專利名稱：高載量、控釋鎂口服制劑及其制備和使用方法
高載量、控釋鎂口服制劑及其制備和使用方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2008年5月19日提交的美國專利申請(qǐng)第61/0 , 305號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其 以引用的方式全文并入于此。
背景技術(shù)：
鎂是人體中富含的第四多的-細(xì)胞間環(huán)境中第二多的-陽離子，參與三百多種酶 反應(yīng)。鎂對(duì)于包括心臟和腎臟在內(nèi)的很多人體器官的正常功能也非常重要。鎂缺乏癥與一 系列廣泛的疾病和癥狀有關(guān)，包括心臟病、心率不齊、糖尿病、偏頭痛和骨質(zhì)疏松。這些癥狀 僅在美國就影響了很多人。不幸的是，目前用于口服治療鎂缺乏癥的很多鎂鹽，諸如氧化鎂、氯化鎂、硫酸鎂、 葡萄糖酸鎂或氫氧化鎂，顯示出極低至中等的生物利用度，從氧化鎂的約2%至氯化鎂和葡 萄糖酸鎂的約20%。如果鎂鹽的生物利用度很低，幾乎沒有任何鎂被人體實(shí)際上吸收并到 達(dá)需要鎂鹽的細(xì)胞。因此，需要一種高生物利用度的鎂口服制劑，可使醫(yī)生開出能夠達(dá)到正 常細(xì)胞間鎂水平(定義為33. 9mEq/IU)的必要的處方。為了制備含有一種或多種的活性成分的固體口服制劑(例如鎂鹽)，所用材料必 須被壓縮為具有一定物理特性的制劑，使其可以通過這種方式加工。在其他方面，被壓縮的 材料必須是自由流動(dòng)的，必須是潤滑的，且重要的是必須具有足夠的粘著性以保證固體制 劑在壓縮后保持完整。然而，鎂鹽(尤其是高生物利用度鎂鹽，包括乳酸鎂)通?？蓧嚎s性 很低。因此，在配制藥物過程中加入壓縮性助劑來增加粘性。然而，壓縮助劑的加入限制了 固體口服制劑所能達(dá)到的劑量水平。結(jié)果，眾所周知，很難生產(chǎn)出含有高生物利用度鎂鹽的 高載量口服制劑。甚至進(jìn)一步地，高載量片劑通常缺少控釋特性。也就是說，加入延緩藥物從片劑中 釋放的材料會(huì)限制固體口服制劑所能達(dá)到的劑量水平。因此，眾所周知，很難以控釋制劑的 形式生產(chǎn)出含有高載量鎂鹽的口服制劑。缺少令人滿意的控釋制劑進(jìn)一步降低了傳統(tǒng)鎂鹽口服制劑的有效性。更特別地， 某些瞬時(shí)型感受器電位(TRP)離子通道位于小腸遠(yuǎn)端，且與鎂在腎臟的重吸收調(diào)節(jié)和在腸 道的吸收有關(guān)。TRPM屬于瞬時(shí)型感受器電位離子通道的家族，包括TRPM6和TRPM7 (瞬時(shí)型 感受器電位陽離子通道的亞族M(〃 melastatin")，第6和7號(hào))。細(xì)胞內(nèi)Mg2+儲(chǔ)存不足 的患者通過TRPM6/7運(yùn)輸在小腸遠(yuǎn)端攝取較多Mg2+，通過TRPM6/7運(yùn)輸在腎臟遠(yuǎn)曲小管重 吸收較多Mg2+，導(dǎo)致Mg2+在腎臟消耗較少，血液Mg2+大量轉(zhuǎn)移到細(xì)胞室中。不幸的是，傳統(tǒng) 的鎂口服制劑不能對(duì)鎂靶向釋放到消化道的這些部位達(dá)到滿意的控制；因此，鎂缺乏患者 使用傳統(tǒng)制劑時(shí)不能達(dá)到最優(yōu)的吸收。因?yàn)閭鹘y(tǒng)的鎂鹽制劑工藝在單一制劑中不能提供高生物利用度、高藥物載量和控 釋特性，仍需要一種高載量、高生物利用度鎂鹽的控釋口服給藥制劑及其制備和使用方法。

發(fā)明內(nèi)容
本文中呈現(xiàn)和廣泛描述了本發(fā)明的目的，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及高載量、控釋口 服鎂鹽制劑及其制備和使用方法。本發(fā)明公開對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量鎂鹽的高載量制劑，含有約為制劑 重量80%至95%的乳酸鎂和約為制劑重量5%至20%的一種或多種組分。本發(fā)明還公開對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量鎂鹽的控釋制劑，含有至少約 為制劑重量50%的鎂鹽，在片劑溶出度試驗(yàn)下，未包衣的芯的溶出度曲線特征為不超過 約40%重量的鎂鹽在1小時(shí)內(nèi)釋放，至少約50%重量的鎂鹽在6小時(shí)內(nèi)釋放，以及至少約 85%重量的鎂鹽在10小時(shí)內(nèi)釋放。本發(fā)明還公開制備對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量鎂鹽的控釋制劑的方法，包 括將成粒的鎂鹽和一種或多種組分的混合物在足以形成含有鎂鹽重量至少約80%的制劑 的壓力下進(jìn)行壓縮的步驟。本發(fā)明還公開由所述方法生產(chǎn)的產(chǎn)品。本發(fā)明還公開治療以鎂缺乏為特征的疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量 的含有至少約80 %重量鎂鹽的口服制劑，從而治療這種疾病。本發(fā)明還公開預(yù)防或減輕低鎂水平的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給予治療有效量 的含有至少約80%重量的鎂鹽的口服制劑和已知具有降低細(xì)胞內(nèi)鎂水平副作用的藥物，從 而預(yù)防或減輕低鎂水平。本發(fā)明還公開預(yù)防或減輕低鎂水平的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給予治療有效量 的含有至少約80%重量的鎂鹽的口服制劑和已知治療與降低細(xì)胞內(nèi)鎂水平相關(guān)的疾病的 藥物，從而預(yù)防或減輕低鎂水平。本發(fā)明還公開一種試劑盒，包括含有至少約80%重量的鎂鹽和已知具有降低細(xì)胞 內(nèi)鎂水平副作用的藥物的口服制劑。本發(fā)明還公開一種試劑盒，包括含有至少約80%重量的鎂鹽和已知治療與降低細(xì) 胞內(nèi)鎂水平相關(guān)的疾病的藥物的口服制劑。雖然已經(jīng)描述并在特定的法定級(jí)別要求專利保護(hù)本發(fā)明的各方面，如系統(tǒng)的法定 級(jí)別，但這僅作方便之用，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解本發(fā)明的每個(gè)方面均可以描述并在任 何法定級(jí)別要求專利保護(hù)。除非另有規(guī)定，不能將本文中的任何方法和方面理解為要求其 步驟按特定的順序?qū)嵤Ｒ虼?，如果一個(gè)方法權(quán)利要求在權(quán)利要求書或說明書中沒有特別 陳述將其步驟限定為一種特定的順序，那么不可以在任何方面推斷出一種順序。這適用于 任何可能出現(xiàn)的未明確解釋的基礎(chǔ)，包括關(guān)于安排步驟或運(yùn)作流程的邏輯事宜，從語法結(jié) 構(gòu)或標(biāo)點(diǎn)符號(hào)中衍生的普通含義，或者說明書中描述的各方面的號(hào)碼或類型。


已納入并構(gòu)成本發(fā)明一部分的附圖，闡明了幾個(gè)方面，并與說明書一起用于解釋 本發(fā)明的原則。圖1為一種制劑和制備方法的工藝流程示意圖。圖2為采用Aquacoat E⑶基于頂噴制粒，腸溶芯(批號(hào)2007-1M-3和 2007-124-20-A)中Mg2+的溶出度曲線。
圖 3 為基于 Aquacoat ECD 和 5 % Extragranular Ac-Di-Sol ，腸溶芯(批號(hào) 2007-124-30和34)中Mg2+的溶出度曲線。圖 4 為基于 Methocel K4M CR 和 Kollidon 30，腸溶芯(批號(hào) 2007-124-44-A，B 和 C)中Mg2+的溶出度曲線。圖 5 為采用 Extragranular Methocels 基于 Methocel K4M CR禾口 Kollidon 30，腸 溶芯(批號(hào)2007-124-56-A，B，C和D)中Mg2+的溶出度曲線。圖 6 為基于 Aquacoat ECD 和 ExtragranularAc-Di-Sol，腸溶芯(批號(hào) 2007-124-56-E, F和G)中Mg2+的溶出度曲線。圖 7 為采用 Extragranular Methocel K4M CR 基于 Methocel K4MCR 和 Methocel E5P，腸溶芯(批號(hào)2007-124-68-A，C和D)中Mg2+的溶出度曲線。圖 8 為采用 ExtragranularMethocel K15M CR基于Methocel K15M CR禾口Methocel E5P，腸溶芯(批號(hào)2007-124-68-B，E和F)中Mg2+的溶出度曲線。圖 9 為基于 Aquacoat ECD 和 Extragranular Ac-Di-Sol,腸溶芯(批號(hào) 2007-124-79-C)中Mg2+的溶出度曲線。圖 10 為采用 Extragranular Methocel KlOOM CR 基于 MethocelK4M CR 和 Methocel E5P，腸溶芯(批號(hào)2007-149-6-G和H)中Mg2+的溶出度曲線。