專利名稱：以酵母為基礎(chǔ)生產(chǎn)l－pac的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于合成多種產(chǎn)品尤其是藥物化合物的有機化合物前體。本發(fā)明方法在超臨界流體或液化氣體存在下使用酵母-介導(dǎo)的催化作用，具體地說是酵母介導(dǎo)的丙酮酸鹽(pyruvate)與取代芳香醛間的縮合反應(yīng)，得到相應(yīng)的醇酮(acyloin)(羥基酮)化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，丙酮酸鹽與苯甲醛反應(yīng)得到高對映體純度的苯乙酰甲醇，即麻黃堿的前體。
背景技術(shù)：
生產(chǎn)對映體純化合物的物理化學(xué)方法通常包括多步合成步驟，同時還需一步或多步的不對稱且繁復(fù)的純化步驟。這些方法不僅耗時而且產(chǎn)率較低。可由某些對映體純的起始物，進(jìn)行對映選擇性(enantioselective)反應(yīng)步驟；然而，市售化合物中符合要求的這種純起始原料很少。
為了克服采用常規(guī)有機化學(xué)品時出現(xiàn)問題，已對生物系統(tǒng)進(jìn)行了深入的研究。這種系統(tǒng)在反應(yīng)中顯示了高度的立體選擇性，因此已對可與許多反應(yīng)物完成特定反應(yīng)步驟的微生物、酶或化學(xué)酶反應(yīng)進(jìn)行了研究。例如，多種微生物被建議用來合成3-羥基丙酸的光學(xué)活性α-取代衍生物，這些衍生物可用作化合物例如α-生育酚、麝香酮和藥物、殺蟲劑和農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品合成的中間體(US4734367，Hoffman-La Roche公司)。大多數(shù)這類方法采用在水性介質(zhì)中的全細(xì)胞發(fā)酵系統(tǒng)或者具有特定所需活性的分離酶。然而，發(fā)酵系統(tǒng)存在缺點，例如比較難于對所需產(chǎn)物進(jìn)行純化且產(chǎn)率降低；采用固化細(xì)胞或者經(jīng)選擇或遺傳修飾的細(xì)胞，可提高產(chǎn)率和反應(yīng)的便利性，但是這顯著提高了生產(chǎn)成本。使用純化酶通常相當(dāng)昂貴，但是不采用固定化酶則會使產(chǎn)率降低且難于純化。
近年來對此進(jìn)行了深入研究，試圖開發(fā)出具有高選擇性、高轉(zhuǎn)化率且產(chǎn)物無需色譜分離和純化的方法。通常這種反應(yīng)需在有機溶劑中進(jìn)行，因為這利于進(jìn)行大規(guī)模反應(yīng)和純化。
干面包酵母可影響有機溶劑(例如己烷或苯)中α-酮酯的非發(fā)酵還原，以產(chǎn)生具有較高產(chǎn)率和選擇性的相應(yīng)α-羥基酯(Nakamura等，1988；Nakamura等，1990；Nakamura等，1991；Nakamura等，1993)；也有人證實了石油醚、二乙醚、甲苯、四氯化碳和汽油中的β-酮酯還原(Jayasinghe等，1993；Jayasinghe等，1994；North，1996)。盡管最初認(rèn)為，對于催化反應(yīng)所用的脫氫酶和還原酶而言，酵母的固定(例如在聚氨酯中)是保持細(xì)胞膜結(jié)合輔酶穩(wěn)定性所必須(Nakamura等，1988；Nakamura等，1990)，但后來發(fā)現(xiàn)向有機系統(tǒng)中加入少量水則不再需要固定(Nakamura等，1991)。
最初從麻黃屬植物中分離出來的麻黃素(α-[1-(甲氨基)乙基]苯-甲醇)，以天然異構(gòu)體1-麻黃素、d-偽麻黃素以及其他藥理活性異構(gòu)體(包括d-麻黃素和1-偽麻黃素)的形式存在。這些化合物是腎上腺素能擬交感神經(jīng)劑并具有抗組胺活性；1-麻黃素廣泛用作支氣管擴張藥，而d-偽麻黃素用作解充血劑(decongestant)。許多處方和非處方藥物制劑中均含有這類化合物。
