(如PCR)以確定和/或分離編碼具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的多聚核苷酸。
本發(fā)明中的多肽和多核苷酸優(yōu)選以分離的形式提供，更佳地被純化至均質(zhì)。
本發(fā)明的DNA序列能用幾種方法獲得。例如，用本領(lǐng)域熟知的雜交技術(shù)分離DNA。這些技術(shù)包括但不局限于1)用探針與基因組或cDNA文庫雜交以檢出同源性核苷酸序列，和2)表達(dá)文庫的抗體篩選以檢出具有共同結(jié)構(gòu)特征的克隆的DNA片段。
編碼具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的特異DNA片段序列產(chǎn)生也能用下列方法獲得1)從基因組DNA分離雙鏈DNA序列；2)化學(xué)合成DNA序列以獲得所需多肽的雙鏈DNA。
當(dāng)需要的多肽產(chǎn)物的整個氨基酸序列已知時，DNA序列的直接化學(xué)合成是經(jīng)常選用的方法。如果所需的氨基酸的整個序列不清楚時，DNA序列的直接化學(xué)合成是不可能的，選用的方法是cDNA序列的分離。分離感興趣的cDNA的標(biāo)準(zhǔn)方法是從高表達(dá)該基因的供體細(xì)胞分離mRNA并進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，形成質(zhì)粒或噬菌體cDNA文庫。提取mRNA的方法已有多種成熟的技術(shù)，試劑盒也可從商業(yè)途徑獲得(Qiagene)。而構(gòu)建cDNA文庫也是通常的方法(Sambrook，et al.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory.New York，1989)。還可得到商業(yè)供應(yīng)的cDNA文庫，如Clontech公司的不同cDNA文庫。當(dāng)結(jié)合使用聚合酶反應(yīng)技術(shù)時，即使極少的表達(dá)產(chǎn)物也能克隆。
可用常規(guī)方法從這些cDNA文庫中篩選本發(fā)明的基因。這些方法包括(但不限于)(1)DNA-DNA或DNA-RNA雜交；(2)標(biāo)志基因的功能出現(xiàn)或喪失；(3)測定具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的轉(zhuǎn)錄本的水平；(4)通過免疫學(xué)技術(shù)或測定生物學(xué)活性，來檢測基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物。上述方法可單用，也可多種方法聯(lián)合應(yīng)用。
在第(1)種方法中，雜交所用的探針是與本發(fā)明的多核苷酸的任何一部分同源，其長度至少15個核苷酸，較好是至少30個核苷酸，更好是至少50個核苷酸，最好是至少100個核苷酸。此外，探針的長度通常在2kb之內(nèi)，較佳地為1kb之內(nèi)。此處所用的探針通常是在本發(fā)明的基因DNA序列信息的基礎(chǔ)上化學(xué)合成的DNA序列。本發(fā)明的基因本身或者片段當(dāng)然可以用作探針。DNA探針的標(biāo)記可用放射性同位素，熒光素或酶(如堿性磷酸酶)等。
在第(4)種方法中，檢測具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物可用免疫學(xué)技術(shù)如Western印跡法，放射免疫沉淀法，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)等。
應(yīng)用PCR技術(shù)擴(kuò)增DNA/RNA的方法(Saiki，et al.Science 1985；2301350-1354)被優(yōu)選用于獲得本發(fā)明的基因。特別是很難從文庫中得到全長的cDNA時，可優(yōu)選使用RACE法(RACE-cDNA末端快速擴(kuò)增法)，用于PCR的引物可根據(jù)本文所公開的本發(fā)明的序列信息適當(dāng)?shù)剡x擇，并可用常規(guī)方法合成?？捎贸Ｒ?guī)方法如通過凝膠電泳分離和純化擴(kuò)增的DNA/RNA片段。
如上所述得到的本發(fā)明的基因，或者各種DNA片段等的核苷酸序列的測定可用常規(guī)方法如雙脫氧鏈終止法(Sanger et al.PNAS，1977，745463-5467)。這類核苷酸序列測定也可用商業(yè)測序試劑盒等。為了獲得全長的cDNA序列，測序需反復(fù)進(jìn)行。有時需要測定多個克隆的cDNA序列，才能拼接成全長的cDNA序列。
本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明多核苷酸的載體，以及用本發(fā)明的載體或具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白編碼序列經(jīng)基因工程產(chǎn)生的宿主細(xì)胞，以及經(jīng)重組技術(shù)產(chǎn)生本發(fā)明所述多肽的方法。
通過常規(guī)的重組DNA技術(shù)(Science，1984；2241431)，可利用本發(fā)明的多聚核苷酸序列可用來表達(dá)或生產(chǎn)重組的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白多肽。一般來說有以下步驟(1).用本發(fā)明的編碼具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的多核苷酸(或變異體)，或用含有該多核苷酸的重組表達(dá)載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)合適的宿主細(xì)胞；(2).在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的宿主細(xì)胞；(3).從培養(yǎng)基或細(xì)胞中分離、純化蛋白質(zhì)。
本發(fā)明中，具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白多核苷酸序列可插入到重組表達(dá)載體中。術(shù)語“重組表達(dá)載體”指本領(lǐng)域熟知的細(xì)菌質(zhì)粒、噬菌體、酵母質(zhì)粒、植物細(xì)胞病毒、哺乳動物細(xì)胞病毒如腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或其他載體。在本發(fā)明中適用的載體包括但不限于在細(xì)菌中表達(dá)的基于T7的表達(dá)載體(Rosenberg，et al.Gene，1987，56125)；在哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)的pMSXND表達(dá)載體(Lee and Nathans，J Bio Chem.2633521，1988)和在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)的來源于桿狀病毒的載體?？傊?，只要能在宿主體內(nèi)復(fù)制和穩(wěn)定，任何質(zhì)粒和載體都可以用。表達(dá)載體的一個重要特征是通常含有復(fù)制起點、啟動子、標(biāo)記基因和翻譯控制元件。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法能用于構(gòu)建含具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白編碼DNA序列和合適的轉(zhuǎn)錄/翻譯控制信號的表達(dá)載體。這些方法包括體外重組DNA技術(shù)、DNA合成技術(shù)、體內(nèi)重組技術(shù)等(Sambroook，et al)。所述的DNA序列可有效連接到表達(dá)載體中的適當(dāng)啟動子上，以指導(dǎo)mRNA合成。這些啟動子的代表性例子有大腸桿菌的lac或trp啟動子；λ噬菌體PL啟動子；真核啟動子包括CMV立即早期啟動子、早期和晚期SV40啟動子和其他一些已知的可控制基因在原核或真核細(xì)胞或其病毒中表達(dá)的啟動子。表達(dá)載體還包括翻譯起始用的核糖體結(jié)合位點和轉(zhuǎn)錄終止子。
