專利名稱：產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的參數(shù)值優(yōu)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及過程優(yōu)化領(lǐng)域，具體涉及由受所選參數(shù)值影響的屬性來表征的產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的參數(shù)值優(yōu)化方法。本發(fā)明可適用于不同行業(yè)，例如，制藥、化工、化妝品、塑料、石化、農(nóng)業(yè)、冶金和食品業(yè)，以及許多其他工商業(yè)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在諸如許多藥物產(chǎn)品中所含復(fù)雜組合物那樣的復(fù)雜組合物生產(chǎn)過程一般需要根據(jù)與配方和生產(chǎn)工藝有關(guān)的特定過程參數(shù)對許多配料進行混合，以便根據(jù)預(yù)定規(guī)格提供屬性性能達到令人滿意水平的產(chǎn)品。在這種復(fù)雜生產(chǎn)過程中，不足為奇的是某些有關(guān)過程參數(shù)對期望屬性產(chǎn)生干擾影響，從而進一步使過程設(shè)計變得復(fù)雜。如有可能，設(shè)計者可嘗試根據(jù)從先前類似過程中獲得的已知數(shù)據(jù)來修改過程參數(shù)集，和/或依靠常規(guī)試錯法(trial-and-error)實驗方案來優(yōu)化過程參數(shù)值集，以滿足產(chǎn)品規(guī)格。然而，隨著過程變得更加復(fù)雜，在這種多維空間內(nèi)要求高精度進行優(yōu)化卻成為一項極其困難的任務(wù)，即使對于技術(shù)精湛的設(shè)計者也是如此。這種限制特別是在藥物產(chǎn)品設(shè)計方面存在問題，在這種情況下，必須采用穩(wěn)定和高度有效的標(biāo)準(zhǔn)輸送系統(tǒng)的形式，例如，片劑、膠囊、懸浮劑、膏劑或針劑，或者甚至是受控脫模系統(tǒng)的形式，例如，皮膚輸送劑(carrier)和植入物，生產(chǎn)與各種賦形劑(例如，輸送劑)混合的一種或多種活性物質(zhì)。
在過去幾年中，開發(fā)出許多技術(shù)來協(xié)助過程設(shè)計者或配方者優(yōu)化對過程起主導(dǎo)作用的參數(shù)值。這些技術(shù)旨在對參數(shù)與相關(guān)期望產(chǎn)品性能特征之間的現(xiàn)有關(guān)系進行量化。一種被稱為完全階乘矩陣(FFMFullFactorial Matrix)方法的常規(guī)技術(shù)包括使用所選的初始參數(shù)值，從一組過程實驗中以統(tǒng)計方式獲得屬性的行為關(guān)系。然后，使用諸如在“Practical Methods of Optimization”(“實用優(yōu)化方法”，J，Wiley & Sons，Chichester，2d，(1987))中所述的Multisimplex(多重簡化)方法那樣的優(yōu)化方法來獲得一般為非線性優(yōu)化參數(shù)值的既定模型，該Multisimplex方法本質(zhì)上包括根據(jù)不同隨機方向的直線或平面使與參數(shù)有關(guān)的行為函數(shù)(behavior function)線性化。對于將在對參數(shù)值有或沒有約束的情況下使行為關(guān)系最小化或最大化而進行優(yōu)化的n參數(shù)的任何給定屬性行為關(guān)系來說，根據(jù)所選方向，使用初始參數(shù)值集進行屬性的遞歸估計，直到獲得的屬性值在該方向上沒有顯著變化。然后，根據(jù)不同方向，使用最后不適宜的參數(shù)集作為隨后遞歸估計的新起始點。執(zhí)行逐次遞歸估計步驟，直到所生成的屬性值在任何新方向不再發(fā)生顯著變化。Multisimplex方法在應(yīng)用于由多個屬性行為關(guān)系組成的模型時，可通過對關(guān)系進行合適變換以適應(yīng)不同標(biāo)度和/或單位，并通過無論是主觀地還是采用模糊邏輯算法使相對重要性權(quán)重與各屬性相關(guān)聯(lián)來生成唯一目標(biāo)函數(shù)。
基于完全階乘矩陣-Multisimplex方法的已知優(yōu)化過程具有多項缺點。一般，為獲得一種充分可靠的模型所需的實驗次數(shù)與有關(guān)有效參數(shù)總數(shù)成正比。因此，實驗工作的成本時間比值將與所需實驗次數(shù)大體成正比。盡管提出了一種被稱為部分階乘矩陣(Fractional FactorialMatrix)的方法來減少進行實驗的次數(shù)，然而這種方法所帶來的實驗次數(shù)的減少不會顯著減少為完成與許多生產(chǎn)工藝有關(guān)的復(fù)雜產(chǎn)品設(shè)計所需工作的總成本時間比值。雖然可獲得與對參數(shù)值施加的約束一致的充分配方，但是在把實際屬性性能與在產(chǎn)品規(guī)格中規(guī)定的期望屬性值進行比較時，一般不能認(rèn)為這些配方是最佳的。
