抗細菌化合物及使用方法
【專利摘要】本描述涉及化合物及其形式及其藥物組合物以及使用它們來治療或改善由野生型和多重耐藥性革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原菌所致的細菌感染的方法。
【專利說明】抗細菌化合物及使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本描述涉及化合物及其形式及其藥物組合物以及使用這樣的化合物、其形式或其組合物來治療或改善細菌感染的方法。更具體地講，本描述涉及化合物及其形式及其藥物組合物以及使用這樣的化合物、其形式或其組合物來治療或改善細菌感染、或者治療或改善多重耐藥性(MDR)細菌感染的方法。
[0002]背景
[0003]目前市場上的抗微生物劑通過作用于2種關(guān)鍵性酶DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶 IV 而抑制細菌 DNA 合成(參見 Mitscher, L.A.Bacterial topoisomeraseinhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents (細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑:喹諾酮和吡啶酮抗細菌藥物)，Chem.Rev.2005，105，559-592 ；Hooper, D.C.；Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents (喹諾酮抗微生物劑)/DavidC.Hooper 和 Ethan Rubinstein 編著；或 De Souza, Μ.V.New fluoroquinolones: aclassof potent antibiotics (新的氟喹諾酮:一類強效抗生素).Min1.Rev.Med.Chem.2005，5(11)，1009-1017)。
[0004]DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV這兩種酶都是II型拓撲異構(gòu)酶，由作為異二聚體(A2B2)有活性的2種蛋白亞基組成。ATP酶結(jié)構(gòu)域位于一個多肽(在DNA旋轉(zhuǎn)酶中的GyrB，在拓撲異構(gòu)酶IV中的ParE)上，而DNA切割核心位于第二多肽(在DNA旋轉(zhuǎn)酶中的GyrA，在拓撲異構(gòu)酶IV中的ParC)上。目前的療法，包括氨基香豆素新生霉素，通過結(jié)合到GyrB中的ATP酶活性位點而起到DNA旋轉(zhuǎn)酶的能量轉(zhuǎn)導(dǎo)的競爭性抑制劑的作用(參見 Maxwell, A.Theinteraction between coumarin drugs and DNA gyrase (香豆素藥物和 DNA 旋轉(zhuǎn)酶間的相互作用).Mol.Microbiol.1993，9 (4)，681-686 ；Flatman, R.H.；Eustaquio, A.；Li, S.M.；Heide, L.；Maxwell,A.Structure-activity relationshipsof aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained bycombinatorial biosynthesis (得自組合生物合成的氨基香豆素_型旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV 抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系).Antimicrob.Agents Chemother.2006, 50(4)，1136-1142)。
[0005]相比之下，萘啶酸、環(huán)丙沙星和莫西沙星在切割核心(GyrA和ParC)優(yōu)先結(jié)合這些酶并阻止復(fù)制 DNA 中斷(參見 Hooper, D.C.Structure-activity relationshipsof aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained bycombinatorial biosynthesis (喹諾酮作用方式).Drugsl995, 49Suppl2, 10-15)。盡管第一位點耐藥性突變通常發(fā)生在gyrA中，但在gyrB中的突變也已被證明降低了對喹諾酮的敏感性(參見 Yoshida, H.；Bogaki, Μ.；Nakamura, M.；Yamanaka, L.Μ.；Nakamura, S.Quinolone resistance-determining region in the DNA gyrase gyrBgene of Escherichia coli (大腸桿菌DNA旋轉(zhuǎn)酶gyrB基因中的喹諾酮耐藥性決定區(qū)).Antimicrob.Agents Chemother.1991, 35(8), 1647-1650)。
[0006]細菌DNA合成抑制劑(例如氟喹諾酮)已被用于主要治療革蘭氏陰性感染并且在歷史上已經(jīng)取得突出的臨床結(jié)果(參見Emmerson, A.M.Jones, A.M.Thequinolones: decades of development and use (喹諾酮類:開發(fā)和使用的十年).J.Antimicrobial Chemotherapy, 2003，51 (SI)，13-20)。對于喹諾酮類化合物已有大量知識(參見 Hooper，D.C.；Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents (喹諾酮抗微生物劑)/DavidC.Hooper和Ethan Rubinstein編著)，包括生物利用度、組織分布、PK/H)關(guān)系和光毒性。在結(jié)構(gòu)上，喹諾酮抗生素具有雙環(huán)(環(huán)丙沙星和莫西沙星)或三環(huán)(左氧氟沙星)環(huán)結(jié)構(gòu)，其芳基側(cè)鏈含有摻有胺官能度的脂族環(huán)。
[0007]文獻中已經(jīng)描述了其它環(huán)結(jié)構(gòu)，例如2-吡啶酮(單環(huán)和雙環(huán))(參見Chu，D.T.Recent progress in novel macrolides，quinolones，和 2-pyridones to overcomebacterial resistance (新的大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和2_批P定酮類征服細菌耐藥性的近期進展).Med.Res.Rev.1999，19 (6)，497-520)、喹唑啉二酮(參見 Ellsworth，E.L ；Tran, T.P.；Showalter, H.D.；Sanchez, J.P.；Watson, B.M.;Stier，M.A.;Domagala，J.M.;Gracheck，S.J.； Joannidesj E.T.;Shapiro，M.A.;Dunham，S.A.;Hanna，D.L.；Hubandj M.D.；Gage, J.W.；Bronstein, J.C.；Liu, J.Y.；Nguyen, D.Q.；Singh, R.3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstratingexcellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistantorganisms (3-氨基喹唑啉二酮作為新的一類抗細菌藥物表現(xiàn)出針對野生型和多重耐藥性生物體的優(yōu)良抗細菌活性).J.Med.Chem.2006，49 (22)，6435-6438 ；和，Tran, T.P.；Ellsworth，E.L.;Stier，M.A.;Domagala，J.M.；HollisShowalter, H.D.;Gracheck，S.J.；Shapiro,M.A.；JoannidesjT.E.;Singh，R.Synthesis and structural-activity relationships of 3-hydroxyquinazoline-2, 4-dione antibacterial agents (3_ 輕基喹唑啉-2，4- 二酮抗細菌藥物的合成和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系).Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14 (17) ,4405-4409)和三環(huán)異喹諾酮。
[0008]盡管這些分子中的一些，例如2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如，Ro-13-5478)、異喹諾酮和喹唑啉二酮，已經(jīng)進展到臨床前階段的末期，但都未進入市場。在1980年代，報道了單環(huán)2-吡卩定酮和4-吡唳酮抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶(參見Georgopapadakou，N.H.；Dixj B.A.；Angehrn, P.；Wick, A.；01son, G.L.Monocyclic and tricyclic analogs ofquinolones:mechanism of action (喹諾酮的單環(huán)和三環(huán)類似物:作用機制).Antimicrob.AgentsChemother.1987，31(4)，614-616)。
[0009]單環(huán)4-吡啶酮類分子通常對喹諾酮-耐藥(quinR)菌株表現(xiàn)出不良活性，具有附帶的CNS副作用，并且在大部分情況下，僅具有有限的體內(nèi)功效。對于單環(huán)-4-吡啶酮類似物的近期研究(參見 Laursen，J.B.;Nielsen，J.;Haack，Τ.;Pusuluri，S.;David，S.；Balakrishnaj R.；Zeng, Y.；Ma, Z.；Doyle, T.B.；Mitscher, L.A.Further explorationof antimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallelsyntheses(通過多重平行合成的抗微生物的酮二氫煙酸衍生物的進一步探索).Comb.Chem.High Throughput.Screen.2006，9(9)，663-681)證明，這些化合物引發(fā)針對環(huán)丙沙星的交叉耐藥性并具有針對大腸桿菌的不良抗細菌活性。
[0010]新近，抗菌劑螺-三環(huán)巴比妥酸衍生物(QPT-1)(參見Miller，A.A.；Bundy, G.L ；Mott, J.E.；Skepnerj J.E.；Boyle, T.P.；Harris, D.W.；Hromockyj, A.E.；Marrotti, K.R.；Zurenko, G.E.；Munzner, J.B.；Sweeney, Μ.T.；Bammert, G.F.；Hamel, J.C.；Ford, C.W.；Zhong, W-Z.；Graber, D.R.；Martin, G.E.；Han, F.；Dolak, L.A.；Seest, E.P.；RubIej J.C.；Kamilar, G.M.；Palmer, J.R.；Banitt, L.S.；Hurd, A.R.；Barbachyn, M.R.Discoveryand characterization of QPT-1j the progenitor of a new class of bacterialtopoisomerase inhibitors (QPT-1，新一類細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑的前體的發(fā)現(xiàn)和表征).Antimicrob.Agents Chemother.2008，52 (8)，2806-2812 ;和，Ruble，J.C.；Hurd, A.R.； Johnson, T.A.；Sherry, D.A.；Barbachyn, M.R.；Toogood, P.L.；Bundy, G.L.；Graberj D.R.；Kamilar, G.M.Synthesis of(-)-PNU-286607by asymmetric cyclization ofalkylidene barbiturates (通過亞烷基巴比妥類的不對稱環(huán)化而合成(-)-PNU-286607).J.Am.Chem.Soc.2009，131 (11)，3991-3997)、具有四氫吲唑和哌啶基序和6-甲氧基喹啉部分的抑制劑(例如，NXLlOl 和 GSK299423)(參見 Black，M.T.；Stachyraj T.;Platel，D.；Girard, A.M.；Claudon, M.；Bruneau, J.M.；Miossec, C.Mechanism of action of theantibiotic NXLlOlj a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type IItopoisomerases (抗生素NXL101，細菌II型拓撲異構(gòu)酶的一種新的非氟代喹諾酮抑制劑的作用機制).Antimicrob.Agents Chemother.2008，52 (9)，3339-3349 ；Bax, B.D.;Chan，P.F.；Eggleston, D.S.；Fosberry, A.；Gentry, D.R.；Gorrecj F.；Giordano, 1.；Hann, M.M.；Hennessy, A.;Hibbs，M.;Huang，J.； Jones, E.； Jones, J.；Brown, Κ.K.；Lewis, C.J.；May, E.W.；Saunders, M.R.；Singh, 0.；Spitzfaden, C.E.；Shenj C.；Shillings, A.；Theobald, A.J.；Wohlkonig,A.；Pearson,N.D.；Gwynn, Μ.N.Type IIA topoisomeraseinhibition by a new class of antibacterial agents (新一類抗細菌藥物的 IIA型拓撲異構(gòu)酶抑制).Nature2010，466(7309)，935-940 ;Gomez，L ;Hack，M.D.；Wu, J.；Wiener, J.J.；Venkatesan, H.；Santillan, A., Jr.；Pippel, D.J.；Mani, N.