采用水性介質(zhì)中的全面包酵母細(xì)胞催化方法生產(chǎn)1-苯乙酰甲醇(1-麻黃素前體)，是一種商業(yè)首選的微生物生物轉(zhuǎn)化方法(Neuberg和Hirsch，1921；也可參見Hildebrandt和Klavehn，1934)。該反應(yīng)涉及酵母-誘導(dǎo)的苯甲醛與乙酰輔酶A縮合。已對該方法進(jìn)行了廣泛的研究，并證明它可被丙酮酸脫羧酶介導(dǎo)(Groger，Schmander和Mothes，1966)。研究表明該反應(yīng)對底物有相對廣譜的特異性，可以使許多取代芳香醛轉(zhuǎn)化成具有光學(xué)活性的相應(yīng)取代苯乙酰甲醇(Long，James和Ward，1989)。
盡管廣泛利用這種酵母-催化的系統(tǒng)，但是它通常采用不便于大規(guī)模萃取和純化的水性系統(tǒng)，這種酵母催化系統(tǒng)需要采用有機溶劑。另外，發(fā)酵系統(tǒng)存在缺點，例如所需產(chǎn)物的純化比較困難且產(chǎn)率降低；采用固化細(xì)胞或者經(jīng)選擇或遺傳修飾的細(xì)胞，可提高產(chǎn)率和反應(yīng)的便利性，但是這顯著提高了生產(chǎn)成本。使用純化酶通常相當(dāng)昂貴，但是不采用固定化酶則會使產(chǎn)率降低且難于純化。
在我們的早期國際申請PCT/AU99/00433中，我們公開了采用非發(fā)酵酵母在有機溶劑中進(jìn)行酵母介導(dǎo)的苯甲醛醇酮縮合。向反應(yīng)混合物中加入少量乙醇和降低反應(yīng)溫度，可抑制副產(chǎn)物的形成。采用有機溶劑會產(chǎn)生與毒性有關(guān)的問題，例如職業(yè)保健和安全性問題，同時也存在易燃性和廢料的處理/再循環(huán)問題。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，可在超臨界或液化二氧化碳或液化石油氣中進(jìn)行酵母介導(dǎo)的苯香醛的醇酮縮合(acyloin condensation)。該反應(yīng)使芳香醛向所需甲醇轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化率增高。在一個優(yōu)選實施方案中，采用本發(fā)明方法所得的產(chǎn)率約為79％，且沒有副產(chǎn)物。
更令人驚奇的是，液態(tài)或超臨界形式的二氧化碳會鈍化還原反應(yīng)，這樣就抑制了副產(chǎn)物的形成。
由于二氧化碳無毒且利于回收，該方法避免了與包含有機溶劑的反應(yīng)有關(guān)的問題。
也可采用其他超臨界流體，但是它們在未加抑制劑時可能無法抑制副產(chǎn)物的形成，并且可能沒有同樣的環(huán)保優(yōu)勢。
發(fā)明簡述第一方面，本發(fā)明提供取代或者未取代甲醇化合物的合成方法，包括以下步驟在(a)超臨界流體，或者(b)液化氣體的存在下，將相應(yīng)的取代或者未取代芳香醛進(jìn)行酵母介導(dǎo)的醇酮縮合，并回收甲醇化合物。
可采用任何能產(chǎn)生醇酮縮合反應(yīng)的酵母。采用最便宜的市售酵母和普通的面包酵母、優(yōu)選為釀酒酵母(saccharomyces cerevisiae)，可降低生產(chǎn)成本。也可采用其他用途的酵母菌株，這包括釀造酵母和葡萄酒或雪利酒酵母?？刹捎锰貏e適于超臨界流體環(huán)境或者能提高醇酮縮合效率的菌株；這種菌株包括通過常規(guī)方法選擇和遺傳修飾的菌株。
為了獲得最大的反應(yīng)效率，可將酵母與反應(yīng)物保持最大表面積的接觸。這可采用活性”干酵母完成，其市售產(chǎn)品為″速干酵母”，并可在室溫貯藏。另外，可采用粉碎的干面包酵母。也可采用其他酵母，例如US4734367中描述的酵母，或者例如Chenevert等(1992)公開的真菌。按在此描述的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員會很容易地確定適于本發(fā)明目的的任何特定生物體。
超臨界流體可以是臨界溫度低于50℃的任何適宜超臨界流體。
當(dāng)在適當(dāng)提高溫度(適宜的地為33-42℃，優(yōu)選35℃)條件下進(jìn)行反應(yīng)時，我們發(fā)現(xiàn)二氧化碳特別適宜。在這些溫度下，相應(yīng)的壓力為1500-2500磅/平方英寸(psi)，優(yōu)選為1500psi。
其他適宜的已知超臨界流體，例如
當(dāng)在超臨界流體下進(jìn)行縮合時，可經(jīng)超臨界流體或有機溶劑例如乙酸乙酯或二乙醚萃取，從反應(yīng)混合物中回收甲醇化合物。
