專利名稱：制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種食品、藥品、飼料制劑及其制備方法，
背景技術：
眾所周知，食品、藥品、飼料制劑中小劑量、難溶性成分的均勻分散是現(xiàn)有的制劑 難題，特別是小劑量、難溶性西藥成分需要和植物提取物和/或動物提取物混合制劑時，小 劑量、難溶性西藥成分含量測定的結果往往偏低。為了達到制劑質(zhì)量標準的要求制劑廠家 往往上限投料，甚至超限投料。此時的小劑量、難溶性西藥成分含量測定的結果偏低，往往是因為外加的小劑量、 難溶性成分與成分極其復雜的植物提取物和/或動物提取物中的某一種或多種成分發(fā)生 了化學反應或物理交聯(lián)、鰲合、捕著、包裹。雖然其在含量測定時不被檢出，但進入胃腸道反 應物、交聯(lián)物、鰲合物、捕著物、包裹物被消化以后，被制劑遮蓋的含量往往會如數(shù)的釋放出 來，發(fā)揮其應有的作用。小劑量有效成分之所以劑量小，是因為其有效劑量和中毒量比較接 近。因此，上限投料，甚至超限投料，會給制劑留下非常大的潛在危險。中藥提取分離過程中水提醇沉法的兩難水提醇沉法是目前應用最為廣泛的一種 精制方法，其原理是中藥有效成分既溶于水又溶于醇，而水提取液中常含有粘液質(zhì)、多糖、 糊化淀粉、果膠、樹膠、蛋白質(zhì)、樹脂、色素等，用適當濃度的乙醇可以有效地沉淀除去。如藥 液中含醇量達60%可除去淀粉，含醇量達75%時，除鞣質(zhì)、水溶性色素等少數(shù)無效成分外， 大部分雜質(zhì)均可沉淀除去，大大降低了得膏率。由于這種方法操作簡單，技術與設備要求不 高，故自七十年代初一直沿用至今，成為目前“法定”的精制方法。但是，醇沉法在精制的同 時，是否保留了有效成分，除去的都是無效成分，越來越多的報道對此持懷疑態(tài)度，認為該 法有許多不合理性(1)隨著乙醇濃度的提高中藥總固體特別是有效成分損失嚴重，難以 保證本制劑的有效性。(2)因醇沉法需大量酒精，回收酒精時損耗量在30%以上，使成本增 高，生產(chǎn)周期長。此外，將難溶性和/或不溶性有效成分粉碎成納米或亞納米粉末的納米技術在制 劑中已被廣泛應用，但由于在將原材料粉碎成納米微粒的過程中需要耗費大量能量，所以 納米粉末在制劑中的用量也屬偏低劑量，也存在上述小劑量、難溶性有效成分不易均勻分 散的難題。再加上納米粉末通有的團聚特性和多孔特性，在制劑過程中，若與其它粉末一起 混合，由于納米粉末的團聚特性根本做不到納米分散，以至于療效與普通制劑沒有太大差 異；若將納米材料置于制劑過程所需的水中或乙醇中超聲解聚后作為粘合劑與其他成分混 合制劑，可以達到均勻分散的目的，但若制劑中含有植物提取物和/或動物提取物時，由于 成分極其復雜的植物提取物和/或動物提取物中的某一種或多種成分在干燥的加熱過程 中對多孔納米材料的物理捕著、包裹、交聯(lián)，使納米材料再度被團聚，并失去納米材料在液 體中均勻混懸的自由，以至于療效與普通制劑沒有太大差異，若包裹物在胃腸道中不能被 消化納米制劑的療效甚至不如普通制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的研究者提出一種制劑中小劑量、難溶性有效成分均 勻分散高效溶出的方法。本發(fā)明的第一貢獻在于本發(fā)明的研究者驚訝地發(fā)現(xiàn)，小劑量、難溶性有效成分制 劑后含量或溶出度偏低，不是有效成分混合不均勻，而是所述的有效成分與成分極其復雜 的植物提取物和/或動物提取物中的某一種或多種敏感成分發(fā)生化學反應或物理交聯(lián)、鰲 合、捕著、包裹所致。所述的敏感成分是指，植物提取物和/或動物提取物中能夠與小劑量、難溶性有 效成分理化反應的生物堿類、有機酸類、多糖類、蛋白質(zhì)類、粘液質(zhì)類、鞣質(zhì)類、樹脂類、色素類等。特別是多糖類、蛋白質(zhì)類、粘液質(zhì)類、鞣質(zhì)類、樹脂類、色素類等雜質(zhì)。本發(fā)明的第二貢獻在于，在理清上述觀點以后，解決問題的突破口不再是標準制 劑操作可能造成的混合不均，而是如何避免小劑量、難溶性有效成分受到上述敏感成分化 學的、物理的傷害。