圖 11 為采用 Carbopol 974P 基于 Methocel K15M CR 和 MethocelE5P，腸溶芯(批 號(hào)2007-149-30-A，B，C禾口 D)中Mg2+的溶出度曲線。圖 12 為基于 Klucel EF 和 Carbopol 974P，未包衣芯(批號(hào) 2007-149-32，34 和 36)中Mg2+的溶出度曲線。圖13為基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P以及不同片劑硬度，未 包衣芯(批號(hào)2007-149-39)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖 14 為基于 Klucel EF 禾Π Extragranular Carbopol 974Ρ,腸溶芯(批號(hào) 2007-149-43)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖 15 為基于 Klucel EF 和 Extragranular Carbopol 974Ρ,未包衣芯(批號(hào) 2007-149-50)中Mg2+的溶出度曲線；有機(jī)溶劑處理。圖 16 為基于 Klucel EF 禾Π Extragranular Carbopol 974Ρ,腸溶芯(批號(hào) 2007-149-52)中Mg2+的溶出度曲線；有機(jī)溶劑處理。圖 17 為基于 Klucel EF 禾Π Extragranular Carbopol 974Ρ,腸溶芯(批號(hào) 2007-149-64-Α，B和C)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖 18 為基于 Klucel EF 和 Extragranular Carbopol 974Ρ,未包衣芯(批號(hào) 2007-149-39，60，66和67)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖19 為基于Klucel EF和 Extragranular Ethocel Std 10FP,未包衣芯(批號(hào) 2007-149-91，92，94和95)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖 20 為基于 Klucel EF 和 Extragranular Xanthan Gum,未包衣芯(批號(hào) 2007-149-99和100)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖21為基于Klucel EF和2%硬脂酸鎂，未包衣芯(批號(hào)2008-046-9,22和 24B)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。
圖22 為基于Klucel EF和 Extragranular Carbopol 971P，未包衣芯(批號(hào) 2008-046-12和14)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖23 為基于Klucel EF和 Extragranular Carbopol 97IP,未包衣的腸溶芯 (批號(hào)2008-046-21和24A)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖M 為基于Klucel EF和 Extragranular Carbopol 971P，未包衣芯(批號(hào) 2008-046-25和27)中Mg2+的溶出度曲線；水處理。圖25為在pH 6. 8檸檬酸鹽緩沖液中，0、30和60天時(shí)，通過IOmEq乳酸鎂改良釋 放片劑溶出度曲線顯示的片劑穩(wěn)定性。圖沈?yàn)樵诨€和給予包衣的MLD09制劑后尿Mg2+排泄之間的相關(guān)性。本發(fā)明其他的優(yōu)勢(shì)將在下面發(fā)明詳述的一部分中闡明，這部分在發(fā)明詳述中很明 顯，或者可以通過實(shí)施本發(fā)明來獲知。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)能夠得以實(shí)現(xiàn)，并可以通過在所附的權(quán) 利要求書中特別指出的元素和組合的方式取得。應(yīng)當(dāng)理解，無論是上述的一般描述還是以 下的詳細(xì)說明，都僅為示例和解釋，不像權(quán)利要求那樣用于限制本發(fā)明。發(fā)明詳述參照下面的發(fā)明詳述和其中包括的示例，可以更容易地理解本發(fā)明。除非另有規(guī)定，在公開和描述本發(fā)明的化合物、組分、物質(zhì)、系統(tǒng)、設(shè)備和/或方法 前，應(yīng)當(dāng)理解，它們不限于具體的合成方法，或者除非另有規(guī)定，當(dāng)然，這種特定的組分可以 各不相同。還應(yīng)當(dāng)理解本文所使用的技術(shù)僅用來描述特定的方面，而不是為了限制。雖然 與本文所描述的那些方法和材料類似的或相等同的任何方法和材料都可以在用于實(shí)踐或 測(cè)試本發(fā)明，但現(xiàn)在描述的是示例性的方法和材料。本文提到的所有出版物均通過引用并入本文，以公開和描述被出版物引用的方法 和/或材料。這里討論的出版物是單獨(dú)提供的，因?yàn)樗鼈兊?br> 公開日早于本申請(qǐng)的申請(qǐng)日。未 經(jīng)許可，本發(fā)明無權(quán)通過在先申請(qǐng)的效力早于這些出版物。此外，本文提供的出版日期與實(shí) 際出版日期不同的，可能需要單獨(dú)證實(shí)。A.定義除非文意另有明確規(guī)定，在說明書和所附權(quán)利要求書中使用的“一”，“一類”和“所 述”包括復(fù)數(shù)的指示物。因此，例如，提到“組分”、“制劑”或“片”均包括兩個(gè)或更多這樣的 組分、制劑或片等的混合物。本文表達(dá)的范圍從“約”一個(gè)特定的值，和/或至“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)以這樣 的范圍表示時(shí)，另一方面包括從一個(gè)特定值和/或到其他特定值。同樣，當(dāng)值被表示為近似 值時(shí)，通過在前面使用“約”，這可以理解為特定值形成的另一方面?？梢赃M(jìn)一步理解，每個(gè) 范圍的端點(diǎn)都明顯與其他端點(diǎn)相關(guān)并獨(dú)立于其他端點(diǎn)。還應(yīng)當(dāng)理解，本文公開了大量數(shù)值， 且每個(gè)值均以“約”的形式公開，數(shù)值本身為特定值的除外。例如，如果公開的值為“10”，那 么“約10”也被公開。還應(yīng)當(dāng)理解，兩個(gè)特定單元之間的每個(gè)單元也均被公開。例如，如果 10和15被公開，那么11、12、13和14也被公開。本文中所使用的術(shù)語“可選的”或“可選地”是指后續(xù)描述的事件或情況可能發(fā)生 或可能不發(fā)生，說明書包括了這種事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。本文中所使用的術(shù)語“基本上”是指后來描述的事件或情況完全發(fā)生或后來描述的事件或情況普遍地、通常情況下、或近似地發(fā)生。例如，當(dāng)說明書公開基本上所有的制劑 均被釋放，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)很容易理解需要了解該制劑不必要完全釋放。相反，該術(shù)語 傳達(dá)給相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域人員的是該制劑只需要被釋放到不再釋放有效量的程度。本文中所使用的術(shù)語“治療”是指對(duì)想要治愈、改善、穩(wěn)定，或預(yù)防疾病、病理情況、 或失調(diào)的患者進(jìn)行的醫(yī)療管理。這一術(shù)語包括有效的治療，即特別是直接針對(duì)疾病、病理狀 況或失調(diào)的改善進(jìn)行治療，也包括病因治療，即直接針對(duì)除去相關(guān)疾病、病理狀況或失調(diào)的 病因進(jìn)行治療。此外，該術(shù)語包括姑息性治療，即為緩解癥狀而不是治愈疾病、病理狀態(tài)或 障礙設(shè)計(jì)進(jìn)行的治療；預(yù)防性治療，也就是直接盡量減少或部分地或完全抑制相關(guān)疾病、病 理狀態(tài)或失調(diào)的治療；以及支持性治療，即用來補(bǔ)充另一針對(duì)改善相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或失 調(diào)的特定治療的治療。本文中所使用的術(shù)語“主體”指的是作為給藥靶標(biāo)的活的生物體。本文公開的方 法的主體可以是脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物、魚、鳥、爬行類，或兩棲類。因此，本文公開的方法 的主體可以是人類、非人類靈長類動(dòng)物、馬、豬、兔、狗、綿羊、山羊、牛、貓、豚鼠或嚙齒動(dòng)物。 該術(shù)語不表示特定的年齡和性別。因此，成人和新生兒主體，以及胎兒，不論是男性還是女 性，都包括在內(nèi)?