專利名稱：：用于治療細菌、病毒、真菌疾病、炎癥以及疼痛的組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于治療細菌、病毒、真菌疾病；炎癥或炎癥相關病癥；疼痛；和皮膚疾病的組合物和方法。該組合物可通過用有機溶劑萃取甲硫氨酸和次氯酸鹽的反應產物來制備。發(fā)明背景人體易受到各種來源的許多不同類型感染的影響。病毒感染通常是普通感冒的形式，實際上每年都在影響所有人。雖然與感冒相關的咳嗽和打噴嚏可能僅僅是煩人的，但其他普通病毒感染可導致更加嚴重的后果。例如，在美國流感仍然是住院和死亡的主要原因，每年平均有36,000例死亡和114,000例住院。細菌感染同樣危險。葡萄球菌家族細菌所引起的葡萄球菌感染可導致許多嚴重的術后并發(fā)癥。葡萄球菌感染也是食物中毒的主要元兇，可能導致危及生命的疾病如中毒性休克綜合征(TSS)、肺炎、骨感染(骨髓炎)、哺乳期婦女的乳腺炎、心內膜炎(心臟內部感染)和菌血癥(血液感染)。健康人體通常不會因為葡萄球菌感染而患上嚴重疾病，但免疫系統(tǒng)薄弱的個體，包括老人、新生兒以及慢性疾病患者，如糖尿病、癌癥、肺病、腎病或HIV/AIDS患者則處于巨大風險中。免疫系統(tǒng)薄弱的個體易受真菌感染。真菌感染在數(shù)以百萬的人體中導致竇感染、腳癬和酵母感染等形式的疾病。通用術語"疼痛"在本文中代表所有類型的疼痛，例如損傷導致的創(chuàng)傷性疼痛、術后疼痛、炎性疼痛；與諸如癌癥、AIDS、關節(jié)炎、泡疹、偏頭痛等疾病有關的疼痛；與神經病如糖尿病性神經病、灼痛、臂叢撕脫傷、枕骨神經痛、纖維肌痛、痛風以及其他形式的神經痛、神經病性和特發(fā)性疼痛綜合征有關的疼痛；各種嚴重程度的疼痛，即輕度、中度和重度疼痛；急性和慢性疼痛；以及特定器官的疼痛，如眼睛和角膜疼痛、骨痛、心臟疼痛、皮膚/燒傷疼痛、內臟(腎、膽囊等)、關節(jié)、牙齒和肌肉疼痛。結締組織受到應力和損傷的不斷干擾。急性或慢性沖擊以及各種變性疾病的自然進程都會導致關節(jié)區(qū)域的疼痛炎癥，這些區(qū)域包括頸部、背部、臂部、髖部、踝和腳。這些痛苦是普遍的，并且常常導致虛弱?，F(xiàn)有的疼痛治療包括使用阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥如嗎啡和芬太尼，非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬和環(huán)加氧酶抑制劑，或離子通道阻滯劑如利多卡因和諾伐卡因(novacaine)。這些療法都存在限制因素，例如它們可導致耐藥性、依賴性、便秘、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜(阿片類)。NSAIDS存在胃腸道副作用，增加出血時間并且不能有效治療嚴重疼痛。炎癥是損傷導致的活組織局部反應，可由各種內源性和外源性因素引起。外源性因素包括物理、化學和生物因素。內源性因素包括炎性介質、抗原和抗體。內源性因素常常在外源性損傷的影響下發(fā)生。炎癥反應常常伴隨著細胞膜結構和滲透性的改變。在組織和器官水平，炎癥表現(xiàn)為疼痛、腫脹、發(fā)紅、溫度升高、以及在一些情況下喪失功能。炎癥受到各種外源性和內源性物質的影響。內源性因素，即介質、抗原和自身抗原限定炎癥反應的性質和類型，尤其是在損傷區(qū)中的病程中。在組織損傷限于產生介質的情況下，則發(fā)生急性炎癥。如果該過程中還涉及免疫反應，通過抗原、抗體和自身抗原的相互作用，發(fā)生長期炎癥過程。各種外源性試劑如感染、損傷、輻射也可通過破壞細胞膜，啟動生物化學反應，導致分子水平炎癥過程的病程。非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林可阻斷炎癥過程的某些鏈接，但這些藥物不能穩(wěn)定受損的細胞膜，使得它們對炎癥過程的影響有限且不充分。需要用于治療細菌、病毒、真菌疾??；炎癥或炎癥相關病癥；疼痛；和皮膚疾病的組合物和方法。