專利名稱：抗微生物材料的制作方法
抗微生物材料
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，尤其是 抗菌銀物種，涉及包括這類材料的組合物，包括這些材料或組合物的 醫(yī)療器械，提供這類材料、組合物和器械的方法，和使用這類材料、 組合物或器械治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法。
銀和銀化合物的臨床抗菌活性和效力是眾所周知的。這類金屬基 抗微生物包括抗菌材料的活性歸因于可溶通常是在水中可溶的金屬 基物種的釋放并被輸送到要治療的區(qū)域。對(duì)于醫(yī)療器械應(yīng)用，跨越幾 天的釋放曲線是優(yōu)選的。
用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的金屬基材料表現(xiàn)出各種 釋放曲線。因此，銀物種從銀金屬例如到水介質(zhì)內(nèi)的輸送速度(溶解) 事實(shí)上非常低。為了提高銀溶解的速度，已使用銀鹽，例如硝酸銀處 理。但是，硝酸銀在水中高度可溶，而對(duì)于跨越幾天的醫(yī)療器械應(yīng)用 來(lái)說(shuō)，即溶性是不理想的。
磺胺嘧啶銀在施加它的局部生物環(huán)境中不立即溶解，并具有跨越 幾天的釋放曲線。但是，在這些銀鹽中，反荷離子的存在有效稀釋了
給定質(zhì)量材料中可提供的銀數(shù)量(硝酸銀中總質(zhì)量的63. 5%為銀，在 磺胺嘧啶銀中只有30.2%)。
銀氧化物的體外抗微生物效力最近吸引了商業(yè)關(guān)注。它們的效力 超過(guò)其它銀化合物的效力，并且低質(zhì)量的反荷離子如02—的存在導(dǎo)致給 定質(zhì)量材料中可提供的銀數(shù)量稀釋較少。
但是，抗微生物包括抗菌的銀氧化物(和銀(I)鹽)的內(nèi)在結(jié)
乂
構(gòu)穩(wěn)定性和/或光敏性不足，這導(dǎo)致差的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和差的器械相容 性，限制了它們的醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)。
增強(qiáng)銀離子穩(wěn)定性和確保銀離子抗微生物/抗菌活性的常規(guī)方法 是用穩(wěn)定配體如磺胺嘧啶絡(luò)合單獨(dú)的銀離子。產(chǎn)生相應(yīng)銀絡(luò)合物需要 的配體和/或它們的制備方法通常復(fù)雜和/或昂貴。
另一種方法是通過(guò)電化學(xué)或化學(xué)手段(包括在氧源例如02或03存在下氣相沉積)在基底上產(chǎn)生穩(wěn)定的氧化銀顆粒。
由US5151122得知原位絡(luò)合銀離子到固體基底如磷酸鹽上。例如， 磷酸鹽顆?？煞奖愕乇惶砑拥剿芤褐写嬖诘你y(I )離子上。然后 燒結(jié)產(chǎn)物提供包括銀離子的三維抗菌陶瓷器械。US5151122的目標(biāo)是 提供其中銀離子不會(huì)析出到任何接觸介質(zhì)內(nèi)的抗菌陶瓷材料。如前所 述，對(duì)于醫(yī)療器械應(yīng)用，跨越幾天的獨(dú)立釋放曲線是優(yōu)選的。
希望提供能克服已知的抗微生物包括抗菌材料的限制即具有跨
的效力超過(guò)傳統(tǒng)金屬物種(例t銀鹽)的效力v^!荷離子的存 在有效稀釋給定質(zhì)量材料中可提供的活性金屬物種(例如銀物種)的
數(shù)量至相對(duì)小，并在正常環(huán)境條件下穩(wěn)定。 還希望提供包括這些材料的組合物和器械，提供這類材料、組合 物和器械的方法，和使用這類材料、組合物或器械治療或預(yù)防微生物 包4舌細(xì)菌感染的方法。
在器械表面上或表面中存在活性銀的醫(yī)療器械的已知制造方法 存在以下缺陷，即運(yùn)行銀和非銀產(chǎn)品的單一生產(chǎn)線需要長(zhǎng)時(shí)間的停工 時(shí)間用于清掃，其中器械如處理傷口包括手術(shù)、急性和慢性傷口以及 燒傷的局部敷料，和移植物包括長(zhǎng)期移植物，如人工關(guān)節(jié)、固定器械、 縫合線、銷或螺栓、導(dǎo)管、支架和排液裝置。
因此希望提供這類器械的制造方法，其中銀金屬或銀化合物的結(jié) 合是最終處理步驟。
根據(jù)本發(fā)明的第 一 個(gè)方面，提供 一 種用于治療或預(yù)防微生物包括 細(xì)菌感染的材料，包括至少 一種水不溶性陶資化合物和至少 一種金屬 物種，其中，在使用時(shí)，材料在接觸介質(zhì)時(shí)釋放金屬物種。
第 一 個(gè)方面的材料可包括所述至少 一種水不溶性陶資化合物與 所述至少一種金屬物種的反應(yīng)產(chǎn)物。
第一個(gè)方面的材料可包括所述至少一種水不溶性陶乾化合物與 所述至少 一種金屬物種的絡(luò)合物以及所述至少 一種水不溶性陶資化 合物與所述至少 一種金屬物種的反應(yīng)產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種制備用于治療或預(yù)防微生物