；颊呤穷净寄撤N疾病或失調(diào)的主體。術(shù)語“患者”，包括人和獸類主體。本文中所使用的術(shù)語“預(yù)防”或“防止”，是指排除、避免、消除、防范、停止或妨礙 某事發(fā)生，特別是通過提前行動(dòng)。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本文使用降低、抑制或預(yù)防時(shí)，除非特別說明 外，其他兩個(gè)詞的使用也被明確披露。在某些方面，該術(shù)語與語言“預(yù)防性治療”為同義詞。本文中所使用的術(shù)語“減輕”或“逐漸減輕”是指減輕或減少癥狀、情況或失調(diào)的嚴(yán) 重程度。例如，減少主體疼痛程度的治療可以說是減輕疼痛。應(yīng)當(dāng)理解，在某些情況下，治 療可以減輕癥狀或情況，不用治療潛在的疾病。在某些方面，該術(shù)語與語言“姑息治療”為 同義詞。本文中所使用的術(shù)語用一種條件“診斷”是指經(jīng)由技術(shù)人員例如醫(yī)生(例如，醫(yī)師 或獸醫(yī))進(jìn)行體檢，并發(fā)現(xiàn)有狀況。需要特別考慮的是該主體(例如，哺乳動(dòng)物，人類)能 用這樣的條件來確定。本文中所使用的術(shù)語“需要治療的診斷”是指經(jīng)由技術(shù)人員例如醫(yī)生進(jìn)行體檢，并 發(fā)現(xiàn)具有能夠通過治療進(jìn)行診斷或治療的狀況。需要特別考慮的是該主體(例如，哺乳動(dòng) 物，人類)需要這種治療來確定。本文中所用的術(shù)語“給藥”和“給予”是指對(duì)主體提供藥物制劑的任何一種方法。此 類方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，包括但不限于口服給藥、透皮給藥、吸入給藥、鼻 腔給藥、局部給藥、陰道內(nèi)給藥、眼部給藥、耳內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、直腸給藥，以及腸外給藥， 包括注射如靜脈注射給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、肌肉注射給藥和皮下注射給藥。給藥可以是連續(xù)的 或間歇性的。在不同方面，可以從治療角度給予制劑；也就是說，通過給藥來治療疾病或狀 況。在其他各個(gè)方面，可以從預(yù)防角度給予制劑；也就是說，通過給藥來預(yù)防疾病或狀況。 一方面，給予片劑是指口服給藥。本文中所使用的術(shù)語“即釋”是指所需的物質(zhì)被相對(duì)迅速地釋放到其目標(biāo)環(huán)境的性 質(zhì)。一方面，按片劑溶出度試驗(yàn)，給藥后1小時(shí)內(nèi)“即釋”片劑釋放超過約40%的所需物質(zhì)。本文中所使用的術(shù)語“控釋”是指所需的物質(zhì)，如藥物(例如，鎂鹽)，以受控的方 式釋放到其目標(biāo)環(huán)境(例如，一個(gè)主體)，而不是立即釋放的性質(zhì)。因此，按片劑溶出度試驗(yàn)，給藥后1小時(shí)內(nèi)“控釋”片劑釋放不超過約40%的所需物質(zhì)?！翱蒯尅卑ā把舆t釋放” 和“緩釋”制劑。一方面，“控釋”不包括“即釋”制劑；但人們正考慮某些“控釋”制劑可以 包括即釋的方面。例如，有即釋控制片芯和腸溶包衣的制劑不會(huì)被稱為“即釋”制劑，這樣 的制劑可以稱為“控釋”制劑和“延遲釋放”制劑，但不能作為“緩釋”制劑?！翱蒯尅逼瑒┑?示例包括“延遲釋放”片劑，“緩釋”片劑，以及“延遲/緩釋”片劑。本文中所使用的術(shù)語“延遲釋放”是指所需的物質(zhì)，如藥物(例如，鎂鹽)，在給藥 后不是迅速釋放到其目標(biāo)環(huán)境(例如，一個(gè)主體)的性質(zhì)。一方面，制劑控制藥物進(jìn)入胃腸 道的釋放率，在胃腸道末端按比例將藥物分批釋放到十二指腸。釋放在胃腸道遠(yuǎn)端的十二 指腸部分的藥物大部分。這可以減少胃腸道副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重性。此外，這可以增加 吸收進(jìn)入血液的藥量。另一方面，“延遲釋放”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放不超過約5%的所 需物質(zhì)。另一方面，“延遲釋放”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放不超過約5%的所需物質(zhì)以及給 藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)。在另一方面，“延遲釋放”制劑給藥后2小時(shí) 內(nèi)釋放不超過約5%的所需物質(zhì)，給藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，給藥后8 小時(shí)內(nèi)釋放不超過約80%的所需物質(zhì)。甚至在另一方面，“延遲釋放”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi) 釋放不超過約5%的所需物質(zhì)，給藥后4小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，給藥后8小 時(shí)內(nèi)釋放不超過約50%至約80%的所需物質(zhì)。另一方面，基本上所有的藥物都在12小時(shí) 內(nèi)被釋放?！把舆t釋放”是“控釋”的一個(gè)子集。FDA指南中還指出將“延遲釋放”片劑作為 一種固體制劑，給藥后在一定時(shí)間內(nèi)非迅速的釋放藥物(或多種藥物)。腸溶衣物質(zhì)是延遲 釋放的制劑。這一術(shù)語包括“延遲釋放”片劑和“延遲/緩釋”片劑。本文所用的術(shù)語“緩釋”是指所需物質(zhì)，如藥物(例如，鎂鹽)，以所需的劑量釋放 到其目標(biāo)環(huán)境中(例如，一個(gè)主體)保持所需的時(shí)間間隔的性質(zhì)。一方面，該性質(zhì)也可稱 為“延期釋放”或“長期釋放”。一方面，制劑控制藥物釋放率，以減少用藥頻率。這可以維 持與頻率無關(guān)的藥物的所需血液水平。這也可以增加患者對(duì)給定的治療方案的依從性。另 一方面，制劑控制藥物釋放率，以便靶向末端小腸。但在另一方面，制劑控制藥物釋放率，以 便靶向末端小腸，從而增加與TRPM6和/或TRPM7陽離子通道相互作用的鎂量。另一方面， “緩釋”制劑給藥后1小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)。但在另一方面，“緩釋”制劑 給藥后1小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，給藥后6小時(shí)內(nèi)釋放不超過約80%的所需 物質(zhì)。甚至在另一方面，“緩釋”制劑給藥后1小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，給藥 后6小時(shí)內(nèi)釋放約50%至80%的所需物質(zhì)。在另一方面，基本上所有的藥物均在10小時(shí) 內(nèi)釋放。在進(jìn)一步方面，“緩釋”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放不超過約5%的所需物質(zhì)，給藥后 3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)。在甚至另一方面，“緩釋”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋 放不超過約5%的所需物質(zhì)，給藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，給藥后8小時(shí) 內(nèi)釋放不超過約80%的所需物質(zhì)。在甚至進(jìn)一步的方面，“緩釋”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放 不超過約5%的所需物質(zhì)，給藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，給藥后8小時(shí)內(nèi) 釋放50%至約80%的所需物質(zhì)。在另一方面，基本上所有的藥物均在12小時(shí)內(nèi)釋放?！熬?釋”是“控釋”的一個(gè)子集。FDA指南中還指出“緩釋”片劑作為“延長釋放片劑”-即含有 藥物的固體制劑，與傳統(tǒng)制劑相比，可以至少減少給藥頻率。這一術(shù)語包括“緩釋”片劑與 “延遲/緩釋”片劑。本文中所使用的術(shù)語“延遲/緩釋”是指所需物質(zhì)，如藥物(例如，鎂鹽)，在給藥后不是迅速釋放到其目標(biāo)環(huán)境(例如，一個(gè)主體)，以所需的劑量釋放到其目標(biāo)環(huán)境中，保 持所需的時(shí)間間隔的性質(zhì)。一方面，制劑控制藥物進(jìn)入胃腸道的釋放率，在胃腸道末端按比 例將藥物分批釋放到十二指腸。這可以減少胃腸道副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重性。此外，這可 以增加吸收進(jìn)入血液的藥量。