含甘磷酸膽堿的薄膜包衣片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含甘磷酸膽堿的薄膜包衣片劑及其制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及 通過(guò)將具有潮解性的甘磷酸膽堿連同偏硅酸鋁鎂一起濕法制粒形成片劑然后用特定的成 膜劑的組合在片劑上形成雙薄膜包衣層而獲得的薄膜包衣片劑；以及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甘磷酸膽堿是乙酰膽堿前體，提供不足的（deficient)乙酰膽堿以恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng) 的神經(jīng)傳遞并修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞膜以使神經(jīng)功能正?；８柿姿崮憠A也使突觸后神經(jīng)末 梢中的乙酰膽堿受體功能正?；源龠M(jìn)神經(jīng)傳遞，從而改善由腦血管缺陷引起的繼發(fā)性癥 狀(secondary symptoms)和由變性或退行性器質(zhì)性腦綜合征引起的癥狀。因此，已知甘磷 酸膽堿用于治療老年性變態(tài)過(guò)度例如記憶損傷、精神錯(cuò)亂、定向障礙和注意缺陷;感受和行 為的變化例如情緒不穩(wěn)定和易怒;老年性假性抑郁等。甘磷酸膽堿可以以軟膠囊的形式商 購(gòu)，以400mg的劑量一日兩次或三次口服施用。
[0003] 同時(shí)，甘磷酸膽堿易于從周?chē)諝庵形倍芙?，從而展現(xiàn)出潮解性和/或吸濕 性。因此，甘磷酸膽堿可以以軟膠囊制劑的形式商購(gòu)，該軟膠囊制劑通過(guò)將液相的甘磷酸膽 堿填充到軟的明膠膠囊中來(lái)制備。然而，在軟膠囊形式制劑中，甘磷酸膽堿可隨時(shí)間進(jìn)入軟 的明膠殼中。軟膠囊形式制劑中也存在微生物致劣。此外，軟膠囊制劑易于受濕度和熱的影 響，例如當(dāng)在夏季保存時(shí)，這會(huì)引起穩(wěn)定性問(wèn)題。
[0004] 為了解決甘磷酸膽堿的潮解性以及軟膠囊制劑的缺點(diǎn)，已經(jīng)進(jìn)行了各種研究以開(kāi) 發(fā)具有固體劑型的制劑。例如韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第10-2009-0088564號(hào)公開(kāi)了含甘磷酸膽堿的 藥物制劑，其中甘磷酸膽堿吸附在膠體二氧化硅上。韓國(guó)專(zhuān)利第10-1172699號(hào)公開(kāi)了藥物 制劑，其包含通過(guò)使甘磷酸膽堿以1:1-2:1的重量比吸附在硅鋁酸鎂上而得到的吸附產(chǎn)品。 另外，韓國(guó)專(zhuān)利第10-1257919號(hào)公開(kāi)了藥物組合物，其包含通過(guò)用水溶性聚合物例如羥丙 基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚氧化乙烯等對(duì)甘磷酸膽堿 進(jìn)行包衣而得到的包衣顆粒。
[0005] 然而，現(xiàn)有技術(shù)制劑需要將藥物本身（即，甘磷酸膽堿)吸附至賦形劑(韓國(guó)專(zhuān)利公 開(kāi)第10-2009-0088564號(hào)、韓國(guó)專(zhuān)利第10-1172699號(hào)）或?qū)嵤╊w粒包衣法（韓國(guó)專(zhuān)利第10-1257919號(hào)）。換言之，由于現(xiàn)有技術(shù)制劑需要實(shí)施吸附法或顆粒包衣法，所以制備制劑的方 法是復(fù)雜的而且還需要特定的設(shè)備(例如流化床制粒機(jī)等）。因此，這些方法的成本是非常 高的并且難以應(yīng)用于工業(yè)大批量生產(chǎn)。而且，如果根據(jù)韓國(guó)公開(kāi)第10-2009-0088564號(hào)通過(guò) 使用吸附在膠體二氧化硅上的甘磷酸膽堿來(lái)制備片劑，那么所得的片劑的尺寸變得過(guò)大， 會(huì)導(dǎo)致患者依從性降低的問(wèn)題。