；Morrow, B.J.；Motley, S.T.；Shaw, K.J.；Wolin, R.;Grice，C.A.； Jones, T.K.Novel pyrazole derivatives aspotent inhibitors of type II topoisomerases.Partl: synthesis and preliminary SARanalysis (作為II型拓撲異構(gòu)酶的強效抑制劑的新的批唑衍生物.部分1:合成和初步SAR 分析).Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17 (10)，2723-2727 ;和，Wiener，J.J.；Gomez, L ；Venkatesanj H.；Santillanj A.，Jr.;Allison，B.D.；Schwarz, K.L.；Shindej S.;Tang，L.；Hack, M.D.；Morrow, B.J.；Motley, S.T.；Goldschmidt, R.M.；Shaw, K.J.； Jones, T.K.；Grice, C.A.Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type II topoisomerases.Part2:SAR developmen tand potency against multidrug-resistant strains (細菌II型拓撲異構(gòu)酶的四氫吲唑抑制劑.部`分2:SAR開發(fā)和針對多重抗藥性菌株的效力).Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17 (10)，2718-2722)和異噻唑喹諾酮(例如，ACH-702)(參見 Kimj H.Y.；Wiles, J.A.；Wang, Q.；Pais, G.C.G.；Lucien, E.；Hashimoto, A.；Nelson, D.M.；Thanassi, J.A.；Podos, S.D.；Deshpande, M.；Pucci, M.J.；Bradbury, B.J.Exploration of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) (7_ fl比咯焼并 _8_ 甲氧基異噻唑喹諾酮針對甲氧西林-耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)的活性探索).J.Med.Chem.，2010，54 (9) ,3268-3282)已被描述為細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑的新類型。還已報道了結(jié)合到DNA旋轉(zhuǎn)酶的GSK299423的X-射線晶體結(jié)構(gòu)(Bax，B.D.，等人.，2010)。
[0011]在結(jié)構(gòu)上，大部分已知的抑制劑(除了 QPT-1、四氫吲唑類NXL101、GSK299423和ACH-702之外)具有酮酸官能度，無論是羧酸(環(huán)丙沙星和莫西沙星、左氧氟沙星，單環(huán)和雙環(huán)2-吡啶酮和4-吡啶酮類)、羥胺(喹唑啉二酮類和三環(huán)異喹諾酮類)還是肼(喹唑啉二酮)基團，其涉及DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶活性并且推測結(jié)合到活性復(fù)合物中的二價陽離子上(參見 Laponogovj 1.；Sohij M.K.；Veselkov, D.A.;Pan，X.S.；Sawhneyj R.；Thompson, A.W.；McAuley, Κ.E.；Fisher, L.M.；Sanderson, M.R.Structural insight intothe quinolone-DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases (IIA 型拓撲異構(gòu)酶的喹諾酮-DNA 切割復(fù)合物的結(jié)構(gòu)知識).Nat.Struct.Mol.Biol.2009，16 (6)，667-669)。
[0012]大部分抑制劑還具有連接到核心雜環(huán)的胺官能團，使得這些化合物在性質(zhì)上是兩性離子。單環(huán)2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如，Ro-13-5478)抑制劑具有該連接到苯基上的胺官能度(參見 Tesfaye，B.;Heck，J.V.；Thorsettj E.D.歐洲專利申請 0308022A2，1987 ；Naritaj H.；Konishi, Y.；Nitta, J.；Misumi, S.；Nagaki, H.；Kitayama, 1.；Nagai, Y.；Watanbej Y.；Matsubare, N.;Minami，S.；Saikawaj 1.;英國專利申請 GB2130580，1983 ；和，Narita，H.；Konishi, Y.；Nitta, J.；Misumi, S.；Nagaki, H.；Kitayama, 1.；Nagai, Y.；Watanbej Y.；Matsubare, N.;Minami，S.；Saikawaj 1.美國專利 4，698，352 ; 1987)。
[0013]這些抑制劑的兩性離子性質(zhì)涉及使用孔蛋白通道使這些化合物滲入革蘭氏陰性細胞(參見 Nikaido，H.； Thanassij D.G.Penetration of lipophilic agentswith multiple protonation sites into bacterial cells: tetracyclines andfluoroquinolones as examples (具有多個質(zhì)子化位點的親脂試劑向細菌細胞穿透:以四環(huán)素類和氣喧諾麗類為例).Antimicrob.Agents Chemother.1993，37 (7)，1393-1399 ;和，Tielemanj D.P.；Berendsen, H.J.A molecular dynamics study of the pores formed byEscherichia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoy1leoylphosphatidylcholine bilayer (在完全水合的掠櫚酰油酰磷脂酰膽堿雙層中由大腸桿菌OmpF孔蛋白形成的孔的分子動力學(xué)研究).Biophys.J.1998，74 (6)，2786-2801)。
[0014]因為多種細菌對醫(yī)院和社區(qū)設(shè)施中的市售抗生素的耐藥性增加，所以迫切需要開發(fā)新的和特別新穎的抗生素(參見 Bonhoeffer，S.;Lipsitch，M.；Levin, B.R.Evaluatingtreatment protocols to prevent antibiotic resistance (予頁防抗生素耐藥性的評價治療方案).Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A1997，94(22)，12106-12111 ;Wang，Y.C.；Lipsitchj M.Upgrading antibiotic use within a class:tradeoff between resistanceand treatment success (將抗生素的使用縮小到一類中:在耐藥性與治療成功之間的權(quán)衡).Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A2006，103 (25)，9655-9660 ；和，Payne, D.J.；Gwynn, Μ.N.;Holmes，D.J.；PomplianojD.L.Drugs for bad bugs: confronting the challengesof antibacterial discovery (對付病菌的藥物:正視抗細菌發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)).Nat.Rev.DrugDiscov.2007，6(1)，29-40)。
[0015]導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)感染的大約70%細菌菌株對最常用于治療這類感染的至少一種藥物具有耐藥性，并且25%細菌性肺炎病例已被證明對青霉素耐受(Todar，K.Todar’s Onlinetextbook of Bacteriology，htttp://www.textbookofbacteriology.net/)。近來，新批準的抗生素數(shù)量已經(jīng)急劇下降，在過去2年中僅有2種新的實體獲批。
[0016]有一些抗生素可用，它們已經(jīng)成功針對MRSA(參見Peiry，C.Μ.；Jarvis，B.Linezol id: a review of their use in the management of seriousGram-positive infections (利奈唑胺:其用于嚴重革蘭氏陽性感染控制的綜述).Drugs2001,61 (4),525-551 ；Peterson,L.R.A review of tigecycline—thefirst glycylcycline (替加環(huán)素(Tigecycline)—第一種甘氨酰四環(huán)素的綜述).Int.J.Antimicrob.Agents2008, 32Suppl4, S215-S222 ；Chu,D.T.Recent developmentsin macrolides and ketolides (大環(huán)內(nèi)酯類和 ketolides 的新進展).Curr.0pin.Microbiol.1999, 2(5), 467-474 ；Kahne,D.；Leimkuhler,C.；Lu,ff.；ffalsh,C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics (糖肽和脂肪糖肽類抗生素).Chem.Rev.2005，105 (2)，425-448 ;和，Zhanel, G.G.；Lam, A.；Schweizer, F.；Thomson, K.；ffalkty, A.；Rubinstein, E.；Gin, A.S.；Hoban, D.J.；Noreddin, A.M.；Karlowsky,J.A.Ceftobiprole: a review of a broad—spectrum andanti—MRSAcephalosporin (Ceftobiprole: 一種廣譜的和抗 MRSA 的頭孢菌素的綜述).Am.J.Clin.Dermatol.2008，9 (4)，245-254)，但是尚無新的在臨床上獲批的靶向革蘭氏陰性菌的藥物。[0017]喹諾酮類已被證明在臨床上高度有效，但部分地因為有效的第二代喹諾酮類(例如，環(huán)丙沙星)的普遍使用，這些當前的藥物的寬范圍的部署損害了它們的未來長期利用。喹諾酮耐藥性在醫(yī)院和社區(qū)兩者中都已普遍上升。因此，希望靶向MDR革蘭氏陰性病原菌的新藥物能有助于解決這一重要的、卻未滿足的醫(yī)學(xué)需求(參見Talbot，G.H.；Bradley, J.；Edwards, J.E., Jr.；Gilbert, D.；Scheld, M.；Bartlett, J.G.Bad bugs needdrugs:an update on the development pipeline from the Antimicrobial AvailabilityTask Force of the Infectious Diseases Society ofAmerica(病菌需要藥物:對于來自美國感染性疾病學(xué)會的抗微生物可用性工作組的開發(fā)管道的更新).Clin.1nfect.Dis.2006，42 (5)，657-668 ;和，Rice, L.B.TaskForce (在抗細菌治療中的未能滿足的醫(yī)學(xué)需求).Biochem.Pharmacol.2006, 71 (7), 991-995)。
[0018]隨著對市售抗生素耐藥性的持續(xù)增加，以及制藥行業(yè)已經(jīng)不容易提供新的抗細菌藥，新的抗生素和抗細菌劑的可用性對于克服先有的和迅速增長的耐藥性而言是必不可少的。作為有效的單一療法，需要對大腸桿菌(E.coli)和鮑氏不動桿菌(A.baumannii)病原菌的MDR菌株以及非常關(guān)心的其它細菌菌株(包括可能用作生物恐怖試劑的那些)具有活性的新的化合物。不同于現(xiàn)有DNA合成抑制劑的新化合物以及具有附加或協(xié)同活性的抗細菌和抗生素藥物聯(lián)用(包括與現(xiàn)有喹諾酮抗生素的聯(lián)用)的新療法，將使針對在機理上已證實的靶標的已證明的抗細菌劑的更長臨床壽命成為可能。因此，這樣的化合物和療法的可用性將提供顯著的現(xiàn)在和未來人類健康益處，并對用于控制未來多年的困難的細菌感染的若干前沿具有高度的成功可能性。
[0019]用作抗細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑的、具有革蘭氏陰性活性的基于6-甲氧基喹啉的化合物已由 Glaxo-SmithKline、Johnson&Johnson 和 Novexel 報道。Achillion 和 Rib_xPharmaceuticals也分別報道了異噻唑并喹諾酮和喹諾酮(delaf1xacin),其具有針對耐藥的革蘭氏陽性菌株(包括MRSA)的活性。文獻中的其它實例包括AM-1954(Kyorin)、DC-159a 和 DX-619 (Diaiichi)、JNJ-Q2 (Johnson&Johnson)、WQ-3813 (Wakunaga)。然而，所有這些化合物都衍生自喹諾酮部分。Pfizer、Astra Zeneca、Achaogen和Targanta進一步描述了基于喹諾酮的化合物，其具有擴大的活性譜，尤其是針對革蘭氏陽性菌株。目前，針對新喹諾酮抗生素，已調(diào)查了 2005至2010年的文獻(參見Wiles, J.A.；Bradbury, B.J.；Pucci, M.J.New quinolone antibiotics:a survey of the literaturefrom2005to2010 (新的喹諾酮抗生素:2005-2010 年文獻縱覽).Expert Opin.Ther.Patents, 2010, 20(10), 1295-1319),包括由 AstraZeneca、Vertex Pharmaceuticals 和Pfizer所開發(fā)的化合物,其作用于酶的旋轉(zhuǎn)酶B亞基。
