為至少 約75%，例如至少約80%，例如至少約85%，例如至少約90%，例如至少約95%，例如約100%。 [0094]在本文上下文中，術(shù)語(yǔ)"溶蝕性骨架"指下述骨架:其中API的釋放不取決于本征擴(kuò) 散過(guò)程，而是骨架溶蝕速率的結(jié)果。通過(guò)采取控制良好的方式剝?nèi)タ扇芪g的骨架層，將獲得 預(yù)定量的API，且API的釋放取決于骨架的溶脹和溶出或溶蝕的速率，并取決于API的溶出速 率、溶解度和擴(kuò)散速率。
[0095]在本發(fā)明的一個(gè)方面，速率控制劑是水溶性聚合物。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"水溶 性聚合物"表示用于藥物用途的常規(guī)聚合物，所述聚合物在水中具有大于10 mg/ml的溶解 度。合適的水溶性聚合物包括，但不限于，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維 素和羧甲基纖維素。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，水溶性聚合物是羥丙基纖維素。
[0096] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"水不溶性聚合物"表示用于藥物用途的常規(guī)聚合物，所述 聚合物在水中具有不大于10 mg/ml的溶解度。
[0097] 在本發(fā)明的另一方面，所述溶蝕性骨架基本不含水不溶性聚合物。在又一方面，所 述溶蝕性骨架不含水不溶性聚合物。
[0098] 在本文上下文中，術(shù)語(yǔ)"基本不（含)"指少于約1%，例如少于約0.5%，例如少于約 0.3%，例如約0.0%的水平。
[0099] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述速率控制劑是水溶性聚合物，且所述溶蝕性骨架基本 不含水不溶性聚合物。
[0100] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，所述速率控制劑是水溶性聚合物，且所述溶蝕性骨架不 含水不溶性聚合物。
[0101] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述速率控制劑是纖維素聚合物或纖維素衍生物或 它們的混合物?？商岬降淖鳛槔w維素聚合物或纖維素衍生物或它們的混合物的非限制性實(shí) 例有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素和它們的混合 物。
[0102] 根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案，所述速率控制劑是羥丙基纖維素。
[0103] 根據(jù)，例如，其分子量、醚化度、粘度等，存在許多不同等級(jí)的羥丙基纖維素。市售 的羥丙基纖維素的非限制性的示例性實(shí)施方案可例如，以商品名Klucel ? HPC-L、HPC-SL、 HPC-SSL、HPC-M、HPC-H等從5 Aqualon或Nippon Soda獲得。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所 述速率控制劑為具有3.0 mPa. s-5.9 mPa. s粘度的羥丙基纖維素，如在含有2重量%的干HPC 的水溶液中在20°C下所測(cè)量地。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述速率控制劑是HPC-SL。 [010 4] 根據(jù)本發(fā)明，所述速率控制劑以下述量存在：1重量%_50重量％，1重量%_40重量°/〇， 例如3重量%-35重量％，例如4重量% -15重量％，例如4重量%-10重量％，例如3重量%-15重量％， 例如3重量%_ 12重量％ ,例如3重量%_ 10重量％ ,例如3重量%_6重量％ ,例如3重量%_5.5重量%和 例如4重量%-6重量％。
[0105] 在一方面，本發(fā)明涉及包含溶蝕性骨架的藥物制劑，所述溶蝕性骨架包含： i) 10重量%至80重量％，例如20重量%至70重量％，例如20重量%至60重量％，例如30重量％ 至60重量％，例如35重量%至60重量％，例如35重量%至55重量％，例如40重量%至55重量％，例如 40重量%至50重量％，例如44重量%至55重量％，例如42重量%至48重量％的作為活性物質(zhì)的富 馬酸二甲酯;和 i i) 1重量%至50重量％，例如1重量%至40重量％，例如3重量%至40重量％，例如3重量%至 20重量%的一種或更多種速率控制劑； 其中所述溶蝕性骨架的溶蝕允許所述活性物質(zhì)的控釋。
[0106] 速率控制劑的量根據(jù)以下因素變化:所使用的特定的速率控制劑、作為目標(biāo)的釋 放曲線、存在于芯片(core tab I et)中的任何賦形劑和添加劑的水平和性質(zhì)等。
[0107] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述藥物組合物另外包含粘合劑。
[0108] 粘合劑的非限制性的實(shí)例包括水溶性的糖和糖醇，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨 糖醇、甘露糖醇等。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述粘合劑是乳糖。取決于，即，所使用 的導(dǎo)致一系列顆粒尺寸、顆粒尺寸分布等的制造方法，乳糖以眾多不同的等級(jí)進(jìn)行市售。乳 糖的實(shí)例包括，但不限于無(wú)水乳糖、由α-乳糖-一水合物制備的乳糖、團(tuán)聚乳糖、粒狀的乳 糖、結(jié)晶乳糖、結(jié)晶的篩分乳糖、篩分乳糖（如PrismaLac ?，例如PrismaLac ? 40)、結(jié)晶的 研磨乳糖（如GranuLac ?，例如GranuLac ? 70、GranuLac? 140、GranuLac? 200、 GranuLac ? 230和GranuLac ? 400)、改良乳糖、團(tuán)聚乳糖（如Tablettose ?，例如 Tablettose ? 70、Tablettose? 80和Tablettose ? 100)、改良乳糖、噴霧干燥的乳糖 (FlowLac ?，例如FlowLac ? 90和FlowLac ? 100。乳糖可以商品名PrismaLac ?、Capsulac ?，例如Capsulac ? 60、SacheLac ?、SpheroLac ?、Inhalac ?、GranuLac ?，例如GranuLac ? 70、GranuLac? 140、GranuLac? 200、GranuLac? 230和GranuLac ? 400、SorboLac ?、Tablettose?，例如Tablettose ? 70、Tablettose? 80和Tablettose ? 100、25 FlowLac ?，例如FlowLac ? 90和FlowLac ? 100獲得自，例如Meggle Pharma。
