緩解神經(jīng)退行性疾病的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了通過(guò)給予動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病緩解量的褪黑素以緩解動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病的方法。通常而言，褪黑素給予的量為0.1ng/kg/天至約10mg/kg/天，或者約0.2ng/天至約3g/天。在優(yōu)選的方法中，所述褪黑素作為食品組合物的一部分給予。
【專(zhuān)利說(shuō)明】緩解神經(jīng)退行性疾病的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交互參考
[0002]本申請(qǐng)要求提交于2011年6月8日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/520332的優(yōu)先權(quán)，其公開(kāi)的內(nèi)容全文引入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]從廣義上講，本發(fā)明涉及緩解神經(jīng)退行性疾病的方法，更特別地講，本發(fā)明涉及采用褪黑素緩解動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]神經(jīng)退行性疾病與多種嚴(yán)重的并且致命的動(dòng)物疾病有關(guān)，例如阿爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓氏病。這些遲發(fā)性疾病與由毒蛋白所導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)聚集體的形成有關(guān)。一種目前流行的理論是，這些細(xì)胞質(zhì)毒性蛋白的聚集導(dǎo)致了神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)槎镜鞍踪|(zhì)能夠引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡。在這種情況下，神經(jīng)細(xì)胞顯然已經(jīng)失去了降解這些毒蛋白質(zhì)的能力。
[0005]胞漿蛋白的降解是由被稱為巨自噬的細(xì)胞過(guò)程所介導(dǎo)的，該過(guò)程也可以簡(jiǎn)單地稱為自噬。在神經(jīng)細(xì)胞中減少自噬會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。自噬的減少與ATG7基因或ATG5基因的缺陷有關(guān)，該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)在自噬中發(fā)揮重要的作用。
[0006]多種蛋白激酶已經(jīng)被證明能夠調(diào)節(jié)自噬。其中研究的最為透徹的是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞存活、蛋白質(zhì)合成和轉(zhuǎn)錄。mTOR屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)的激酶蛋白家族。當(dāng)以滅活或去磷酸化形式存在時(shí)，mTOR能夠激活自噬信號(hào)通路。US7052870公開(kāi)了用于調(diào)節(jié)mTOR通路的方法。
[0007]調(diào)節(jié)自噬的方法是已知的。雷帕霉素能夠特異性地抑制mTOR，這使得自噬信號(hào)通路能夠被誘導(dǎo)引發(fā)。然而，長(zhǎng)期的雷帕霉素治療具有副作用，包括傷口愈合不良和免疫抑制。
[0008]因此，需要抑制mTOR表達(dá)、增加自噬并緩解動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病的新方法。
[0009]發(fā)明概述
[0010]因此，本發(fā)明的目的是提供緩解動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病的方法。
[0011]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供激活動(dòng)物自噬信號(hào)通路的方法。
[0012]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供抑制動(dòng)物mTOR表達(dá)的方法。
[0013]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供抑制動(dòng)物S6激酶表達(dá)的方法。
[0014]通過(guò)給予動(dòng)物褪黑素可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)這些或其它的目的，所述褪黑素的量應(yīng)當(dāng)足以緩解神經(jīng)退行性疾病、激活自噬信號(hào)通路、抑制mTOR的表達(dá)、抑制S6激酶的表達(dá)或其組合。通常而言，給予動(dòng)物的褪黑激素的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天，優(yōu)選約
0.5ng/kg/天至約5mg/kg/天,更優(yōu)選約lng/kg/天至約2mg/kg/天。
[0015]本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。[0016]發(fā)明詳述