[0020]盡管基于喹諾酮的藥物的可用性，但是對這類藥物的先有的和迅速增長的耐受性需要新的抗生素和抗細菌藥物的可用性。然而，DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV這兩種酶之間序列同一性的高度保守，為具有針對這些靶標的廣譜活性的非-喹諾酮抑制劑的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)不斷提供了機會。本描述涉及對野生型和MDR細菌具有活性的化合物。本描述還涉及對喹諾酮-耐藥的革蘭氏陰性菌株(包括MDR菌株)具有活性以及對MDR耐藥的革蘭氏陽性病原菌(包括MRSA菌株)具有抗細菌活性的化合物。本描述還涉及與人拓撲異構(gòu)酶II酶抑制相比，在細菌拓撲異構(gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶酶抑制之間具有選擇性的化合物。本描述進一步涉及可與已知抗細菌藥物組合以提供附加或協(xié)同活性的化合物，從而使得用于治療革蘭氏陰性(尤其是MDR菌株)和革蘭氏陽性感染的組合產(chǎn)品的開發(fā)成為可能。
[0021]本文提及的所有其它文件都通過引用結(jié)合到本申請中，正如本文完全闡明。
[0022]概述
[0023]本描述涉及下式(I)化合物及其形式及其組合物:
[0024]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其形式:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為 選自萘基的芳基； 選自以下的雜環(huán)基:二氫吲哚基、I, 2，3，4-四氫喹啉基、3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪基、2，3-二氫苯并[d]噁唑基、2，3，4，9-四氫-1H-咔唑基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪基、6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2_a]吲哚基、2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚基、2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3_b]吲哚基、1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚基和2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚基；和， 選自以下的雜芳基:1H-噴哚基、IH-吲唑基、2H-吲唑基、噴嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噁唑基、喹啉基、喹喔啉基、9H-咔唑基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[I, 5-a]吡嗪基、[I, 2，4] 三唑并[I, 5_a]吡啶基、[I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、IH-苯并[d]咪唑基、IH-吡咯并[2，3_c]吡啶基、6H-噻吩并[2，3-b]吡咯基和IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為氫、氰基、C1^8烷基、鹵代-CV8烷基、羥基-CV8烷基、甲酰基-Cm烷基、C1^8烷氧基-Ci_8烷基、C1^8烷氧基、C2_8烯基、C2_8炔基、羧基、C3_14環(huán)烷基、芳基或芳基-Cm烷基，其中芳基的每個實例任選被一個鹵素取代基取代； R3為氫、羥基、C1^8烷氧基、羧基或氨基； R4為氫或CV8烷基； R5為鹵素、氧代、氰基、CV8烷基、羥基-Cm烷基、Ci_8烷氧基、羧基、氨基-羰基、氨基、(V8烷基-氨基、((V8烷基)2-氨基、(c2_8烯基)2-氨基、氨基-C^8烷基、C1^8烷基-氨基-(V8烷基、(C1^8烷基)2-氨基-Cu烷基、C2_8烯基-氨基-Cm烷基、C2_8炔基-氨基-Cb烷基、鹵代-CV8烷基-氨基、鹵代-CV8烷基-氨基-Cb烷基、(羥基-Cb烷基，C1^8烷基)氨基、(Ci_8烷氧基-C^8烷基，C1^8烷基)-氨基-C^8烷基、((V8烷基)2-氨基-CV8烷基-氨基、[(Cu烷基)2-氨基-Cm烷基，C1^8烷基]氨基、氨基-Cu烷基-氨基-Cu烷基、Ci_8烷基-氨基-Cu烷基-氨基-Cb烷基、(C1^8烷基)2-氨基-Cb烷基-氨基-Cm烷基、[(Cu烷基)2-氨基-Cu烷基，C1^8烷基]氨基-Cu烷基或(Ci_8烷基-羰基，C1^8烷基)氨基-Cu烷基; R6為C3_14環(huán)烷基-氨基-C^8烷基 、(C3_14環(huán)烷基，C1^8烷基)氨基-C^8烷基、C3_14環(huán)烷基-Cm烷基-氨基-Cm烷基、芳基、芳基-氨基、(芳基，C1^8烷基)氨基、芳基-氨基-CV8烷基、芳基-Cp8烷基-氨基-CV8烷基、(芳基-Cp8烷基，C1^8烷基)氨基-Cp8烷基、(芳基-Cm烷基)2_氨基-CV8烷基、雜芳基、雜芳基-CV8烷基-氨基-Cm烷基、(雜芳基-CV8烷基，C1^8烷基)氨基-CV8烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-Cm烷基、雜環(huán)基-氨基-Cm烷基、(雜環(huán)基，C1^8烷基)氨基-Cp8烷基、(雜環(huán)基，C3_14環(huán)烷基-Cp8烷基)氨基-Cp8烷基、雜環(huán)基-Cp8烷基-氨基-Cp8烷基或(雜環(huán)基-氧基-Cp8烷基，C1^8烷基)氨基； 其中雜環(huán)基的每個實例任選被1、2或3個各自選自R7的取代基取代；和， 其中C3_14環(huán)烷基、芳基和雜芳基的每個實例任選被1、2或3個各自選自R8的取代基取代； R7為置氣基、鹵素、羥基、氧代、氰1基、CV8烷基、鹵代-(V8烷基、羥基_Ci_8烷基、C1^燒氧基-Cb烷基、C1^8烷氧基、羧基、C1^8烷基-羰基、C1^8烷氧基-羰基、氨基、C1^8烷基-氨基、((V8烷基)2-氨基、氨基-C^8烷基、CV8烷基-氨基-C^8烷基、((V8烷基)2-氨基-CV8烷基、[(Cu烷基)2-氨基-Cm烷基，C1^8烷基]氨基-Cu烷基(Cu烷基)2-氨基-羰基、CV8烷基-羰基-氨基、(羧基-Cm烷基，CV8烷基)氨基-羰基-氨基、C3_14環(huán)烷基、C3_14環(huán)烷基-氨基、芳基、芳基-Cm烷基、芳基-氨基、(芳基，Ci_8烷基)氨基、芳基-Cm烷基-氨基、(芳基-Cu烷基，CV8烷基)氨基、(芳基-Cm烷基)2-氨基、芳基-Cu烷基-氨基-Cu烷基、(芳基-Cu烷基，CV8烷基)氨基-Cm烷基、(芳基-Cu烷基)2_氨基-Cm烷基、芳基-氨基-Cm烷基、芳基-Cm烷氧基、芳基-Cm烷氧基-羰基-氨基、雜芳基、雜芳基-CV8烷基-氨基-CV8烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-Cm烷基、雜環(huán)基-氨基-CV8烷基或雜環(huán)基-氧基；其中C3_14環(huán)烷基的每個實例任選被I個選自R9的取代基取代； 其中芳基的每個實例任選被1個選自Rltl的取代基取代；和， 其中雜環(huán)基和雜芳基的每個實例任選被I個選自R11的取代基取代； R8為Cp8烷基； R9為氨基、((V8烷基)2_氨基或芳基-Cm烷基-氨基； Rici為鹵素;和， Rn為Cp8烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為選自甲基、乙基、丙基或異丙基的Ci_8烷基；選自羥基-甲基、羥基-乙基或羥基-丙基的羥基-Cu烷基；選自甲?；谆?、甲酰基乙基或甲?；募柞；?Cu烷基；選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的C3_14環(huán)烷基；選自苯基的芳基；和，選自芐基的芳基-Ci_8烷基； R3為選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的Q_8烷氧基；或，選自甲基-SO2-氨基、乙基-SO2-氨基、丙基-SO2-氨基或異丙基-SO2-氨基的Ci_8烷基-SO2-氨基；和， R4為選自甲基、乙基、丙基或異丙基的CV8烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為 C3-H環(huán)烷基-氨基-Cu烷基，其中c3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； (c3_14環(huán)烷基，CV8烷基)氨基-Cm烷基，其中C3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基; C3-H環(huán)烷基-Cm烷基-氨基-Cm烷基，其中C3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；芳基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷氧基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基，其中芳基選自苯基； (芳基，Cp8烷基)氨基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷基-氨基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基，Cp8烷基)氨基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基)2-氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； 雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、噻唑基、1H-1, 2，3-三唑基、IH-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基； 雜芳基-Cu烷基-氨基-Cm烷基，其中雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； (雜芳基-Cm烷基，CV8烷基)氨基-CV8烷基，其中雜芳基選自吡啶-3-基或吡啶-4-基； 雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷基、2，5- 二氫-1H-吡咯基、二氫-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、1，2，3,6-四氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、3，4-二氫異喹啉-(IH)-基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、六氫吡咯并[3，4-b] [I, 4]噁嗪-(2H)-基、(4aR, 7aS)_六氫 吡咯 并[3，4-b] [I, 4]噁嗪-(4aH)_基、(順)_八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氫吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR, 6aS)-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、，5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)-六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR，6aR)-六氫環(huán)戊二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR，4R，6aS)_ 六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4S，6aS)-六氫環(huán)戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)_六氫環(huán)戍二烯并[c]吡咯-2(1H)_基、I, 3- 二氧-2H-異Π引噪基、八氧-2H-異Π引噪基、(3aS) -1, 3, 3a, 4, 5, 6-六氧-2H-異Π引噪基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氫-2H-異 B引哚基、(3aR，4R, 7aS)_八氫-2H-異吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(IR, 5S, 6s) -3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(順，順)_3_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(IS, 5R, 6R) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、(IS, 5R, 6S) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基、2，6- 二氮雜螺[3.3]庚烷基、2，5- 二氮雜螺[3.4]辛烷基、2，6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基或2，8- 二氮雜螺[4.5]癸烷基； 雜環(huán)基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷基、2，5- 二氫-1H-吡咯基、二氫-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、3，4- 二氫異喹啉-(IH)-基、1，2，3,4-四氫異喹啉基、六氫吡咯并[3，4-b] [1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR, 7aS)_六氫吡咯并[3，4-b] [I, 4]噁嗪-(4aH)-基、(順)_八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氫吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR, 