治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元缺失的組織蛋白酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用組織蛋白酶S抑制劑和用作為組織蛋白酶S抑制劑的式I化合物治療CNS紊亂、疾病和損傷的方法，特別是神經(jīng)退行性病癥。本發(fā)明涉及包含這些化合物以便治療CNS紊亂的藥物組合物。
【專利說明】治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元缺失的組織蛋白酶抑制劑
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年6月17日提交的美國臨時申請第61/498，486號的優(yōu)先權(quán)，上述申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0003]聯(lián)邦資助研發(fā)下作出的發(fā)明的權(quán)屬聲明
[0004]不適用
[0005]引用以光盤形式提交的“序列表”、表格或計算機程序附件
[0006]不適用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0007]本發(fā)明涉及作為半胱氨酸S抑制劑的化合物，所述的化合物具有良好的腦部穿透性(brain penetrat1n)。
【背景技術(shù)】
[0008]半胱氨酸蛋 白酶代表在酶的催化位點上具有半胱氨酸殘基的一類肽酶。半胱氨酸蛋白酶與蛋白的正常降解和加工相關(guān)。然而，半胱氨酸蛋白酶的異常活性，例如表達或活化增強所致，可導(dǎo)致病理性后果。就此而言，某些半胱氨酸蛋白酶與許多疾病狀態(tài)相關(guān)，包括炎癥、腫瘤侵襲、腎小球性腎炎、瘧疾，牙周病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。例如，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶B的水平上升以及該酶的再分布；由此提示該酶在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起作用。除此之外，組織蛋白酶B的活性也涉及一些疾病狀態(tài)，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，卡氏肺囊蟲，急性胰腺炎，氣道炎癥性疾病以及骨和關(guān)節(jié)疾病。
[0009]組織蛋白酶S涉及阿茲海默病以及一些自身免疫疾病，包括但并不限于，青少年發(fā)病型糖尿病，多發(fā)性硬化癥，尋常天皰瘡，格雷夫斯病，重癥肌無力，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)性疼痛，和橋本氏甲狀腺炎。
[0010]小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能是在腦中作為免疫細(xì)胞，其可以吞噬淀粉樣蛋白-β并參與到腦部炎癥過程。最近，對活的阿茲海默病模型小鼠的完整腦中的神經(jīng)元損失進行雙光子體內(nèi)成像揭示，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)元消失，其證據(jù)是所喪失的神經(jīng)元局部的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移速率和數(shù)量增加。敲除在神經(jīng)元-小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通信中至關(guān)重要的fractalkine/CX3CLl受體，CX3CR1防止了神經(jīng)元損失(見，F(xiàn)uhrmann等,Nature Neurosciencel3 (4):411-413 (2010))。在兩種阿茲海默病模型小鼠中，CX3CR1缺陷改變了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化并減少了淀粉樣蛋白沉積(見，Lee等，Am J Pathol.177 (5): 2549-62 (2010))?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦中 CatS mRNA 在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達，而在此處該酶對抗原呈遞和組織重構(gòu)中的胞內(nèi)和胞外蛋白轉(zhuǎn)換至關(guān)重要(Petanceska S，Canoll P,Devi LA, J B1l Chem271:4403 - 4409,7 (1996) ；Riese RJ,等,Immunity4:357 - 366 (1996))。在神經(jīng)兀損傷期間，CNS中的可溶性fractalkineCX3CL1通過體內(nèi)組織蛋白酶S的作用從其膜結(jié)合形式中得到釋放，而鞘內(nèi)給予Cat S抑制劑能破壞這種活化以及神經(jīng)元-膠質(zhì)通信(參見，Clark等，Proc Natl Acad Sci U SA.104 (25):10655-60(2007)和 Clark 等，J Neurosc1.27 ；29 (21):6945-54(2009)).[0011]考慮到與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和神經(jīng)元損失相關(guān)的CNS炎性疾病數(shù)量眾多，急需治療上述疾病的方法。本發(fā)明提供治療此類疾病的方法而滿足了這些和其它需求，所述方法施用在全身用藥后中樞活性的Cat S抑制劑。
[0012]發(fā)明概述
[0013]在各方面，本發(fā)明提供了一種減輕CNS疾病中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)性炎癥以及預(yù)防或減輕小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元損失的方法，所述方法對有此需要的對象全身性施用治療有效量的中樞活性組織蛋白酶S抑制劑。在一些實施方式中，所述的對象患有小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元損失相關(guān)的CNS疾病。在一些實施方式中，所述的疾病是帕金森病、阿爾茨海默病、術(shù)后認(rèn)知功能障礙、癡呆、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化，和中風(fēng)。在上述的任一實施方式中，本發(fā)明所用的組織蛋白酶S抑制劑為式(I)化合物:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種治療中樞系統(tǒng)中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥或神經(jīng)元損失的方法，所述方法包括對有此需要的對象全身性施用治療有效量的式I所示的組織蛋白酶S抑制劑:

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Y為CF2。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Y為S02。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物選自下組:
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Y為CF2且R1為環(huán)烷基烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物選自下組:
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物選自下組:
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物選自下組:
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R3芳基單元被以下取代基取代:F、CF3、*OCH30
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R3芳基單元為4-氟苯基、4-甲氧基苯基、或4-三氟甲氧基苯基。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R2為CF3。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R2為CHF2。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R2為CF2F3。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的神經(jīng)元損失是帕金森病，阿爾茨海默病，術(shù)后認(rèn)知功能障礙，或癡呆所致。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的神經(jīng)元損失是神經(jīng)退行性病癥所致。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的疾病選自構(gòu)成權(quán)利要求1的組，其中，所述的神經(jīng)元損失是腦外傷或腦震蕩所致。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的神經(jīng)元損失是由于暴露于神經(jīng)毒素，缺氧，中風(fēng)或腦灌注不足引起的。
18.一種治療CNS的神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括對有此需要的人對象施用治療有效量的式I化合物:
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述的疾病選自下組:帕金森病，阿爾茨海默病，術(shù)后認(rèn)知功能障礙，老年癡呆。
20.一種治療創(chuàng)傷性腦損傷或腦震蕩的方法，其特征在于，所述方法包括給需要所述治療的對象施用治療有效量的式I化合物:
21.一種治療腦部損傷的方法，所述的方法包括對需要所述治療的對象全身性施用治療有效量的式I化合物:
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述的損傷是神經(jīng)毒性損傷、外傷性損傷，或缺氧損傷。
23.如權(quán)利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物為
24.如權(quán)利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物為
25.如權(quán)利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物為
26.如權(quán)利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物為
【文檔編號】A01N55/02GK104039151SQ201280029920
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月17日
【發(fā)明者】R·布思 申請人:維羅貝股份有限公司