在1991年6月5日出版的第0,430,753號歐洲專利局專利申請公報以及于1993年6月8日頒發(fā)給Mozzo的第5,218,526號美國專利中揭示了一種力圖改善過程設(shè)計中的參數(shù)優(yōu)化的技術(shù)。根據(jù)在Mozzo中使用的技術(shù)，從使用多次過程實驗并采用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計方法獲得的用參數(shù)來表示的屬性關(guān)系集，獲得用權(quán)重參數(shù)來表示的對應(yīng)屬性關(guān)系集。對于各實際參數(shù)值來說，第一權(quán)重用以下兩項的比值來表示，即(a)實驗范圍內(nèi)參數(shù)的實際值與平均值的偏差；以及(b)實驗范圍內(nèi)該參數(shù)的各極值之間的范圍。然后，根據(jù)由屬性關(guān)系估計的屬性值的權(quán)重值與該屬性的指定目標(biāo)值的對應(yīng)權(quán)重值之間的偏差來建立目標(biāo)函數(shù)。對于屬性的各目標(biāo)值來說，第二權(quán)重用以下兩項的比值來表示，即(a)實驗范圍內(nèi)屬性的實際值與平均值的偏差；以及(b)實驗范圍內(nèi)該屬性的各極值之間的范圍。然后，根據(jù)旨在逐次使既定目標(biāo)函數(shù)最小化的遞歸幾何算法，生成最佳參數(shù)值集。盡管與常規(guī)完全/部分階乘矩陣-Multisimplex(Full/Fractional Factorial Matrix-Multisimplex)方法比起來在研究屬性的指定目標(biāo)值的能力方面得到改善，然而由Mozzo給出的權(quán)重值不反映有關(guān)屬性的相對重要性，因此，該限制會影響該算法朝最佳解的收斂。
在“Intelligent Software System For Pharmaceutical ProductFormulation”R.C.Rowe，Pharmaceutical Technology，March 1997(“藥物產(chǎn)品配方用智能軟件系統(tǒng)”，制藥工藝，R.C.Rowe，1997年3月)中給出了對藥物產(chǎn)品配方設(shè)計用的現(xiàn)代技術(shù)和軟件系統(tǒng)所作的評論。在該文中，作為支持配方設(shè)計的現(xiàn)代工具，提出了專家系統(tǒng)、規(guī)則歸納算法、基于事例的推理算法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和遺傳網(wǎng)絡(luò)，并對使用這些工具中的某些工具的許多可用軟件系統(tǒng)作了總結(jié)。正如在Rowe的文章中指出的那樣，盡管博學(xué)的專家系統(tǒng)在協(xié)助過程設(shè)計者執(zhí)行配方任務(wù)方面會是一種功能強大的工具，然而該系統(tǒng)的開發(fā)一般是一種高風(fēng)險、耗時和昂貴的過程。規(guī)則歸納是一種基于知識的算法，該算法可使用一般只有在輸入數(shù)據(jù)是連續(xù)的情況下才有效的統(tǒng)計方法進行對象的層次分類，而實際情況通常不是這樣。并且，由于規(guī)則歸納被限于判定給定對象是否接近于另一對象，因而它一般不能提供最佳解?；谑吕耐评硎且环N可用于設(shè)計配方的基于知識的迭代技術(shù)，該技術(shù)包括使產(chǎn)品期望規(guī)格與最相關(guān)的已知配方的規(guī)格相匹配；以及在評估之后，根據(jù)需要修改所選配方。盡管基于事例的推理在對一系列類似過程中的一種過程的參數(shù)以及對應(yīng)配方進行優(yōu)化方面是有效的，然而在考慮設(shè)計一種顯著不同的配方時，一般不能使用基于事例的推理。至于各神經(jīng)元輸入由與該神經(jīng)元相關(guān)的權(quán)重來修改的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，只有在對參數(shù)或?qū)傩灾挡皇┘蛹s束的情況下，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)看起來才是用于協(xié)助配方設(shè)計的有效工具，而這種情況實際上很罕見。最后，關(guān)于遺傳算法，它們是基于馬爾可夫鏈(Markov chain)的循環(huán)方法，用于從起始點預(yù)測很可能將從一系列運算生成的解，以便可進行更改，以獲得期望解。由于這些更改一般是任意進行的，因而在大多數(shù)情況下，所生成的解不能認(rèn)為是最佳的。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的參數(shù)值優(yōu)化的系統(tǒng)方法，該方法可使為獲得與產(chǎn)品規(guī)格一致的最佳解所需的實驗次數(shù)最少。