另一方面，制劑控制藥物釋放率，以便靶向末端小腸。但在另 一方面，制劑控制藥物釋放率，以便靶向末端小腸，從而增加與TRPM6和/或TRPM7陽離子 通道相互作用的鎂量。一方面，制劑控制藥物釋放率以減少給藥頻率。這可以維持與頻率 無關(guān)的藥物的所需血液水平。這也可以增加患者對(duì)給定的治療方案的依從性。另一方面， “延遲/緩釋”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放不超過約5%的所需物質(zhì)，給藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不 超過約40%的所需物質(zhì)。甚至在另一方面，“延遲/緩釋”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放不超過 約5%的所需物質(zhì)，給藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，及給藥后8小時(shí)內(nèi)釋放 不超過約80%的所需物質(zhì)。甚至在另一方面，“延遲/緩釋”制劑給藥后2小時(shí)內(nèi)釋放不超 過約5%的所需物質(zhì)，給藥后3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%的所需物質(zhì)，及給藥后8小時(shí)內(nèi)釋 放約50%至80%的所需物質(zhì)。另一方面，基本上所有的藥物均在12小時(shí)內(nèi)釋放?！把舆t/ 緩釋”是“控釋”的一個(gè)子集。“延遲/緩釋”是“延遲釋放”的一個(gè)子集。“延遲/緩釋”是 “緩釋”的一個(gè)子集。本文中所使用的術(shù)語“有效量”是指足以達(dá)到預(yù)期效果，或?qū)Σ皇軞g迎的狀況產(chǎn)生 影響的量。例如，“治療有效量”是指足以達(dá)到理想的治療效果，或?qū)Σ皇軞g迎的狀況產(chǎn)生 影響的量，但一般不足以引起不良副作用。對(duì)任何特定病人來講，具體治療有效劑量水平取 決于各種因素，包括正在接受治療的疾病和疾病的嚴(yán)重性，所用的具體組分；年齡，體重，健 康狀況，性別，患者的飲食；給藥時(shí)間；給藥途徑；對(duì)所用具體化合物的排泄率；治療的持續(xù) 時(shí)間；聯(lián)合用藥，或與所用的特定化合物以及醫(yī)療領(lǐng)域已知的因素巧合的藥物。例如，本領(lǐng) 域技術(shù)人員開始給藥的化合物劑量水平低于需要達(dá)到理想的治療效果的劑量水平，并逐漸 增加劑量，直至達(dá)到預(yù)期效果。如果需要，有效日劑量可按多種給藥目的分為多種劑量。因 此，單劑量組分可以包含這樣的量或其約數(shù)，以彌補(bǔ)日常劑量。劑量可以由醫(yī)生進(jìn)行適當(dāng)調(diào) 整，以防止發(fā)生任何禁忌事件。用量可以有所不同，并且日劑量可以一次或多次給藥，給予 一天或幾天。指南中可以找到為藥品類產(chǎn)品給予適當(dāng)劑量的文獻(xiàn)。在進(jìn)一步的各個(gè)方面， 可以“預(yù)防性有效量”給予制劑；也就是說，對(duì)預(yù)防疾病或狀況有效的量。本文中所使用的術(shù)語“藥用載體”是指無菌水溶液或非水溶液，分散劑，懸浮液或 乳液，以及使用前重組到無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃头撬d體、稀釋 劑、溶劑或承載劑的示例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維 素和適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯?？删S持適當(dāng)流動(dòng)性 的，例如，通過使用如卵磷脂的包衣材料，通過使用分散劑維持所需粒徑，通過使用表面活 性劑。這些組分還可以包含助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^加入各種 抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保對(duì)微生物的預(yù)防作用。需 要時(shí)也可以加入等滲劑，如糖類、氯化鈉等。加入如單硬脂酸鋁和明膠這類延遲吸收劑，可 帶來注射制劑的長期吸收效果。積存注射劑型是通過在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙 二醇、聚(原酸酯)和聚(酐)中形成藥物的微囊基質(zhì)來制備的。根據(jù)藥物與聚合物的比 例，以及特定聚合物的性質(zhì)不同，可以控制藥物的釋放速度。積存注射制劑還可以通過在與 體液相容的脂質(zhì)體或微乳液中包埋藥物來制備。注射制劑是無菌的，例如可通過細(xì)菌截留過濾器過濾，或在使用前即刻通過以可溶解或分布于無菌水或其他無菌注射基質(zhì)的無菌固 體組分的形式加入滅菌試劑。適當(dāng)?shù)亩栊暂d體可以包括糖類如乳糖。本發(fā)明公開了用于制備本發(fā)明組合物的組分以及本發(fā)明公開的方法中使用的組 合物本身。本文公開的這些和其他材料，應(yīng)當(dāng)理解為當(dāng)這些材料的組合物、子集、相互作用、 組等公開時(shí)，雖然每個(gè)不同個(gè)體和共同的組合物以及這些組合的排列的具體參考文獻(xiàn)都不 能明確披露，但本文中具體考慮并描述了各種情況。例如，如果一個(gè)特定化合物被公開和討 論，除非有相反指示，那么可以對(duì)很多分子包括所討論的化合物作出大量修飾，具體考慮是 化合物和修飾物的每個(gè)和每種組合和排列都是有可能的。因此，如果公開了一類分子A、B 和C，及一類分子D、E和F，以及組合分子A-D的示例，那么即使不是每個(gè)都被引用，每個(gè)獨(dú) 立的和共同考慮的含義組合，A-E、A-F、B-D、B-E、B_F、C_D、C-E和C-F都認(rèn)為是被公開了。 同樣，它們的任何子集或組合也被公開。因此，舉例來說，A-E、B-F和C-E的亞組也被公開。 這個(gè)概念適用于本發(fā)明的所有方面，包括但不限于，制備和使用本發(fā)明組合物的方法中的 步驟。因此，如果有可以實(shí)施的額外的步驟變化，應(yīng)當(dāng)理解為這些額外步驟中每一步都可以 與本發(fā)明方法的任何特定方面或各方面的結(jié)合一起實(shí)施。應(yīng)當(dāng)理解，本文所公開的組合物具有一定的功能。本文所公開的是實(shí)施公開功能 的特定結(jié)構(gòu)要求，還應(yīng)當(dāng)理解，有多種結(jié)構(gòu)可以實(shí)施與所公開結(jié)構(gòu)相關(guān)的相同的功能，這些 結(jié)構(gòu)通常會(huì)達(dá)到同樣的效果。B.組合物一方面，該發(fā)明涉及一種口服制劑，其包括鎂鹽和一種或多種其他成分。例如，所 公開的口服制劑可以是用于口服的、治療有效量鎂鹽的高載量和/或控釋制劑。另一方面， 鎂鹽是乳酸鎂，例如，L-乳酸鎂的二水合物?？梢岳斫獾氖?，該口服制劑可以為包括膠囊、片劑、丸劑，糖衣丸劑、散劑、顆粒劑 等。由于給藥方便的原因，片劑和膠囊是優(yōu)選的應(yīng)用固體藥物載體的口服劑量單位。因此， 一方面，所公開的口服制劑可以是片劑。一方面，口服制劑的總重量不超過約1500mg，例如， 約1350mg。任選地，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)水或非水技術(shù)包衣。含本發(fā)明的組合物的片劑可通過壓縮或成型制備，任選地通過一種或多種輔助成 分或佐劑。壓縮的片劑可以在適合的機(jī)器上通過壓縮制備，活性成分為諸如粉末或顆粒的 自由流動(dòng)的形式，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。模壓片 可以在適合的機(jī)器上成型為用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物。一方面，口服制劑包括多個(gè)顆粒(其包括鎂顆粒鹽(如乳酸鎂)顆粒)和藥用載 體或稀釋劑形成的核。雖然顆粒是被壓縮以形成堅(jiān)實(shí)的核，但其仍可以被視為作為壓縮顆 粒的組的核。顆粒大小可以使用常規(guī)的篩選技術(shù)來選擇。一方面，這些顆粒的直徑小于約 20目(840 μ m)。例如，這些顆粒的直徑可以為約50 μ m至約840 μ m?？梢岳斫獾氖?，本文公開的口服制劑可以通過公開的制備方法來制備。同時(shí)也理 解，本文公開的口服制劑可以采用公開的使用方法來使用。同時(shí)也理解，本文公開的口服制 劑與公開的試劑盒一起使用。1.鎂鹽一方面，鎂鹽為以下的一種或多種碳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、丁烯二酸鎂 (magnesium fumerate)、葡萄糖酸鎂、甘氨酸鎂、L-乳酸鎂、氧化鎂、DL-天門冬氨酸鎂、L-天冬氨酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂、硫酸鎂、氨基酸螯合鎂(magnesium aminoate)、磷酸 鎂、醋酸鎂、吡咯烷酮酸鎂(magnesium pidolate)、蘋果酸鎂或吡啶酸鎂。