一種提高依普黃酮體外溶出度的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種提高依普黃酮體外溶出度的藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物含有特定粒度分布的依普黃酮(活性成分)、珠粒、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，其中依普黃酮的粒度分布D90在45～15μm之間，優(yōu)選35～25μm。所述制備方法為將特定粒徑分布的依普黃酮和特定分散劑經(jīng)噴霧干燥制備成適合粒徑的顆粒，然后與特定崩解劑和潤(rùn)滑劑總混，直接壓片和包裝。本發(fā)明有效地解決了依普黃酮口服制劑體外溶出度較低的技術(shù)難題，且具有工藝簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、成本低、環(huán)保節(jié)能和制劑安全性高、穩(wěn)定性好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，從而具有較高的臨床價(jià)值和顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明提供的口服制劑用于治療骨質(zhì)疏松癥。
【專利說明】
-種提高依普黃鋼體外溶出度的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種提高依普黃麗體外溶出度的藥物組合物 及其制備方法。所述藥物組合物為具有特定粒度分布的依普黃麗原料藥、特定分散劑和特 定崩解劑，W及包含該特定粒度分布的依普黃麗作為活性成分的藥物組合物。此外，本發(fā)明 還涉及制備送些組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物7-居基異黃麗異丙氧離，在下文中被稱為依普黃麗，是60年代后期匈牙利 合成的一種異黃麗衍生物，它在動(dòng)物和人體中均沒有雌激素活性，但能增加內(nèi)源性雌激素 的活性。70年代初通過給小鼠、雞和羊口服依普黃麗，發(fā)現(xiàn)它能增加骨中的總巧量，在切除 卵巢小鼠的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，它有雌激素樣維持骨質(zhì)的作用，認(rèn)為它可用于防治骨丟失和絕經(jīng) 后的骨質(zhì)疏松，因而首次提出依普黃麗可作為藥物用于治療骨質(zhì)疏松。研究證明依普黃麗 可顯著抑制骨密度、骨強(qiáng)度和甲狀巧素的下降，還具有增加骨量、促進(jìn)甲狀腺巧素分泌及抑 制破骨細(xì)胞數(shù)量的作用。1983年依普黃麗在日本被批準(zhǔn)為骨質(zhì)疏松癥的治療藥物，此后依 普黃麗先后在匈牙利、意大利等國(guó)上市，并于2002年在我國(guó)上市。依普黃麗是目前最具前 途的治療骨質(zhì)疏松的非激素用藥，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003] 依普黃麗片劑適用于改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的癥狀，提高骨量減少者的骨密度。 依普黃麗片經(jīng)口服在小腸形成7種代謝物與原形一起吸收，約1. 3小時(shí)后原形的血藥濃度 達(dá)到峰值，其中4種代謝物具有生物效能。主要分布在胃、腸、肝和骨中，經(jīng)口靜脈入肝臟代 謝，單劑量200mg 口服，半衰期9. 8小時(shí)，藥-時(shí)曲線下面積63化g ·虹/ml ;48小時(shí)內(nèi)尿總 排泄率為42. 9 %，均為代謝產(chǎn)物形式；每日600mg，連續(xù)服藥6天，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，半衰期 23. 6小時(shí)，繼續(xù)服藥后原藥及代謝物無體內(nèi)蓄積，血藥濃度不再升高。
[0004] 依普黃麗為白色至類白色結(jié)晶性粉末，無莫無味，易溶于氯仿、二甲基甲醜胺，較 易溶于己臘、丙麗或己酸己醋，較難溶于甲醇、無水己醇或無水己離，極難溶于己焼，幾乎不 溶于水。由于依普黃麗的強(qiáng)疏水性，它幾乎不溶于水、稀酸和稀堿，因此作為口服固體制劑 其生物利用度較低。