根據(jù)上述目的，從本發(fā)明的主要方面，提供了一種產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的參數(shù)值優(yōu)化方法，該過程本質(zhì)上由影響對產(chǎn)品進行表征的k屬性Yj集的n參數(shù)Xi集來控制。該方法包括以下步驟i)向表示用于產(chǎn)品表征的屬性Yj的相對重要性的k屬性權(quán)重wj集賦值；ii)根據(jù)給定參數(shù)數(shù)據(jù)中的參數(shù)Xi和相關(guān)屬性數(shù)據(jù)，建立給出各屬性Yj的估計屬性Yej的屬性行為數(shù)學(xué)關(guān)系；iii)根據(jù)屬性Yj的估計屬性Yej和對應(yīng)指定目標(biāo)值之間的屬性權(quán)重偏差，使用屬性權(quán)重wj建立目標(biāo)函數(shù)；以及iv)優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)，以生成參數(shù)Xi的n最佳參數(shù)值集。
根據(jù)本發(fā)明的另一主要方面，提供了一種使用優(yōu)化過程參數(shù)值生產(chǎn)藥物產(chǎn)品的方法，該過程本質(zhì)上由對產(chǎn)品配方進行表征的n參數(shù)Xi集來控制，該參數(shù)Xi影響對產(chǎn)品進行表征的k屬性Yj集。該方法包括以下步驟a)進行次數(shù)為l的過程實驗，每次實驗均使用所選不同的參數(shù)Xi值集，該參數(shù)Xi值集涵蓋各參數(shù)Xi值的所選范圍內(nèi)的大致所有極值，其中，l至少等于n+1，并且大致小于在部分階乘矩陣(Fractional Factorial Matrix)方法中使用的次數(shù)；b)在l次實驗中的各次實驗中，測定對產(chǎn)品進行表征的屬性Yj值，從而根據(jù)所選不同的參數(shù)Xi值集和測定的屬性Yj值，分別獲得參數(shù)數(shù)據(jù)和相關(guān)屬性數(shù)據(jù)；c)確定用于產(chǎn)品表征的屬性Yj的重要性，對屬性Yj相對于彼此的重要性進行比較，并向表示用于產(chǎn)品表征的屬性Yj的相對重要性的k屬性權(quán)重wj集賦值；d)使用測定的屬性Yj值和k屬性權(quán)重wj集的賦值來計算參數(shù)Xi的最佳參數(shù)值集；以及e)使用在前一步驟算出的優(yōu)化過程參數(shù)值Xi來生產(chǎn)藥物產(chǎn)品。
參照附圖并閱讀以下對優(yōu)選實施例的詳細(xì)說明，將會更好地理解本發(fā)明。在附圖中圖1是根據(jù)優(yōu)選實施例的可用于執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的方法的軟件系統(tǒng)的方框圖；以及圖2是表示根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施例的流程圖。
優(yōu)選實施例的詳細(xì)說明在以下說明中，將對適用于產(chǎn)品配方設(shè)計的本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明。然而，應(yīng)理解的是，本發(fā)明也可用于優(yōu)化與諸如生物技術(shù)產(chǎn)品、電子元件等那樣的許多類型產(chǎn)品的生產(chǎn)有關(guān)的過程參數(shù)值，這些類型產(chǎn)品雖然不會與配方相關(guān)，可是卻由受過程參數(shù)影響的許多屬性來表征。
現(xiàn)參照圖1，示出了一般用10表示的計算機系統(tǒng)，該計算機系統(tǒng)是為執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的方法而編程的。該系統(tǒng)優(yōu)選地包括知識庫12，其內(nèi)存儲先前配方/過程數(shù)據(jù)和競爭產(chǎn)品數(shù)據(jù)。為了藥物配方設(shè)計的目的，知識庫12包含與配料比例、實驗條件和超時間的結(jié)果、使用的生產(chǎn)工藝等有關(guān)的過程數(shù)據(jù)。系統(tǒng)10還包括屬性權(quán)重模塊14，該模塊14根據(jù)對提供給模塊14的問題和屬性比較數(shù)據(jù)所做的初始建模，生成數(shù)量為k的識別屬性中的各項屬性的權(quán)重值。系統(tǒng)10還包括評估模塊18，該模塊18饋入由模塊14生成的屬性權(quán)重，以生成k屬性的維數(shù)為[k]的全局相對重要性向量。系統(tǒng)10設(shè)有實驗數(shù)據(jù)輸入模塊16，通過該模塊16，從多次實驗中使用不同的過程參數(shù)值集獲得的屬性值可由系統(tǒng)10的多個模塊輸入和存儲，供今后使用。為從模塊12、模塊14和模塊16接收數(shù)據(jù)而連接的是評估模塊18，該模塊18可生成從知識庫所選的屬性值集和通過優(yōu)化獲得的最佳參數(shù)值集的排序。系統(tǒng)10還包括參數(shù)簡化模塊22，用于僅保留對被研究屬性有顯著影響的那些參數(shù)。模塊22對有關(guān)參數(shù)數(shù)量較多的情況特別有用，在使用設(shè)有標(biāo)準(zhǔn)高性能微處理器的計算機的場合，有關(guān)參數(shù)數(shù)量通常大于8。