[0006] 因此，需要開(kāi)發(fā)可根據(jù)常規(guī)的片劑制備方法進(jìn)行制備而無(wú)需進(jìn)行添加劑吸附和/ 或顆粒包衣的含甘磷酸膽堿的片劑。同樣需要開(kāi)發(fā)可防止甘磷酸膽堿潮解和吸濕并且展現(xiàn) 出與商購(gòu)軟膠囊制劑等同的溶出模式的含甘磷酸膽堿的片劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問(wèn)題
[0008] 本申請(qǐng)的發(fā)明人對(duì)可使采用常規(guī)方法制備片劑成為可能的各種藥學(xué)上相容的添 加劑和可防止甘磷酸膽堿潮解的各種成膜劑進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果是，本申請(qǐng)的發(fā)明人 發(fā)現(xiàn)，當(dāng)通過(guò)使用少量的偏硅酸鋁鎂(一種多孔材料)根據(jù)常規(guī)的濕法制粒方法形成片劑， 然后用特定的成膜劑(例如，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇）的組合形成薄膜包衣層來(lái)制備 薄膜包衣片劑時(shí)，常規(guī)的片劑制備方法是適用的并且可防止甘磷酸膽堿潮解。而且，可配制 所得的薄膜包衣片劑以展現(xiàn)出與商購(gòu)的軟膠囊制劑等同的溶出模式。
[0009] 因此，本發(fā)明的目的是提供包含甘磷酸膽堿作為活性成分的薄膜包衣片劑及其制 備方法。
[0010] 技術(shù)方案
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供薄膜包衣片劑，其在包含甘磷酸膽堿作為活性成分 和偏硅酸鋁鎂作為添加劑的片劑上包含含有羥丙基甲基纖維素的第一薄膜包衣層和含有 聚乙烯醇的第二薄膜包衣層。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供制備薄膜包衣片劑的方法，其包括：（a)將甘磷酸 膽堿、偏硅酸鋁鎂和藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物濕法制粒；（b)將步驟(a)中獲得的顆 粒與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，然后進(jìn)行壓片以形成片劑；（c)在步驟(b)中獲得的片劑 上形成含有羥丙基甲基纖維素的第一薄膜包衣層；以及(d)在步驟(c)中獲得的薄膜包衣層 上形成含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣層。
[0013]有益效果
[0014] 使用偏硅酸鋁鎂(一種多孔材料)連同特定的成膜劑的組合一起配制的本發(fā)明的 含甘磷酸膽堿的片劑，可有效防止甘磷酸膽堿的潮解和吸濕。還可配制本發(fā)明的片劑以展 現(xiàn)出與商購(gòu)的軟膠囊制劑等同的溶出模式。尤其是本發(fā)明的含甘磷酸膽堿的片劑可根據(jù)常 規(guī)片劑制備方法(例如濕法制粒方法）來(lái)制備，而無(wú)需進(jìn)行添加劑吸附和/或顆粒包衣。因 此，方法同樣簡(jiǎn)單，不需要專(zhuān)用設(shè)備，可以低成本實(shí)施且適于工業(yè)大批量生產(chǎn)。而且，可根據(jù) 常規(guī)片劑制備方法通過(guò)使用少量的添加劑(例如偏硅酸鋁鎂)來(lái)制備本發(fā)明的片劑。因此， 獲得所需的溶出模式對(duì)賦形劑例如崩解劑、潤(rùn)滑劑等的量的限制較少，這使得制備尺寸適 于患者攜帶的片劑成為可能。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1示出了通過(guò)用羥丙基甲基纖維素形成薄膜包衣層而獲得的薄膜包衣片劑的外 觀，所述薄膜包衣片劑的藥片在室溫條件(即25°C、相對(duì)濕度60%的條件)下保存72小時(shí)。