[0017]定義[0018]術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退行性疾病”是指神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)或功能的漸進(jìn)性的喪失，包括神經(jīng)元死亡。
[0019]術(shù)語(yǔ)“褪黑素”是指5-甲氧基-N-乙?；芳捌渚哂信c-甲氧基-N-乙?；坊旧舷嗤纳锘钚缘难苌锘蝾?lèi)似物，還包括它們的體內(nèi)前體。該術(shù)語(yǔ)也是指在自噬信號(hào)通路上具有與5-甲氧基-N-乙?；坊旧舷嗤纳锘钚缘娜魏纹渌に?。
[0020]術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”是指可以受益于神經(jīng)退行性疾病緩解的任何動(dòng)物，包括人、鳥(niǎo)類(lèi)、牛、犬、馬、貓、hicrine、狼、鼠、羊或豬類(lèi)。
[0021]術(shù)語(yǔ)“寵物”是指家養(yǎng)動(dòng)物，如狗、貓、鳥(niǎo)、兔、豚鼠、豬、雪貂、倉(cāng)鼠、小鼠、沙鼠、樂(lè)趣馬(pleasure horses)、牛、山羊、綿羊、驢、豬以及人類(lèi)由于陪伴、娛樂(lè)、精神支持、外向顯示和人類(lèi)需要與其他物種的動(dòng)物分享的所有其他功能所保持的外來(lái)物種。
[0022]術(shù)語(yǔ)“ng/kg”是指每公斤動(dòng)物體重所對(duì)應(yīng)的納克數(shù)。
[0023]術(shù)語(yǔ)“mg/kg”是指每公斤動(dòng)物體重所對(duì)應(yīng)的毫克數(shù)。
[0024]術(shù)語(yǔ)“膳食補(bǔ)充劑”是指除了正常動(dòng)物飲食外意欲攝取的產(chǎn)品。膳食補(bǔ)充劑可以是任何形式，例如固體、液體、凝膠、片劑、膠囊劑、粉劑等。優(yōu)選它們以方便的劑型提供。在一些實(shí)施方案中，它們以散裝零售包裝的形式提供，例如散裝粉末、液體、凝膠或油。在其它實(shí)施方案中，補(bǔ)充劑以包含在其它食品中的批量形式提供，如小吃、零食、補(bǔ)充食品棒、飲料
坐寸ο
[0025]在本文中，范圍采用簡(jiǎn)寫(xiě)形式，以避免必須列出和描述該范圍內(nèi)的每一個(gè)和所有的值。在適當(dāng)情況下，可以選擇范圍內(nèi)的任何適當(dāng)?shù)闹底鳛樯舷拗怠⑾孪拗祷蛟摲秶亩它c(diǎn)值。
[0026]除非上下文另有明確規(guī)定，否則本文所使用的詞語(yǔ)的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)，反之亦然。因此，提及的“一”，“一個(gè)”和“該”通常包括各術(shù)語(yǔ)的復(fù)數(shù)形式。例如，提及“一種化合物，，或“一種方法”包括多種這樣的“化合物”或“方法”。同樣，詞語(yǔ)“包括”、“包含”和“含有”應(yīng)當(dāng)是非排他性的，而不是唯一的。同樣，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”和“或”都應(yīng)該被解釋為包括性的，除非這樣的用法結(jié)構(gòu)與上下文的內(nèi)容明顯相矛盾。
[0027]術(shù)語(yǔ)“包括”或“含有”應(yīng)當(dāng)包括術(shù)語(yǔ)“基本上由...組成”和“由...組成”所涵
蓋的實(shí)施方案。同樣，術(shù)語(yǔ)“基本上由......組成”應(yīng)當(dāng)包括術(shù)語(yǔ)“由...組成”所涵蓋的
實(shí)施方案。
[0028]本文所公開(kāi)的方法和組合物以及其它改進(jìn)方案不限于本文所述的特定方法、方案和試劑，因?yàn)檎绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，它們可能會(huì)發(fā)生變化。另外，本文所使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方案的目的，而并非意欲限制或者限制所公開(kāi)或要求保護(hù)的范圍。
[0029]除非另有說(shuō)明，否則本文所使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)、本領(lǐng)域的術(shù)語(yǔ)以及縮寫(xiě)詞均具有本發(fā)明領(lǐng)域或所述術(shù)語(yǔ)使用的領(lǐng)域的技術(shù)人員所通常理解的意義。雖然類(lèi)似于或等同于本文描述的任何組合物、方法、制品或其它手段或材料可以用于實(shí)施本發(fā)明，但優(yōu)選本文所述的組合物、方法、制品或其它手段或材料。
[0030]本文所引用或參考的所有的專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物、技術(shù)和/或?qū)W術(shù)文章和其他參考資料以其在法律允許的范圍內(nèi)的全部?jī)?nèi)容在本文中引用作為參考。這些參考文獻(xiàn)的討論僅僅旨在總結(jié)其中作出的結(jié)論。 申請(qǐng)人:并非要承認(rèn)任何此類(lèi)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物或參考文獻(xiàn)或其任何部分都是相關(guān)的、具有實(shí)質(zhì)性意義的或者屬于現(xiàn)有技術(shù)。 申請(qǐng)人:特別保留對(duì)于此類(lèi)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物和其他參考文獻(xiàn)作為具有相關(guān)性、具有實(shí)質(zhì)性意義或者屬于現(xiàn)有技術(shù)的任何斷言的準(zhǔn)確性和相關(guān)性進(jìn)行挑戰(zhàn)的權(quán)利。