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多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法_5

文檔序號(hào):9249398閱讀:來(lái)源:國(guó)知局
NK中總的 "祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有1,634,其中141對(duì)有DDI記錄(141/1,634 = 0. 086),通過(guò)通路篩選后 得到127對(duì),其中21對(duì)(對(duì)應(yīng)203個(gè)藥物組合)再孤I中有記錄(21/127 = 0. 165),超幾 何檢驗(yàn)P值為0. 00016,檢驗(yàn)顯著;BOOST中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有1,576,其中112對(duì)有 DDI記錄(112/1,576 = 0. 071),通過(guò)通路篩選后得到105對(duì),其中11對(duì)(對(duì)應(yīng)36個(gè)藥物組 合)有DDI記錄(11/105 = 0. 105),超幾何檢驗(yàn)P值為0. 056,檢驗(yàn)不顯著;Fas1:Epistasis 中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有2, 295,其中199對(duì)有孤I記錄(199/2, 295 = 0. 087),通過(guò)通 路篩選后得到170對(duì),其中29對(duì)(對(duì)應(yīng)215個(gè)藥物組合)有DDI記錄(29/170 = 0. 171), 超幾何檢驗(yàn)P值為0. 00011,檢驗(yàn)顯著。
[0104]表 7
[0105]
[0106]
[0107] 實(shí)施例3 ;本發(fā)明篩選方法一一針對(duì)乳腺癌藥物組合的篩選和/或重定位;基于全 基因組關(guān)聯(lián)分析及化tnet2代謝網(wǎng)絡(luò)。
[010引本實(shí)施例步驟一至步驟四同實(shí)施例1,其他步驟如下:
[0109] 五、利用化tNet2代謝網(wǎng)絡(luò)富集步驟四中獲得具有關(guān)聯(lián)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,篩 選處于相同化tNet2子網(wǎng)絡(luò)并且對(duì)乳腺癌具有互作效應(yīng)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合
[0110] 我們只選取處于同一子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,在基于化INK鑒定的1,634 對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合中,篩選獲得1個(gè)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合炬RAF和PIK3CA)處于相同 HotNet2子網(wǎng)絡(luò)PI (3) K si即aling ;在基于BOOST鑒定的1,576對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合中,篩 選獲得1個(gè)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合巧GFR和ERBB4)處于相同HotNet2子網(wǎng)絡(luò)RTK si即aling ; 在基于化St化istasis鑒定的2, 295對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合中,篩選獲得1個(gè)"祀標(biāo)-祀標(biāo)" 組合炬RAF和PIK3CA)處于相同HotNet2子網(wǎng)絡(luò)PI(3)K signaling。
[0111] 六、根據(jù)步驟一中獲得的"祀標(biāo)-藥物"信息和步驟五中獲得處于相同化tNet2子 網(wǎng)絡(luò)并且對(duì)乳腺癌具有互作效應(yīng)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,從而獲得藥物組合
[0112] 將上述步驟中經(jīng)化tNet2子網(wǎng)絡(luò)富集的、具有關(guān)聯(lián)的(本實(shí)施例中表現(xiàn)為對(duì)人類(lèi) 乳腺癌具有互作效應(yīng))"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù),結(jié)合步驟一中獲得的"祀標(biāo)-藥 物"信息。本實(shí)施例分別獲得了 1184(PLINK)、570炬00ST)和1184(化St化istasis)個(gè)藥物 組合。上述藥物組合可作為藥物復(fù)配的候選組合。
[0113] ^;:、篩選效果評(píng)價(jià)
[0114] 本實(shí)施例利用組合藥物數(shù)據(jù)庫(kù)DCDB(ht1:p://www. els. Z化.edu. cn/dcdb/)中 的有記錄的組合對(duì)本實(shí)施例采用的策略有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。其中通過(guò)化tNet2子網(wǎng)絡(luò) 富集后分別各得到1對(duì)祀標(biāo)組合,即BRAF和PIK3CA(PLINK,F(xiàn)as巧pistasis),EGFR和 ERBB4炬00ST)在DCDB中有記錄,比例為100%。
[0115]實(shí)施例4;本發(fā)明篩選方法一一針對(duì)乳腺癌藥物組合的篩選和/或重定位;基于全 基因組關(guān)聯(lián)分析及PPI網(wǎng)絡(luò)
[0116] 本實(shí)施例步驟一至步驟四同實(shí)施例1,其他步驟如下:
[0117] 五、利用蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)富集步驟四中獲得具有關(guān)聯(lián)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)" 組合,篩選具有PPI關(guān)系并且對(duì)乳腺癌具有互作效應(yīng)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合
[0118] 本實(shí)驗(yàn)用到的PPI數(shù)據(jù)來(lái)自STRING〇ittp:/7string-db.org/)。其中來(lái)自STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)的PPI默認(rèn)選取打分高于400 (總分為1000分)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合。篩選結(jié)果如下: 在基于化INK鑒定的1,634對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合中,利用STRING的PPI數(shù)據(jù)篩選獲得16個(gè) "祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合具有蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系;在基于BOOST鑒定的1,576對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)" 組合中,篩選獲得12個(gè)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合具有蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系;根據(jù)化St化istasis 鑒定的2, 295對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合中,篩選獲得27個(gè)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合具有蛋白質(zhì)相互 作用關(guān)系。
[0119] 六、根據(jù)步驟一中獲得的"祀標(biāo)-藥物"信息和步驟五中獲得處于相同化tNet2子 網(wǎng)絡(luò)并且對(duì)乳腺癌具有互作效應(yīng)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,從而獲得藥物組合
[0120] 將上述步驟中經(jīng)PPI網(wǎng)絡(luò)富集的、具有關(guān)聯(lián)的(本實(shí)施例中表現(xiàn)為對(duì)人類(lèi)乳腺癌 具有互作效應(yīng))"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù),結(jié)合步驟一中獲得的"祀標(biāo)-藥物"信 息。本實(shí)施例分別獲得了10,551任1^服)、819炬0051')和4,051(化3巧口1313313)個(gè)藥物組 合。上述藥物組合可作為藥物復(fù)配的候選組合。
[0121] ^;:、篩選效果評(píng)價(jià)
[0122] 本實(shí)施例利用組合藥物數(shù)據(jù)庫(kù)DCDB(ht1:p://www.els.Z化.edu.cn/dcdb/)中的 有記錄的組合對(duì),W及藥物之間的孤I值ru濁ank:http://www.化ugbank.ca/)對(duì)本實(shí)施 例采用的策略有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià),本實(shí)施例組合祀標(biāo)篩選效果評(píng)價(jià)值CDB)的結(jié)果如表 8所示,具體為;PLINK中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有1,634,其中38對(duì)在DCDB中有記錄 (38/1,634 = 0.023),通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)富集后得到16對(duì),其中3對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合(對(duì) 應(yīng)12個(gè)藥物組合)在DCDB中有記錄(3/16 = 0. 188),超幾何檢驗(yàn)P值為4.犯-03,檢驗(yàn)顯 著;BOOST中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有1,576,其中49對(duì)在DCDB中有記錄(49/1,576 = 0. 031),通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)富集后得到12對(duì),其中1對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合(對(duì)應(yīng)1個(gè)藥物組合) 在DCDB中有記錄(1/12 = 0. 0833),超幾何檢驗(yàn)P值為0. 265,檢驗(yàn)不顯著;Fas巧pistasis 中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有2, 295,其中71對(duì)在DCDB中有記錄(71/2, 295 = 0. 031),通 過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)富集后得到27對(duì),其中3對(duì)"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合(對(duì)應(yīng)12個(gè)藥物組合)在DCDB 中有記錄(3/27 = 0. 111),超幾何檢驗(yàn)P值為4. 02E-02,檢驗(yàn)顯著。