該組合物應經濟且容易制備，該方法應有效且沒有明顯的副作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過甲硫氨酸水溶液與次氯酸鹽水溶液相互作用制備的有機溶劑萃取物，以及用與水不混溶的有機溶劑如礦物油來萃取反應產物。室溫下，反應產物在與水不混溶的有機溶劑中穩(wěn)定至少幾個月。本發(fā)明還涉及治療細菌、病毒、真菌疾病；炎癥或炎癥相關病癥；疼痛；或皮膚疾病的方法。該方法包括給予需要治療的對象包含根據(jù)本發(fā)明制備的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。該組合物可通過己接受的任何全身給藥方式應用，包括外用、口服和胃腸外(例如靜脈內、肌內、皮下或直腸給藥)。優(yōu)選外用給藥和口服給藥。發(fā)明詳述本發(fā)明描述了適用于治療各種疾病或病癥的有機溶劑萃取物。通過以下方法制備有機溶劑萃取物，該方法包括以下步驟(a)將甲硫氨酸與水混合，(b)將次氯酸鹽水溶液加入到甲硫氨酸溶液中，在O'C到環(huán)境溫度的溫度范圍內進行混合，(c)將與水不混溶的有機溶劑加入(b)中并混合，和(d)分離有機溶劑相與水相，得到有機溶劑萃取物。有機溶劑萃取物的制備過程包括先制備反應產物，然后萃取到與水不混溶的有機溶劑中以穩(wěn)定該反應產物。反應產物的制備包括先將甲硫氨酸與水混合直到形成懸浮液。甲硫氨酸可以是L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸或其混合物?；旌蟽?yōu)選在惰性氣體如氬氣下進行?；旌蠒r間通常是幾秒到幾分鐘?；旌峡赏ㄟ^任何混合方式進行，例如通過慘混儀。將次氯酸鹽如次氯酸鈉的水溶液加入到甲硫氨酸溶液中并且充分混合。然后靜置反應混合物直到混合物澄清，過多的甲硫氨酸在頂部形成泡沫。可任選地去除泡沫。反應在0'C到環(huán)境溫度的溫度范圍內進行，優(yōu)選低溫如0-5°C。反應優(yōu)選在惰性氣體如氬氣下進行。反應產物在水中不穩(wěn)定，因而用與水不混溶的有機溶劑萃取。適用于本發(fā)明的與水不混溶的有機溶劑優(yōu)選是極性約為0.1-7.5的半極性或非極性溶劑，如礦物油、己烷、庚垸、二氯甲烷、植物油或乙酸乙酯。更優(yōu)選非極性溶劑。甲硫氨酸/次氯酸鹽反應后立即進行萃取，優(yōu)選5分鐘內，優(yōu)選2分鐘內，更優(yōu)選l分鐘內進行萃取。讓水-有機溶劑混合物沉降。通過任何技術人員已知的方法如傾倒或吸液從水相分離有機相，得到有機溶劑萃取物。任選地通過過濾、傾析、離心或技術人員已知的任何方式去除有機溶劑萃取物中的任何不溶性殘留物。室溫下(22-28'C)該反應產物在有機溶劑中穩(wěn)定至少一個月，優(yōu)選3個月，更優(yōu)選6個月或一年。在一典型的反應中，采用700-800毫升蒸餾水、20-100克甲硫氨酸和300-500毫升3-12%的次氯酸鹽。在一典型的萃取過程中，使用約200-300毫升或更多與水不混溶的有機溶劑。上述反應試劑的量可按比例上調或下調。本發(fā)明有機溶劑萃取物適用于治療許多疾病或病癥。有機溶劑萃取物可直接使用，或者可以藥物組合物的形式給予，該組合物還包含藥學上可接受的載體。在一個實施方式中，有機溶劑萃取物可摻入在任何可接受的載體中，包括能夠穩(wěn)定活性成分并且可通過外用應用而將活性成分遞送至患病區(qū)域的乳膏、凝膠、洗劑或其他類型的懸浮液。在另一實施方式中，藥物組合物可以是以下劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、細顆粒劑、粉末劑、糖漿劑、栓劑、注射劑等。上述藥物組合物可通過常規(guī)方法制備。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了治療細菌性疾病如葡萄球菌感染的方法。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了治療病毒性疾病如流感感染的方法。