本發(fā)明所述的使制劑中有效成分均勻分散高效溶出的方法，是指制劑中小劑量、 難溶性有效成分或納米粉末通過溶媒或輔料完成的物理或物理化學隔離避免在制粒加熱 干燥的過程中與敏感成分發(fā)生化學反應或物理交聯(lián)、鰲合、捕著、包裹而受到保護的均勻分 散高效溶出的方法。所述的物理或物理化學隔離方法是指為了避免小劑量、難溶性有效成分與上述敏 感組分在制粒工序中在用粘合劑溶媒(水和/或乙醇)潤濕物料后，及顆粒干燥(受熱促 進反應)的過程中發(fā)生化學反應或物理交聯(lián)、鰲合、捕著、包裹，通過溶媒或輔料完成的物 理或物理化學隔離。所述的制劑主要包括食品、藥品、飼料制劑。所述的小劑量、難溶性有效成分包括；小劑量可溶有效成分、和/或難溶性有效成 分(納米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(納米/微米粉末)、和/或遠紅外納米/微 米粉末。所述的用于物理或物理化學隔離的溶媒可選擇食品、藥品、飼料等相應制劑的制 粒工序中即能潤濕物料又不使多糖類、蛋白質(zhì)類、粘液質(zhì)類、鞣質(zhì)類、樹脂類、色素類等敏感 性成分產(chǎn)生粘性的溶媒，如濃度高于80%以上的乙醇，更優(yōu)選的是濃度高于85%以上的乙醇。所述的用于物理或物理化學隔離的輔料可選擇食品、藥品、飼料等相應制劑中不 會影響有效成分含量測定的在制劑中使用劑量足夠大的可用于物理隔離的親水性的固體 常用輔料。所述的用于物理或物理化學隔離的輔料更優(yōu)選的是指食品、藥品、飼料等相應制 劑中不會影響有效成分含量測定的在制劑中使用劑量足夠大的可用于物理隔離的水溶性 的結晶型常用輔料。所述的用于物理或物理化學隔離的輔料最優(yōu)選的是指食品、藥品、飼料等相應制 劑中不會影響有效成分含量測定的在制劑中使用劑量足夠大的可用于物理隔離的水溶性 的結晶型的醇不溶性常用輔料。
所述的水溶性的結晶型的醇不溶性常用輔料包括但不局限于單糖木糖、葡萄糖、二糖蔗糖，乳糖，麥芽糖氨基酸天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、精氨酸、肽谷胱甘肽酯葡萄糖酸內(nèi)酯、醇木糖醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇鹽十二烷基苯磺酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、異抗壞血酸鈉、抗壞血 酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、谷氨酸鈉、泛酸鈣、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、海藻酸鈉、海藻酸鉀、 酒石酸氫鉀、氯化鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、硫酸鋁、硫酸銨、琥珀酸鈉、硼砂、聚乙烯酸鈉、精 氨酸鹽酸鹽、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銨、磷酸膽堿。本發(fā)明所述的通過溶媒或輔料完成的物理或物理化學隔離方法包括不使敏感性 成分產(chǎn)生粘性的溶媒制粒隔離法，分別制粒隔離法，和對有效成份進行包裹的制粒后破碎 包裹法、轉溶媒結晶包裹法、噴霧干燥包裹法、噴霧干燥結晶包裹法等物理隔離，用于解決 小劑量、難溶性有效成分均勻分散難題；解決小劑量、難溶性有效成分均勻分散后有效成分 含量降低難題。其中，小劑量可溶有效成分，較適合溶媒制粒隔離法、分別制粒法。難溶性有效成分(納米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(納米/微米粉末)、 和/或遠紅外納米/微米粉末，較適合對有效成份進行包裹的制粒后破碎法、轉溶媒結晶包 裹法、噴霧干燥包裹法、噴霧干燥結晶包裹法。所述的溶媒制粒隔離法，是指將小劑量可溶有效成分溶于大劑量的不使敏感性成 分產(chǎn)生粘性的潤濕劑溶媒后，再均勻地添加到其他混合均勻的固體原輔料中進行制粒的隔 離方法?