[012引表8
[0124]
[0125]本實(shí)施例組合祀標(biāo)篩選效果評(píng)價(jià)值DI)結(jié)果如表9所示,具體為;PLINK中總的 "祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有1,634對(duì),其中141對(duì)有DDI記錄(141/1,634 = 0. 086),通過(guò)PPI網(wǎng) 絡(luò)富集后得到16對(duì),其中7對(duì)(對(duì)應(yīng)63個(gè)藥物組合對(duì))再DDI中有記錄(7/16 = 0. 438), 超幾何檢驗(yàn)P值為1.63E-04,檢驗(yàn)顯著;BOOST中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有1,576對(duì),其 中112對(duì)有DDI記錄(112/1,576 = 0.071),通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)富集后得到105對(duì),其中3對(duì) (對(duì)應(yīng)3個(gè)藥物組合)有DDI記錄(3/12 = 0. 25),超幾何檢驗(yàn)P值為0. 0403,檢驗(yàn)顯著; Fas巧pistasis中總的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合有2, 295對(duì),其中199對(duì)有DDI記錄(199/2,295 =0. 087),通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)富集后得到27對(duì),其中10對(duì)(對(duì)應(yīng)70個(gè)藥物組合)有DDI記錄 (10/27 = 0. 370),超幾何檢驗(yàn)P值為3. 77E-05,檢驗(yàn)顯著。
[012引表9
[0127]
[0129] 實(shí)施例5;本發(fā)明篩選方法一一針對(duì)癌癥相關(guān)藥物組合的篩選和/或重定位;基于 化tNet2代謝網(wǎng)絡(luò)。
[0130] 一、步驟一如實(shí)施例1所示,找到目前所有的人類(lèi)成功和在研祀標(biāo),W及藥物祀標(biāo) 關(guān)系。
[013。二、利用化tNet2代謝網(wǎng)絡(luò)篩選出步驟一上處于相同的癌癥相關(guān)化tNet2子網(wǎng)絡(luò) 的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,即關(guān)聯(lián)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合
[0132] 我們只選取處于同一子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,結(jié)果得到97組癌癥相關(guān)的 "祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合。
[0133]S、根據(jù)步驟一中的"祀標(biāo)-藥物"和步驟二中獲得處于相同的癌癥相關(guān)化tNet2 子網(wǎng)絡(luò)的"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合,從而獲得癌癥相關(guān)的藥物組合
[0134] 化tNet2存在可成藥?kù)霕?biāo)的突變基因26個(gè),對(duì)應(yīng)出373個(gè)藥物,理論上可W組成 97組"祀標(biāo)-祀標(biāo)"組合對(duì)應(yīng)的14, 421組藥物組合
[0135] 四、篩選效果評(píng)價(jià)
[013引根據(jù)DCDB中的信息,最后發(fā)現(xiàn)14, 421組藥物組合中的13(13/14, 421)組存在組 合記錄。而DGIDB中存在的藥物總量約6, 000左右,如果隨機(jī)的兩兩組合能形成約1. 80E+07 種組合,根據(jù)DCDB中的信息,有記錄的組合是263組(263/18, 000, 000),超幾何檢驗(yàn)P值為 1. 56E-19,差異顯著,說(shuō)明我們的組合方法是有效的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:包括以下步驟: (1) 查找藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù),匯總成藥靶標(biāo)和在研靶標(biāo)以及各個(gè)靶標(biāo)對(duì)應(yīng)的藥物,得到靶 標(biāo)與藥物對(duì)應(yīng)關(guān)系的數(shù)據(jù); (2) 通過(guò)系統(tǒng)遺傳學(xué)的方法篩選出具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合; (3) 根據(jù)步驟⑴中獲得的靶標(biāo)與藥物對(duì)應(yīng)關(guān)系的數(shù)據(jù)以及步驟⑵中獲得的具有關(guān) 聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合,篩選多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合。2. 如權(quán)利要求1所述的多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:所述藥 物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)為DGIdb。3. 如權(quán)利要求1所述的多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:所述步 驟(2)中,篩選出具有功能關(guān)聯(lián)或調(diào)控關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合。