此外，表達(dá)載體優(yōu)選地包含一個或多個選擇性標(biāo)記基因，以提供用于選擇轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞的表型性狀，如真核細(xì)胞培養(yǎng)用的二氫葉酸還原酶、新霉素抗性以及綠色熒光蛋白(GFP)，或用于大腸桿菌的四環(huán)素或氨芐青霉素抗性。
包含上述的適當(dāng)DNA序列以及適當(dāng)啟動子或者控制序列的載體，可以用于轉(zhuǎn)化適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞，以使其能夠表達(dá)蛋白質(zhì)。
宿主細(xì)胞可以是原核細(xì)胞，如細(xì)菌細(xì)胞；或是低等真核細(xì)胞，如酵母細(xì)胞；或是高等真核細(xì)胞，如哺乳動物細(xì)胞。代表性例子有大腸桿菌，鏈霉菌屬；鼠傷寒沙門氏菌的細(xì)菌細(xì)胞；真菌細(xì)胞如酵母；植物細(xì)胞；果蠅S2或Sf9的昆蟲細(xì)胞；CHO、COS或Bowes黑素瘤細(xì)胞的動物細(xì)胞等。
本發(fā)明的多核苷酸在高等真核細(xì)胞中表達(dá)時，如果在載體中插入增強(qiáng)子序列時將會使轉(zhuǎn)錄得到增強(qiáng)。增強(qiáng)子是DNA的順式作用因子，通常大約有10到300個堿基對，作用于啟動子以增強(qiáng)基因的轉(zhuǎn)錄。可舉的例子包括在復(fù)制起始點晚期一側(cè)的100到270個堿基對的SV40增強(qiáng)子、在復(fù)制起始點晚期一側(cè)的多瘤增強(qiáng)子以及腺病毒增強(qiáng)子等。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員都清楚如何選擇適當(dāng)?shù)妮d體、啟動子、增強(qiáng)子和宿主細(xì)胞。
用重組DNA轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行。當(dāng)宿主為原核生物如大腸桿菌時，能吸收DNA的感受態(tài)細(xì)胞可在指數(shù)生長期后收獲，用CaCl2法處理，所用的步驟在本領(lǐng)域眾所周知?？晒┻x擇的是用MgCl2。如果需要，轉(zhuǎn)化也可用電穿孔的方法進(jìn)行。當(dāng)宿主是真核生物，可選用如下的DNA轉(zhuǎn)染方法磷酸鈣共沉淀法，常規(guī)機(jī)械方法如顯微注射、電穿孔、脂質(zhì)體包裝等。
獲得的轉(zhuǎn)化子可以用常規(guī)方法培養(yǎng)，表達(dá)本發(fā)明的基因所編碼的多肽。根據(jù)所用的宿主細(xì)胞，培養(yǎng)中所用的培養(yǎng)基可選自各種常規(guī)培養(yǎng)基。在適于宿主細(xì)胞生長的條件下進(jìn)行培養(yǎng)。當(dāng)宿主細(xì)胞生長到適當(dāng)?shù)募?xì)胞密度后，用合適的方法(如溫度轉(zhuǎn)換或化學(xué)誘導(dǎo))誘導(dǎo)選擇的啟動子，將細(xì)胞再培養(yǎng)一段時間。
在上面的方法中的重組多肽可包被于細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外或在細(xì)胞膜上表達(dá)或分泌到細(xì)胞外。如果需要，可利用其物理的、化學(xué)的和其它特性通過各種分離方法分離和純化重組的蛋白。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。這些方法的例子包括但并不限于常規(guī)的復(fù)性處理、用蛋白沉淀劑處理(鹽析方法)、離心、滲透破菌、超處理、超離心、分子篩層析(凝膠過濾)、吸附層析、離子交換層析、高效液相層析(HPLC)和其它各種液相層析技術(shù)及這些方法的結(jié)合。
重組的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白或多肽有多方面的用途。這些用途包括(但不限于)直接做為藥物治療具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白功能低下或喪失所致的疾病，和用于篩選促進(jìn)或?qū)咕哂写龠M(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白功能的抗體、多肽或其它配體。例如，該抗體可用于治療癌癥或細(xì)胞異常增殖。用重組表達(dá)的本發(fā)明蛋白篩選多肽庫可用于尋找有治療價值的能抑制或刺激具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白功能的多肽分子。
本發(fā)明也提供了篩選藥物以鑒定提高(激動劑)或阻遏(拮抗劑)具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的藥劑的方法。激動劑提高具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白刺激細(xì)胞增殖等生物功能，而拮抗劑阻止和治療與細(xì)胞過度增殖有關(guān)的紊亂如各種癌癥。
具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的拮抗劑包括篩選出的抗體、化合物、受體缺失物和類似物等。具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的拮抗劑可以與具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白結(jié)合并消除其功能，或是抑制具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的產(chǎn)生，或是與多肽的活性位點結(jié)合使多肽不能發(fā)揮生物學(xué)功能。具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的拮抗劑可用于治療用途。
在篩選作為拮抗劑的化合物時，可以將具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白加入生物分析測定中，通過測定化合物影響具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白和其受體之間的相互作用來確定化合物是否是拮抗劑。用上述篩選化合物的同樣方法，可以篩選出起拮抗劑作用的受體缺失物和類似物。