另一方面，鎂鹽可以被選擇高生物利用度鎂鹽。所謂“高生物利用度”，指的是具有 至少約30% (例如至少約在40%)的生物利用度鹽。此類鎂鹽的示例包括乳酸鎂、DL-天 門冬氨酸鎂、L-天冬氨酸鎂。一方面，鎂鹽是乳酸鎂(2-羥基丙酸鎂鹽)，例如，L-乳酸鎂 二水合物(從Jost購買的粉末)。通過改變口服制劑制備中使用的鎂鹽選定的量，高載量劑型可以在各個(gè)方面提供 至少約8mEq、至少約9mEq或約IOmEq的鎂。同樣地，高載量劑型可以進(jìn)一步在各個(gè)方面提 供制劑重量約85 %至約95 %、約85 %至約90 %、約90 %至約95 %或約87 %至約92 %的鎂 鹽。例如，高載量劑型可提供至少約SmEq的鎂鹽(例如，乳酸鎂)占制劑重量的約85%至 約 95%。2.其他組分在各個(gè)方面，一種或多種組分可以包括填充劑、粘合劑、緩沖劑、和/或潤滑劑?？?服制劑可進(jìn)一步包括一種或多種包衣層。可以理解的是，其他組分(如稀釋劑、防腐劑、崩 解劑、賦形劑等)也可以用于口服制劑。a.填充劑/稀釋劑一方面，口服制劑可以包括填充劑、稀釋劑、或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄 糖、甘露醇、或硅酸。填充劑擴(kuò)增片劑或膠囊的尺寸，使其適用于生產(chǎn)和方便消費(fèi)者使用。通 過增加總體積，最終產(chǎn)品可以達(dá)到患者所需的服用的體積。典型地，填充物與制劑中的其他 組分共存時(shí)是惰性的、非吸濕性的、可溶的、相對(duì)低廉的、密實(shí)的且優(yōu)選地?zé)o味的或味道良 好的。植物纖維素、二堿式磷酸鈣和植物油脂也可作為填充劑。填充劑的其他示例包括甘 露醇、山梨醇、和碳酸鈣。b.崩解劑一方面，口服制劑包括諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽 或碳酸鈉的崩解劑。當(dāng)遇濕時(shí)，崩解劑擴(kuò)散并溶解時(shí)，導(dǎo)致片劑在消化道中分散，釋放出用 于吸收的有效成分。崩解劑的示例包括淀粉、纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉 鈉、羧甲基纖維素鈉、乙醇酸淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在該劑型中使用的崩解劑的進(jìn)一步的示例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚 維酮、海藻酸、海藻酸鈉、甲基丙烯酸DVB、交聯(lián)PVP、微晶纖維素、波拉克林鉀、羧基乙酸 淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉等等。在至少一方面，崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如 K0LLID0N CL)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol)、淀粉或淀粉衍生物、如羧基乙酸淀 粉鈉GnEXPLOTAB )或與淀粉(如PRIMOJEL. TM.)的組合物、可膨脹離子交換樹脂、 如Ainberlite JRP 88、甲醛-酪蛋白(如ESNIA SPRENG. TM.)及其混合物。在至少一個(gè)方 面，崩解劑是羧基乙酸淀粉鈉。c.粘合劑粘合劑(有時(shí)也被稱為膠粘劑)可以被添加到藥物-填充劑混合物以在形成期 間增加顆粒和片劑的機(jī)械強(qiáng)度。粘合劑可以以不同的方式添加到制劑中，例如(1)作為干 粉，其在與潮濕結(jié)塊前的其他成分混合，(2)作為溶劑，其在潮濕結(jié)塊時(shí)作為凝聚液使用，并 且被稱為溶劑粘合劑，以及C3)作為干粉，其在壓縮前與其他成分混合。粘合劑包括溶液粘合劑和干燥粘合劑。溶液粘合劑可溶于溶劑且在濕法制粒工藝中使用。示例為明膠、纖維 素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、聚乙二醇。干燥粘合劑可以添加到粉末混 合物，無論是在濕法制粒步驟后或作為直接粉末壓縮配方的一部分。示例為纖維素、甲基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。因此，一方面，口服制劑可以包含一種或多種粘合劑，例如羧甲基纖維素鈉、藻酸 鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠。粘合劑將組分在片劑中保存在一起，從而確 保片劑和顆粒劑通過所需的機(jī)械強(qiáng)度而形成。粘合劑可以是淀粉、糖類、纖維素和改性纖維 素等，諸如羥丙基纖維素、乳糖、或糖醇、諸如木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇。用于片芯的粘合劑其他示例包括氫化植物油、蓖麻油、石蠟、高脂肪族醇、高脂肪 族酸、長鏈脂肪酸、脂肪酸酯、蠟類材料諸如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氫化脂肪、碳 氫化合物、正常蠟、硬脂酸、硬脂醇、具有碳?xì)浠衔锾脊羌艿氖杷院陀H水性高分子、及其 混合物。水溶性聚合物粘結(jié)劑的具體示例包括改性淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍 生物(如例羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC))、聚乙烯醇及其混合物。一方面，一種或多種組分包括粘合劑。在另一方面，一種或多種組分包括交聯(lián)丙烯 酸為基礎(chǔ)的聚合物(例如，來自路博潤的CARBOPOL 974P或CARBOPOL 971P )和/或羥丙基纖維素(可作為，例如，從Aqualon的KLUCEL EF)。在各方面，適合的丙烯酸 聚合物包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、 腈乙基丙烯酸甲酯、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙 烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)酸酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙 烯酰胺、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物和。在另一方面，一種或多種組分不包括在高切造粒 過程的羥丙基甲基纖維素。但在另一方面，一種或多種組分不包括羥丙基甲基纖維素。一方面，粘結(jié)劑為Carbopol 971P,其是一種輕度交聯(lián)聚合物，且以更快的速度 膨脹且比Carbopol 974P的膨脹度更大。Carbopol 971P提供許多相比于其他粘合劑
更快的溶解速率的增加的對(duì)照，且以比Carbopol 974P更低的載量水平應(yīng)用。在片芯的研發(fā)過程中，為了達(dá)到緩釋包衣的目的，發(fā)現(xiàn)了優(yōu)化控制的控釋基質(zhì)。一 方面，該基質(zhì)是基于在流化床噴霧造粒過程中應(yīng)用的羥丙基纖維素增長水平。一方面，為了 克服在壓片機(jī)中出現(xiàn)的潛在的彈射問題，使用潤滑劑的量增加。在常規(guī)方法中，與潤滑劑的 量增加至高水平相關(guān)聯(lián)的潛在的危害為壓縮性損失。然而，在公開的配方中，觀察不到得到 良好溶解結(jié)果的強(qiáng)有力的藥片。在其他方面，提供控釋基質(zhì)，從其中藥物從基質(zhì)核藥物釋放的動(dòng)力學(xué)至少部分取 決于在組合物中輔料擴(kuò)散和/或侵蝕性質(zhì)。在這方面，控釋基質(zhì)包含了有效量的鎂鹽和至 少一種藥用賦形劑?？蒯尰|(zhì)可多顆粒的或單顆粒的，并且可以用至少一種功能或非功能性包衣進(jìn)行 包衣，含有鎂鹽或其他藥物的即釋包衣。舉例來說，功能性包衣包括控釋聚合物包衣、腸溶 聚合物包衣等等。非功能性包衣是不影響藥物釋放但影響其他性質(zhì)的包衣(例如，它們可 以提高控釋制劑的化學(xué)、生物、物理性質(zhì))。可以在控釋基質(zhì)劑型的某些方面使用的親水性聚合物非限制性的示例包括羥丙 基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或其他纖維素醚、聚氧乙烯、褐藻酸、如聚丙烯酸衍生物、Carbopol (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、聚甲基丙烯酸酯聚合物，諸如EUDRAGIT RL、RS>R、s、NE 和 E (Rhome Pharma, Darmstadt, Germany)、丙烯酸聚合物聚合物、甲基丙烯酸聚合物、羥乙基甲基丙烯酸乙酯 (HEMA)聚合物、羥甲基甲基丙烯酸(HMMA)聚合物和聚乙烯醇。在至少一個(gè)方面，控釋基質(zhì)劑型包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC是 一種脫水葡萄糖，其中一些羥基被甲基取代形成甲基醚基團(tuán)，以及其他被羥丙基或 被甲氧基丙基取代形成羥丙基醚或甲氧基丙基醚。市售的羥丙甲纖維素的示例為， 市面上包括 METHOCEL E (USP 四10 型)、METHOCEL F (USP 2906