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0031]一方面，本發(fā)明提供了緩解動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病的方法。所述方法包括給予動(dòng)物緩解神經(jīng)退行性疾病量的褪黑素。[0032]另一方面，本發(fā)明提供了激活動(dòng)物自噬信號(hào)通路的方法。所述方法包括給予動(dòng)物自噬信號(hào)通路激活量的褪黑素。[0033]另一方面，本發(fā)明提供了在動(dòng)物中抑制mTOR表達(dá)的方法。所述方法包括給予動(dòng)物mTOR表達(dá)抑制量的褪黑素。[0034]另一方面，本發(fā)明提供了提供了在動(dòng)物中抑制S6激酶表達(dá)的方法。所述方法包括給予動(dòng)物S6激酶表達(dá)抑制量的褪黑素。[0035]另一方面，本發(fā)明提供了影響一或多種與動(dòng)物mTOR表達(dá)增加有關(guān)的病癥或疾病的方法。所述方法包括給予動(dòng)物病癥或疾病影響量的褪黑素。褪黑素可以用于影響任何與動(dòng)物mTOR表達(dá)增加有關(guān)的病癥或疾病，例如移植排斥、老化、年齡相關(guān)視網(wǎng)膜疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、視網(wǎng)膜病、癌癥、心血管疾病和糖尿病。通常而言，將褪黑激素給予動(dòng)物以降低mTOR的表達(dá)，從而以有益于動(dòng)物的方式影響疾病的狀態(tài)，例如，改善動(dòng)物的健康狀況、減輕病癥或疾病的嚴(yán)重程度或減輕疾病或病癥所能導(dǎo)致的癥狀。[0036]本發(fā)明基于下列基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn):褪黑素在動(dòng)物中對(duì)于下列一或多種情況有效:緩解神經(jīng)退行性疾病、激活自噬信號(hào)通路、抑制mTOR的表達(dá)或抑制S6激酶的表達(dá)。雖然不希望受任何理論的約束，但是 申請(qǐng)人:認(rèn)為褪黑素能夠影響mTOR和S6激酶的表達(dá)，調(diào)節(jié)此類(lèi)表達(dá)能夠激活神經(jīng)元中的自噬信號(hào)通路并且能夠緩解由于神經(jīng)元中毒蛋白積聚所導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病。[0037]對(duì)于本發(fā)明方法而言，將褪黑素以對(duì)于下列情況有效的量給予動(dòng)物:緩解神經(jīng)退行性疾病、激活自噬信號(hào)通路、抑制mTOR的表達(dá)、抑制S6激酶的表達(dá)、影響一或多種與mTOR表達(dá)增加有關(guān)的病癥或疾病或其組合。在各種實(shí)施方案中，給予動(dòng)物褪黑素的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天，優(yōu)選約0.5ng/kg/天至約5mg/kg/天，更優(yōu)選約lng/kg/天至約2mg/kg/天。在其它實(shí)施方案中，給予動(dòng)物的褪黑素的量為約0.2ng/天至約50mg/天，優(yōu)選約0.5ng/天至約20mg/天,更優(yōu)選約1ng/天至約10mg/天。在其它實(shí)施方案中，給予動(dòng)物的褪黑素的量為約0.05mg/天至約5mg/天,優(yōu)選約0.3mg/天至約3mg/天,更優(yōu)選約0.1mg/天至約Img/天。技術(shù)人員可以根據(jù)動(dòng)物的種屬、年齡、大小、體重、健康情況、疾病狀態(tài)等選擇給予動(dòng)物的褪黑素的量。[0038]褪黑素可以采用任何適當(dāng)?shù)姆椒ńo予，優(yōu)選口服。通常，褪黑素可以以膠囊、凝膠劑、片劑或其它適當(dāng)?shù)目诜┬偷男问浇o予。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，褪黑素可以作為可食用組合物的一部分給予，優(yōu)選食品組合物或膳食補(bǔ)充劑。在某些實(shí)施方案中，褪黑素作為寵物食品組合物的成分給予，優(yōu)選為犬科如狗或貓科如貓制備的食品組合物。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述食品組合物是為狗或貓配制的。在其它實(shí)施方案中，褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑給予。
[0039]對(duì)于口服給藥而言，褪黑素可以根據(jù)常規(guī)方法與可藥用賦形劑一起結(jié)合制成例如片劑或膠囊，所述賦形劑例如為粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羧甲基淀粉納)或潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行包衣?？诜o藥的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者它們可以為干產(chǎn)物，在使用前用水或其它適宜載體重構(gòu)。這種液體制劑可以通過(guò)常規(guī)方法采用藥學(xué)上可接受的添加劑制備，所述添加劑例如助懸劑(如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如，ationd oil、油性酯、乙醇或分餾植物油)和防腐劑(如甲基或丙基-對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸)。適當(dāng)?shù)脑挘撝苿┮部珊芯彌_鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑?？诜o藥制劑可以經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)嘏渲?，以使褪黑激素控制釋放。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，褪黑激素可以結(jié)合到片劑或膠囊劑中。