在模塊22中可使用MathSoft公司的S-PlusTM統(tǒng)計軟件，以執(zhí)行Stepwise(逐步)法來選擇變量。系統(tǒng)10還設(shè)有參數(shù)交互作用模塊20，該模塊20的功能包括通過統(tǒng)計分析并根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，識別哪些剩余參數(shù)是顯著相關(guān)的。MathSoft公司的S-PlusTM統(tǒng)計軟件也可用于對模塊20進行編程，在該模塊20中，合適的相關(guān)方法適用于數(shù)據(jù)。還應(yīng)理解的是，在所有參數(shù)彼此獨立的場合，無需模塊20。
將模塊16、模塊20和模塊22與屬性行為模型模塊24連接，該模塊24使用實驗數(shù)據(jù)、參數(shù)交互作用數(shù)據(jù)和剩余有效參數(shù)來確定各屬性的最佳數(shù)學(xué)模型，該模型很可能會更好地估計該屬性。在模塊24生成的模型數(shù)據(jù)被饋入到屬性行為關(guān)系模塊26，該模塊26還從模塊16接收實驗數(shù)據(jù)，以便對將在既定屬性行為模型中包含的多項式系數(shù)以統(tǒng)計方式進行估計，從而生成各屬性的行為關(guān)系。MathSoft公司的S-PlusTM統(tǒng)計軟件可用于對模塊26進行編程，以使合適的回歸方法適用于數(shù)據(jù)。系統(tǒng)10還設(shè)有目標(biāo)函數(shù)模塊28，該模塊28與屬性權(quán)重模塊14和屬性行為關(guān)系模塊26連接，以便從這些屬性的指定目標(biāo)值中，根據(jù)由行為關(guān)系所估計的屬性與這些屬性的對應(yīng)指定目標(biāo)值之間的屬性權(quán)重偏差生成目標(biāo)函數(shù)。
優(yōu)化模塊30的設(shè)置是為了通過逐次迭代，根據(jù)各變量的類型(離散或連續(xù))以及根據(jù)作為對一個或多個最佳參數(shù)值施加的約束而指定的一個或多個范圍，對模塊28建立的目標(biāo)函數(shù)進行優(yōu)化。模塊30可使用由Math Works公司提供的MatlabTM軟件進行編程，以實施網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化方法。將優(yōu)化模塊30與實驗數(shù)據(jù)輸入模塊16連接，以便把生成的最佳參數(shù)值集傳送到該模塊16，該模塊16還存儲根據(jù)最佳參數(shù)值集從一次實驗中獲得的實際屬性值。然后，所有實驗數(shù)據(jù)都被傳送到上述的評估模塊18。
以下將參照圖1和圖2，對根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)化方法的優(yōu)選實施例進行說明。如圖2所示的一般流程圖所述，該方法包括第一步驟40，即根據(jù)對用這些屬性的層次樹來表示的問題所做的建模，向表示用于產(chǎn)品表征的k屬性Yj的相對重要性的k屬性權(quán)重wj集賦值，這些屬性很可能會受過程參數(shù)的影響。初始建模和權(quán)重值生成優(yōu)選地是使用一種被稱為層次分析法(AHP，analytic hierarchy process)的方法來執(zhí)行的，層次分析法最早是由T.W.Saty提出的，并且新近在“Using TheAnalytic Hierarchy Process For Decision Making In EngineeringApplicationsSome Challenges”Triantaphyllou et al，International Journalof Industrial EngineeringApplication and Practice，Vol.2，No.1，pp.35-44(1995)(“在工程應(yīng)用中使用層次分析法進行決策真正挑戰(zhàn)”，Triantaphyllou等人，國際工業(yè)工程雜志應(yīng)用與實踐)中作了說明，該內(nèi)容在本文中引用，以供參考。
AHP法包括根據(jù)各屬性間的現(xiàn)有關(guān)系，從所有屬性中建立具有一個或多個層次的層次數(shù)。對于各層來說，在該層的各屬性之間建立成對比較矩陣，并在圖2所示的參數(shù)權(quán)重模塊14的輸入時提供該成對比較矩陣，這是在步驟40執(zhí)行的。對于各成對比較來說，正規(guī)化本征向量的獲得與高階本征值相關(guān)。該本征向量的分量給出了被稱為局部權(quán)重的各屬性的相對重要性。最后，把上述正規(guī)化向量進行組合，以求出各屬性的全局權(quán)重。