包括細(xì)菌感染的材料的方法，包括步驟 i )制備金屬物種的溶液；ii)使水不溶性陶瓷化合物接觸金屬物種溶液； 出)濾出材料；和 iv)干燥材料。
本發(fā)明的第二個(gè)方面的方法可包括在光存在時(shí)進(jìn)行步驟i )至iv) 中的一個(gè)或多個(gè)。
本發(fā)明的第二個(gè)方面的方法可包括在無(wú)光時(shí)進(jìn)行步驟i )至 中的一個(gè)或多個(gè)。
根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供一種可通過(guò)第二個(gè)方面的方法得 到的用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，其中，在使用時(shí)， 材料在接觸介質(zhì)時(shí)釋放金屬物種。
優(yōu)選地，本發(fā)明的第一個(gè)或第三個(gè)方面中的介質(zhì)為水性介質(zhì)。介 質(zhì)可為生物流體，例如血清和/或傷口流出物。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)或第三個(gè)方面的材料在接觸介質(zhì)時(shí) 具有一天或多天尤其是幾天的釋放曲線。
根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面，提供一種包括根據(jù)本發(fā)明的第 一 個(gè)或 第三個(gè)方面的材料的組合物。
所述至少一種水不溶性陶瓷化合物可選自磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸 鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、沸石、膨潤(rùn)土和高呤土。
優(yōu)選地，陶資化合物為磷酸鹽基化合物。磷酸鹽基化合物可被衍生。
所述至少一種金屬物種可為銀、銅、鋅、錳、金、鐵、鎳、鈷、
鎘或柏物種。
優(yōu)選地，金屬物種為銀物種。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"金屬物種"指包括金屬離子的任何材 料，如金屬鹽。例如，銀物種包括硝酸銀、高氯酸銀、醋酸銀、四氟 硼酸銀、三氟曱磺酸銀、氟化銀、氧化銀和氬氧化銀。銀物種包括含 有銀和氧原子的材料，此時(shí)每個(gè)原子類型的至少 一個(gè)直接鍵合到另一 個(gè)上，因此包括但不限于氧化物和氫氧化物。這類物種在本文中被命 名為銀-氧物種。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"水不溶性任選衍生的磷酸鹽基化合物" 指包括一個(gè)或多個(gè)磷酸鹽單元的任何水不溶性材料，磷酸鹽單元的每 一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如卣素例如氟或氯或羥基取代。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"水不溶性"指在近中性pH值下在10-40 °C范圍內(nèi)的溫度下在水或鹽水中不溶、基本不溶或少量不溶的任何材料。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"銀物種和水不溶性任選衍生的磷酸鹽 基化合物的反應(yīng)產(chǎn)物"指其中至少一個(gè)磷酸鹽單元的至少一個(gè)氧原子 直接鍵合到銀物種上的任何這類材料，但尤其是銀物種。
優(yōu)選地，銀和/或反應(yīng)產(chǎn)物物種存在于磷酸鹽基材料的表面上， 尤其以顆粒形式，這提供了形成銀-氧物種包括氫氧化物和氧化物的 適當(dāng)穩(wěn)定分子模板。有效地，在磷酸鹽基化合物的表面上形成銀物種 和/或銀物種與磷酸鹽基化合物的反應(yīng)產(chǎn)物的涂層。優(yōu)選的磷酸鹽基 化合物為不復(fù)雜和/或昂貴的物種。
本發(fā)明的第 一個(gè)方面的材料克服了已知的抗微生物包括抗菌材 料的限制。例如，它們具有跨越幾天的釋放曲線。
材料表現(xiàn)出多種釋放曲線和相應(yīng)活性物種到例如水介質(zhì)內(nèi)的釋 放速度?？稍O(shè)計(jì)材料組成和成分產(chǎn)生特定的所需釋放速度，例如，在 水介質(zhì)中。例如，可通過(guò)改變磷酸鹽基化合物的裝載量、原子結(jié)構(gòu)和
/或化學(xué)特性實(shí)現(xiàn)。
可通過(guò)磷酸鹽基化合物裝載量有效控制給定質(zhì)量材料中可提供 的銀數(shù)量。
與銀氧化物的穩(wěn)定性相比，本發(fā)明的磷酸銀基化合物材料表現(xiàn)出 增強(qiáng)的穩(wěn)定性?？稍趥鹘y(tǒng)無(wú)菌包裝中在環(huán)境溫度和壓力下長(zhǎng)時(shí)間(直 到幾年)保存包括它們的組合物。當(dāng)被包裝在標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療器械包裝材料 中時(shí)，磷酸銀基化合物材料對(duì)光不敏感。