[0040]給予動(dòng)物的褪黑素可以是任何適合于給予動(dòng)物的褪黑素。褪黑素可以獲自任何適當(dāng)?shù)膩?lái)源，包括合成的或天然的。優(yōu)選的褪黑素來(lái)源是合成的褪黑素，例如在片劑、膠囊中和舌下片形式中。其它來(lái)源包括獲自天然來(lái)源的褪黑素，例如來(lái)源于藻類(lèi)、真菌和植物，如種子和核桃。褪黑素可以源自混合的褪黑素來(lái)源，包括天然的或合成的。對(duì)于可食用的組合物而言，褪黑素通常源自藻類(lèi)或其它天然成分，它可以作為可食用組合物例如寵物食品組合物的成分包含在內(nèi)。
[0041]另一方面，本發(fā)明提供了用于包含本發(fā)明褪黑素的包裝產(chǎn)品。該包裝產(chǎn)品包括至少一種適合于包含褪黑素的材料以及附著于該材料上的標(biāo)簽，它包括詞語(yǔ)、圖片、外觀設(shè)計(jì)、首字母縮略詞、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它圖案及其組合，該標(biāo)簽表明包裝產(chǎn)品含有用于下列情況的化合物:緩解神經(jīng)退行性 疾病、激活自噬信號(hào)通路、抑制mTOR的表達(dá)、抑制S6激酶的表達(dá)、影響一或多種與動(dòng)物mTOR表達(dá)增加有關(guān)的病癥或疾病或其組合。通常，此類(lèi)設(shè)計(jì)包括詞語(yǔ)“緩解神經(jīng)退行性疾病”或“激活自噬”或“抑制mTOR表達(dá)”或“抑制S6激酶表達(dá)”或“影響一或多種與mTOR表達(dá)增加有關(guān)的病癥或疾病”或“延緩老化”或印刷在材料商的相似表述。任何適合于包含褪黑素的包裝結(jié)構(gòu)和包裝材料均可以用于本發(fā)明，例如由紙、塑料、箔、金屬等制造的包、盒、藥囊、瓶、罐、袋等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述包裝產(chǎn)品還包含褪黑素。在各種實(shí)施方案中，所述包裝產(chǎn)品還包含至少一個(gè)視窗(window)，它使得無(wú)需打開(kāi)包裝產(chǎn)品即可以觀看到包裝內(nèi)容物。在某些實(shí)施方案中，所述視窗為包裝材料的透明部分。在另外的實(shí)施方案中，所述視窗為包裝材料的缺失部分。
[0042]另一方面，本發(fā)明提供了在體外神經(jīng)元中抑制mTOR或S6激酶表達(dá)的方法。所述方法包括將神經(jīng)元暴露于mTOR表達(dá)抑制量的或S6激酶表達(dá)抑制量的褪黑素。通常，將神經(jīng)元暴露于含有或不含血清的細(xì)胞培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基通常含有非常低水平的或者檢測(cè)不到水平的褪黑素。因此，將神經(jīng)元暴露于富含合成褪黑素或提取的或天然來(lái)源的褪黑素的介質(zhì)中能夠抑制mTOR或S6激酶的表達(dá)、誘導(dǎo)自噬過(guò)程或緩解神經(jīng)退行性疾病。
[0043]另一方面，本發(fā)明提供了在體外抑制細(xì)胞mTOR或S6激酶表達(dá)的方法。這些細(xì)胞包括但不限于獲自完整動(dòng)物的原代細(xì)胞、獲自建立的細(xì)胞系的細(xì)胞或者由一種類(lèi)型轉(zhuǎn)化為另一種類(lèi)型的細(xì)胞。所述方法包括將細(xì)胞暴露于mTOR表達(dá)抑制量的或S6激酶表達(dá)抑制量的褪黑素。通常，將細(xì)胞暴露于含有或不含血清的細(xì)胞培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基通常含有非常低水平的或者檢測(cè)不到水平的褪黑素。因此，將細(xì)胞暴露于富含合成褪黑素或提取的或天然來(lái)源的褪黑素的介質(zhì)中能夠抑制mTOR或S6激酶的表達(dá)、誘導(dǎo)自噬過(guò)程或緩解神經(jīng)退行性疾病。
實(shí)施例[0044]本發(fā)明可以通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，除非另有明確說(shuō)明，這些實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明的目的，并非用于限制本發(fā)明的范圍。
[0045]實(shí)施例1
[0046]細(xì)胞培養(yǎng)方法:市售Madin Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞獲自ATCC，作為永生化細(xì)胞的儲(chǔ)備混懸液。將MDCK細(xì)胞于37°C、95%的空氣/5%的CO2的氛圍中在Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含有10%胎牛血清和1%抗生素/抗微生物溶液(在DMEM中)。更換培養(yǎng)基并且采用含有0.05%胰蛋白酶的溶液每I 一 2天將細(xì)胞傳代一次。對(duì)于RNA提取而言，將細(xì)胞以50，000-60, 000個(gè)細(xì)胞/cm2的接種密度涂布于35_的盤(pán)中。接種后24小時(shí)，將培養(yǎng)基更換為對(duì)照培養(yǎng)基(在DMEM中)或?qū)嶒?yàn)培養(yǎng)基(在DMEM中+InM褪黑素)。分別于暴露于對(duì)照培養(yǎng)基或?qū)嶒?yàn)培養(yǎng)基后第1、3或5天收集細(xì)胞。在收集細(xì)胞的當(dāng)天更換其余盤(pán)中的培養(yǎng)基。