；螂y溶性有效成分與其他固體原輔料混合均勻后，再均勻地添加大劑量的不使敏 感性成分產(chǎn)生粘性的潤濕劑溶媒進行制粒的隔離方法。所述的大劑量潤濕劑是指制粒工序中所用潤濕劑溶媒的用量是正常粘合劑溶媒 用量的1.5 10倍。所述的分別制粒法，是指小劑量、難溶性有效成分與含有敏感成分的提取物分別 制粒、干燥后，再混合均勻、分裝或制劑的一種制劑方法。本方法比較適合輔料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分劑量大于制劑總 重量30%的制劑。并且本方法有一定的有效成分混合不均之憂。所述的制粒后破碎法，是指小劑量、難溶性有效成溶于溶媒中與輔料和/或不含 敏感成分的其它有效成分混合均勻、制粒、干燥、粉碎后，再與其它成分混合均勻、制粒、干燥、分裝或制劑的一種制劑方法。本方法比較適合輔料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分劑量較小的的制 劑。并且最后制粒的粘合劑最好選擇濃度較高的乙醇，以進一步降低敏感成分的影響。所述的轉溶媒結晶包裹法，是指利用原料在A和B溶媒中不溶的特性；及輔料在A 溶媒中易溶解，在B溶媒中不溶的特性，用少量的A溶媒在加熱的狀態(tài)下形成輔料的過飽和 溶液備用，并通過將含有不溶性有效成分粉末的B溶媒或A溶媒溶液在超聲、攪拌的情況下 加入另一種溶媒中的方式，對超聲懸浮于B溶媒或A溶媒中的不溶性有效成分粉末進行A 溶媒中輔料的結晶性包裹，并經(jīng)過離心、干燥、粉碎后，再與其它成分混合均勻、制粒、干燥、 分裝或制劑的一種制劑方法。例如輔料選擇在水(A)中易溶解，在乙醇⑶中不溶特性的輔料。所述的噴霧干燥包裹法、或噴霧干燥結晶包裹法，是指利用輔料在水中溶解，在噴 霧干燥過程中迅速析出的特性，對小劑量、難溶性有效成分或粉末進行包裹或結晶性包裹 后，再與其它成分混合均勻、制粒、干燥、分裝或制劑的一種制劑方法。可比優(yōu)勢本發(fā)明的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，通過簡單的 制劑手段和/或預處理手段，在基本不增加成本的條件下，在使制劑中小劑量有效成分或 納米粉末得到均勻分散的前提下，巧妙地通過物理隔離方法，使制劑中的小劑量、難溶性有 效成分受到最大限度的保護，可使含量測定結果達到標示量的90%以上。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。實施例1、一種服用劑量小的濃縮型脈君安片或膠囊配方及其制備方法原處方氫氯噻嗪8g 葛根總黃酮(含量80 % ) 260g鈞藤總堿(含量50% ) 120g輔助劑、賦形劑112g壓片或灌裝膠囊1000粒。(總重量500g)預處理，取氫氯噻嗪納米粉末8g在超聲狀態(tài)下混懸于30ml水中，加輔助劑中蔗糖 50g加熱溶解放涼60°C以下備用，另取乙醇70ml，在超聲、攪拌的條件下，快速加入備用的 納米氫氯噻嗪蔗糖溶液中，混合均勻，離心，乙醇溶液備用；氫氯噻嗪蔗糖沉淀干燥、粉碎備 用。制劑，取備用的氫氯噻嗪蔗糖粉末58g、葛根總黃酮(含量80% )260g、鈞藤總堿(含量 50% )120g、輔助劑、賦形劑62g混合均勻，用上述備用的乙醇溶液制粒，干燥，加入潤滑劑 適量，壓片或灌裝膠囊1000粒，即得。注釋利用的劑量蔗糖對氫氯噻嗪蔗糖粉末的轉溶媒包封，完成制劑時氫氯噻嗪均勻混 合分布的可能性問題。利用蔗糖在乙醇中不溶解的特性，使其在乙醇制粒過程中完成對氫氯噻嗪的嚴密結晶性保護。實施例2、納米粉末的兩難大部分納米粉末放入水中或乙醇中后，無論如何振搖，都以團聚的顆粒狀態(tài)存在。 通過超聲處理可充分混懸于水中或乙醇中，放置后久久不易下沉。但值得注意的是使用者 手中沒有超聲儀。大部分納米粉末放入乙醇中通過超聲處理后加入具有敏感成分的處方中混合均 勻，制粒干燥，再次溶入水中，振搖后可得混懸液，放置后立即沉淀?？梢娫谥苿┲械募{米粉末已經(jīng)不再自由，已經(jīng)失去了它們被制成納米時的高分散 易吸收的目的。實施例3、納米粉末的預處理用加醇結晶包裹法、或噴霧干燥結晶包裹法制備的蔗糖或乳糖結晶包裹性納米微 粒；蔗糖或乳糖結晶包裹性納米微粒直接置于水中并振搖后，可迅速分散成和超聲處 理一樣效果的納米微粒混懸溶液。蔗糖或乳糖結晶包裹性納米微粒加入具有敏感成分的處方中混合均勻，乙醇制粒 干燥后，再次溶入水中并振搖后，可迅速分散成和超聲處理一樣效果的納米粉末混懸溶液?？梢娡ㄟ^本發(fā)明處理的納米微粒，無論單獨使用或在制劑中都能達到它們被制成 納米時的高分散和/或易吸收的目的。