在平行方向，各成對比較均與一致性指標(biāo)相關(guān)，該一致性指標(biāo)反映由配方者給出的所有成對比較之間的傳遞性關(guān)系。在市場上可買到的諸如ExpertchoiceTM、CriteriumTM或者ErgoTM那樣的多準(zhǔn)則分析軟件可用于對模塊14進行編程。例如，可與在第一(高)層分類的一個或多個m主屬性對應(yīng)的是在第二(低)層分類的一個或多個屬性群，因此，后者屬性用子屬性來表示。對于與p子屬性群相關(guān)的各主屬性來說，使用從標(biāo)準(zhǔn)AHP標(biāo)度所選的相對重要性值，建立和填充維數(shù)為[p+1×p+1]的矩陣，作為各屬性和子屬性之間成對比較的結(jié)果。接下來，由參數(shù)權(quán)重模塊14執(zhí)行的合適算法包括首先計算所生成數(shù)值矩陣的高階本征值，然后通過對與輸入矩陣的計算主本征值相關(guān)的該矩陣的左主本征向量進行估計，獲得維數(shù)為[p+1]的正規(guī)化相對重要性向量。然后，采用上述算法，從維數(shù)為[m×m]的成對比較矩陣中，對高層的m主屬性進行比較，維數(shù)為[m]的正規(guī)化相對重要性向量是從該維數(shù)為[m×m]的成對比較矩陣獲得的。最后，根據(jù)層次關(guān)系把上述正規(guī)化向量進行比較，以生成維數(shù)為[m+∑p]或[k]的k屬性的全局相對重要性權(quán)重向量。實際上，一般合適作法是僅保留各子屬性群而不保留對應(yīng)主屬性，與保留的k屬性/子屬性相關(guān)的權(quán)重和總是等于單位1。
根據(jù)下一步驟，即步驟42，提供參數(shù)數(shù)據(jù)和屬性數(shù)據(jù)值，該數(shù)據(jù)是使用不同的過程參數(shù)值集從多次實驗中獲得的，并且各參數(shù)的各種值優(yōu)選地是根據(jù)很可能會求出最佳參數(shù)值的期望操作范圍來選擇的。在實驗中使用的參數(shù)Xi應(yīng)涵蓋各參數(shù)的期望運算范圍的極值。一般，為確定最佳配方所需的配方組合數(shù)依賴于許多因素，其中較重要的因素是1)配方設(shè)計者經(jīng)驗；2)配方復(fù)雜性；3)在期望產(chǎn)品方面可用的文獻和實驗數(shù)據(jù)的可用性；以及4)化驗室工作量和處理量。根據(jù)本發(fā)明的方法，已求出進行l(wèi)次實驗的最少次數(shù)等于n+1，其中，n是有關(guān)的相關(guān)參數(shù)數(shù)量。較多次數(shù)的實驗肯定是可行的。步驟42由圖1所示的實驗數(shù)據(jù)輸入模塊16來執(zhí)行。
然后，該方法包括步驟44，即以多項式形式建立使屬性與其參數(shù)和交互作用相聯(lián)結(jié)的屬性行為數(shù)學(xué)關(guān)系。這些屬性行為關(guān)系根據(jù)在步驟42提供的參數(shù)數(shù)據(jù)中的數(shù)量為n的參數(shù)Xi以及相關(guān)屬性數(shù)據(jù)，提供k屬性Yj中的各項屬性的估計屬性Yej。如圖1所示，步驟44典型地包括四個子步驟，即1)參數(shù)簡化步驟，其由模塊22執(zhí)行；2)參數(shù)交互作用分析步驟，其由模塊20執(zhí)行；3)屬性行為建模步驟，其由模塊24執(zhí)行；以及4)屬性行為關(guān)系生成步驟，其由模塊26執(zhí)行。至于子步驟1)，為了提供更有效的算法，從初始數(shù)量的識別參數(shù)中識別最高有效參數(shù)，即顯著影響各屬性的參數(shù)，以生成減少數(shù)量為n的有效參數(shù)，如上所述，尤其是在識別參數(shù)的初始數(shù)量多于8的場合。為此目的，可使用一種統(tǒng)計分析算法，該算法以使用在先前步驟42提供的參數(shù)和屬性實驗數(shù)據(jù)的參數(shù)相關(guān)計算為基礎(chǔ)。在獲得與涉及初始數(shù)量為p的參數(shù)和數(shù)量為k的屬性Yi的l次實驗有關(guān)的數(shù)據(jù)之后，在相關(guān)矩陣內(nèi)包含的各相關(guān)因子每當(dāng)與下式中的預(yù)定條件一致時均保留為有效a＜ρij＜b或-c＜ρij＜-d (1)式中，a、b、c和d是預(yù)定限值，典型地設(shè)定如下0.5＜ρij＜0.95或-0.95＜ρij＜-0.5(2)與保留的相關(guān)因子相關(guān)的參數(shù)形成簡化的n參數(shù)集。
也可表明，需要至少等于n+1的最少實驗次數(shù)l來獲得可靠參數(shù)估計。然后，可使用上述關(guān)系式(1)并采用在(2)中給出的建議特定范圍，對在i≠j時采用XiXj形式并有效的參數(shù)交互作用進行識別。把從l次實驗獲得的Xi值與保留的相關(guān)因子ρij進行組合，以形成最終矩陣W，對于以下子步驟4)來說，第一列中的各元素均等于單位一。至于子步驟3)，它包括根據(jù)保留的參數(shù)和參數(shù)交互作用，為各屬性Yj建立最佳模型。每當(dāng)在程度為r的給定模型和程度為r+1的隨后模型之間的性能差不顯著時，進行標(biāo)準(zhǔn)方差分析，以確認(rèn)所有參數(shù)系數(shù)和參數(shù)交互作用系數(shù)的相關(guān)性，并通過使用模塊24、模塊20和模塊22進行逐次方差分析運算，在程度升級的不同預(yù)定模型中選擇合適模型。