本發(fā)明蛋白的拮抗劑可直接用于疾病治療，例如，各種惡性腫瘤、和細(xì)胞異常增殖等。
本發(fā)明的多肽，及其片段、衍生物、類似物或它們的細(xì)胞可以用來作為抗原以生產(chǎn)抗體。這些抗體可以是多克隆或單克隆抗體。多克隆抗體可以通過將此多肽直接注射動物的方法得到。制備單克隆抗體的技術(shù)包括雜交瘤技術(shù)，三瘤技術(shù)，人B-細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，EBV-雜交瘤技術(shù)等。
可以將本發(fā)明的多肽和拮抗劑與合適的藥物載體組合后使用。這些載體可以是水、葡萄糖、乙醇、鹽類、緩沖液、甘油以及它們的組合。組合物包含安全有效量的多肽或拮抗劑以及不影響藥物效果的載體和賦形劑。這些組合物可以作為藥物用于疾病治療。
本發(fā)明還提供含有一種或多種容器的藥盒或試劑盒，容器中裝有一種或多種本發(fā)明的藥用組合物成分。與這些容器一起，可以有由制造、使用或銷售藥品或生物制品的政府管理機(jī)構(gòu)所給出的指示性提示，該提示反映出生產(chǎn)、使用或銷售的政府管理機(jī)構(gòu)許可其在人體上施用。此外，本發(fā)明的多肽可以與其它的治療化合物結(jié)合使用。
藥物組合物可以以方便的方式給藥，如通過局部、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或皮內(nèi)的給藥途徑。具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白或其特異性抗體，可按有效地治療和/或預(yù)防具體的適應(yīng)癥的量來給藥。施用于患者的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的量和劑量范圍將取決于許多因素，如給藥方式、待治療者的健康條件和診斷醫(yī)生的判斷。
具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的多聚核苷酸也可用于多種治療目的?；蛑委熂夹g(shù)可用于治療由于具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的無表達(dá)或異常/無活性的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的表達(dá)所致的細(xì)胞發(fā)育或代謝異常。重組的基因治療載體(如病毒載體)可設(shè)計成表達(dá)變異的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白，以抑制內(nèi)源性的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白活性。例如，一種變異的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白可以是縮短的、缺失了信號傳導(dǎo)功能域的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白，雖可與下游的底物結(jié)合，但缺乏信號傳導(dǎo)活性。因此重組的基因治療載體可用于治療具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白表達(dá)或活性異常所致的疾病。來源于病毒的表達(dá)載體如逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺病毒相關(guān)病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒等可用于將具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白基因轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。構(gòu)建攜帶具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白基因的重組病毒載體的方法可見于已有文獻(xiàn)(Sambrook，et al.)。另外重組具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白基因可包裝到脂質(zhì)體中轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。
抑制具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白mRNA的寡聚核苷酸(包括反義RNA和DNA)以及核酶也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。核酶是一種能特異性分解特定RNA的酶樣RNA分子，其作用機(jī)制是核酶分子與互補(bǔ)的靶RNA特異性雜交后進(jìn)行核酸內(nèi)切作用。反義的RNA和DNA及核酶可用已有的任何RNA或DNA合成技術(shù)獲得，如固相磷酸酰胺化學(xué)合成法合成寡核苷酸的技術(shù)已廣泛應(yīng)用。反義RNA分子可通過編碼該RNA的DNA序列在體外或體內(nèi)轉(zhuǎn)錄獲得。這種DNA序列已整合到載體的RNA聚合酶啟動子的下游。為了增加核酸分子的穩(wěn)定性，可用多種方法對其進(jìn)行修飾，如增加兩側(cè)的序列長度，核糖核苷之間的連接應(yīng)用磷酸硫酯鍵或肽鍵而非磷酸二酯鍵。
多聚核苷酸導(dǎo)入組織或細(xì)胞內(nèi)的方法包括將多聚核苷酸直接注入到體內(nèi)組織中；或在體外通過載體(如病毒、噬菌體或質(zhì)粒等)先將多聚核苷酸導(dǎo)入細(xì)胞中，再將細(xì)胞移植到體內(nèi)等。由于本發(fā)明蛋白具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化的功能，因此本發(fā)明蛋白編碼序列的反義序列，可被引入細(xì)胞以抑制細(xì)胞的異常增殖(如癌變)。
本發(fā)明還提供了針對具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白抗原決定簇的抗體。這些抗體包括(但不限于)多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段和Fab表達(dá)文庫產(chǎn)生的片段。
抗具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的抗體可用于免疫組織化學(xué)技術(shù)中，檢測活檢標(biāo)本中的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白。
與具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白結(jié)合的單克隆抗體也可用放射性同位素標(biāo)記，注入體內(nèi)可跟蹤其位置和分布。這種放射性標(biāo)記的抗體可作為一種非創(chuàng)傷性診斷方法用于腫瘤細(xì)胞的定位和判斷是否有轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明中的抗體可用于治療或預(yù)防與具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白相關(guān)的疾病。給予適當(dāng)劑量的抗體可以阻斷具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的產(chǎn)生或活性，從而抑制癌細(xì)胞的生長和/或細(xì)胞的異常增殖。