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了治療真菌性疾病如腳癬、酵母感染以及真菌感染引起的竇感染的方法。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了治療皮膚疾病如燒傷或曬傷導致的皮膚損傷、皮膚色斑或疣突的方法。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了治療炎癥或炎癥相關病癥的方法。本發(fā)明緩解與炎癥或炎癥相關病癥有關的癥狀，如疼痛、腫脹、發(fā)紅、溫度升高、或在一些情況下喪失功能。在又一實施方式中，本發(fā)明提供了緩解疼痛癥狀而不論疼痛原因如何的方法?？捎帽景l(fā)明方法治療的一般術語"疼痛"包括創(chuàng)傷性疼痛、神經性疼痛、器官疼痛和與疾病相關的疼痛。創(chuàng)傷性疼痛包括損傷引起的疼痛、術后疼痛和炎性痛。神經性疼痛包括神經病性和特發(fā)性疼痛綜合征、以及與神經病有關的疼痛如糖尿病性神經病、灼痛、臂叢撕脫傷、枕骨神經痛、纖維肌痛、痛風以及其他形式的神經痛。器官疼痛包括眼睛、角膜、骨、心臟、皮膚/燒傷、內臟(腎、膽囊等)、關節(jié)、牙齒和肌肉的疼痛。疾病相關疼痛包括與癌癥、AIDS、關節(jié)炎、皰疹和偏頭痛有關的疼痛。本發(fā)明能夠緩解各種嚴重程度的疼痛，即輕度、中度和重度疼痛；急性和慢性疼痛。例如，本發(fā)明能有效治療炎性關節(jié)炎或變性關節(jié)炎導致的疼痛、關節(jié)痛、肌肉疼痛、肌腱疼痛和燒傷疼痛。本發(fā)明方法包括給予需要治療的對象包含根據(jù)本發(fā)明制備的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。本發(fā)明組合物可通過任何己接受的全身給藥方式應用，包括外用、口服、胃腸外(例如靜脈內、肌內、皮下或直腸)以及其他全身給藥途徑。組合物劑量可根據(jù)損傷程度及各個患者的個體響應而變化。優(yōu)選外用給藥和口服給藥。外用時，優(yōu)選將該組合物應用于患病區(qū)域并摩擦滲透。該組合物可每天應用1-5次，優(yōu)選每天1-3次，優(yōu)選每天3次。活性化合物透過皮膚并被遞送至不適部位。本領域技術人員將理解，除外用之外的許多遞送機制如可攝入片劑、可攝入液體、吸入劑和氣霧劑也可合適的。下面的實施例進一步闡述本發(fā)明。這些實施例僅僅是為了闡述本發(fā)明而不應解釋為限制性的。實施例實施例1.產物的制備在摻混儀中合并720-750ml0-4。C的蒸餾水和20gDL甲硫氨酸細粉(新澤西州瑞奇費爾得帕克的德固賽公司(DegussaCorp.,RichfieldPark,NJ)并在氬氣下混合幾秒鐘。甲硫氨酸固體均勻懸浮在蒸餾水中之后，加入370-400ml0-4°C的次氯酸鈉漂白劑(Cloroxbleach)(6。/。次氯酸鈉)并在氬氣下以一定摻混速率混合30秒。將反應物靜置30秒-1分鐘，直到溶液澄清并在頂部形成泡沬。泡沫是過多的甲硫氨酸，任選地可去除。立即(<2分鐘)將溶液傾倒到萃取摻混儀中，室溫下加入240ml礦物油(得克薩斯州圣麥克的STO油品公司(STOOilCorp.，SanMarcos,TX))，然后在氬氣下以低速摻混20秒。讓水-油混合物沉降3-4小時，然后取出油相，通過20微米濾紙過濾。濾液儲存在開口容器中3天以使氬氣散逸，油濾液即可用作產物。實施例2.肝毒性試驗在大鼠中進行實施例l產物的肝毒性體內評價。對照組IO只大鼠未進行處理，用于基線血清酶和組織學的對照分析。第二組10只大鼠用標準鹽水溶液每天強飼2次，以測定重復操作和強飼對肝的影響。第三組25只大鼠單用礦物油每天強詞2次。第四組25只大鼠用實施例1的產物每天強飼2次。28天之后，麻醉這些大鼠并根據(jù)標準方法檢測它們的肝。結果是，攝取實施例1的產物不會引起任何肝毒性征兆。實施例3.感染的治療使用實施例1的產物治療發(fā)生各種感染的對象。