液化氣體可以是二氧化碳、碳?xì)浠衔?例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯等)，或者它們的混合物。也可采用液化石油氣。
采用在此描述的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易地確定適于本發(fā)明目的的特定超臨界流體，并確定反應(yīng)的適宜溫度和壓力。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也會容易地確定能有效抑制副產(chǎn)物形成的特定超臨界流體或液化氣體，并能決定是否需要加入適宜的抑制劑。我們的在先國際申請PCT/AU99/00433中論述了乙醇為適宜的抑制劑。
當(dāng)酵母介導(dǎo)的反應(yīng)完成時，將系統(tǒng)脫氣并用超臨界流體或有機溶劑萃取酵母。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了苯甲醛經(jīng)酵母介導(dǎo)轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇的方法，即按下述反應(yīng)
很容易理解的是，苯甲醛、丙酮酸或者兩者均可任選被取代，并且丙酮酸鹽例如丙酮酸鈉可替換丙酮酸。另外，如果超臨界流體或液化氣體不是二氧化碳，則可采用能原位轉(zhuǎn)化成丙酮酸的丙酮酸前體例如乳酸。經(jīng)烷基、芳基、鹵素、硝基、氫氧基、烷氧基、氨基、羰基、硫氧基或硫代烷氧基或其組合取代的芳香醛也可用來替換苯甲醛。
對于丙酮酸鈉或丙酮酸，丙酮酸鹽/檸檬酸鹽緩沖溶液的pH優(yōu)選為5-6，更優(yōu)選為pH6。優(yōu)選采用0.6-1.2ml緩沖液/g酵母，以達(dá)到最佳效果。
酵母與底物的比例范圍取決于具體的系統(tǒng)，這很容易經(jīng)常規(guī)實驗和誤差方法確定，我們發(fā)現(xiàn)4.2g酵母/mmol苯甲醛的比例可獲得最佳的苯乙酰甲醇轉(zhuǎn)化率；提高酵母用量會使轉(zhuǎn)化率有所增加，較低的酵母用量提供較低的轉(zhuǎn)化率。
同樣地，最佳反應(yīng)時間也很容易確定，我們對苯甲醛-苯乙酰甲醇系統(tǒng)的反應(yīng)時間(3-24小時)進(jìn)行了考察。反應(yīng)時間超過24小時并不會導(dǎo)致更高的產(chǎn)率。
本發(fā)明反應(yīng)方法明顯快于已有方法，甚至快于那些也使用了酵母的方法。該方法中所用的超臨界流體或液化氣體可以回收利用?；厥盏慕湍?尤其是采用二氧化碳為流體或氣體時)可用于其他目的，例如用作動物飼料。
發(fā)明詳述下面的非限定性實施例將對本發(fā)明作詳細(xì)描述。
實施例1采用丙酮酸鈉的酵母介導(dǎo)的苯甲醛醇酮縮合將苯甲醛(0.010g，0.1mmol)、丙酮酸鈉(0.205g)、面包酵母(0.415g)和檸檬酸鹽緩沖液(0.415ml，pH6)置于15ml不銹鋼容器中。經(jīng)HPLC泵將無水液態(tài)二氧化碳泵入容器，將容器加壓至2000psi，并于33℃水浴中攪拌24小時。然后將反應(yīng)容器冷卻至室溫和緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。
氣相色譜分析表明形成了82％的苯乙酰甲醇。
混合物用徑向色譜法提純(石油醚∶二乙醚(70∶30))得到純1-PAC。D＝-377.7(c＝0.006，CHCl3)1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.55，m，Ph；δ5.15，s，CH；δ2.10，s，CH3。
實施例2
采用丙酮酸鈉的酵母介導(dǎo)的苯甲醛醇酮縮合將苯甲醛(0.010g，0.1mmol)、丙酮酸鈉(0.205g)、面包酵母(0.415g)和檸檬酸鹽緩沖液(0.415ml，pH6)置于15ml不銹鋼容器中。經(jīng)HPLC泵將無水液態(tài)二氧化碳泵入容器，將容器加壓至2000psi，并于33℃水浴中攪拌4小時。然后將反應(yīng)容器冷卻至室溫和緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。
氣相色譜分析表明62％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。