抗體也可用于設(shè)計針對體內(nèi)某一特殊部位的免疫毒素。如具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白高親和性的單克隆抗體可與細(xì)菌或植物毒素(如白喉毒素，蓖麻蛋白，紅豆堿等)共價結(jié)合。一種通常的方法是用巰基交聯(lián)劑如SPDP，攻擊抗體的氨基，通過二硫鍵的交換，將毒素結(jié)合于抗體上，這種雜交抗體可用于殺滅有關(guān)的陽性細(xì)胞(如癌細(xì)胞)。
多克隆抗體的生產(chǎn)可用具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白或多肽免疫動物，如家兔，小鼠，大鼠等。多種佐劑可用于增強(qiáng)免疫反應(yīng)，包括但不限于弗氏佐劑等。
具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白單克隆抗體可用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)(Kohler andMilstein.Nature，1975，256495-497)。將人恒定區(qū)和非人源的可變區(qū)結(jié)合的嵌合抗體可用已有的技術(shù)生產(chǎn)(Morrison et al，PNAS，1985，816851)。而已有的生產(chǎn)單鏈抗體的技術(shù)(U.S.Pat No.4946778)也可用于生產(chǎn)抗具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的單鏈抗體。
能與具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白結(jié)合的多肽分子可通過篩選由各種可能組合的氨基酸結(jié)合于固相物組成的隨機(jī)多肽庫而獲得。篩選時，必須對具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白分子進(jìn)行標(biāo)記。
本發(fā)明還涉及定量和定位檢測具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白水平的診斷試驗方法。這些試驗為本領(lǐng)域所熟知，且包括FISH測定和放射免疫測定。試驗中所檢測的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白水平，可以用作解釋具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白在各種疾病中的重要性和用于診斷具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白起作用的疾病。
具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的多聚核苷酸可用于具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白相關(guān)疾病的診斷和治療。在診斷方面，具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的多聚核苷酸可用于檢測具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的表達(dá)與否或在疾病狀態(tài)下具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的異常表達(dá)。如具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白DNA序列可用于對活檢標(biāo)本的雜交以判斷具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的表達(dá)異常。雜交技術(shù)包括Southern印跡法，Northern印跡法、原位雜交等。這些技術(shù)方法都是公開的成熟技術(shù)，相關(guān)的試劑盒都可從商業(yè)途徑得到。本發(fā)明的多核苷酸的一部分或全部可作為探針固定在微陣列(Microarray)或DNA芯片(即基因芯片)上，用于分析組織中基因的差異表達(dá)分析和基因診斷。用具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白特異的引物進(jìn)行RNA-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)體外擴(kuò)增也可檢測具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。
檢測具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白基因的突變也可用于診斷具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白相關(guān)的疾病。具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白突變的形式包括與正常野生型具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白DNA序列相比的點突變、易位、缺失、重組和其它任何異常等?？捎靡延械募夹g(shù)如Southern印跡法、DNA序列分析、PCR和原位雜交檢測突變。另外，突變有可能影響蛋白的表達(dá)，因此用Northern印跡法、Western印跡法可間接判斷基因有無突變。
本發(fā)明的序列對染色體鑒定也是有價值的。這些序列會特異性地針對某條人染色體具體位置且并可以與其雜交。目前，需要鑒定染色體上的各基因的具體位點。然而現(xiàn)在只有很少的基于實際序列數(shù)據(jù)(重復(fù)多態(tài)性)的染色體標(biāo)記物可用于標(biāo)記染色體位置。為了將這些序列與疾病相關(guān)基因相關(guān)聯(lián)。第一步就是將本發(fā)明DNA序列定位于染色體上。
簡而言之，根據(jù)cDNA制備PCR引物(優(yōu)選15-35bp)，可以將序列定位于染色體上。然后，將這些引物用于PCR篩選含各條人染色體的體細(xì)胞雜合細(xì)胞。只有那些含有相應(yīng)于引物的人基因的雜合細(xì)胞會產(chǎn)生擴(kuò)增的片段。
體細(xì)胞雜合細(xì)胞的PCR定位法，是將DNA定位到具體染色體的快捷方法。使用本發(fā)明的的寡核苷酸引物，通過類似方法，可利用一組來自特定染色體的片段或大量基因組克隆而實現(xiàn)亞定位?？捎糜谌旧w定位的其它類似策略包括原位雜交、用標(biāo)記的流式分選的染色體預(yù)篩選和雜交預(yù)選，從而構(gòu)建染色體特異的cDNA庫。
將cDNA克隆與中期染色體進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)，可以在一個步驟中精確地進(jìn)行染色體定位。此技術(shù)的綜述，參見Verma等，Human Chromosomesa Manual of BasicTechniques，Pergamon Press，New York(1988)。