[0005] 依普黃麗屬于生物藥劑學(xué)分類度C巧中II類藥物，此類藥物的體外溶出度與其生 物利用度關(guān)系密切。原料藥的粒徑、特定的賦形劑及其制備方法是影響藥物的送遞速率和 體外溶出行為的重要因素。溶出速率與藥物的表面積成正比，減少原料藥的粒徑，可W增加 藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積，從而提高藥物的溶出速率并提高生物利用度，對(duì)于難溶性 藥物更是尤其重要。然而隨著粒徑的降低，溶出速率并不一定總能得到提高，部分原因是疏 水性藥物表面吸收空氣阻礙了濕潤(rùn)作用，從而降低了有效表面積，此外細(xì)小的微粒容易凝 聚成團(tuán)，也會(huì)導(dǎo)致溶出過程中有效表面積減少，因此控制原料藥恰當(dāng)?shù)牧６确植际翘岣呖?服固體制劑生物利用度的因素之一，此外使用適當(dāng)?shù)馁x形劑和特定的工藝也是提高口服固 體制劑生物利用度的有效方法。
[0006] 目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)3家藥廠生產(chǎn)依普黃麗片劑，分別是湖北四環(huán)制藥有限公司（國(guó) 藥準(zhǔn)字肥0010477)，上海信宜天平藥業(yè)有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字肥0041836)，正大青春寶藥業(yè) 有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字肥0010479)。發(fā)明人對(duì)已上市樣品的體外溶出度進(jìn)行了測(cè)定，檢測(cè)結(jié) 果顯示3份樣品90分鐘累計(jì)溶出度均低于75%。
[0007] 為解決依普黃麗片劑的體外溶出度和生物利用度較低的問題，國(guó)內(nèi)外研究者從不 同角度進(jìn)行了相關(guān)研究：
[0008] 中國(guó)專利CN1634027和CN1827098嘗試將依普黃麗片劑改成分散片，試圖增強(qiáng)依 普黃麗的溶出度，其處方中加入了表面活性劑十二烷基硫酸鋼，十二烷基硫酸鋼是一種陰 離子表面活性劑，過量使用會(huì)給服用者帶來包括腹瀉在內(nèi)的一些副作用，同時(shí)表面活性劑 會(huì)改變胃腸內(nèi)道細(xì)胞的通透性，也是一種潛在的危害。考慮到上述潛風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理總局均未批準(zhǔn)已申報(bào)的依普黃麗分散片上市。
[0009] 中國(guó)專利CN86106889采用環(huán)糊精包合物技術(shù)試圖提高依普黃麗的水溶性和體內(nèi) 吸收率。環(huán)糊精包合物的制備工序復(fù)雜，工時(shí)長(zhǎng)，設(shè)備和檢測(cè)儀器成本高，不適用于工業(yè)化 生產(chǎn)，而且工藝中使用了大量的有機(jī)溶劑（己醇、丙麗），會(huì)給環(huán)境帶來污染，危害操作者的 健康，同時(shí)片劑中殘留的溶劑也可能給患者帶來潛在危害。
[0010] 歐洲專利EP0129893公開了一種將依普黃麗與惰性載體共研磨來提高其溶解性 的方法，所選用的惰性載體包括活性炭、粘±、氧化鉛。但上述惰性載體均不適用于制備口 服固體制劑，并且在研磨過程中可能導(dǎo)致依普黃麗降解，從帶來潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 日本專利JP201262248嘗試將依普黃麗制成油狀溶液W提高其溶解性，但油狀溶 液難W應(yīng)用于口服固體制劑，且油狀基質(zhì)可能會(huì)與依普黃麗存在相容性問題，長(zhǎng)期放置可 能會(huì)導(dǎo)致其降解，給患者帶來潛在的危害。
[0012] 本發(fā)明通過精確控制依普黃麗原料藥的粒度分布，采用該粒徑分布的依普黃麗和 藥用特定分散劑經(jīng)噴霧干燥制備成合適粒徑的顆粒，與特定崩解劑和潤(rùn)滑劑總混均勻，直 接壓片，從而制備出了具有較高體外溶出度的依普黃麗片。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，通過特定的方法制備的包含特定粒度分布的依普黃麗的藥 物組合物表現(xiàn)出良好的體外溶出行為。對(duì)于依普黃麗送類屬于低溶解性高滲透性的藥物來 說，良好的體外溶出行為預(yù)示著同樣良好的體內(nèi)生物利用度。