6aS)-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)-六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR，6aR)-六氫環(huán)戊二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR，4R，6aS)_ 六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4S，6aS)-六氫環(huán)戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)_六氫環(huán)戍二烯并[c]吡咯-2(1H)_基、1,3- 二氧-2H-異Π引噪基、八氧-2H-異Π引噪基、(3aS) -1, 3, 3a, 4, 5, 6-六氧-2H-異Π引噪基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氫-2H-異B引哚基、(3aR，4R, 7aS)_八氫-2H-異吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(IR, 5S, 6s) -3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(順，順)_3_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(IS, 5R, 6R) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、(IS, 5R, 6S) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基、2，6- 二氮雜螺[3.3]庚烷基、2，5- 二氮雜螺[3.4]辛烷基、2，6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基或2，8- 二氮雜螺[4.5]癸烷基； 雜環(huán)基-氨基-CV8烷基，其中雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷-1-基或哌啶-4-基； (雜環(huán)基，C^8烷基)氨基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自哌啶-3-基或哌啶-4-基； (雜環(huán)基，C3_14環(huán)烷基-Cm烷基)氨基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自哌啶-3-基或哌啶-4-基； 雜環(huán)基-CV8烷基-氨基-Cu烷基，其中雜環(huán)基選自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫-2H-吡喃-4-基；和 (雜環(huán)基_氧基-Cp8烷基，Cp8烷基)氨基，其選自四氫-2H-吡喃_2_基-氧基-Cp8烷基,C卜8烷基)氣基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為 雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基；和， 雜環(huán)基，其在每個實例中，當存在時，選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷基、2，5- 二氫-1H-吡咯基、二氫-1H-咪唑基、1，4，5,6-四氫嘧啶基、1，2，3,6-四氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、二氫吲哚基、2，3- 二氫苯并[d]噁唑基、3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪基、3，4- 二氫異喹啉-(IH)-基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3,4-四氫喹喔啉基、六氫吡咯并[3，4_b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR，7aS)_ 六氫吡咯并[3，4_b] [1，4]噁嗪-(4aH)-基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、(順)_八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯 -(IH)-基、(3aR，6aR)_ 六氫吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aS)_ 六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)_基、(4aR，7aR)-六氫-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶-(2H)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2，3，4，9-四氫-1H-咔唑基、1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚基、，2，3-二氫-1H-吡咯并[I, 2-a]吲哚基、(3aR, 6aR)-六氫環(huán)戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 4R, 6aS)_六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR, 4S, 6aS)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、I, 3- 二氫-2H-異吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、(3aS)-1, 3，3a, 4，5，6-六氫-2H-異吲哚基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、(3aR, 4R, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氫-2H-異吲哚基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(IR，5S, 6s) -3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(順，順)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、(1S，5R, 6R) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、(1S，5R, 6S) -3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、，5-氮雜螺[2.4]庚烷基、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷基、2，6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基或2，8- 二氮雜螺[4.5]癸烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為 雜芳基，其在每個實例中，當存在時，選自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；雜環(huán)基，其在每個實例中，當存在時，選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氫呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、嗎啉-4-基、1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-基、二氫-1H-咪唑-2-基、1，4，5,6-四氫嘧啶-2-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-4-基、3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6 (7H)-基、四氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H，7H，7aH)_ 基、(3aR，4R，6aS)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯 _2 (IH)-基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、(IR, 5S, 6s)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基或(IR, 5S, 6s)_3_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒 _6~ 基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為 C3-H環(huán)烷基，其中c3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基或環(huán)丁基； C3-H環(huán)烷基-氨基，其中c3_14環(huán)烷基選自環(huán)丙基； 芳基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基，其中芳基選自苯基； (芳基，Cp8烷基)氨基，其中芳基選自苯基； 芳基-Cu烷基-氨基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基，Cp8烷基)氨基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基)2_氨基，其中芳基選自苯基； 芳基-(V8烷基-氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cp8烷基，Cp8烷基)氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； (芳基-Cm烷基)2-氨基-CV8烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-氨基-(V8烷基，其中芳基選自苯基； 芳基-(V8烷氧基，其中芳基選自苯基；芳基-Cu烷氧基-羰基-氨基，其中芳基選自苯基； 雜芳基，其中雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1，2，3-三唑-1-基； 雜芳基-CV8烷基-氨基-Cm烷基，其中雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； 雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉-4-基； 雜環(huán)基-CV8烷基，其中雜環(huán)基選自吡咯烷-1-基； 雜環(huán)基-氨基-Cm烷基，其中雜環(huán)基選自(lR，5S，6s)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒~6~基;和， 雜環(huán)基-氧基，其中雜環(huán)基選自四氫-2H-吡喃-2-基-氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物或其形式選自: 5-乙基-6-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1,2，3,4-四氫喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6- (4-甲基-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羥基-6- (4-甲基-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-7-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基二氫吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基二氫吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-6-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲酸6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸6-(2-( 二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(1- (2-羥乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-6-(1-(2-羥乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(1-((1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(1-((I, 3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6- (9-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(9-甲基-2，3,4, 9-四氫-1H-咔唑-6-基)-2-氧代_1，2_ 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-2-氧代-6-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)_1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-2-氧代-6- (1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-異丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸4-羥基-5-異丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-環(huán)丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸5-環(huán)丙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(1,2- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(1, 2- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(2-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6- (3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-(5-羧基-3-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3_c]吡啶-2-甲酸5-乙基-2-氧代-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)_1，2-二氫吡啶-3-甲酸6-(1,4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-2-氧代-6-(喹喔啉-6-基)-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(4-甲基-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪-7-基)_2_ 氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(3-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-2-氧代-6-(1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚_8_基)_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (R) -5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1Η-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸6-(3-氨基甲?