一旦序列被定位到準(zhǔn)確的染色體位置，此序列在染色體上的物理位置就可以與基因圖數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)可見于例如，V.Mckusick，Mendelian Inheritance in Man(可通過與Johns Hopkins University Welch Medical Library聯(lián)機(jī)獲得)。然后可通過連鎖分析，確定基因與業(yè)已定位到染色體區(qū)域上的疾病之間的關(guān)系。
接著，需要測定患病和未患病個體間的cDNA或基因組序列差異。如果在一些或所有的患病個體中觀察到某突變，而該突變在任何正常個體中未觀察到，則該突變可能是疾病的病因。比較患病和未患病個體，通常涉及首先尋找染色體中結(jié)構(gòu)的變化，如從染色體水平可見的或用基于cDNA序列的PCR可檢測的缺失或易位。
本發(fā)明的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白核苷酸全長序列或其片段通常可以用PCR擴(kuò)增法、重組法或人工合成的方法獲得。對于PCR擴(kuò)增法，可根據(jù)本發(fā)明所公開的有關(guān)核苷酸序列，尤其是開放閱讀框序列來設(shè)計引物，并用市售的cDNA庫或按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法所制備的cDNA庫作為模板，擴(kuò)增而得有關(guān)序列。當(dāng)序列較長時，常常需要進(jìn)行兩次或多次PGR擴(kuò)增，然后再將各次擴(kuò)增出的片段按正確次序拼接在一起。
一旦獲得了有關(guān)的序列，就可以用重組法來大批量地獲得有關(guān)序列。這通常是將其克隆入載體，再轉(zhuǎn)入細(xì)胞，然后通過常規(guī)方法從增殖后的宿主細(xì)胞中分離得到有關(guān)序列。
此外，還可用人工合成的方法來合成有關(guān)序列，尤其是片段長度較短時。通常，通過先合成多個小片段，然后再進(jìn)行連接可獲得序列很長的片段。
目前，已經(jīng)可以完全通過化學(xué)合成來編碼本發(fā)明蛋白(或其片段，或其衍生物)的DNA序列。然后可將該DNA序列引入本領(lǐng)域中的各種DNA分子(如載體)和細(xì)胞中。此外，還可通過化學(xué)合成將突變引入本發(fā)明蛋白序列中。
由于本發(fā)明的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的蛋白具有源自人的天然氨基酸序列，因此，與來源于其他物種的同族蛋白相比，預(yù)計在施用于人時將具有更高的活性和/或更低的副作用(例如在人體內(nèi)的免疫原性更低或沒有)。
下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件如Sambrook等人，分子克隆實驗室手冊(New YorkCold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。注意，在核苷酸和氨基酸組合序列中，(1)給出的是起始和終止編碼子第一個核苷酸的位置，(2)分子量單位是道爾頓。
實施例1cDNA基因的獲得及對小鼠NIH/3T3細(xì)胞克隆形成的促進(jìn)作用FP17548、FP17581和FP17780來自于用常規(guī)方法構(gòu)建的人胎兒cDNA文庫；LP2254、LP2261、LP2477、LP2537、LP2561、LP2642、LP2698、LP2709、LP3663和LP3727來自于用常規(guī)方法構(gòu)建的正常肝cDNA文庫。方法如下取胎兒組織(FP克隆)或正常肝組織(LP克隆)，用Trizol試劑(GIBCO BRL公司)按廠方說明書提取總RNA，用mRNA提純試劑盒(Pharmacia公司)提取mRNA。用pCMV-script TMXR cDNA文庫構(gòu)建試劑盒(Stratagene公司)構(gòu)建上述mRNA的cDNA文庫。其中反轉(zhuǎn)錄酶改用MMLV-RT-Superscript II(GIBCO BRL)，反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)在42℃進(jìn)行。轉(zhuǎn)化XL 10-Gold感受細(xì)胞，獲得了1×106cfu/μg滴度的cDNA文庫。第一輪隨機(jī)挑取cDNA克隆，其后以高豐度cDNA克隆和已證明有抑制癌細(xì)胞生長功能的cDNA克隆為探針，雜交篩選cDNA文庫，挑取弱陽性及陰性克隆。用Qiagen 96孔板質(zhì)粒抽提試劑盒，按廠家說明書進(jìn)行質(zhì)粒DNA的提取。質(zhì)粒DNA和空載體同時轉(zhuǎn)染小鼠NIH/3T3細(xì)胞。100ng DNA酒精沉淀干燥后，加6μl H2O溶解，待轉(zhuǎn)染。每份DNA樣品中加0.74μl脂質(zhì)體及9.3μl無血清培液，混勻后，室溫放置10分鐘。每管中加150μl無血清培液，均分加入3孔生長于96孔板的小鼠NIH/3T3細(xì)胞中，37℃放置2小時，每孔再加50μl無血清培液，37℃ 24小時。每孔換100μl全培液，37℃ 24小時，換含G418的全培液100μl，37℃ 24-48小時，邊觀察，邊換G418濃度不等的培液。約2-3次后，直到鏡檢細(xì)胞有克隆形成，計數(shù)。發(fā)現(xiàn)上述克隆有促進(jìn)NIH/3T3細(xì)胞克隆形成作用，結(jié)果如下表所示。
cDNA克隆轉(zhuǎn)染細(xì)胞(3T3)克隆形成情況

對cDNA克隆采用雙脫氧終止法，在ABI377 DNA自動測序儀上測定其一端近500bp的核苷酸序列。分析后，確定為新基因克隆，進(jìn)行另一端測序，仍未獲得全長cDNA序列，設(shè)計引物，再次進(jìn)行測序，直到獲得全長序列(SEQ ID NO1、4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34、37)。
實施例2從胎盤或正常肝cDNA中PCR獲得全長基因取胎兒組織(FP克隆)或正常肝組織(LP克隆)，用Trizol試劑(GIBCO BRL公司)按廠方說明書提取總RNA，用mRNA提純試劑盒(Pharmacia公司)提取mRNA。用MMLV-RT-Superscript II(GIBCO BRL)，反轉(zhuǎn)錄酶在42℃進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，獲得胎盤或胎兒cDNA。利用各個基因的特異引物(如下表所示)，按97℃ 3’1個循環(huán)。94℃ 30″60℃ 30″72℃ 1’35個循環(huán)，72℃ 10’1個循環(huán)進(jìn)行PCR擴(kuò)增，獲得含有完整開放閱讀框序列的各蛋白基因的擴(kuò)增產(chǎn)物。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)測序驗證，與實施例1測得的序列相符，隨后用常規(guī)技術(shù)將擴(kuò)增產(chǎn)物轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞，獲得重組蛋白(SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39)。