混合物用徑向色譜法提純(石油醚∶二乙醚(70∶30))，得到純1-PAC。D＝-377.7(c＝0.006 CHCl3)文獻(xiàn)[α]D＝-408.7(c＝1.1CHCl3)Takeshita，M.和Sato，T.，Chem.Pharm.Bull.1989，37，1085。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.55m，Ph；δ5.15，s，CH；δ2.10，s，CH3。
在不同溫度和壓力下進(jìn)行上述反應(yīng)4小時，得到以下轉(zhuǎn)化率的1-PAC
實施例3比較數(shù)據(jù)以下為超臨界流體系統(tǒng)(采用二氧化碳)與我們在先申請公開的有機溶劑系統(tǒng)間的比較。
實施例4在超臨界二氧化碳中反應(yīng)將苯甲醛(0.137g，1.3mmol)、丙酮酸鈉(2.168g，19.7mmol)、檸檬酸鹽緩沖液(5.4ml，pH6)和酵母(5.4g)和置于250ml不銹鋼壓力容器中。將無水液態(tài)二氧化碳泵入容器，將容器加壓至1500psi。然后將容器于35℃水浴中攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)容器冷卻至室溫和緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。氣相色譜分析表明84％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。手性氣相色譜(GC)分析表明比例為87∶13，74％ee。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.55，m，Ph；δ5.15，s，CH；δ2.10，s，CH3。
實施例5在液態(tài)二氧化碳中反應(yīng)將苯甲醛(0.137g，1.3mmol)、丙酮酸鈉(2.1685g，19.7mmol)、檸檬酸鹽緩沖液(5.4ml，pH6)和酵母(5.4g)和置于250ml不銹鋼壓力容器中。將無水液態(tài)二氧化碳泵入容器，將容器加壓至1500psi。然后將容器于35℃水浴中攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)容器緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。氣相色譜分析表明84％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。手性GC分析表明比例為95∶5，90％ee。
實施例6采用丙酮酸的酵母介導(dǎo)的苯甲醛醇酮縮合(a)在超臨界二氧化碳中反應(yīng)將苯甲醛(0.137g，1.3mmol)、酵母(5.4g)加上丙酮酸(0.216g，2.45mmol)與水(5.4ml)的混合物(用醋酸銨緩沖至pH＝5.45)置于250ml不銹鋼壓力容器中。將無水液態(tài)二氧化碳泵入容器，將容器加壓至1500psi。然后將容器于35℃水浴中攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)容器冷卻至室溫并緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。氣相色譜分析表明44％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。手性GC分析表明比例為96∶4，92％ee。
(b)在液態(tài)二氧化碳中反應(yīng)將苯甲醛(0.137g，1.3mmol)、酵母(5.4g)加上丙酮酸(0.216g，2.45mmol)與水(5.4ml)的混合物(用醋酸銨緩沖至pH＝5.45)置于250ml不銹鋼壓力容器中。將無水液態(tài)二氧化碳泵入容器，將容器加壓至1500psi。然后將容器于35℃水浴中攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)容器緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。氣相色譜分析表明51％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。手性GC分析表明比例為97∶3，94％ee。