4. 如權(quán)利要求3所述的多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:所述步 驟(2)中,篩選出處于相同的代謝通路或?qū)δ硞€(gè)疾病具有互作效應(yīng)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合。5. 如權(quán)利要求1所述的多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:所述系 統(tǒng)遺傳學(xué)的方法為全基因組關(guān)聯(lián)分析、全基因組關(guān)聯(lián)分析與KEGG代謝網(wǎng)絡(luò)、全基因組關(guān)聯(lián) 分析與Hotnet2代謝網(wǎng)絡(luò)、全基因組關(guān)聯(lián)分析與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、HotNet2代謝網(wǎng)絡(luò)中 的一種。6. 如權(quán)利要求5所述的多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:所述系 統(tǒng)遺傳學(xué)的方法為全基因組關(guān)聯(lián)分析時(shí),步驟(2)篩選出具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合的 方法為:首先根據(jù)靶標(biāo)對(duì)應(yīng)的基因,查找出步驟(1)中匯總的成藥靶標(biāo)和在研靶標(biāo)相關(guān)的 SNP信息;然后通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析,篩選出SNP信息之間具有互作效應(yīng)的SNP組合;最 后,根據(jù)獲得的SNP信息和SNP組合,篩選出具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合。7. 如權(quán)利要求5所述的多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,其特征在于:所述系 統(tǒng)遺傳學(xué)的方法為全基因組關(guān)聯(lián)分析與KEGG代謝網(wǎng)絡(luò)或全基因組關(guān)聯(lián)分析與Hotnet2代 謝網(wǎng)絡(luò)或全基因組關(guān)聯(lián)分析與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)時(shí),步驟(2)篩選出具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與 靶標(biāo)的組合的方法為:首先根據(jù)靶標(biāo)對(duì)應(yīng)的基因,查找出步驟(1)中匯總的成藥靶標(biāo)和在 研靶標(biāo)相關(guān)的SNP信息;然后通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析,篩選出SNP信息之間具有互作效應(yīng)的 SNP組合;再根據(jù)獲得的SNP信息和SNP組合,篩選出具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合;最后 通過(guò)KEGG代謝網(wǎng)絡(luò)或Hotnet2代謝網(wǎng)絡(luò)或蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)富集具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶 標(biāo)的組合,篩選處于相同代謝通路或Hotnet2子網(wǎng)絡(luò)或具有蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系并具有互 作效應(yīng)的靶標(biāo)與靶標(biāo)組合。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合的篩選方法,屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述篩選方法包括以下步驟:(1)查找藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù),匯總成藥靶標(biāo)和在研靶標(biāo)以及各個(gè)靶標(biāo)對(duì)應(yīng)的藥物,得到靶標(biāo)與藥物對(duì)應(yīng)關(guān)系的數(shù)據(jù);(2)通過(guò)系統(tǒng)遺傳學(xué)的方法篩選出具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合;(3)根據(jù)步驟(1)中獲得的靶標(biāo)與藥物對(duì)應(yīng)關(guān)系的數(shù)據(jù)以及步驟(2)中獲得的具有關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)與靶標(biāo)的組合,篩選多靶標(biāo)藥物和/或藥物組合。本發(fā)明的篩選方法篩選成本低、效率高,在藥物的重定位和開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
【IPC分類(lèi)】G06F19/18
【公開(kāi)號(hào)】CN104965998
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510288863
【發(fā)明人】張紅雨, 楊慶勇, 全源, 羅志輝, 朱麗達(dá)
【申請(qǐng)人】華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2015年5月29日
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