；?1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(3-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(3- (( 二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(3- (( 二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(3- (( 二芐基氨基)甲`基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶_5_基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(4,5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_5_乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)_1Η_吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(2-(二甲氨基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1H-吲哚_5_基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(1,6- 二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(1, 6- 二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(6-氯-1-甲基-2-(嗎啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(6-氯-2- ((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(6-氯-2- ((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(1, 6- 二甲基-2-(嗎啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (( 二乙氨基)甲基)-1，6- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1，6- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(7-氟-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(7-氟-1-甲基-2-(嗎啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(1,7- 二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(1, 7-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((二乙氨基)甲基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(7-氟-1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(1,7- 二甲基-2-(嗎啉代甲基)`-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((二乙氨基)甲基)-1，7- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1，7- 二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((二甲氨基)甲基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(6-甲氧基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(6-甲氧基-1-甲基-2-(嗎啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3，4-二甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3，4-二甲酸 6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3，4-二甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((芐基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((2-苯基丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基乙氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基乙氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基丙基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基丙基氨`基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((吡啶-2-基甲氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((芐基(甲基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (( 二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (S)-6-(2-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (R)-5-乙基-6-(2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (R)-5-乙基-6-(2-((2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6(7Η)_基)甲基)_1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6- (1-甲基-2-((四氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6 (2H, 7H, 7aH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(嗎啉代甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((順-2，6-二甲基嗎啉代)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2 -((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (((IR, 5S, 6s) _6_ (二芐基氛基)_3_氣雜雙環(huán)[3.1.0]己燒-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((4-乙?；哙?1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(( (3aR，4R，7aS)-4-(芐基(甲基)氨基)_1H_ 異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_5_ 乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (((3aR, 4R, 6aS) ~4~ (二甲氨基)六氫環(huán)戍二烯并[c]吡咯_2 (IH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(((3aR,4R, 7aS)-4-(甲氨基)_1H_ 異吲噪-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)_ 基)甲基)-1H- Π引噪-5-基)-2-氧代-1，2- 二氧批啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R, 7aS)_4_(二甲氨基)-1H-異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)_基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(1-( 二甲氨基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚_7_基)_5_乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(1-(3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基)_2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-2-氧代-6-(1-(哌啶-1-基)-2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-嗎啉代-2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2- (1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(4-氟-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2- (2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (2- ( 二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(( 二乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(嗎啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2- (((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪_1_基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((25，61?)-2，6-二甲基嗎啉代)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((4-乙?