(c)在液化石油氣中反應(yīng)將苯甲醛(0.137g，1.3mmol)、酵母(5.4g)加上丙酮酸(0.216g，2.45mmol)與水(5.4ml)的混合物(用醋酸銨緩沖至pH＝5.45)置于250ml不銹鋼壓力容器中。將液化石油氣(LPG)泵入容器，將容器加壓至100psi。然后將容器于室溫攪拌24小時。24小時后，將反應(yīng)容器緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。氣相色譜分析表明12％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。
(d)反應(yīng)加有乙醇的液化石油氣中反應(yīng)將苯甲醛(0.137g，1.3mmol)、酵母(5.4g)、乙醇(0.54ml)加上丙酮酸(0.216g，2.45mmol)與水(5.4ml)的混合物(用醋酸銨緩沖至pH＝5.45)置于250ml不銹鋼壓力容器中。將LPG泵入容器，將容器加壓至100psi。然后將容器于室溫攪拌24小時。24小時后，將反應(yīng)容器緩慢脫氣。用二乙醚將容器內(nèi)容物和殘余物洗滌3次并過濾。氣相色譜分析表明14％轉(zhuǎn)化成苯乙酰甲醇。
(e)用超臨界二氧化碳萃取苯乙酰甲醇于2009psi壓力和40℃溫度下，用二氧化碳對在二氧化碳中反應(yīng)形成的典型反應(yīng)混合物萃取10分鐘。經(jīng)氣相色譜分析表明苯乙酰甲醇已成功地從最初反應(yīng)混合物中分離出來。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，在此所做作的詳細(xì)描述旨在闡明和領(lǐng)會本發(fā)明，那些針對在此所述的實施方案和方法所作的改進(jìn)和變化，并不偏離本說明書所公開的發(fā)明范疇。
以下列出了在此所引用的參考，全部引入作為參考。
參考Chenevrt，R.Fortier，G.和Rhlid，B.Tetrahedron，1992，48，6769-6776；Csuk，R.和Glanzer，B.I.Chem.Rev，1991，91，49-57；Groger，D.，Schmander，H.P.和Mothes，K.Z.Allg.Mikrobol.，1966，6，275；Hudlicky，T.，Gillman，G.和Andersen，C.Tetrahedron Asymmetry，1992，3，281；Jayasinghe，L.Y.，Smallridge，A.J.和Trewhella，M.A.Tetrahedron Letters，1993，34，3949；Jayasinghe，L.Y.，Kodituwakku，D.，Smallridge，A.J.和Trewhella，M.A.Bull.Chem.Soc.Jpn.1994，67，2528；Kawai，A.，Asano，T.和Imai，Y.Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61，3014；Long，A.，James，P.和Ward，O.P.Biotechnol.Bioeng.，1989，33，657-660；Nakamura，K，Inoue，K，Ushio，K.，Oka，S.和Ohno，A.J.Org.Chem.，1988，53，2589-2593；Nakamura，K.，Miyai，T.，Inoue，K.，Kawasaki，S.，Oka，S.和Ohno，A.Boocatalysts，1990，3，17-24；Nakamura，K.，Kondo，S.，Kawai，Y.和Ohno，A.Tetrahedron letters，1991，32，7075；Nakamura，K.，Kondo，S.，Kawai，Y.和Ohno，A.Bull.Chem.Soc.Jpn，1993，66，2738；Neuberg，C.和Hirsch，J.Biochem.Z，1921，115，282-310；North，M.Tetrahedron Letters，1996，37，1699-1702；Sakaki，J.，Kobayashi，S.，Sato，M.和Kaneko，C.Chem.Pharm.Bull，1989，37，2952-2961；Servi，S.Synthesis，1990，1-25；Shiu，H.S.和Rogers，P.L.Biotechnol，Bioeng.，1996，49，52-62。