本發(fā)明的材料中銀原子的原子百分比可適當(dāng)?shù)卦?. 001-100%的 范圍內(nèi)?？蛇_(dá)到超過(guò)20原子％的銀裝載量。
合適的磷酸鹽基化合物的例子包括具有一個(gè)以上磷酸鹽單體部 分的多磷酸鹽。多磷酸鹽能作為直鏈和支鏈聚合鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)存在， 并提供具有不可彎曲幾何形狀的磷酸鹽2-D和3-D陣列。
合適的磷酸鹽/磷酸鹽基化合物的例子包括正磷酸鹽、磷酸一鉤、 磷酸八4丐、磷酸二鈣水合物(透4丐磷石)、無(wú)水磷酸二鈣(三斜磷4丐 石)、無(wú)水磷酸三鈣、白磷鈣石、磷酸四鈣、無(wú)定形磷酸鈣、氟磷灰 石、氯磷灰石、羥基磷灰石、非化學(xué)計(jì)量磷灰石、碳酸鹽磷灰石和生物學(xué)衍生磷灰石，并尤其是磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷灰石。
通過(guò)混合銀(I )離子源通常是水溶性銀(I )鹽和磷酸鹽基化合
物實(shí)現(xiàn)銀物種在磷酸鹽基化合物骨架表面上的產(chǎn)生。
這可通過(guò)熟練化學(xué)工作者已知的任何手段來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，可將固
體磷酸鹽基化合物引入到銀(I)鹽的水溶液中，然后在對(duì)應(yīng)于所需
反應(yīng)長(zhǎng)度的時(shí)間后分離，例如通過(guò)過(guò)濾。這是模板合成的例子。
藥的液體、凝膠和膏劑，或作為局部敷料的成分，在液相分散體中包 含例如有關(guān)磷酸銀基化合物絡(luò)合物顆粒。
例子包括水凝膠和干凝膠，例如纖維素水凝膠，如交聯(lián)羧曱基纖 維素水凝膠，用于傷口包括手術(shù)、急性和慢性傷口以及燒傷的處理。
合適的組合物還包括表面殺菌組合物，尤其用于可植入器械，包 括長(zhǎng)期植入物，如人工關(guān)節(jié)、固定器械、縫合線、銷或螺栓、導(dǎo)管、 支架、排液裝置等。
在本發(fā)明的第五個(gè)方面中，提供一種醫(yī)療器械，包括本發(fā)明第一 個(gè)方面的材料或本發(fā)明第四個(gè)方面的組合物。
合適的器械包括敷料，包括用于傷口包括手術(shù)、急性和慢性傷口
以及燒傷的處理的局部敷料；植入物，包括長(zhǎng)期植入物，如人工關(guān)節(jié)、 固定器械、縫合線、銷或螺栓、導(dǎo)管、支架和排液裝置；人工器官和 組織修復(fù)用骨架；和醫(yī)院設(shè)備，包括例如手術(shù)臺(tái)。
通常，本發(fā)明的第四個(gè)方面的組合物作為醫(yī)療器械表面上的涂層 或其成分存在。該第五個(gè)方面的器械可在傳統(tǒng)無(wú)菌包裝中在環(huán)境溫度 和壓力下被長(zhǎng)期存放，最高幾年。
的，包括涂、、流體或粉末涂敷和通過(guò)^合劑或粉末涂敷或噴砂處理 來(lái)附著。
根據(jù)本發(fā)明的第六個(gè)方面，提供制造根據(jù)第五個(gè)方面的醫(yī)療器械 的方法，包括結(jié)合第 一個(gè)方面的材料或第四個(gè)方面的組合物到醫(yī)療器械上。
第六個(gè)方面的方法可包括
a) 通過(guò)在陶瓷化合物骨架的表面上產(chǎn)生金屬物種形成材料；
b) 任選地將材料配制成組合物；和C)施加或結(jié)合材料或組合物到醫(yī)療器械上或其內(nèi)。
優(yōu)選地，第六個(gè)方面的方法包括
a) 任選地將陶資化合物骨架配制成組合物，
b) 施加或結(jié)合陶資化合物骨架或組合物到醫(yī)療器械上或其內(nèi)；
和
c) 在陶瓷化合物骨架的表面上產(chǎn)生金屬物種。
也就是說(shuō)，原位產(chǎn)生金屬物種-陶瓷化合物材料作為最終制造步驟。
例如，在磷酸鹽基化合物骨架表面上產(chǎn)生銀物種可包括混合銀 (I )離子源通常是水溶性銀(I )鹽和磷酸鹽基化合物。
在本發(fā)明的第七個(gè)方面中，提供一種治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌 感染的方法，包括使用本發(fā)明第一個(gè)方面的材料、本發(fā)明第四個(gè)方面 的組合物或本發(fā)明第五個(gè)方面的醫(yī)療器械。
這種治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法尤其用于處理傷口 包括手術(shù)、急性和慢性傷口以及燒傷。
通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1
沉積銀物種表面層到磷酸氫4丐二水合物上