基因特異引物

注括號內(nèi)為引物在各基因DNA序列中的對應(yīng)位置。
實施例3cDNA克隆序列分析1.FP17548A核苷酸序列(SEQ ID NO1)長度2748個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO3)長度216個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO2)克隆號和蛋白名稱FP17548起始編碼子1856 ATG終止編碼子2504 TGA蛋白質(zhì)分子量23817.56
2.FP17581A核苷酸序列(SEQ ID NO4)長度2070個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO6)長度113個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO5)克隆號和蛋白名稱FP17581起始編碼子676 ATG終止編碼子1015 TGA蛋白質(zhì)分子量12295.653.FP17780A核苷酸序列(SEQ ID NO7)長度2392個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO9)長度140個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO8)克隆號和蛋白名稱FP17780起始編碼子1073 ATG終止編碼子1493 TGA蛋白質(zhì)分子量15107.424.LP2254A核苷酸序列(SEQ ID NO10)長度1551個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO12)長度229個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO11)克隆號和蛋白名稱LP2254起始編碼子640 ATG終止編碼子1327 TAA蛋白質(zhì)分子量25646.895.LP2261A核苷酸序列(SEQ ID NO13)長度1309個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO15)長度314個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO14)克隆號和蛋白名稱LP2261起始編碼子35 ATG終止編碼子977 TAA蛋白質(zhì)分子量33765.426.LP2477A核苷酸序列(SEQ ID NO16)長度1708個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO18)長度125個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO17)克隆號和蛋白名稱LP2477起始編碼子523 ATG終止編碼子898 TAA蛋白質(zhì)分子量13538.777.LP2537A核苷酸序列(SEQ ID NO19)長度1191個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO21)長度279個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO20)克隆號和蛋白名稱LP2537起始編碼子77 ATG終止編碼子914 TGA蛋白質(zhì)分子量31629.098.LP2561A核苷酸序列(SEQ ID NO22)長度1493個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO24)長度317個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO23)克隆號和蛋白名稱LP2561起始編碼子390 ATG終止編碼子1341 TAG蛋白質(zhì)分子量32576.68
9.LP2642A核苷酸序列(SEQ ID NO25)長度1284個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO27)長度224個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO26)克隆號和蛋白名稱LP2642起始編碼子54 ATG終止編碼子726 TGA蛋白質(zhì)分子量25970.4010.LP2698A核苷酸序列(SEQ ID NO28)長度1299個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO30)長度253個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO29)克隆號和蛋白名稱LP2698起始編碼子339 ATG終止編碼子1098 TAA蛋白質(zhì)分子量27953.7911.LP2709A核苷酸序列(SEQ ID NO31)長度1237個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO33)長度212個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO32)克隆號和蛋白名稱LP2709起始編碼子353 ATG終止編碼子989 TAG蛋白質(zhì)分子量22099.7412.LP3663A核苷酸序列(SEQ ID NO34)長度1320個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO36)長度184個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO35)克隆號和蛋白名稱LP3663起始編碼子459 ATG終止編碼子1011 TGA蛋白質(zhì)分子量21098.0013.LP3727A核苷酸序列(SEQ ID NO37)長度1205個堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO39)長度198個氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO38)克隆號和蛋白名稱LP3727起始編碼子181 ATG終止編碼子775 TGA蛋白質(zhì)分子量21481.24在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