[0047]米用RNAlater RNA穩(wěn)定劑并且根據(jù)制造商的說(shuō)明(Ambion, Austin, Texas)自MDCK細(xì)胞裂解液收集總RNA。在培養(yǎng)基處理的第1、3和5天，通過(guò)半定量qPCR分析mTOR、S6激酶和TATA box結(jié)合蛋白基因的mRNA轉(zhuǎn)錄。TATA盒結(jié)合蛋白基因轉(zhuǎn)錄用于歸一化mTOR和S6激酶的表達(dá)，因?yàn)樗鼜V泛用作“管家”基因。
[0048]實(shí)施例2
[0049]重復(fù)實(shí)施例1的步驟。獲自實(shí)施例1和實(shí)施例2的數(shù)據(jù)如表1所示。
[0050]表1
[0051]
【權(quán)利要求】
1.在動(dòng)物中緩解神經(jīng)退行性疾病的方法，該方法包括給予動(dòng)物神經(jīng)退行性疾病緩解量的褪黑素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.2ng/天至約3g/天。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述褪黑素在可食用組合物中給予。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑給予。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述可食用組合物為食品組合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述食品組合物為人用或?qū)櫸锸称方M合物。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述食品組合物為犬科或貓科食品組合物。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述食品組合物為狗或貓的食品組合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述動(dòng)物為人類(lèi)或?qū)櫸铩?br> 11.權(quán)利要求10的方法，其中所述寵物為犬科或貓科動(dòng)物。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述寵物為狗或貓。
13.在動(dòng)物中激活自噬信號(hào)通路的方法，該方法包括給予動(dòng)物自噬信號(hào)通路激活量的褪黑素。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.2ng/天至約3g/天。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述褪黑素在可食用組合物中給予。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑給予。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述可食用組合物為食品組合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述食品組合物為人用或?qū)櫸锸称方M合物。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述食品組合物為犬科或貓科食品組合物。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述食品組合物為狗或貓的食品組合物。
22.權(quán)利要求13的方法，其中所述動(dòng)物為人類(lèi)或?qū)櫸铩?br> 23.權(quán)利要求22的方法，其中所述寵物為犬科或貓科動(dòng)物。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述寵物為狗或貓。
25.在動(dòng)物中抑制mTOR表達(dá)的方法，該方法包括給予動(dòng)物mTOR表達(dá)抑制量的褪黑素。
26.權(quán)利要求25的方法,其中所述褪黑素給予的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.2ng/天至約3g/天。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述褪黑素在可食用組合物中給予。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑給予。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述可食用組合物為食品組合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述食品組合物為人用或?qū)櫸锸称方M合物。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述食品組合物為犬科或貓科食品組合物。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述食品組合物為狗或貓的食品組合物。