將磷酸氬釣二水合物(200mg )加入到在蒸餾水(5ml )中構(gòu)成的 硝酸銀(I ) ( 50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即變黃并 留下擱置10分鐘，經(jīng)過(guò)這^殳時(shí)間，顏色變化4f止。通過(guò)Buchner過(guò) 濾分離淺黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例2
沉積銀物種表面層到磷酸三釣上
將磷酸三4丐(200mg)加入到在蒸餾水(5ml )中構(gòu)成的硝酸銀(I ) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即變黃并留下擱置10 分鐘，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò)濾分離淺黃色 粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例3
沉積銀物種表面層到白磷《丐石上
將白磷4丐石(200mg)加入到在蒸餾水(5ml )中構(gòu)成的硝酸銀(I ) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)緩慢變黃并留下擱置1小時(shí)，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò)濾分離黃色粉末， 并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。 實(shí)施例4
沉積銀物種表面層到磷酸三鈣上
將(3-磷酸三釣(200mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的硝酸 銀(I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)緩慢變黃并留下 擱置l小時(shí)，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò)濾分離 黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例5
沉積銀物種表面層到 一 代磷酸鈣上
將一代磷酸《丐(200mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的硝酸銀 (I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)緩慢變黃并留下擱 置1小時(shí)，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò)濾分離黃 色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例6
沉積銀物種表面層到三代磷酸4丐上
將三代磷酸鈣(200mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的硝酸銀 (I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)緩慢變黃并留下擱 置1小時(shí)，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò)濾分離黃 色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。 實(shí)施例7
沉積銀物種表面層到P-磷酸三鈣骨隙填料上
將(3 -磷酸三4丐基骨隙填料(JAX， Smith & Nephew Orthopaedics ) (lg)加入到在蒸餾水(10ml )構(gòu)成的硝酸銀(I ) ( lOOmg)溶液中。 白色磷酸鹽基構(gòu)造物在浸沒(méi)時(shí)緩慢變黃并留下擱置1小時(shí)，經(jīng)過(guò)這段 時(shí)間，顏色變化停止。從溶液中分離黃色構(gòu)造物，并在千燥和無(wú)光存 放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例8
沉積銀物種表面層到羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合纖維上 將羥基磷灰石重量含量為3 0%的羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合纖維 U00mg)浸沒(méi)在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的硝酸銀(I) (50mg)溶液 中。白色纖維在浸沒(méi)時(shí)立即變黃并留下擱置5小時(shí)，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止，最終顏色為棕色。從溶液中分離棕色纖維，并在干燥 和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。 實(shí)施例9
實(shí)施例2的抗孩i生物活性