[0014] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過控制依普黃麗的粒度分布化。在45~15 μ m之間（優(yōu)選35~ 25 μ m)而制備出的片劑，可W具有較高的體外溶出度。
[0015] 本發(fā)明提供了依普黃麗的微粉化方法，包括低溫氣流粉碎、高速球磨、高速機(jī)械剪 切等，優(yōu)選低溫氣流粉碎。
[0016] 本發(fā)明所述的藥物組合物及其制備方法，其特征在于：由微粉化的依普黃麗和藥 用特定分散劑經(jīng)噴霧干燥制備成顆粒，所述顆粒全部通過24目篩，但混有能通過65目篩不 超過40 %的粉末。
[0017] 其中藥用特定分散劑為珠粒和粘合劑，珠粒為15-20%的200目噴霧球形乳糖，粘 合劑為0. 5-2. 5%的3. 0~5. 9mPa-s粘度的居丙基纖維素。
[0018] 本發(fā)明所述的藥物組合物及其制備方法，其特征在于；上述依普黃麗顆粒與 1-5 %的特定的崩解劑和適量的潤(rùn)滑劑總混均勻，直接壓片。
[0019] 本發(fā)明所述特定的崩解劑包括交聯(lián)駿甲基纖維素鋼、粉末纖維素、離子交換樹脂 鐘等，優(yōu)選為交聯(lián)駿甲基纖維素鋼。
[0020] 本發(fā)明所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸巧、單硬脂酸甘油醋、蹤擱醜硬脂酸甘油 醋、氨化藍(lán)麻油、礦物油、聚己二醇、十二烷基硫酸鋼、硬脂醜富馬酸鋼、硬脂酸、滑石粉等， 優(yōu)選為硬脂酸鎮(zhèn)。
[0021] 本發(fā)明還提供了用于制備上述藥物組合物的方法，所述藥物組合物制備方法包括 將所述依普黃麗與藥用特定的分散劑于流化床制粒，干燥，整粒，得到特定粒徑的顆粒，與 特定的崩解劑和潤(rùn)滑劑總混均勻，直接壓片。典型的制備方法可包括：
[0022] i)將特定粒度分布的依普黃麗與特定的分散劑在流化床中混合均勻；
[0023] ii)頂噴純化水形成特定粒徑的依普黃麗顆粒；
[0024] iii)將所得的顆粒干燥和整粒；
[0025] iv)將整粒后特定粒徑的依普黃麗顆粒與特定的崩解劑和潤(rùn)滑劑總混均勻；
[0026] V)將混合物壓制成片劑形式；
[0027] 本發(fā)明提供了粒度分布Dg。在45~15 μ m之間（優(yōu)選35~25 μ m)的依普黃麗微 粉。為了生產(chǎn)上述依普黃麗微粉，使其具有所需粒度分布，可W使用低溫氣流粉碎、高速球 磨、高速機(jī)械剪切等，優(yōu)選低溫氣流粉碎。
[0028] 采用中國(guó)藥典2010版附錄IX E中記載的第Η法（光散射法）測(cè)定依普黃麗微粉 的粒度分布：樣品顆粒W適當(dāng)?shù)臐舛确稚⒂谝后w介質(zhì)中，讓一束激光通過其間。光被顆粒散 射后，分布在不同的角度上，多元探測(cè)器在多角度接收到有關(guān)散射圖的數(shù)值，送些數(shù)值使用 適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)模型和數(shù)學(xué)程序，對(duì)散射數(shù)值進(jìn)行計(jì)算，得到各粒徑級(jí)別的顆粒體積占總體積 的比值，從測(cè)得粒徑的體積分布。
[0029] 本發(fā)明所述的依普黃麗微粉、特定分散劑、特定崩解劑及其特定制備方法，有利于 改進(jìn)依普黃麗的生物利用度。所述藥物賦形劑（特定分散劑和特定崩解劑）來源充足、質(zhì) 量穩(wěn)定，可W滿足了市場(chǎng)化的需求，并且采用微粉化的依普黃麗制成的片劑在有效期內(nèi)也 具有較好的穩(wěn)定性。
[0030] 采用上述方法制備的依普黃麗片劑與3個(gè)廠家的已上市片劑進(jìn)行了溶出度對(duì)比， 上市品90分鐘的累計(jì)溶出量均低于75%，自制樣品90分鐘的累計(jì)溶出量有明顯改善：采 用粒度分布化。分別為50、40、30、20、10 μ m的依普黃麗微粉通過特定的分散劑、特定的崩 解劑及其制備方法制備的片劑，90分鐘的累計(jì)溶出量分別為89. 39 %、92. 84%、96. 93%、 92. 04%、89. 69%。試驗(yàn)結(jié)果表明；微粉化的依普黃麗可W有效提升片劑的累計(jì)溶出量，但 使用粒徑過于細(xì)小的依普黃麗原料藥值W小于10 μ m)會(huì)出現(xiàn)累計(jì)溶出量下降趨勢(shì)，送可能 是由于過于微小的顆粒阻礙了溶劑的濕潤(rùn)作用，或者因?yàn)槲⒘Ｄ鄢蓤F(tuán)，導(dǎo)致溶出過程中 有效接觸表面積減少的原因。