[0109] 在一個(gè)方面，所述乳糖是團(tuán)聚乳糖。在又一方面，所述乳糖是噴霧干燥的乳糖。在 另一方面，所述乳糖是研磨乳糖。
[0110] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含： i) 40重量%至60重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯;和 i i) 40重量%至60重量％、優(yōu)選45重量%至55重量%的粘合劑，優(yōu)選乳糖。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的速率控制劑； iii) 40重量%至60重量%的粘合劑。
[0112] 甚至更優(yōu)選的是其中本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含以下物質(zhì)的實(shí)施方案： i) 40重量%至50重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的羥丙基纖維素，特別是3重量%至6重量％; iii) 45重量%至55重量％的乳糖。
[0113] 在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含： i) 42重量%至48重量％的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至10重量%的羥丙基纖維素，特別是3重量%至6重量％; iii) 45重量%-52重量%的乳糖。
[0114] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物另外包含一種或更多種潤(rùn)滑劑。
[0115] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物另外包含一種或更多種潤(rùn)滑 劑和/或一種或更多種流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。
[0116] 更具體地，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的速率控制劑，例如羥丙基纖維素； i i i) 40重量%至60重量%的粘合劑，例如乳糖； iv) 0.15重量%和0.7重量%的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂； 和任選地，0.05重量%-0.25重量%的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅。
[0117] 在本發(fā)明的一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包 含： i) 40重量%至50重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至12重量%的速率控制劑，例如羥丙基纖維素； i i i) 45重量%至55重量%的粘合劑，例如乳糖； iv) 0.15重量%-0.7重量%的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂； 和任選地，0.05重量%-0.25重量%的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅。
[0118] 在本發(fā)明的一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包 含： i) 42重量%至48重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至10重量%的速率控制劑，例如羥丙基纖維素； i i i) 45重量%至52重量%的粘合劑，例如乳糖； iv) 0.15重量%-0.7重量%的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂； 和任選地，0.05重量%-0.25重量%的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅。
[0119] 在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至6重量%的速率控制劑，例如羥丙基纖維素； i i i) 40重量%-60重量%的粘合劑，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂； V)和任選地，0.05重量%-0.2重量%的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅。
[0120] 在本發(fā)明的另一甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包 含： i) 35重量%至55重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至6重量%的速率控制劑，例如羥丙基纖維素； i i i) 45重量%至55重量%的粘合劑，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂； V)和任選地，0.05重量%-0.2重量%的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅。