結果總結在表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>用實施例1的產物來治療患關節(jié)痛、蟲咬疼痛或燒傷疼痛的對象。結果總結在表2中。表2對<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2表明，在患有各種疼痛的對象中外用所述產物能立即緩解疼痛。實施例5傷口或損傷的治療將實施例1的產物每天3次外用于患燒傷或皮膚疾病的個體，如表3所示。應用該產物后，對象的癥狀得到緩解。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>現(xiàn)在以全面、清楚、簡明且準確的方式描述了本發(fā)明及其制備和使用的方式和方法，使得本發(fā)明所屬領域的任何技術人員能夠制備和使用本發(fā)明。應理解，上文僅描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，可進行改進而不會背離權利要求書所限定的本發(fā)明的范圍。為具體指明和清楚要求本發(fā)明的主題，所附的權利要求書概括了說明書。權利要求1.一種通過包括以下步驟的方法制備的有機溶劑萃取物(a)混合甲硫氨酸和水，(b)將次氯酸鹽水溶液加入到(a)中并在0℃到環(huán)境溫度的溫度范圍內混合，(c)將與水不混溶的有機溶劑加入到(b)中并混合，以及(d)分離有機溶劑相。2.如權利要求1所述的有機溶劑萃取物，其特征在于，所述與水不混溶的有機溶劑是己烷、庚烷、二氯甲烷、礦物油、植物油或乙酸乙酯。3.如權利要求2所述的有機溶劑萃取物，其特征在于，所述與水不混溶的有機溶劑是礦物油或己烷。4.如權利要求1所述的有機溶劑萃取物，其特征在于，所述步驟(a)和(b)在惰性氣體下進行。5.如權利要求1所述的有機溶劑萃取物，其特征在于，所述甲硫氨酸是D-甲硫氨酸、L-甲硫氨酸或其混合物。6.—種治療對象細菌感染的方法，所述方法包括給予患有細菌感染的對象包含如權利要求1所述的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。7.—種治療對象病毒感染的方法，所述方法包括給予患有病毒感染的對象包含如權利要求1所述的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。8.—種治療對象真菌感染的方法，所述方法包括給予患有真菌感染的對象包含如權利要求1所述的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。9.一種治療對象疼痛的方法，所述方法包括給予患有疼痛的對象包含如權利要求1所述的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述疼痛是關節(jié)痛、肌肉痛或燒傷疼痛。11.一種治療對象皮膚疾病的方法，所述方法包括將包含如權利要求1所述的有機溶劑萃取物的組合物外用于對象患病皮膚區(qū)域的步驟。12.—種治療對象炎癥或炎癥相關疾病的方法，所述方法包括給予患有炎癥或炎癥相關疾病的對象包含如權利要求1所述的有機溶劑萃取物的組合物的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及治療細菌、病毒、真菌疾??；炎癥或炎癥相關病癥；疼痛；和皮膚疾病的組合物和方法。該組合物包含有機溶劑萃取物，通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟(a)混合甲硫氨酸和水，(b)將次氯酸鹽水溶液加入到甲硫氨酸溶液中并混合，(c)將與水不混溶的有機溶劑加入到(b)中并混合，以及(d)分離有機溶劑相和水相，以得到有機溶劑萃取物。文檔編號A01N25/00GK101400255SQ200680053929公開日2009年4月1日申請日期2006年3月20日優(yōu)先權日2006年3月20日發(fā)明者C·托倫斯申請人:歐拉泰克工業(yè)有限公司