利用抑制試驗(yàn)區(qū)測(cè)試實(shí)施例2中制備的粉末的抗菌活性 收獲綠膿桿菌NCIMB 8626和金黃色葡萄球菌NCTC 1 0788。進(jìn)行 連續(xù)1: IO稀釋得到1()S個(gè)細(xì)菌/ml的最終濃度。為了接種物計(jì)數(shù)，進(jìn) 行進(jìn)一步稀釋，降低到10—8個(gè)細(xì)菌/ml，使用傾注培養(yǎng)法測(cè)定細(xì)菌/ml 的數(shù)目。
然后建立二個(gè)大的分析板，將140ml Mueller-Hinton瓊脂均勻 添加到大的分析板上并千燥(15分鐘)。用相應(yīng)的檢定菌接種另外 140ml瓊脂并倒在先前的瓊脂層上。 一旦瓊脂凝固(15分鐘)，就移 去蓋在37。C下干燥板30分鐘，用活組織檢查鉗從板中取出8mm塞。
一式三份，將10mg實(shí)施例2中制備的組合物用抹刀轉(zhuǎn)移到板孔內(nèi)。
然后密封板并在37。C下培育24小時(shí)。使用Vernier孔徑規(guī)測(cè)量 被清除的細(xì)菌區(qū)的尺寸，取三份的平均值。兩種菌的區(qū)域超過(guò)3mm。 實(shí)施例10
沉積銀物種表面層到磷酸氫4丐二水合物上
將磷酸氫鈣二水合物(200mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的 高氯酸銀(I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即變黃 并留下擱置10分鐘，經(jīng)過(guò)這段時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner 過(guò)濾分離淺黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例11
沉積銀物種表面層S )j磷酸氬4丐二水合物上
將磷酸氬4丐二水合物(200mg)加入到在蒸餾水(5ml )中構(gòu)成的 醋酸銀(I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即變黃并 留下擱置10分鐘，經(jīng)過(guò)這l殳時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò) 濾分離淺黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例12
沉積銀物種表面層至)J磷酸氪二水合物上
將磷酸氬4丐二水合物(200mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的四氟硼酸銀(I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即變 黃并留下擱置10分鐘，經(jīng)過(guò)這,殳時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner 過(guò)濾分離淺黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。 實(shí)施例13
沉積銀物種表面層到磷酸氬鉤二水合物上
將磷酸氫鈣二水合物U00mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的 三氟甲磺酸銀U) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即 變黃并留下擱置10分鐘，經(jīng)過(guò)這^殳時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner 過(guò)濾分離淺黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸鎦水洗滌。
實(shí)施例14
沉積銀物種表面層到磷酸氫4丐二水合物上
將磷酸氬鉤二水合物(200mg)加入到在蒸餾水(5ml)中構(gòu)成的 氟化銀(I) (50mg)溶液中。白色磷酸鹽粉末在浸沒(méi)時(shí)立即變黃并 留下擱置10分鐘，經(jīng)過(guò)這l更時(shí)間，顏色變化停止。通過(guò)Buchner過(guò) 濾分離淺黃色粉末，并在干燥和無(wú)光存放前用大量蒸餾水洗滌。
實(shí)施例15
沉積銀物種表面層到羥基磷灰石上
在蒸餾水中構(gòu)成的P/。w/v硝酸銀(Aldrich Chemical Co.)溶液 中浸沒(méi)羥基磷灰石涂敷的鈦串珠狀啞鈴形植入物(具有端部凸緣的 8mm直徑xl4mm圓柱體)大約5分鐘。在整個(gè)反應(yīng)中執(zhí)行弱環(huán)境光條 件。HA涂層在這個(gè)期間變黃，表明銀物種出現(xiàn)在涂層表面上。移去啞 鈴，用過(guò)量蒸餾水沖洗，并在空氣中在40。C下干燥前用70%乙醇?xì)⒕?br> 實(shí)施例16
實(shí)施例15的抗;微生物活性
通過(guò)抑制試驗(yàn)區(qū)測(cè)試實(shí)施例15中產(chǎn)生的植入物的抗微生物活性。 按實(shí)施例15的方式處理對(duì)照物，但沒(méi)有硝酸銀。