；哙?1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (R)-5-乙基-6-(2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (S)-6-(2-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(2, 5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((四氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6 (2H, 7H, 7aH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((3- ( 二甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (S)-5-乙基-4-羥基-6-(2-((2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-( 二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (((IR, 5S, 6s) _6_ (二芐基氛基)_3_氣雜雙環(huán)[3.1.0]己燒-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6- (2- (((IR, 5S, 6s) -6- ( 二甲氨基)_3_ 氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷 _3_ 基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((IR，5S，6s)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷_6_基氨基)甲基)_1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((異丙基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((2-氟乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶 -3-甲酸 6-(2-((2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((2-(甲氨基)乙氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((2-氨基乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-(芐基(甲基)氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-((2-( 二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2- (((IR, 5S, 6s) -6-(甲氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((苯基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(2-((4, 4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-( 二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(1, 4’ - 二哌啶-1’ -基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 (S)-6-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2- ((4-羥基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2- ((3-羥基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((4-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (S)-5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((3-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4 -羥基-6-(1-甲基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((2-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((甲基(哌啶-3-基)氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((哌啶-4-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((環(huán)丙基甲基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((環(huán)丙基甲基)(哌啶-3-基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (S)-5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((2-((苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)_1Η_吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)_1Η_吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((3-( 二甲基氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-((3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (R) -5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1, I, 1-三氟丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 (S)-5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1, I, 1-三氟丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- ((I, 3- 二氟丙烷-2-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1-甲基環(huán)丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((3aR，4R，6aS)-4-氨基六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)_1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (((3a R, 4R, 6aS) ~4~ (二甲氨基)六氫環(huán)戍二烯并[c]吡咯_2 (IH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR, 4R, 7aS)_4_(二甲氨基)-1H-異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)_基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-( ( (3aR，4R，7aS)-4-(芐基(甲基)氨基)_1H_ 異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基 ~4~ 羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((3aR，4R，6aS)-4-( 二芐基氨基)六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(((3aR,4R, 7aS)-4-(甲氨基)_1Η_ 異吲噪-2 (3Η, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)_ 基)甲基)-1H- Π引噪-5-基)-2-氧代-1，2- 二氧批啶-3-甲酸 6-(2-(((3aR，4R，7aS)-4-(二芐基氨基)_1Η_ 異吲哚-2 (3Η, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸
6-(2- (((3aR, 4R, 7aS) -4-氨基-1H-異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((3aR，5r，6aS)-5-( 二甲氨基)六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯_2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((3aR，5r，6aS)-5-( 二芐基氨基)六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯_2 (IH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((3aR，5r，6aS)-5-氨基六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯_2(1H)-基)甲基)_1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6- (2- (((3aR, 5r, 6aS) _5_ (芐基(甲基)氨基)六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2 (IH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(((3aR，5r，6aS)-5-(甲氨基)六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2 (IH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2- ((4-甲氧基芐基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((4-氟芐基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2- ((2-甲氧基芐基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((3-甲基芐基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((2-甲基芐基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2- ((3-甲氧基芐基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸` 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((4-甲基芐基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((3-氟芐基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((2-氟芐基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((環(huán)庚基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((2-( 二甲氨基)乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(((2-( 二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2_a]叼丨哚-7-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6- (1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)_1Η_吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (2- (二甲氨基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((環(huán)丙基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(( 二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((環(huán)丙基甲氨基) 甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(( 二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-異丙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-異丙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-異丙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((環(huán)丙基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-異丙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-環(huán)丙基-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-環(huán)丙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-環(huán)丙基-6-(2-((環(huán)丙基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-氨基-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-氨基-6-(2-(( 二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-氨基-5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-氨基-6-(2-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(( 丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((戊基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2- ((己基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((庚基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((辛基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((壬基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-烯丙基-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((二甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-5-丙基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6- (2- ((2-甲氧基乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((2-氨基乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((2-(甲氨基)乙氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((2-( 