[0016] 圖2示出了通過(guò)用聚乙烯醇形成薄膜包衣層而獲得的薄膜包衣片劑的外觀。
[0017] 圖3示出了根據(jù)本發(fā)明獲得的薄膜包衣片劑[即，薄膜包衣片劑具有含羥丙基甲基 纖維素的薄膜包衣層和含聚乙烯醇的薄膜包衣層(實(shí)施例2-3)]的外觀，所述薄膜包衣片劑 的藥片在室溫條件(即25 °C、相對(duì)濕度60 %的條件)下保存72小時(shí)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明提供薄膜包衣片劑，其在包含甘磷酸膽堿作為活性成分和偏硅酸鋁鎂作為 添加劑的片劑上包含含有羥丙基甲基纖維素的第一薄膜包衣層和含有聚乙烯醇的第二薄 膜包衣層。
[0019] 在本發(fā)明的薄膜包衣片劑中，可以以治療有效量使用活性成分（即甘磷酸膽堿）， 例如以每1片200mg、400mg等的量使用，但不限于此。
[0020] 本發(fā)明中使用的未包衣片劑包含偏硅酸鋁鎂作為添加劑之一。偏硅酸鋁鎂是與甘 磷酸膽堿藥學(xué)上可相容的添加劑，如下所述，它可使得根據(jù)常規(guī)片劑制備方法(例如濕法制 粒方法)進(jìn)行片劑制備。偏磷酸鋁鎂是化學(xué)式為Al 2O2 · 2Mg · 303Si的白色粉末，也稱(chēng)作硅鎂 錯(cuò)（Silodrate)或娃鎂^(Simaldrate)。它是水不溶性的，在相對(duì)濕度不低于70%的條件下 具有吸濕性。另外，可使用商購(gòu)的Neusilin?(Fuji Chemical Industry)。
[0021] 基于1重量份的甘磷酸膽堿，可以以優(yōu)選0.35-0.45重量份、更優(yōu)選0.4-0.43重量 份、最優(yōu)選約0.425重量份的量使用偏硅酸鋁鎂。當(dāng)基于1重量份的甘磷酸膽堿，以不高于 0.3重量份的量使用偏硅酸鋁鎂時(shí)，在壓片過(guò)程中可能出現(xiàn)粘結(jié)問(wèn)題。另外，當(dāng)基于1重量份 的甘磷酸膽堿，以不低于0.5重量份的量使用偏硅酸鋁鎂時(shí)，所得的顆粒的體積密度(bulk-density) 變得非常低。因此，由于在壓片過(guò)程中大量的顆粒從壓片模中漏出 ，所以難以制備 所需重量的片劑。
[0022] 本發(fā)明的薄膜包衣片劑包含含有羥丙基甲基纖維素的第一薄膜包衣層和含有聚 乙烯醇的第二薄膜包衣層?；?重量份的甘磷酸膽堿，第一薄膜包衣層中的羥丙基甲基纖 維素可以以優(yōu)選〇. 02-0.1重量份、更優(yōu)選0.03-0.05重量份的量存在?；?重量份的甘磷 酸膽堿，第二薄膜包衣層中的聚乙烯醇可以以優(yōu)選0.02-0.2重量份、更優(yōu)選0.04-0.07重量 份的量存在。
[0023] 本發(fā)明還提供制備薄膜包衣片劑的方法。換言之，本發(fā)明提供制備薄膜包衣片劑 的方法，其包括：（a)將甘磷酸膽堿、偏硅酸鋁鎂和藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物濕法制 粒；（b)將步驟(a)中獲得的顆粒與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，然后進(jìn)行壓片以形成片劑； (c)在步驟(b)中獲得的片劑上形成含有羥丙基甲基纖維素的第一薄膜包衣層；以及(d)在 步驟(c)中獲得的薄膜包衣層上形成含有聚乙烯醇的第二薄膜包衣層。
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