型)、METHOCEL J (USP 1828 型)、METHOCEL K (USP 2201 型)和 ]^丁110€丑1^310系列，陶氏化學(xué)公司(Midland，Mich.，USA)的產(chǎn)品。制劑可以包括 不同粘度的不同HPMC級(jí)別。不同的HPMC等級(jí)可以合并以達(dá)到所需的粘度特性。例如，至 少一種藥用聚合物包括兩種HPMC聚合物，諸如例如ME丁HOGEL K3 LV (其粘度為 3cps)和METHOCEL K100M CR(其粘度為100，000cps)。此外，聚合物可包括兩種羥
丙基纖維素形式，諸如KLUCEL LF和klUGEIj EF0此外，至少一種聚合物可以包 括KLUCEL *METHOCEL 的混合物。在至少一個(gè)方面，控釋基質(zhì)劑型包括氧化聚乙烯(PEO)。PEO是一種未取代 的環(huán)氧乙烷的線性聚合物。在某些方面，使用聚(環(huán)氧乙烷)聚合物，其具有非限制 性的較高的粘度和100，000道爾頓平均分子量。市售的聚(環(huán)氧乙烷)的示例包括 POLYOX NF, WSR級(jí)別促凝劑，分子量500萬；p〇LYOX WSR 301級(jí)，分子量4 百萬；PGLYGX WSR 303級(jí)，分子量7百萬；POLYOX WSR N-60K級(jí)，分子量2 百萬；及其混合物。這些特殊的聚合物是陶氏化學(xué)公司(Midland，Mich.，USA)的產(chǎn)品。聚 乙烯氧化物的其他示例同樣可以使用。所需的PEO的分子量可以通過混合市售的不同分子 量的PEO而獲得。在控釋基質(zhì)劑型的至少一個(gè)方面，PEO和HPMC在同樣的控釋基質(zhì)中結(jié)合。在某些 方面，聚(環(huán)氧乙烷)的分子量范圍為從2，000，000到10，000，OOODa。例如，至少一方面，從 聚氧化乙烯的分子量為4，000, 000到7，000, OOODa0在某些方面，HPMC聚合物粘度為4000 至200，000厘泊。例如，在至少一個(gè)方面，HPMC聚合物的粘度為50，000厘泊至20萬厘泊， 在其他方面為80，000至120，000厘泊。在控釋基質(zhì)中的PEO和HPMC的相對(duì)量在本發(fā)明 的范圍內(nèi)變化。至少一方面，PEO HPMC的重量比為1 3至3 1。例如，在某些方面， PEO HPMC的重量比為1 2至2 1。相對(duì)于整個(gè)基質(zhì)的聚合物的總量，其也可以變化 且可以取決于所需的藥物載量。至少在本發(fā)明的一個(gè)方面，控釋基質(zhì)劑型包括疏水性聚合物，諸如乙基纖維素。乙 基纖維素的粘度可以根據(jù)藥物釋放速率的影響來選擇。在某些方面，乙基纖維素的粘度為 從7到IOOcP(在25°C下5%溶液、在烏氏粘度計(jì)中、使用80 20的甲苯乙醇溶劑來測(cè) 量)。在某些方面，疏水性聚合物可構(gòu)成基質(zhì)制劑重量的10%至90%。例如，在至少一個(gè)方 面，疏水性聚合物組分為20%至75%，而在其他方面，為基質(zhì)制劑重量的30%至60%。在至少一個(gè)方面，粘結(jié)劑可進(jìn)一步包括一種或多種樹膠。天然和修飾(半合成)
14的多糖樹膠可以用作本發(fā)明的粘合劑。示例包括葡聚糖、黃原膠、結(jié)冷膠、文萊膠、鼠李聚糖 膠、瓜爾豆膠及其混合物。在至少一個(gè)方面、多糖樹膠為黃原膠。在至少一個(gè)方面，粘結(jié)劑可進(jìn)一步包括至少一種稀釋劑。示例包括磷酸氫鈣、硫酸 鈣、乳糖或蔗糖或其他雙糖、纖維素、纖維素衍生物、高嶺土、甘露醇、干淀粉、葡萄糖或其他 單糖、糊精或其他多糖、山梨醇、肌醇、硫糖鋁、鈣羥基磷灰石、磷酸鈣硬脂酸鎂等脂肪酸鹽。d.助流劑一方面，一種或多種組分包括助流劑。助流劑可用于改善粉末或顆?；騼烧叩牧?動(dòng)性。示例包括二氧化硅、纖維素、微晶纖維素、金屬硬脂酸鹽、鋁酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、 及其組合。e.潤滑劑可以添加潤滑劑以避免制片的物料與沖壓機(jī)和壓片機(jī)相粘連。這種潤滑劑通常在 最終的制片產(chǎn)品中的重量不到1%。常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、固體聚乙 二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在一方面，一種或多種組分包括潤滑劑，例如，硬脂酸鎂 (由 Mallinckrodt 獲得)。潤滑劑的其他示例包括硬脂酸、氫化植物油(如氫化棉籽油(STEROTEX )、 氫化大豆油(STEROTEX HM)和氫化大豆油和蓖麻油蠟(STEROTEX K))硬
脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(分子量1450、適當(dāng)?shù)?000、或更高)、硬脂酸鎂、硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷聚合物(例如、可用來自UnionCarbide，Inc.， Danbury, Conn.的CARBOWAX 注冊(cè)商標(biāo))、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉鎂、油酸 鈉、硬脂富馬酸鈉和DL-亮氨酸、膠體二氧化硅、及其混合物。f.矯味劑和著色劑添加香料和顏色可以改善制劑的口味或外觀。一方面，一種或多種組分包括著色 劑。色彩一致性是可以實(shí)現(xiàn)的，這使得藥物很容易識(shí)別。適當(dāng)?shù)闹珓┌ǘ趸?、氧?鐵、天然色素、染料，以及美國聯(lián)邦藥物管理局批準(zhǔn)攝取的色淀，或其組合。一方面，一種或多種組分包括一種矯味劑。適合的矯味劑包括香草、檸檬酸鈉、檸 檬酸、薄荷、橙、檸檬油，或任何其他藥用矯味劑或掩味劑，及其組合。也可以添加甜味劑，使 成分更可口。例如，糖可以用來掩蓋不愉快的味道或氣味。g.防腐劑—方面，一種或多種組分包括防腐劑。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┌寡趸瘎┤缇S生素A、維 生素E、維生素C、視黃棕櫚酸酯和硒；半胱氨酸和蛋氨酸等氨基酸；檸檬酸和檸檬酸鈉；及 合成的防腐劑如甲基苯甲酸酯和丙基苯甲酸酯。h.吸附劑一方面，一種或多種組分包括吸附劑。吸附劑通過限制干燥狀態(tài)的液體吸收用于 片劑/膠囊的防潮(即通過吸附或吸收來攝取液體或氣體)。適當(dāng)?shù)奈絼┌ǜ邘X土和 膨潤土。i.潤濕劑—方面，一種或多種組分包括潤濕劑。潤濕劑可少量添加到液體中，以加強(qiáng)液體在 表面的蔓延或液體滲透到物質(zhì)中。適當(dāng)?shù)臐櫇駝┌ㄊ?、甘油單硬脂酸酯?.表面包衣
在各進(jìn)一步方面，口服制劑可進(jìn)一步包括一個(gè)或更多的包衣層。包衣層可以是緩 釋包衣，腸道包衣，和/或阻擋層。因此，一方面，口服制劑的顆粒能形成具有第一表面包衣的片芯。另一方面，第一 表面包衣為緩釋包衣。另一方面，第一表面包衣可以是一個(gè)阻擋包衣。另一方面，第一表面 包衣可以是腸溶包衣。一方面，口服制劑可以包括對(duì)片芯的第二表面包衣。另一方面，第二包衣在第一包 衣層之上。另一方面，第二表面包衣可以是緩釋包衣。另一方面，第二表面包衣可以是阻擋 包衣。另一方面，第二表面包衣可以是腸溶包衣。通常，當(dāng)采用兩種或多種包衣時(shí)，至少一 個(gè)(優(yōu)選第一個(gè))是阻擋包衣。因此，另一方面，第一表面包衣包括阻擋包衣，第二表面包 衣包括腸溶包衣。另一方面，口服制劑可以在一種或多種表面包衣或片芯周圍構(gòu)成一個(gè)保濕屏障。因此，一方面，本發(fā)明涉及一種對(duì)哺乳動(dòng)物口服施予的治療有效量的鎂鹽的高載 量制劑，包括約80%至約95%制劑重量的乳酸鎂；一種或多種約5%至約20%制劑重量的 組分；以及一層或多層表面包衣。另一方面，本發(fā)明涉及一種對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有 效量的鎂鹽控釋制劑，包含至少約50%制劑重量的鎂鹽，在片劑溶出度試驗(yàn)下，未包衣的芯 的溶出度曲線特征為不超過約40%重量的鎂鹽在1小時(shí)內(nèi)釋放，至少約50%重量的鎂鹽在 6小時(shí)內(nèi)釋放，以及至少約85%重量的鎂鹽在10小時(shí)內(nèi)釋放；以及一層或多層表面包衣。a.緩釋包衣另一個(gè)示例是，一層或多層包衣構(gòu)成的緩釋包衣，這是對(duì)藥片的包衣，能延遲藥物 從片劑的釋放。一方面，包衣層包括一個(gè)相對(duì)不溶性物質(zhì)或材料，通過包衣層或基質(zhì)與穿過 其中的藥物擴(kuò)散的抵抗來控制藥物的釋放。該制劑的藥物釋放通過例如滲透形成的藥物濃 度梯度來驅(qū)動(dòng)，如胃液擴(kuò)散到制劑中。緩釋包衣的示例包括疏水材料、乙基纖維素、乙基纖維素，以及丙烯酸乙酯、丙烯 酸甲酯和三甲基胺乙基丙烯酸甲酯(trimethylammonioethyl methacrylate)的共聚物； 單胺基丙烯酸甲酯共聚物下列出的，A型和B型。水溶性輔料也可用作緩釋薄膜包衣的造 孔劑。b.腸溶衣另一個(gè)示例是，一種或多種包衣可以包括腸溶包衣，這是對(duì)藥片的包衣，能延遲片 劑的消化，直到它們經(jīng)過胃進(jìn)入腸道。腸溶衣通常包括PH敏感聚合物。該聚合物能被酸化， 通常在低PH值下幾乎不與水作用。然而，在較高的pH值，聚合物離子化，從而導(dǎo)致聚合物 溶解。因此，包衣可以設(shè)計(jì)為在胃的酸性環(huán)境下保持不變，但易溶于腸道更多的堿性環(huán)境。示例包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基乙基纖維素琥珀酸、羥丙基甲基纖 維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇。另一方面，第一表面包衣包括甲基丙烯 酸-丙烯酸乙酯共聚物。另一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇和甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物。另一方面，第一表面包衣是腸溶衣，包括一個(gè)或多個(gè)聚乙烯醇或甲基丙烯酸-乙 基丙烯酸酯共聚物。另一方面，第一表面是腸溶包衣，包含一個(gè)或多個(gè)CAP、PVAP、丙烯酸聚 合物、丙烯酸共聚物、HPMCAS、HPMCP或蟲膠。c.阻擋層