權利要求
一種制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其特征在于，所述的使制劑中有效成分均勻分散高效溶出的方法，是指制劑中小劑量、難溶性有效成分或納米粉末通過溶媒或輔料完成的物理或物理化學隔離避免在制粒加熱干燥的過程中與敏感成分發(fā)生化學反應或物理交聯(lián)、鰲合、捕著、包裹而受到保護的均勻分散高效溶出的方法；所述的制劑主要包括食品、藥品、飼料制劑。
2.如權利要求1所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的小劑量、難溶性有效成分包括；小劑量可溶有效成分、和/或難溶性有效 成分(納米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(納米/微米粉末)、和/或遠紅外納米/ 微米粉末。
3.如權利要求1所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的用于物理或物理化學隔離的溶媒可選擇食品、藥品、飼料等相應制劑的制 粒工序中即能潤濕物料又不使多糖類、蛋白質(zhì)類、粘液質(zhì)類、鞣質(zhì)類、樹脂類、色素類等敏感 性成分產(chǎn)生粘性的溶媒，如濃度高于80%以上的乙醇，更優(yōu)選的是濃度高于85%以上的乙醇。
4.如權利要求1所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的用于物理或物理化學隔離的輔料可選擇食品、藥品、飼料等相應制劑中不 會影響有效成分含量測定的在制劑中使用劑量足夠大的可用于物理隔離的親水性的固體 常用輔料；所述的用于物理或物理化學隔離的輔料更優(yōu)選的是指食品、藥品、飼料等相應制劑中 不會影響有效成分含量測定的在制劑中使用劑量足夠大的可用于物理隔離的水溶性的結 晶型常用輔料；所述的用于物理或物理化學隔離的輔料最優(yōu)選的是指食品、藥品、飼料等相應制劑中 不會影響有效成分含量測定的在制劑中使用劑量足夠大的可用于物理隔離的水溶性的結 晶型的醇不溶性常用輔料。所述的水溶性的結晶型的醇不溶性常用輔料包括但不局限于 單糖木糖、葡萄糖、二糖蔗糖，乳糖，麥芽糖 氨基酸天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、精氨酸、 肽谷胱甘肽 酯葡萄糖酸內(nèi)酯、木糖醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇Trrt.十二烷基苯磺酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、谷氨酸鈉、泛酸鈣、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、海藻酸鈉、海藻酸鉀、酒石 酸氫鉀、氯化鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、硫酸鋁、硫酸銨、琥珀酸鈉、硼砂、聚乙烯酸鈉、精氨酸 鹽酸鹽、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銨、磷酸膽堿。
5.如權利要求1所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，其 特征在于，所述的通過溶媒或輔料完成的物理或物理化學隔離方法包括不使敏感性成分 產(chǎn)生粘性的溶媒制粒隔離法，分別制粒隔離法，和對有效成份進行包裹的制粒后破碎包裹 法、轉溶媒結晶包裹法、噴霧干燥包裹法、噴霧干燥結晶包裹法等物理隔離法，其中，小劑量可溶有效成分，較適合溶媒制粒隔離法、分別制粒法；難溶性有效成分(納米/微米粉末)、和/或不溶有效成分(納米/微米粉末)、和/或 遠紅外納米/微米粉末，較適合對有效成份進行包裹的制粒后破碎法、轉溶媒結晶包裹法、 噴霧干燥包裹法、噴霧干燥結晶包裹法。