34.權(quán)利要求25的方法，其中所述動(dòng)物為人類(lèi)或?qū)櫸铩?br> 35.權(quán)利要求34的方法，其中所述寵物為犬科或貓科動(dòng)物。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述寵物為狗或貓。
37.在動(dòng)物中抑制S6激酶表達(dá)的方法，該方法包括給予動(dòng)物S6激酶表達(dá)抑制量的褪黑素。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.2ng/天至約3g/天。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述褪黑素在可食用組合物中給予。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑給予。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述可食用組合物為食品組合物。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述食品組合物為人用或?qū)櫸锸称方M合物。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述食品組合物為犬科或貓科食品組合物。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述食品組合物為狗或貓的食品組合物。
46.權(quán)利要求37的方法，其中所述動(dòng)物為人類(lèi)或?qū)櫸铩?br> 47.權(quán)利要求46的方法，其中所述寵物為犬科或貓科動(dòng)物。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述寵物為狗或貓。
49.影響與動(dòng)物mTOR表達(dá)增加相關(guān)的一或多種病癥或疾病的方法，該方法包括給予動(dòng)物病癥或疾病影響量的褪黑素。
50.權(quán)利要求49的方法,其中所述褪黑素給予的量為約0.lng/kg/天至約10mg/kg/天。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述褪黑素給予的量為約0.2ng/天至約3g/天。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述褪黑素在可食用組合物中給予。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑給予。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所述可食用組合物為食品組合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述食品組合物為人用或?qū)櫸锸称方M合物。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述食品組合物為犬科或貓科食品組合物。
57.權(quán)利要求54的方法，其中所述食品組合物為狗或貓的食品組合物。
58.權(quán)利要求49的方法，其中所述動(dòng)物為人類(lèi)或?qū)櫸铩?br> 59.權(quán)利要求58的方法，其中所述寵物為犬科或貓科動(dòng)物。
60.權(quán)利要求58的方法，其中所述寵物為狗或貓。
61.權(quán)利要求49的方法，其中所述病癥或疾病為移植排斥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、癌癥、心血管疾病和糖尿病。
62.權(quán)利要求49的方法，其中所述病癥或疾病為老齡化。
63.包裝產(chǎn)品，該包裝產(chǎn)品包括至少一種適合于包含褪黑素的材料以及附著于該材料上的標(biāo)簽，它包括詞語(yǔ)、圖片、外觀設(shè)計(jì)、首字母縮略詞、標(biāo)語(yǔ)、短語(yǔ)或其它圖案或其組合，該標(biāo)簽表明了所述包裝產(chǎn)品含有用于下列情況的化合物:緩解神經(jīng)退行性疾病、激活自噬信號(hào)通路、抑制mTOR的表達(dá)、抑制S6激酶的表達(dá)、影響一或多種與動(dòng)物mTOR表達(dá)增加有關(guān)的病癥或疾病或其組合。
64.權(quán)利要求63的包裝產(chǎn)品，該包裝產(chǎn)品還包含褪黑素。
65.權(quán)利要求63的包裝產(chǎn)品，該包裝產(chǎn)品還包含至少一個(gè)視窗。
66.在體外神經(jīng)元中抑制mTOR或S6激酶表達(dá)的方法，該方法包括將神經(jīng)元暴露于mTOR表達(dá)抑制量的或S6激酶表達(dá)抑制量的褪黑素。
67.在體外細(xì)胞中抑制mTOR或S6激酶表達(dá)的方法，該方法包括將細(xì)胞暴露于mTOR表達(dá)抑制量的或S6激酶表達(dá)抑制量的褪黑素。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述細(xì)胞為獲自完整動(dòng)物的原代細(xì)胞、獲自建立的細(xì)胞系的細(xì)胞或者從一種類(lèi)型轉(zhuǎn)化為另一種類(lèi)型的細(xì)胞。
【文檔編號(hào)】A01N43/48GK103582421SQ201280027335
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月8日
【發(fā)明者】R·P·米德?tīng)栴D, B·M·贊吉 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司