將銀處理的器械和對(duì)照物單獨(dú)浸沒(méi)在6-孔培養(yǎng)皿(BD 353046 ) 的孔中的5ml金黃色葡萄球菌培養(yǎng)懸浮液(lxl07cfu/ml )中。在37 。C下移動(dòng)(150rpm)移動(dòng)培育培養(yǎng)皿24小時(shí)。培育后，用5ml磷酸 鹽緩沖鹽水溶液沖洗每個(gè)啞鈴并利用活/死染色(分子探針)進(jìn)行染 色15分鐘。通過(guò)共焦顯微鏡評(píng)價(jià)每個(gè)器械上的細(xì)菌生長(zhǎng)。
每個(gè)器械抑制其表面上細(xì)菌生長(zhǎng)的能力存在顯著差異。對(duì)照器械完全被移植，而銀處理的器械很大程度上無(wú)細(xì)菌。 實(shí)施例17
沉積銀物種表面層至'j敷料上
西己制聚氛酉旨泡沐(Allevyn， Smith & Nephew Medical Limited) 包含5一/w磷酸氫4丐粉末(Aldrich Chemical Co.)。將泡沫浸在l%w/v 硝酸銀(I)水溶液中。在弱環(huán)境光照條件下進(jìn)行該過(guò)程。
白色泡沫在幾秒后變黃，當(dāng)顏色變化停止(大約1分鐘)時(shí)取出 并在循環(huán)下用大量蒸餾水沖洗。在無(wú)光下在30'C下干燥得到的泡沫 48小時(shí)。在環(huán)境光照條件下切割和包裝泡沫并通過(guò)Y照射(44KGy) 殺菌。
銀鹽和磷酸鹽基陶資的結(jié)合產(chǎn)生熱力學(xué)穩(wěn)定的反應(yīng)產(chǎn)物。在檢查 所用陶瓷的晶體結(jié)構(gòu)和所用金屬的金屬氧化物的晶體結(jié)構(gòu)后，假定 (絕不限制本發(fā)明)銀氧化物和陶瓷磷酸鹽的結(jié)構(gòu)提供了最大的相容 性(銀氧化物中的氧化物氧幾何形狀與陶瓷磷酸鹽中的氧幾何形狀有 良好的配合)可能性?？赏茰y(cè)銀離子能取代陶資磷酸鹽中的鉤或鈉離 子，并對(duì)周圍陶瓷磷酸鹽結(jié)構(gòu)破壞最小。其它金屬物種可具有類似的 相容性。
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，包括至少一種水不溶性陶瓷化合物和至少一種金屬物種，其中，在使用時(shí)，材料在接觸介質(zhì)時(shí)釋放金屬物種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的材料，其中金屬物種接觸介質(zhì)時(shí)的釋放曲線為1天或以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的材料，其中介質(zhì)為水性的。
4. 根據(jù)任何一個(gè)在前權(quán)利要求的材料，其中陶瓷化合物選自磷酸 鹽、碳酸鹽、硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、沸石、膨潤(rùn)土和高嶺土。
5. 根據(jù)任何一個(gè)在前權(quán)利要求的材料，其中陶瓷化合物為磷酸鹽 基化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的材料，其中磷酸鹽基化合物為多磷酸鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的材料，其中磷酸鹽基化合物選自正磷酸鹽、 磷酸一釣、磷酸八鈣、磷酸二鈣水合物、無(wú)水磷酸二鈣、無(wú)水磷酸三 4丐、白磷鈣石、磷酸四鈣、無(wú)定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、羥 基磷灰石、非化學(xué)計(jì)量磷灰石、碳酸鹽磷灰石和生物學(xué)衍生磷灰石、 磷酸釣、磷酸氬鍋和磷灰石。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7中任何一個(gè)的材料，其中磷酸鹽基化合物為 衍生的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的材料，其中衍生的磷酸鹽基化合物包括被選 自氟、氯或羥基的一種或多種取代的一個(gè)或多個(gè)磷酸鹽單元。
10. 根據(jù)任何一個(gè)在前權(quán)利要求的材料，其中金屬物種選自銀、銅、 鋅、錳、金、鐵、鎳、鈷、鎘和鈿物種。
11. 根據(jù)任何一個(gè)在前權(quán)利要求的材料，其中金屬物種為銀物種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的材料，其中銀物種選自硝酸銀、高氯酸銀、 醋酸銀、四氟硼酸銀、三氟曱磺酸銀、氟化銀、氧化銀和氫氧化銀。
13. 根據(jù)從屬于權(quán)利要求5-9中任何一個(gè)權(quán)利要求時(shí)的權(quán)利要求 11或12的材料，其中銀物種在磷酸鹽基化合物的表面上形成涂層。