6.如權利要求1、5所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的溶媒制粒隔離法，是指將小劑量可溶有效成分溶于大劑量的不使敏感 性成分產(chǎn)生粘性的潤濕劑溶媒后，再均勻地添加到其他混合均勻的固體原輔料中進行制粒 的隔離方法；或難溶性有效成分與其他固體原輔料混合均勻后，再均勻地添加大劑量的不 使敏感性成分產(chǎn)生粘性的潤濕劑溶媒進行制粒的隔離方法；所述的大劑量潤濕劑是指制粒工序中所用潤濕劑溶媒的用量是正常粘合劑溶媒用量 的1. 5 10倍。
7.如權利要求1、5所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的分別制粒法，是指小劑量、難溶性有效成分與含有敏感成分的提取物分 別制粒、干燥后，再混合均勻、分裝或制劑的一種制劑方法；本方法比較適合輔料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分劑量大于制劑總重量 30%的制劑。
8.如權利要求1、5所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的制粒后破碎法，是指小劑量、難溶性有效成溶于溶媒中與輔料和/或不 含敏感成分的其它有效成分混合均勻、制粒、干燥、粉碎后，再與其它成分混合均勻、制粒、 干燥、分裝或制劑的一種制劑方法；本方法比較適合輔料用量和/或不含敏感成分的其它有效成分劑量較小的的制劑。并 且最后制粒的粘合劑最好選擇濃度較高的乙醇。
9.如權利要求1、5所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的轉溶媒結晶包裹法，是指利用原料在A和B溶媒中不溶的特性；及輔料 在A溶媒中易溶解，在B溶媒中不溶的特性，用少量的A溶媒在加熱的狀態(tài)下形成輔料的過 飽和溶液備用，并通過將含有不溶性有效成分粉末的B溶媒或A溶媒溶液在超聲、攪拌的情 況下加入另一種溶媒中的方式，對超聲懸浮于B溶媒或A溶媒中的不溶性有效成分粉末進 行A溶媒中輔料的結晶性包裹，并經(jīng)過離心、干燥、粉碎后，再與其它成分混合均勻、制粒、 干燥、分裝或制劑的一種制劑方法。
10.如權利要求1、5所述的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法， 其特征在于，所述的噴霧干燥包裹法、或噴霧干燥結晶包裹法，是指利用輔料在水中溶解， 在噴霧干燥過程中迅速析出的特性，對小劑量、難溶性有效成分或粉末進行包裹或結晶性包裹后，再與其它成分混合均勻、制粒、干燥、分裝或制劑的一種制劑方法。
全文摘要
本發(fā)明的制劑中小劑量、難溶性有效成分均勻分散高效溶出的方法，通過簡單的制劑手段和/或預處理手段，在基本不增加成本的條件下，在使制劑中小劑量、難溶性有效成分得到均勻分散的前提下，巧妙地通過物理隔離和/或物理化學隔離方法，使制劑中的小劑量、難溶性有效成分受到最大限度的保護。本發(fā)明通過溶媒或輔料完成的物理或物理化學隔離方法包括不使敏感性成分產(chǎn)生粘性的溶媒制粒隔離法，分別制粒隔離法，和對有效成份進行包裹的制粒后破碎包裹法、轉溶媒結晶包裹法、噴霧干燥包裹法、噴霧干燥結晶包裹法等物理隔離，用于解決小劑量、難溶性有效成分均勻分散難題；解決小劑量、難溶性有效成分均勻分散后有效成分含量降低難題?？墒购繙y定結果達到標示量的90％以上。
文檔編號A23K1/00GK101861973SQ200910071770
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權日2009年4月14日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