另一個(gè)示例是，一種或多種包衣可以包括阻擋包衣或子包衣，這是在片芯與腸溶 衣和/或緩釋包衣之間的典型的中間層。阻擋層可以減緩片芯材料和包衣材料之間的相互作用。通常情況下，阻擋層既包括疏水性材料也包括親水性材料。因此，一方面，第一表 面包衣包括含有疏水性物質(zhì)的阻擋層。另一方面，第一表面包衣包括含有親水性材料的阻 擋層。另一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇。親水性表面包衣包括羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、麥芽 糊精和聚葡萄糖。4.高載量劑型眾所周知由于乳酸鎂很難壓縮，傳統(tǒng)的乳酸鎂片劑通常包括能增善乳酸鎂粉末壓 縮性的壓縮助劑。壓縮助劑通常包括一定量不溶于水的蠟狀物質(zhì)和一定量水溶性和/或可 膨脹的高分子材料。人們普遍認(rèn)為，這種壓縮助劑包繞乳酸鎂粉末的晶粒。這種包繞材料 相對(duì)于乳酸鎂粉末具有極高的可壓縮性，因此，很容易被壓縮成片劑。然而，加入壓縮助劑 后，限制了在固體、口服制劑中能達(dá)到的劑量水平。結(jié)果，很難生產(chǎn)出高載量高生物利用度 的鎂鹽(例如，乳酸鎂)口服制劑。然而，鑒于即將公開的技術(shù)，需要基本上排除壓縮助劑的量。因此，可以制備高生 物利用的鎂鹽(如乳酸鎂)口服制劑。一方面，本發(fā)明涉及一種對(duì)哺乳動(dòng)物口服施予的治療有效量的鎂鹽的高載量制 劑，包括約80%至約95%制劑重量的乳酸鎂以及一種或多種約5%至約20%制劑重量的組 分。在某些方面，高載量制劑也是控釋口服制劑。因此，另一方面，制劑控制乳酸鎂在 哺乳動(dòng)物胃腸道的釋放率，所述制劑在胃腸道末端按比例將乳酸鎂分批釋放到十二指腸。 例如，控制釋放率可降低胃腸道副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重性和/或增加乳酸鎂吸收進(jìn)入血液 的量。另一方面，制劑控制藥物釋放速率，以便靶向末端小腸。但另一方面，制劑控制藥物釋 放速率，以便靶向末端小腸，從而增加與TRPM6和/或TRPM7陽離子通道相互作用的鎂量。一方面，高載量制劑包括約80%至約95%重量的乳酸鎂；最多約20%重量的羥丙 基纖維素；可選地，最多約5%重量的潤滑劑。另一方面，制劑還包括最多約10%重量的交 聯(lián)丙烯酸聚合物。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在 其表面還包括阻擋包衣和腸溶衣。另一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。一方面，高載量制劑包括約80%至約95%重量的乳酸鎂；最多約10%重量的交聯(lián) 丙烯酸聚合物；可選地，最多約5%重量的潤滑劑；余量為羥丙基纖維素。在進(jìn)一步的方面， 制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括阻擋包衣和腸溶衣。另 一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。一方面，高載量制劑包括約80%至約95%重量的乳酸鎂；最多約10%重量的羥丙 基纖維素；可選地，最多約5%重量的潤滑劑；余量為交聯(lián)丙烯酸聚合物。在進(jìn)一步的方面， 制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括阻擋包衣和腸溶衣。另 一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。一方面，高載量制劑包括約85%至約95%重量的乳酸鎂；約5%至約15%重量的 交聯(lián)丙烯酸聚合物和/或羥丙基纖維素；可選地，最多約5%重量的潤滑劑。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括阻擋包衣和腸溶 衣。另一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。一方面，高載量制劑包括約88%至約93%重量的乳酸鎂；約1 %至約6%重量的交 聯(lián)丙烯酸聚合物；約4. 5%至約5. 5%重量的羥丙基纖維素；約0%至約1. 5%重量的硬脂 酸鎂。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包 括阻擋包衣和腸溶衣。一方面，高載量制劑包括約80%至約95%重量的乳酸鎂；最多約20%重量的粘合 劑；可選地，最多約5%重量的潤滑劑。在進(jìn)一步的方面，粘合劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物或 羥丙基纖維素中的一種或多種。在進(jìn)一步的方面，粘合劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物。在進(jìn)一 步的方面，粘合劑包括羥丙基纖維素。在進(jìn)一步的方面，粘合劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物和羥 丙基纖維素。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表 面還包括阻擋包衣和腸溶衣。另一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。一方面，高載量制劑包括約80%至約95%重量的乳酸鎂；最多約20%重量的交聯(lián) 丙烯酸聚合物；可選地，最多約5%重量的潤滑劑。在進(jìn)一步的方面，包括約10%重量的羥 丙基纖維素。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表面還包括腸溶衣。在進(jìn)一步的方面，制劑在其表 面還包括阻擋包衣和腸溶衣。另一方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。5.控釋制劑一方面，本發(fā)明涉及一種對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量的鎂鹽控釋制劑，包 含至少約50%制劑重量的鎂鹽，在片劑溶出度試驗(yàn)下，未包衣的芯的溶出度曲線特征為不 超過約40%重量的鎂鹽在1小時(shí)內(nèi)釋放，至少約50%重量的鎂鹽在6小時(shí)內(nèi)釋放，以及至 少約85%重量的鎂鹽在10小時(shí)內(nèi)釋放。另一方面，約20%至40%重量的鎂鹽在1小時(shí)內(nèi) 釋放。另一方面，約50%至80%重量的鎂鹽在6小時(shí)內(nèi)釋放。另一方面，鎂鹽至少約為制 劑重量的80 %，從80 %至約95 %，或約90 %。在某些方面，控釋制劑也是一種高劑量口服制劑。在某些方面，控釋制劑也是延遲 釋放口服制劑。在某些方面，控釋制劑也是緩釋口服制劑。因此，制劑控制藥物在哺乳動(dòng)物 胃腸道的釋放率，在胃腸道末端按比例將藥物分批釋放到十二指腸。例如，控制釋放速率能 減少胃腸道副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重性和/或增加吸收進(jìn)入血液的藥量。另一方面，制劑控 制藥物的釋放速率，以便靶向末端小腸。但在另一方面，制劑控制藥物釋放率，以便靶向末 端小腸，從而增加與TRPM6和/或TRPM7陽離子通道相互作用的鎂量。按照片劑溶出度試驗(yàn)，測(cè)量各種公開的控釋制劑的溶出度曲線，如實(shí)施例部分所 述。本文中所使用的術(shù)語“未包衣的片芯溶出度曲線”是指對(duì)不存在包衣層的制劑片芯進(jìn) 行的溶出度試驗(yàn)結(jié)果。一方面，本發(fā)明涉及一種控釋制劑，包括具有第一表面包衣層的片芯。該包衣層可 以是緩釋包衣、腸溶衣和/或阻擋層。