序列表<110>上海新世界基因技術(shù)開發(fā)有限公司<120>具有促進(jìn)小鼠NIH/3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的新的人蛋白及共編碼序列<130>024918<160>65<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>2748<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>1gcctcagtcg gccccctggc ttcaagatac atcaaggtcc ctgctacccg agccaaggac 60acctctccca cagtgcttcc ccaccctgct cccaacaaga ctccttctca cgggtggtct120tgcacagctg gagcccatag tgcagcaggt gctggctgaa gagcccctgg ctccacactg180ccccactcct gaccagggtg atgcactgga ggagggcttg gaccctcagc tcctccctca240gtgctcccga ccacttccag ggactatccc caagctggcc agcactcctg cgccccaaga300ggagtgtttg gggtgcttcc tcttggctgc agtgggacac aggtgtgcct tcctaggaac360tgggccctga ctacttccag cccaacactc ccgggcctgt gaactgtgac ctgtgtgccg420ggatgggttt tgtgggtctg ccccatcccc gcactgctgg atctggccaa gtgggtgaag480gctaaggccg gtcagagttg agtttctgcc ttgtcccctc tcctgggcta gatgccacac540caggcccagt gactcatagg gcaggcagtt gggaaatacc aggcagaggg caggtcctgg600tctcagctgg ccagcctctg ctgtctgcca tcccagggga ggtggccaaa gtcccaactg660tgagccaggc cccacattca ctgggcctcc tccagggtct gtatgccatg gaaccctgga720catggggcta tgaaggaagg tgggtgttgc taagcccagg agcatgggcc cctaaccttg780gccctgtgcc ccaggtgagg ctggtgccaa gttcattgag gtatctaaag aggcccggaa840gcggttcctg ggccccctgc acccctcctt caacctggta aagatcatcc gcagtttcct900gctgaaggtc ctgcctgctg atagccatga gcatgccagt gggcgcctgg gcatctccct960gacccgcgtg tcagacggcg agaatgtcat tatatcccac ttcaactcca aggacgagct 1020catccaggcc aatgtctgca gcggtttcat ccccgtgtac tgtgggctca tccctccctc 1080cctccagggg gtgcgctacg tggatggtgg catttcagac aacctgccac tctatgagct 1140taagaacacc atcacagtgt cccccttctc gggcgagagt gacatctgtc cgcaggacag 1200ctccaccaac atccacgagc tgcgggtcac caacaccagc atccagttca acctgcgcaa 1260cctctaccgc ctctccaagg ccctcttccc gccggagccc ctggtgctgc gagagatgtg 1320caagcaggga taccgggatg gcctgcgctt tctgcagcgg aacggtgcgc ggacccgggc 1380gggagagggc ggggtgggct cggctctgct accccctgcg ggccgcggcc gcgctgatga 1440actgagaatc ccttctctcc ccaaccccag gcctcctgaa ccggcccaac cccttgctgg 1500cgttgccccc cgcccgcccc cacggcccag aggacaagga ccaggcagtg gagagcgccc 1560aagcggagga 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gcagtgagat gaggggactc acagttgcca agaggggtct 2460ttgccgtggg ccccctcgcc agccactcac cagctgcatg cactgagagg ggaggtttcc 2520acacccctcc cctgggccgc tgaggccccg cgcacctgtg ccttaatctt ccctcccctg 2580tgctgcccga gcacctcccc cgccccttta ctcctgagaa ctttgcagct gcccttccct 2640ccccgttttt catggcctgc tgaaatatgt gtgtgaagaa ttatttattt tcgccaaagc 2700acatgtaata aatgctgcag cccagcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2748<210>2<211>2748<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220><221>CDS<222>(1856)..(2503)<223><400>2gcctcagtcg gccccctggc ttcaagatac atcaaggtcc ctgctacccg agccaaggac 60acctctccca cagtgcttcc ccaccctgct cccaacaaga ctccttctca cgggtggtct120tgcacagctg gagcccatag tgcagcaggt gctggctgaa gagcccctgg ctccacactg180ccccactcct gaccagggtg atgcactgga ggagggcttg gaccctcagc tcctccctca240gtgctcccga ccacttccag ggactatccc caagctggcc agcactcctg cgccccaaga300ggagtgtttg gggtgcttcc tcttggctgc agtgggacac aggtgtgcct tcctaggaac360tgggccctga ctacttccag cccaacactc ccgggcctgt gaactgtgac ctgtgtgccg420ggatgggttt tgtgggtctg ccccatcccc gcactgctgg 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tattttacaa aattgctggg120ggtgactcat gaaactgatt tcaaaatgca catttgaaaa gcatggtcct agctggcacc180ccctggtggc agcccgggcc tcgggtgtgg gtccaggtgg gatccccccc atccccaact240ctgggttctg agctgggata aaggcctctt ggcggtgttg ctgggggcca cagccccaac300agcgcccttc ctgctctccc ccaccggcca cagagcgtga gtcccgacca ccgcgtccgc360cggcgcccct cagtgggcct ttgtcccaag aagctgccaa gccaggtggg gactgctctc420accgcccgtg tggcaggctg tcctctgaag gacagagtcc tcttctctcg tgtccctaag480cctagcaggc agtgggaatg aacgggcagc ccggttgctg ggcacccatc tccccagcct540agccggtgtg tggaggattg