[0031] 上述8個(gè)樣品的溶出曲線見附圖1-8。圖1樣品90min累計(jì)溶出量為66. 46%， 圖2樣品90min累計(jì)溶出量為65. 53%，圖3樣品90min累計(jì)溶出量為72. 24%，圖4樣品 90min累計(jì)溶出量為89. 39%，圖5樣品90min累計(jì)溶出量為92. 84%，圖6樣品90min累計(jì) 溶出量為96. 93%，圖7樣品90min累計(jì)溶出量為92. 04%，圖8樣品90min累計(jì)溶出量為 89. 69%。
【附圖說明】
[0032] 圖1國(guó)內(nèi)已上市依普黃麗片（樣品1)的溶出曲線；
[0033] 圖2國(guó)內(nèi)已上市依普黃麗片（樣品2)的溶出曲線；
[0034] 圖3國(guó)內(nèi)已上市依普黃麗片（樣品3)的溶出曲線；
[003引圖4自制依普黃麗片劑樣品的溶出曲線，粒度分布Dg。= 50um ;
[003引圖5自巧?Κ衣普黃麗片劑樣品的溶出曲線，粒度分布化。=40 μ m ;
[0037]圖6自制依普黃麗片劑樣品的溶出曲線，粒度分布Dg。= 30um。
[003引圖7自巧?Κ衣普黃麗片劑樣品的溶出曲線，粒度分布Dg。= 20 μ m。
[003引圖8自制依普黃麗片劑樣品的溶出曲線，粒度分布Dg。= lOum。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下列實(shí)施例例示本發(fā)明，但不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[00川 實(shí)施例1
[0042] 依普黃麗片1000片處方組成：
[0043]
[0044] 依普黃麗片的制備方法：
[0045] 將1000片處方量的依普黃麗（特定粒徑分布）、乳糖（200目噴霧球形）、居丙基 纖維素（3. 0~5. 9mPa-s)于Flow Coater化〇-5(化61111(1 Co.，）混合5min,純化水頂噴制 粒，噴槍位置46畑1，噴霧壓力3kg/cm3,噴霧量270L/min，噴液量lOOg/min，噴霧時(shí)間20min， 噴霧周期30 - 2 - 6 - 2sec，總時(shí)間27min，風(fēng)量2. 5-2. SmVmin，干空氣溫度85°C，排氣 溫度32. 5-44. 5°C，干燥/震搖180/6sec,干笠氣溫度85°C，干燥時(shí)間5min。24目篩網(wǎng)整 粒，整粒后的顆粒加入交流駿甲基纖維素鋼和硬脂酸鎮(zhèn)，總混均勻，直接壓片。對(duì)制得的顆 粒（中間體）進(jìn)行含量測(cè)定；根據(jù)顆粒（中間體）測(cè)定結(jié)果，確定壓片片重，同時(shí)調(diào)整壓片 機(jī)的工藝參數(shù)，符合要求后壓片，制備得到依普黃麗片。
[0046] 依普黃麗片的溶出度測(cè)定方法：
[0047] 取本品，照溶出度測(cè)定方法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法），W2% 十二烷基硫酸鋼溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75rpm，依法操作，經(jīng)60min取溶液適量濾 過，棄去5ml初濾液，精密量取續(xù)濾液1ml置25ml容量瓶中，加50 %甲醇稀釋至刻度，搖勻， 作為供試品溶液。另精密稱取預(yù)經(jīng)l〇5°C干燥3小時(shí)的依普黃麗對(duì)照品llmg，精密稱定，置 50ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置25ml容量瓶中，加溶出介 質(zhì)1ml，加50%甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液照紫外-可見分 光光度法，在300nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合 規(guī)定。