隨矩陣W和矩陣Y中的屬性實驗數(shù)據(jù)一起取得所生成的最佳模型，作為用于隨后子步驟4)的輸入，該子步驟4)用于生成各屬性Yi的屬性行為關(guān)系。系數(shù)值的矩陣C由以下矩陣給出C＝(WTW)-1×WT×Y(8)該矩陣的維數(shù)為[m，k]，其中，m＝n+t+1，t是參數(shù)交互作用XiXj的次數(shù)。因此，估計的屬性值由下式給出 圖2示出了隨后步驟46，其由圖1所示的模塊28來執(zhí)行，該步驟46用于根據(jù)在步驟40生成的k屬性權(quán)重wj集、在步驟44生成的屬性行為關(guān)系、以及屬性Yi的指定目標(biāo)值來生成目標(biāo)函數(shù)?；灸繕?biāo)向量可表示如下g(Xi)＝g(Xi，...，Xn，...，XiXj)＝[wi(Y1-O1)，...，wk(Yk-Ok)] (10)式中，Oi是屬性Yi的指定目標(biāo)值，且i＝1，...，k。
將進行最小化的目標(biāo)函數(shù)可表示如下G(X1,...Xn)=gT*g=Σi=1kwi2(Yi-Oi)2------(11)]]>該目標(biāo)函數(shù)用屬性Yj的估計值Yej與該屬性Yj的對應(yīng)指定目標(biāo)值Oi之間的屬性權(quán)重偏差來表示。因此，圖2所示的下一步驟48包括使目標(biāo)函數(shù)G最小化，以獲得參數(shù)Xi的最佳參數(shù)值集，該步驟48由圖1所示的模塊30來執(zhí)行。優(yōu)化步驟48一般可采用一個或多個范圍形式考慮對參數(shù)值的約束，典型地采用(ai，bi)的形式，其中，ai＜Xi＜bi，在該范圍內(nèi)，最佳參數(shù)值應(yīng)根據(jù)各變量的類型(即離散，例如二進制值，或者連續(xù))求出。
“G”目標(biāo)函數(shù)由實驗來確定。“G”函數(shù)的優(yōu)化是逐步過程。第一步驟是獲得行為定律，并且在實驗數(shù)據(jù)及其對應(yīng)理想值因子之間實現(xiàn)最佳擬合。
第二步驟，即優(yōu)化是以初始點為基礎(chǔ)的。
和Xk-1=Xk-aHg|X=Xk]]>式中，g＝G＝梯度GH＝G的赫賽(Hessian)矩陣并且根據(jù)以下目標(biāo)函數(shù)，我們通過逐次迭代使用維數(shù)簡化法G(X1,...,Xn)=Σi=1k[fi(Xi,...,Xn)]2]]>這些迭代通過fi(X1，...，Xn-1)＝0如果i＝1，...，k-1和Xn＝fk(X1，...，Xn-1)現(xiàn)在目標(biāo)函數(shù)可以是G(X1，...，Xn)＝G(X1，...，Xn-1fk(X1，...，Xn-1))我們注意到這兩個目標(biāo)函數(shù)之間的完全交疊，并且在平穩(wěn)點上，目標(biāo)函數(shù)將為∂G(Xr)∂Xi=[∂G(X)∂Xi+∂G(X)∂Xn∂fk(X1,...,Xn-1)∂Xi]Xn=fk(X1,...,Xn-1)]]>
這些方程提供了目標(biāo)fk(X1，...，Xn-1)函數(shù)的最大值和最小值，包括起始目標(biāo)函數(shù)的最大值和最小值。
這種數(shù)學(xué)方法導(dǎo)出變量維數(shù)的簡化，因此我們從“n”變量轉(zhuǎn)到“n-1”變量。在實際情況下，我們從因子為最高權(quán)重值的行為定律中的最重要變量開始。
這種方法被稱為網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化，在這種情況下，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點是通過因子的秩降序，使用變量的最佳值建立的。
在迭代優(yōu)化步驟48完成之后，盡管獲得的最佳參數(shù)值X0i集一般可認(rèn)為是推薦的解，然而該解優(yōu)選地由圖2所示的隨后步驟50和步驟52在其他替代解中進行評估。在步驟50，使用獲得的最佳參數(shù)值集進行一次過程實驗，以獲得k屬性Yi的實驗值。然后，在步驟52對最佳參數(shù)值集X0i及相關(guān)實驗屬性值進行評估，以獲得其在數(shù)量為m的其他替代解中的排序，這些其他替代解可能已從圖1所示的知識庫12中選擇。該評估優(yōu)選地由完全AHP過程算法使用事先通過步驟40獲得的k屬性權(quán)重wj集來執(zhí)行。
具體應(yīng)用以下將對示出根據(jù)本發(fā)明的方法在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用的例子進行說明。
對馬來酸依那普利(enalapril maleate)片劑的配方和生產(chǎn)過程作了優(yōu)化，以便提供在ICH(國際藥物協(xié)調(diào)會議International Conference onHarmonization)條件下包裝和貯存時具有令人滿意的生物性能和穩(wěn)定性的藥物產(chǎn)品。三(3)個獨立配方和過程參數(shù)(n＝3)被認(rèn)為對該藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性具有影響1)成粒時的藥物中和程度(X1)；2)制造工藝(X2)；以及3)配方中的藥物賦形劑比率，即劑量強度(X3)。