權(quán)利要求
1.一種合成取代或者未取代甲醇化合物的方法，包括在(a)超臨界流體，或者(b)液化氣體存在下，將相應(yīng)的取代或者未取代芳香醛進(jìn)行酵母介導(dǎo)的酮醇縮合并回收甲醇化合物的步驟。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中酵母為釀酒酵母。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中酵母特別適用于超臨界流體環(huán)境或者用于提高醇酮縮合的效率。
4.如權(quán)利要求1-3之一的方法，其中酵母與反應(yīng)物保持最大表面積的接觸。
5.如權(quán)利要求1-4之一的方法，其中所述縮合在一種或多種液化氣體存在下進(jìn)行，其中液化氣體選自二氧化碳、甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丁烷和液化石油氣。
6.如權(quán)利要求1-4之一的方法，其中縮合在超臨界流體存在下進(jìn)行，并用超臨界流體或有機溶劑萃取反應(yīng)混合物來回收甲醇化合物。
7.如權(quán)利要求5的方法，其中超臨界流體選自二氧化碳、乙烷、一氧化二氮、氙、三氟甲烷、一氟甲烷、六氟化硫和氯三氟甲烷。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中超臨界流體為二氧化碳。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中縮合在33-42℃的溫度下進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中縮合在35℃的溫度下進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求8-10之一的方法，其中縮合在1500-2500psi的壓力下進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求9的方法，其中縮合在2500psi的壓力下進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求1-12之一的方法，其中縮合在副產(chǎn)物形成抑制劑的存在下進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求3的方法，其中抑制劑為乙醇。
15.如權(quán)利要求1-14之一的方法，其中芳香醛為苯甲醛且甲醇為苯乙酰甲醇，按如下進(jìn)行反應(yīng) 其中苯甲醛，丙酮酸或兩者均任選被取代。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中苯甲醛被一種或多種烷基、芳基、鹵素、硝基、羥基、烷氧基、氨基、羰基、硫氧基或硫代烷氧基基團(tuán)或其組合所取代。
17.如權(quán)利要求15或16的方法，其中丙酮酸鹽/檸檬酸鹽緩沖溶液的pH為5-6。
18.如權(quán)利要求1-17之一的方法，其中將苯甲醛轉(zhuǎn)化為苯乙酰甲醇，采用0.6-1.2ml緩沖液/g，酵母與底物的比例為4.2g酵母/mmol苯甲醛。
19.如權(quán)利要求18的方法，其中反應(yīng)時間為3-24小時。
20.如權(quán)利要求15-19之一的方法，其中超臨界流體不是二氧化碳，并采用可原位轉(zhuǎn)化成丙酮酸的丙酮酸前體。
全文摘要
本發(fā)明提供取代或者未取代甲醇化合物的合成方法，包括以下步驟在(a)超臨界流體或者(b)液化氣體的存在下，將相應(yīng)的取代或者未取代芳香醛進(jìn)行酵母介導(dǎo)的酮醇縮合，并回收甲醇化合物。優(yōu)選酵母是釀酒酵母。在一個特別優(yōu)選實施方案中，芳香醛是苯甲醛，甲醇是苯乙酰甲醇按照反應(yīng)(I)其中苯甲醛、丙酮酸或者兩者均可任選被取代。
文檔編號C12P7/26GK1409768SQ00817089
公開日2003年4月9日 申請日期2000年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月13日
發(fā)明者安德魯·J·斯莫爾里奇, 莫里斯·A·特里懷拉, 凱利·A·威爾金森 申請人:維多利亞科技大學(xué), 波利奇普醫(yī)藥有限公司