[0121] 在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的片芯包含： i) 35重量%至55重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯； ii) 3重量%至5.5重量%的速率控制劑，例如羥丙基纖維素； i i i) 45重量%至52重量%的粘合劑，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂； V)和任選地，0.05重量%-0.2重量%的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅。
[0122] 根據(jù)本發(fā)明，任何本領(lǐng)域中常用的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑可用在本發(fā)明的藥物組 合物中。硬脂酸鎂可優(yōu)選用作潤(rùn)滑劑。
[0123] 根據(jù)本發(fā)明，任何本領(lǐng)域中常用的藥學(xué)上可接受的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑可用在本發(fā)明的藥 物組合物中。二氧化硅可優(yōu)選用作流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。
[0124] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的制劑可另外包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加 劑，其選自潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增溶劑、PH值控制劑、表面活性劑和乳化 劑。可調(diào)節(jié)此類(lèi)賦形劑和添加劑的量以使所述藥物組合物的性質(zhì)不變質(zhì)。
[0125] 在一個(gè)實(shí)施方案中，制造根據(jù)本發(fā)明的制劑，其中沒(méi)有使用崩解劑，即，優(yōu)選本發(fā) 明的藥物組合物不含任何崩解劑。但是，允許小量的崩解劑，只要崩解劑的存在不引起溶蝕 性骨架片劑崩解。
[0126] 根據(jù)本發(fā)明，一種或更多種包衣中的至少一種是腸溶衣。
[0127] 腸溶衣材料可選自任何眾多市售的30種包衣材料。其非限制性的實(shí)例包括 Eudragit ? E, L, S, L30 D_55、Kollicoat? 30D、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙稀 鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸輕丙甲纖維素 (Hypromel lose Phthalate)。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí) 施方案，用作用于制備必要的腸溶衣的包衣溶液的溶液包含Eudragit ? L30 D-55、檸檬酸 三乙酯、單硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80。
[0128] 根據(jù)本發(fā)明，以片芯的1.5重量%至3.5重量％，例如片芯的2.0重量%至3.5重量％，例 如片芯的2重量%至3重量％的水平施加所述必要的腸溶衣。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案， 包衣另外滿足以下條件:其通常被施加至芯片的約2.0 mg/cm2至約3.5 mg/cm2,例如芯片的 約2.5 mg/cm2至約3.5 mg/cm2,例如芯片的約2.8 mg/cm2至約3.3 mg/cm2的水平。
[0129] 腸溶衣是防止或最小化藥物在胃里釋放，并允許在小腸中釋放的建立完善的方 法。此類(lèi)腸溶聚合物包衣基于PH依賴(lài)的溶解度的原理起作用:在胃的低pH條件下不可溶，但 是在具有在5-6范圍內(nèi)的pH的近端小腸的近中性pH環(huán)境下可溶。
[0130] 對(duì)于要求在小腸中吸收的藥物，這僅保持開(kāi)放窄的釋放窗口，例如約6小時(shí)，例如 約5小時(shí)，例如約4小時(shí)，例如約3小時(shí)，其為介于腸溶衣的溶出和從制劑中的API的釋放之間 的小時(shí)數(shù)。已發(fā)現(xiàn)通過(guò)施加相對(duì)薄的包衣，即相對(duì)于片芯的1.5重量%至3.5重量％的腸溶衣 的量，腸溶衣的快速溶出是可能的，同時(shí)令人驚訝地依然獲得對(duì)抗胃的酸性環(huán)境所需的保 護(hù)，如例如由一包含在制劑中的富馬酸酯的少于10%，例如少于5%，例如少于2%，例如約0%的 釋放所示(當(dāng)使其經(jīng)受在2小時(shí)期間采用0.1 N鹽酸作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時(shí)）。
[0131] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的制劑包含腸溶衣，且富馬酸二甲酯的 體內(nèi)釋放顯示了比現(xiàn)有技術(shù)制劑Fumaderm ?更早發(fā)生的釋放，例如在禁食條件下比 Fumaderm ?早至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少50分鐘、至少60分鐘、至少70分 鐘、至少80分鐘、至少90分鐘、至少100分鐘、至少110分鐘或至少120分鐘。
[0132] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的制劑包含腸溶衣，且富馬酸二甲酯的 體內(nèi)釋放顯示了在禁食條件下的15分鐘至2小時(shí)的滯后時(shí)間，例如在禁食條件下至多120分 鐘、至多110分鐘、至多100分鐘、至多90分鐘、至多80分鐘、至多70分鐘、至多60分鐘、至多50 分鐘、至多40分鐘、至多30分鐘、至多20分鐘或至多15分鐘的滯后時(shí)間。
[0133] 根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，富馬酸二甲酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的第一個(gè)2 小時(shí)期間采用0.1 N鹽酸作為溶出介質(zhì)，并隨后采用0.05 M磷酸鹽緩沖液pH 6.8作為溶出 介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時(shí)-如下： 在試驗(yàn)開(kāi)始后的第