二甲氨基)乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸4-羥基-6- (2- ((1-甲氧基丙烷-2-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)_5_甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((仲丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(2-((異丙基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(2-((1-羥基丙烷-2-基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(2-((2-羥乙基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((丙基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(2-((異丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((環(huán)丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((環(huán)丙基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸` 4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((1-甲基環(huán)丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(( 二乙氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶_3_甲酸 6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(3-氰基-2- ( 二甲氨基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(3-氰基-2-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6_(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸5-乙基-6-(3-氟-1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(3-氟-2-((異丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(4-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(4-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (4-羥基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶_3_甲酸 4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-乙烯基-1,2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸
5-氯-4-羥基-6-( 1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-乙氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(5-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(6-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(5-丙基-1H-吲哚-2-基)_1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(6-丙基-1H-吲哚-2-基)_1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(5-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(6-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1Η-吲唑-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1Η-吲唑-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸4-羥基-5-甲基-6-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(1Η-吲唑-5-基)-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(1Η-吲唑-6-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(4-(二甲氨基)-6-甲基吡唑并[l，5-a]吡嗪_2_基)_5_乙基_4_羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(6-甲基-4-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]吡嗪_2_基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氧代-1, 2- 二氫吡啶_3_甲酸4-羥基-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(5-乙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲`酸 5-乙基-6- (6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-5-丙基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (1-甲基-6-丙基-1H-吲哚-2-基)~2~氧代-1，2- 二氫吡啶_3_甲酸 5-乙基-6-(5-氟-1，6- 二甲基-1H-吲哚-2-基)_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6- (2-(乙基(甲基)氨基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-(甲基(丙基)氨基)_2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚-7-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1Η-吲哚-6-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(1Η-吲哚-6-基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-6-(1Η-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸4-羥基-5-甲基-2-氧代-6-(2-氧代二氫吲哚-5-基)-1，2-二氫吡啶-3-甲酸6-(6- ( 二甲氨基)萘-2-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-甲基吲嗪-6-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6- (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸4-羥基-5-甲基-2-氧代-6- (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 6-(9H-咔唑-2-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 4-羥基-5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)_1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1，2- 二氫吡啶_3_甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(1- (4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(1- (3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(1- (4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚-7-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-(羥基)-6-(2-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚-7-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6- (2-乙基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(2-丙基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6-(2-異丙基_2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6-(2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3_b]吲哚-7-基)-1, 2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-6- (2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-基)_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-6-(2-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸 6-(2- (4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代_1，2- 二氫吡啶-3-甲酸 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6- (2-苯基-1H-吲哚-5-基)-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸，和 5-乙基-4-羥基-2-氧代-6- (2- (4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)_1，2- 二氫吡啶-3-甲酸； 其中所述化合物的形式選自游離酸、游離堿、鹽、水合物、溶劑合物、包合物、同位素體、外消旋體、對映體、非對映體、立體異構(gòu)體、多晶型物或其互變異構(gòu)體形式。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物或其形式選自: 6-([1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基)_5_乙基_2_氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽6-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)_5_乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽5-乙基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-2-氧代-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基)-1，2-二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-2-氧代-6-(2-(哌啶-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基)-1，2-二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 6-(2-((二乙氨基)甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲 酸鹽酸鹽 6-(5-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯_2_基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (R) -5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 ⑶-5-乙基-6- (1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽5-乙基-6- (1-甲基-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)~2~氧代-1，2-二氫吡啶_3_甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2- (2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)丁基(甲基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-(((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨 基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)戊基(甲基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)丙基(甲基)氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸鹽酸鹽6-(2-((芐基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (R) -5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2- ((1-苯基乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (S) -5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2- ((1-苯基乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((2-苯基丙烷-2-基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((芐基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((吡啶-2-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((吡啶-3-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((吡啶-4-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)己基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)丙基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽`` 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1-(吡啶-4-基)乙氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)丙基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)戊基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-6-(2-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-(((1-甲基哌啶-3-基)甲氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)丁基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((((1-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)丁基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)戊基甲氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((新戊基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 6-(2- ((I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((2-甲基環(huán)丙基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((環(huán)己基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((烯丙基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽` 6-(2-((氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)甲基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基_4_羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1-甲基環(huán)丁基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(1-甲基-2-((丙-2-炔基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚_7_基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚-7-基)_5_乙基_4_羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(7-(甲氨基)_6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2_a]吲哚_2_基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 4-羥基-5-甲基-6-(2-(甲氨基)_2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚_7_基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-4-羥基-6-(2-(甲氨基)_2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚_7_基)_2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽6-(2-( 二甲氨基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚_7_基)-4-羥基-5-甲基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-( 二甲氨基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚_7_基)_5_乙基_4_羥基_2_氧代_1，2- 二氧吡唳-3-甲酸鹽酸鹽 6-(順-2-(氨基甲基)-1-(甲氨基)_2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 6_(反-7-氨基-9-(甲氨基)-6，7，8，9_四氫吡啶并[1，2_a]吲哚-2-基)_5_乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸二鹽酸鹽 6-(2- (( 二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 5-乙基-6-(2-((乙氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 6-(2-((仲丁基氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽，和 6-(2-((乙氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽； 其中所述化合物的形式選自游離酸、游離堿、水合物、溶劑合物、包合物、同位素體、外消旋體、對映體、非對映體、立體異構(gòu)體、多晶型物或其互變異構(gòu)體形式。
11.在有需要的受試者中 治療或改善細菌感染的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1的化合物給予所述受試者。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述細菌感染是由革蘭氏陰性或革蘭氏陽性種類的細菌所致。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述細菌感染是由多重耐藥性革蘭氏陰性或革蘭氏陽性種類的細菌所致。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述細菌感染是由選自以下的門的細菌所致:酸桿菌門(Acidobacteria);放線菌門(Actinobacteria);產(chǎn)水菌門(Aquificae);擬桿菌門(Bacteroidetes) ；Caldiserica ;衣原體門(Chlamydiae)；綠菌門(Chlorobi)；綠彎菌門(Chloroflexi);產(chǎn)金菌門(Chrysiogenetes);藍細菌門(Cyanobacteria)；脫鐵桿菌門(Deferribacteres);異常球菌_棲熱菌門(Deinococcus-Thermus)；網(wǎng)團菌門(Dictyoglomi) ；Elusimicrobia ；纖維桿菌門(Fibrobacteres);厚壁菌門(Firmicutes);梭桿菌門(Fusobacteria);芽單胞菌門(Gemmatimonadetes);黏膠球形菌門(Lentisphaerae);硝化螺旋菌門(Nitrospira);浮霉菌門(Planctomycetes);變形菌門(Proteobacteria);螺旋體門(Spirochaetes);互養(yǎng)菌門(Synergistetes);軟壁菌門(Tenericutes);厚壁菌門(Firmicutes);熱脫硫桿菌門(Thermodesulfobacteria);熱微菌門(Thermomicrobia);熱袍菌門(Thermotogae);或撫微菌門(Verrucomicrobia)。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述細菌感染是由選自以下門的細菌所致:變形菌門、螺旋體門、擬桿菌門、衣原體門、厚壁菌門或放線菌門。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述細菌感染是由選自以下的細菌種類所致:鮑曼不動桿菌{Acinetobacter Aaaa a/wii)、炭疽芽抱桿菌(Bacillus afliAracis)、枯草芽抱桿菌(Bacillus、腸桿菌 i^nterobacter spp.)、|^腸球菌{Enterococcusfaecal is)(βη terococcus faecal is)(βη terococcus faecium) >腸桿菌{Escherichia co7i)、土拉弗朗西斯菌ifrmcisolla iwJareflsis)、流感嗜血桿菌 Qiaemophilus i/?/7Weflzae)、肺炎克雷伯氏菌{Klebsiella /7/7<9tt?9/?ia<9)、卡他莫拉菌(Μοr3χθ113 catarrhal is)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、奈瑟氏菌(J^eisseria spp.)、銅綠假單胞菌(PsGudomorms aerwgifliosa)、志賀氏菌{Shigellaspp.)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aureus)、釀胺鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎鏈球菌 iStreptococcus pneumoniae)和鼠疫耶爾森氏菌{Yersiniapest is)。
17.權(quán)利要求11的方法，其中權(quán)利要求1的化合物或其形式的有效量范圍為大約0.001mg/Kg/ 天至大約 500 mg/Kg/ 天。
18.—種藥物組合物，包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的有效量的權(quán)利要求1的化合物或其形式。
19.一種組合療法，包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其形式和有效量的抗生素或抗細菌藥。
20.權(quán)利要求19的組合療法，其中所述藥物選自以下的一種或多種:環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、諾氟沙星或氧氟沙星。
21.權(quán)利要求19的組合療法，其中所述藥物選自以下的一種或多種:阿米卡星、阿莫西林、氨芐西林、胂凡納明、阿奇霉素、阿洛西林、安曲南、桿菌肽、卷曲霉素、羧芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉維酸鹽、氯林可霉素、氯法齊名、氯唑西林、粘菌素、環(huán)絲氨酸、達福普丁、氨苯砜、達托霉素、雙氯西林、地紅霉素、多尼培南、強力霉素、紅霉素、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、慶大霉素、亞胺培南、異煙肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯碳頭孢、磺胺米隆、美羅培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四環(huán)素、莫匹羅星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、土霉素、巴龍霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、利福噴汀、利福昔明、羅紅霉素、磺胺嘧啶銀鹽、壯觀霉素、鏈霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲異噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、三唑巴坦、替考拉寧、替拉萬星(Telavancin)、泰利霉素、替莫西林、四環(huán)素、甲砜氯霉素、替卡西林、替加環(huán)素、替硝唑、妥布霉素、甲氧節(jié)啶、醋竹桃霉素或萬古霉素。
【文檔編號】A01N43/40GK103889224SQ201280051906
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月29日
【發(fā)明者】A.布蘭斯特倫, V.P.V.N.喬斯于拉, M.A.阿諾, A.I.格拉斯于托, G.卡普, J.王, J.D.貝爾德, G.陳, O.金茲伯格, J.納蘭斯?jié)h, S.佩迪, H.齊, S.W.史密斯, M.G.沃爾, T.楊, N.張, X.張 申請人:Ptc醫(yī)療公司