14. 一種制備用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料的方法， 包括步驟i )制備金屬物種的溶液；n)使水不溶性陶瓷化合物接觸金屬物種溶液；iii )濾出材料；和iv)干燥材料。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在光存在時(shí)進(jìn)行步驟i)至iv) 中的一個(gè)或多個(gè)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在無(wú)光時(shí)進(jìn)行步驟i )至iv) 中的一個(gè)或多個(gè)。
17. —種通過(guò)權(quán)利要求14-16中任何一個(gè)的方法得到的用于治療或 預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，其中，在使用時(shí)，材料在接觸介質(zhì) 時(shí)釋放金屬物種。
18. 權(quán)利要求17在依賴于權(quán)利要求2-13中任何一個(gè)時(shí)的材料。
19. 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的組合物，包括根據(jù) 權(quán)利要求1-13、 17或18中任何一個(gè)的材料。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中組合物為液體、凝膠或膏劑 的形式。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19或20的組合物，其中組合物為水凝膠或干凝 膠的形式。
22. —種醫(yī)療器械，包括根據(jù)權(quán)利要求1-13、 17或18中任何一個(gè) 的材料或根據(jù)權(quán)利要求19-21中任何一個(gè)的組合物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的醫(yī)療器械，其中材料或組合物在醫(yī)療器械 的至少一部分上形成涂層。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22或23的醫(yī)療器械，其中醫(yī)療器械選自敷料、 植入物、人工器官、組織修復(fù)用骨架和醫(yī)院設(shè)備。
25. —種制造根據(jù)權(quán)利要求22-24中任何一個(gè)的醫(yī)療器械的方法， 包括結(jié)合根據(jù)權(quán)利要求1-13、 17或18中任何一個(gè)的材料或根據(jù)權(quán)利 要求19-21中任何一個(gè)的組合物到醫(yī)療器械。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，包括a) 通過(guò)在陶資化合物骨架的表面上產(chǎn)生金屬物種形成材料；b) 任選地將材料配制成組合物；和c) 施加或結(jié)合材料或組合物到醫(yī)療器械上或其內(nèi)。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，包括a) 任選地將陶瓷化合物骨架配制成組合物，b) 施加或結(jié)合陶瓷化合物骨架或組合物到醫(yī)療器械上或其內(nèi)；和c) 在陶瓷化合物骨架的表面上產(chǎn)生金屬物種。
28. —種治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法，包括使用根據(jù)權(quán) 利要求1-13、 17或18中任何一個(gè)的材料、根據(jù)權(quán)利要求19-21中任 何一個(gè)的組合物或根據(jù)權(quán)利要求22-24中任何一個(gè)的醫(yī)療器械。
29. —種基本如上文所述的用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的 材料。
30. —種基本如上文所述的用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的 組合物。
31.染的材料的^法。
、 ；、 '、'， 、-
32. —種基本如上文所述的制造醫(yī)療器械的方法。
33. —種基本如上文所述的治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法。
全文摘要
用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料、組合物和醫(yī)療器械，包括至少一種水不溶性陶瓷化合物和至少一種金屬物種。制備這類材料、組合物和醫(yī)療器械的方法。
文檔編號(hào)A01N59/20GK101541181SQ200780011603
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2007年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日
發(fā)明者B·格林納 申請(qǐng)人:史密夫及內(nèi)修公開(kāi)有限公司