[004引 實(shí)施例2
[0049] 將1000片處方量的依普黃麗（特定粒徑分布）200g、乳糖（200目噴霧球形）51g、 居丙基纖維素（3. 0~5. 9mPa-s)8g、交流駿甲基纖維素鋼重量為8g和硬脂酸鎮(zhèn)重量為Ig 照依普黃麗片的制備方法制備依普黃麗片。其中依普黃麗的粒徑的。=50um，制得依普黃 麗片876片，收率87. 6%。依依普黃麗片的溶出度測(cè)定方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見附圖4。
[0050] 實(shí)施例3
[0051] 照實(shí)施例2項(xiàng)下的方法制備依普黃麗片，其中依普黃麗的粒徑Dg。= 40 μ m，制得 片劑861片，收率86. 1%。依依普黃麗片的溶出度測(cè)定方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見附圖5。
[0052] 實(shí)施例4
[0053] 照實(shí)施例2項(xiàng)下的方法制備依普黃麗片，其中依普黃麗的粒徑化。=30 μ m，制得 片劑887片，收率88. 7%。依依普黃麗片的溶出度測(cè)定方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見附圖6。
[0054] 實(shí)施例5
[00巧]照實(shí)施例2項(xiàng)下的方法制備依普黃麗片，其中依普黃麗的粒徑Dg。= 20 μ m，制得 片劑870片，收率87. 0%。依依普黃麗片的溶出度測(cè)定方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見附圖7。
[0056] 實(shí)施例6
[0057] 照實(shí)施例2項(xiàng)下的方法制備依普黃麗片，其中依普黃麗的粒徑化。=10 μ m，制得 片劑889片，收率88. 9%。依依普黃麗片的溶出度測(cè)定方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見附圖8。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高依普黃酮體外溶出度的藥物組合物及其制備方法，其特征在于：微粉化的 依普黃酮的粒度分布D 9。在45~15 μ m之間，優(yōu)選35~25 μ m。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制備方法，其中微粉化方法包括低溫氣流粉 碎、高速球磨、高速機(jī)械剪切等，優(yōu)選低溫氣流粉碎。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制備方法，其特征在于：由微粉化的依普黃 酮和藥用特定分散劑經(jīng)噴霧干燥制備成顆粒，所述顆粒全部通過24目篩，但混有能通過65 目篩不超過40 %的粉末。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述，其中藥用特定分散劑為珠粒和粘合劑，珠粒為15-20%的200 目噴霧球形乳糖，粘合劑為〇. 5-2. 5%的3. 0~5. 9mPa-s粘度的羥丙基纖維素。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物及其制備方法，其特征在于：上述依普黃酮顆粒 與1-5 %的特定崩解劑和適量的潤(rùn)滑劑總混均勻，直接壓片。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述特定崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粉末纖維素、離子交換 樹脂鉀等，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
【文檔編號(hào)】A61P19/10GK105878195SQ201410513814
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年9月30日
【發(fā)明人】張凱, 陳永建, 鄭玉勝
【申請(qǐng)人】北京誠(chéng)濟(jì)制藥有限公司