cagcccttta gcccagcctg cccaggcaag cctgccgggg600tgagcaggag ggcttctggg gtgaagggag gtgggggagg gagggagacc acgggcggag660gctcacctga actgaatgca ggaggggcag tgcctttgca ccagaaagag cccatgtgtc720cttctcacca tcccctgtgc ttacaccccc agtcagcatg ctccgggggt ccctgagccg780ggccgcccca gacggccctc cttccctccc acccaccacc ccgcgacccc tcccaaacgt840gtgcgccagg aagatgactc cagggtgcct ttagctgggg ctgtagtggt tgggacgggc900ggctgtatat caggggtgag ttccagggag acttgggggc ttagaaaact tagaaaactt960ctccaagttg ggagagaatc 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cggctctgga acaggcccgg gaccggtggc 1860ctggagacag tggtcctttc tggatgggct gcagtctccg aaggcttccc ccactggagt 1920cagcccttta ggagtttgtc cagtgcctcc agaaaactgt tttttggggg acggaggact 1980tggcctggaa ttctggaatt cccagggggt cagacatggt tatgggaagt ttaataaaac 2040cggtgaatca aaaaaaaaaa aaaaaaaaag2070<210>5<211>2070<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220><221>CDS<222>(676)..(1014)<223><400>5gccgcacaca tgtgtagtca catgcgcatc cacatacaca taacagaagc cagtgtcctt 60caccatgcag ccaggcactc cggcagtttc tgctctattt tattttacaa aattgctggg120ggtgactcat gaaactgatt tcaaaatgca catttgaaaa gcatggtcct agctggcacc180ccctggtggc agcccgggcc tcgggtgtgg gtccaggtgg gatccccccc atccccaact240ctgggttctg agctgggata aaggcctctt ggcggtgttg ctgggggcca cagccccaac300agcgcccttc ctgctctccc ccaccggcca cagagcgtga gtcccgacca ccgcgtccgc360cggcgcccct cagtgggcct ttgtcccaag aagctgccaa gccaggtggg gactgctctc420accgcccgtg tggcaggctg tcctctgaag gacagagtcc tcttctctcg tgtccctaag480cctagcaggc agtgggaatg aacgggcagc ccggttgctg ggcacccatc tccccagcct540agccggtgtg 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1.一種分離的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白，其特征在于，它包含具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39或其保守性變異多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的多肽，其特征在于，該多肽是具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39。
3.一種分離的多核苷酸，其特征在于，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性(a)編碼如權(quán)利要求1和2所述多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補(bǔ)的多核苷酸。
4.如權(quán)利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，該多核苷酸編碼的多肽具有選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39。
5.如權(quán)利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，該多核苷酸的序列選自下組SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38的編碼區(qū)序列或全長序列。
6.一種載體，其特征在于，它含有權(quán)利要求3所述的多核苷酸。
7.一種遺傳工程化的宿主細(xì)胞，其特征在于，它是選自下組的一種宿主細(xì)胞(a)用權(quán)利要求6所述的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞；(b)用權(quán)利要求3所述的多核苷酸轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞。
8.一種具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白活性的多肽的制備方法，其特征在于，該方法包含(a)在適合表達(dá)具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的條件下，培養(yǎng)權(quán)利要求7所述的宿主細(xì)胞；(b)從培養(yǎng)物中分離出具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白活性的多肽。
9.一種能與權(quán)利要求1所述的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白特異性結(jié)合的抗體。
10.一種核酸分子，它含有權(quán)利要求3所述的多核苷酸中連續(xù)的15-1000個核苷酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白，編碼此多肽的多核苷酸和經(jīng)重組技術(shù)產(chǎn)生該多肽的方法。本發(fā)明還公開了抗此多肽的拮抗劑及其治療作用。本發(fā)明還公開了編碼這類新的具有促進(jìn)3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能的人蛋白的多核苷酸的用途。
文檔編號C12N15/12GK1483739SQ02136999
公開日2004年3月24日 申請日期2002年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月16日
發(fā)明者顧健人, 楊勝利 申請人:上海新世界基因技術(shù)開發(fā)有限公司