至于成粒時的藥物中和程度(X1)，它被劃分為完全中和、部分中和或無中和。在完全中和時，把藥物和堿性劑都添加給成粒用液體，即水。因此，堿性劑在其添加給成粒過程用粉末混合物之前使藥物中和。在部分中和時，把藥物和堿性劑都添加給粉末混合物進行混合，并添加水作為成粒用液體用于成粒過程。當(dāng)未把水和/或堿性劑添加給配方時，藥物不會中和。添加的水位以及藥物堿性劑比率對于所有配方都保持恒定。堿性劑液位由反應(yīng)的化學(xué)計量法來確定。
制造工藝(X2)是指濕式成粒工藝(X2＝0)或者直接壓縮工藝(X2＝1)。這兩種工藝在世界范圍內(nèi)用于制造所有固態(tài)口服藥中的大概90％以上。在濕式成粒工藝中，首先把藥物和為把良好處理屬性賦予藥物而添加的通常稱為賦形劑的其他功能材料混合在一起，然后通過添加成粒用液體聚結(jié)成較大顆粒。成粒用液體的作用是促進在聚結(jié)過程所需的材料之間形成粘著力。在成粒之后，通過干燥來除去成粒用液體。當(dāng)選擇直接壓縮法作為制造方法時，首先使藥物與賦形劑混合，并在不使用成粒用液體的情況下制成片劑。
至于劑量強度(X3)，開發(fā)出四種劑量的產(chǎn)品，這四種劑量是通過使用在不同片劑重量時壓縮的具有不同藥物賦形劑比率(連續(xù)參數(shù)值)的兩種配方獲得的。
如表1所示，準(zhǔn)備了總共九(9)次實驗，這些實驗涉及以這三個參數(shù)的組合為基礎(chǔ)的不同配方。
表1九種配方涵蓋了濕式成粒工藝的所有六(6)種可能組合，以及直接壓縮工藝的三(3)種組合。片劑是通過使用馬來酸依那普利與USP/NF和EP賦形劑制成的。在直接壓縮工藝中，沒有足量水汽使所有藥物和堿性劑溶解并提供用于任何有效中和反應(yīng)。然而，賦形劑含有一定量的吸附游離水分，該水分能夠生成可使少量藥物和堿性劑溶解并使其可用于中和反應(yīng)的微環(huán)境。這些現(xiàn)象會導(dǎo)致發(fā)生物理和化學(xué)穩(wěn)定性問題，并且通過對三(3)種配方組合進行評估來加以考慮。制備了九(9)種配方組合，并且分別在25℃/60％RH(相對濕度)和40℃/75RH時，把片劑貯存在開式容器內(nèi)達2周時間。一般在產(chǎn)品的早期配方開發(fā)階段對這些開式容器進行研究，目的在于加快配方中的物理和化學(xué)變化，以便選擇首要候選，即穩(wěn)定性最佳的配方。在兩周時間之后，將片劑從環(huán)境室中取出，并送到分析部門對其性能進行評估。配方性能是通過測定10(k＝10)個隨時間和溫度變化的屬性來確定的。這些屬性根據(jù)由屬性和子屬性組成的層次樹選擇如下—Y11，Y12，Y13在5、15和30分鐘時，藥物溶解百分比(Y1的子屬性)；—Y2在時間零時，產(chǎn)品環(huán)化百分比；
—Y31，Y32兩周后，在25℃/60％RH和40℃/75％RH時，產(chǎn)品環(huán)化百分比(Y3的子屬性)；—Y4在時間零時，理論檢定和實際檢定之差，以mg為單位；—Y51，Y52兩周后，在25℃/60％RH和40℃/75％RH時，理論檢定和實際檢定之差，以mg為單位(Y5的子屬性)；—Y6兩周后，在40℃/75％時，產(chǎn)品水解百分比。
針對這些屬性采用具有標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)度的AHP法，建立了表2給出的屬性決策矩陣，以及表3、表4和表5中給出的子屬性決策矩陣。
表2
表3
表4
表5根據(jù)決策矩陣，表6給出了k＝10屬性/子屬性的以下權(quán)重值，這些權(quán)重值和等于單位一。
表6表7給出了使用表1的參數(shù)值的所選九(9)種組合，從九(9)次過程實驗中獲得的實驗屬性數(shù)據(jù)。
表7由于n＝3＜8，因而這種情況無需參數(shù)簡化步驟。至于參數(shù)交互作用的統(tǒng)計分析，由于算出X1X3交互作用的相關(guān)因子ρ13＝0.7013，因而該交互作用可認(rèn)為有效，因為滿足條件0.5＜ρ13＜0.95。建立了以下屬性行為關(guān)系Y11＝81.916+4.56X1+4.074X2+0.224X3-0.423X1X3；Y12＝101.93-1.45X1+3.81X2-0.51X3+0.14X1X3；Y13＝102.16-14.8X1+3.46X2-0.52X3+0.14X1X3；Y2＝0.92-0.025X1+0.025X2-0.028X3+0.0018X1X3；Y31＝1.42-0.23X1+0.057X2-0.03X3+0.019X1X3； (18)Y32＝17.18-8.78X1+8.15X2-0.46X3+0.56X1X3；Y4＝-0.15+0.0193X1-0.022X2+0.08X3-0.0091X1X3；Y51＝-0.135-0.028X1+0.0385X2+0.066X3-0.0045X1X3；Y52＝0.00089-0.256X1+0.63X2+0.166X3+0.008X1X3；Y6＝3.24+0.9X1+0.57X2-0.13X3-0.02X1X3.