因此，另一方面，本發(fā)明涉及一種制劑，在片劑溶出度試驗(yàn)下，其溶出度曲線的特 征為在2小時(shí)內(nèi)釋放低于約5%重量的鎂鹽，在3小時(shí)內(nèi)釋放不超過約40%重量的鎂鹽，在 8小時(shí)內(nèi)釋放至少約50%重量的鎂鹽，基本上所有的鎂鹽在12小時(shí)內(nèi)釋放。另一方面，至 少約20%重量的鎂鹽在3小時(shí)內(nèi)釋放。另一方面，約20%至40%的鎂鹽在3小時(shí)內(nèi)釋放。 另一方面，低于約80%重量的鎂鹽在8小時(shí)內(nèi)釋放。另一方面，約50%至80%的鎂鹽在8小時(shí)內(nèi)釋放。一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇。另一方面，第一表面包衣包括甲基丙烯 酸-丙烯酸乙酯共聚物。另一方面，包括具有第一表面包衣的片芯的控釋制劑可以在片芯的表面進(jìn)一步包 括第二表面包衣。第二表面包衣層可以是緩釋包衣、腸溶衣，和/或阻擋層。一方面，第一 表面包衣包括阻擋包衣層，第二表面包衣包括腸溶衣。按照片劑溶出度試驗(yàn)，測(cè)量各種公開的緩釋制劑的溶出度曲線，如實(shí)施例部分所 述。參考包衣的片劑，本文中所使用的術(shù)語“溶出度曲線”是指對(duì)具有緩釋包衣或腸溶衣層 的制劑片芯進(jìn)行的片劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果?？梢栽诠_的高載量和/或控釋口服制劑的各個(gè)方面中應(yīng)用的組合物列于下面 的表IA中。表 IA片芯公式
權(quán)利要求
1.一種對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量的鎂鹽高載量制劑，包含約80%至約95% 制劑重量的乳酸鎂和一種或多種約5%至約20%制劑重量的組分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其包含至少約9mEq的乳酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其總重量不超過約1500mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種組分包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其由粒徑小于840μ m的微粒形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述微粒包括乳酸鎂和藥用載體或稀釋劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述微粒進(jìn)一步包括具有第一包衣層的芯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述第一包衣層包括緩釋包衣。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述第一包衣層包括腸衣。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，在所述芯上進(jìn)一步包括第二包衣層。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述第二包衣層包括緩釋包衣。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述第二包衣層包括腸衣。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述第一包衣層包括屏障衣，和第二包衣層包 括腸衣。
14.一種對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量的鎂鹽控釋制劑，包含至少約50%制劑重 量的鎂鹽，在片劑溶出度試驗(yàn)下，未包衣的芯的溶出度曲線特征為不超過約40%重量的鎂 鹽在1小時(shí)內(nèi)釋放，至少約50%重量的鎂鹽在6小時(shí)內(nèi)釋放，以及至少約85%重量的鎂鹽 在10小時(shí)內(nèi)釋放。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述制劑控制乳酸鎂在哺乳動(dòng)物胃腸道的釋放 率，所述制劑在胃腸道末端按比例將乳酸鎂分批釋放到十二指腸。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，其中約20%至約40%的鎂鹽在1小時(shí)內(nèi)釋放。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，其中約50%至約80%的鎂鹽在6小時(shí)內(nèi)釋放。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，包括至少約SmEq的鎂鹽。
19.一種治療以鎂缺乏為特征的疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物含有至少約80%重量 的鎂鹽的治療有效量的口服制劑，來治療所述疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述制劑包括約80%至約90%制劑重量的至少 約SmEq的乳酸鎂和一種或多種約為制劑重量5%至20%的組分。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的量足以使匱乏的血清鎂水平恢復(fù)至在治 療上可接受的水平。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的量足以使匱乏的細(xì)胞內(nèi)鎂水平恢復(fù)到至 少約33. 9mEq的濃度。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)鎂水平在給藥后51小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到至 少約33. 9mEq/IU的濃度。
24.一種預(yù)防或減輕低鎂水平的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給予治療有效量的含有至 少約80%重量的鎂鹽的口服制劑和已知具有降低細(xì)胞內(nèi)鎂水平副作用的藥物，從而預(yù)防或 減輕低鎂水平。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述藥物已知具有降低鎂血清水平的副作用。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述藥物為利尿劑、免疫抑制劑、化療制劑或抗生素。
27.—種試劑盒，包括含有至少約80%重量的鎂鹽和已知具有降低細(xì)胞內(nèi)鎂水平的副 作用的藥物的口服制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述鎂鹽包括L-乳酸鎂二水合物。
29.一種預(yù)防或減輕低鎂水平的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給予治療有效量的含有至 少約80%重量的鎂鹽的口服制劑和已知治療與降低細(xì)胞內(nèi)鎂水平相關(guān)的疾病的藥物，從而 預(yù)防或減輕低鎂水平。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述疾病與降低鎂血清水平相關(guān)。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述藥物為利尿劑、免疫抑制劑、化療制劑或抗 生素。
32.—種試劑盒，包括含有至少約80%重量的鎂鹽和已知治療與降低細(xì)胞內(nèi)鎂水平相 關(guān)的疾病的藥物的口服制劑。
33.一種制備對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予的治療有效量鎂鹽的控釋制劑的方法，包括將成粒 的鎂鹽和一種或多種組分的混合物在足以形成含有鎂鹽重量至少約80%的制劑的壓力下 進(jìn)行壓縮的步驟。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述鎂鹽通過流床制粒進(jìn)行制備。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鎂鹽的高載量控釋口服制劑。例如含有約80％至約95％的乳酸鎂和一種或多種組分的口服制劑。又例如，含有至少約50％鎂鹽并具有控釋分布特性的口服制劑。本發(fā)明進(jìn)一步公開制備對(duì)哺乳動(dòng)物口服給予治療有效量鎂鹽的控釋制劑的方法。本發(fā)明還公開了治療以鎂缺乏為特征的疾病的方法，以及預(yù)防和減輕低鎂水平的方法。本摘要旨在特定領(lǐng)域?yàn)闄z索的目的作為掃描工具，而并非用于限定本發(fā)明。
文檔編號(hào)A01N59/16GK102098921SQ200980128340
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者史蒂芬·F·布蘭東, 張鋒, 斯圖爾特·舍恩赫爾 申請(qǐng)人:溫頓制藥有限公司