表8中給出的屬性的指定目標(biāo)值用于建立目標(biāo)函數(shù)，該目標(biāo)函數(shù)被最小化，以生成以下最佳參數(shù)集X1＝3.39X2＝0(濕式成粒) (19)X3＝7.46表9 給出了相關(guān)實驗屬性值。
表8
表9針對僅使用所需最少四次(n+1＝3+1＝4)實驗的具體情況采用該方法，選擇實驗次數(shù)1、3、6和9來提供表7給出的參數(shù)和屬性數(shù)據(jù)。至于參數(shù)交互作用的統(tǒng)計分析，由于算出X1X3交互作用的相關(guān)因子ρ13＝0.332，因而該交互作用不可認(rèn)為有效，因為不滿足條件0.5＜ρ13＜0.95。建立了以下屬性行為關(guān)系Y11＝85.36+0.99X1+3.60X2-0.34X3；Y12＝101.90+0.086X1+2.30X2-0.50X3；Y13＝102.87+0.38X1+0.506X2-0.58X3；Y2＝1.013+0.001X1-0.019X2-0.034X2；Y31＝0.88-0.038X1+0.36X2+0.0095X3； (20)Y32＝2.88-2.425X1+14.33X2+0.61X3；Y4＝-0.02-0.080X1-0.0007X2+0.071X3；Y51＝-0.0568-0.065X1-0.02X2+0.06X3；Y52＝-0.4-0.08X1+0.55X2+0.2X3；Y6＝2.84+0.68X1+0.59X2-0.1X3.
表8中給出的屬性的相同指定目標(biāo)值用于建立目標(biāo)函數(shù)，該目標(biāo)函數(shù)被最小化，以生成以下最佳參數(shù)集X1＝3.32X2＝0(濕式成粒) (21)X3＝7.09表10 給出了相關(guān)實驗屬性值。
表10把(20)給出的參數(shù)值集與從(19)給出的所有九(9)次實驗獲得的先前集進行比較，可以看出，這兩個集非常相似。實際上，從藥物觀點來看，它們可大致認(rèn)為相同。
權(quán)利要求
1.一種產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的參數(shù)值優(yōu)化方法，該過程本質(zhì)上由影響對產(chǎn)品進行表征的k屬性Yj集的n參數(shù)Xi集來控制；該方法包括以下步驟i)向表示用于所述產(chǎn)品表征的所述屬性Yj的相對重要性的k屬性權(quán)重wj集賦值；ii)根據(jù)給定參數(shù)數(shù)據(jù)中的所述參數(shù)Xi以及相關(guān)屬性數(shù)據(jù)，建立給出各所述屬性Yi的估計屬性Yej的屬性行為數(shù)學(xué)關(guān)系；iii)根據(jù)所述屬性Yj的估計屬性Yej和對應(yīng)指定目標(biāo)值之間的屬性權(quán)重偏差，使用所述屬性權(quán)重wj以建立目標(biāo)函數(shù)；以及iv)使目標(biāo)函數(shù)最小化，以生成所述參數(shù)Xi的n最佳參數(shù)值集。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述產(chǎn)品是一組合物，所述最佳參數(shù)值集對該組合物的最佳配方進行表征。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述產(chǎn)品是一藥物產(chǎn)品，所述最佳參數(shù)值集對該藥物產(chǎn)品的最佳配方進行表征。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中，所述屬性權(quán)重wj值是使用基于層次分析法的算法獲得的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述給定屬性數(shù)據(jù)是使用所述給定參數(shù)數(shù)據(jù)通過次數(shù)為l的所述過程實驗獲得的，所述各實驗均使用所述給定參數(shù)數(shù)據(jù)的不同數(shù)值集。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，l≥n+1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述目標(biāo)函數(shù)表示如下G(Xi,...,Xn)=Σj=1kwj2(Yej-Oj)2]]>式中，Oj是所述屬性Yj的所述指定目標(biāo)值。根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述最小化步驟是通過下式的逐次迭代來執(zhí)行的G(X1,...,Xn)=Σi=1k[fi(Xi,...,Xn)]2]]>
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述目標(biāo)函數(shù)是根據(jù)一個或多個指定范圍(ai，bi)進行最小化的，其中，對于一個或多個所述最佳參數(shù)值，ai＜Xi＜bi成立。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任何一個權(quán)利要求所述的方法，該方法還包括以下步驟i)使用所述最佳參數(shù)值集以實驗方式執(zhí)行所述過程，以獲得所述屬性Yj的對應(yīng)實驗值；ii)針對所述Xi的預(yù)定替代參數(shù)值集，給所述最佳參數(shù)值集排序。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述排序步驟是使用基于層次分析法的算法來執(zhí)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，該方法進一步包括以下步驟i)把所述最佳參數(shù)值集和所述屬性Yj的所述對應(yīng)實驗值分別并入所述給定參數(shù)和相關(guān)屬性數(shù)據(jù)內(nèi)；ii)重復(fù)所述步驟ii)至步驟iv)，以生成所述參數(shù)Xi的新的最佳參數(shù)值集。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述產(chǎn)品是藥物產(chǎn)品。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述產(chǎn)品是產(chǎn)品。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述計算步驟包括i)根據(jù)所述參數(shù)數(shù)據(jù)中的所述參數(shù)Xi和相關(guān)屬性數(shù)據(jù)，建立給出各所述屬性Yj的估計屬性Yej的屬性行為數(shù)學(xué)關(guān)系；ii)根據(jù)所述屬性Yj的估計屬性Yej和對應(yīng)指定目標(biāo)值之間的屬性權(quán)重偏差，使用所述屬性權(quán)重wj以建立過程目標(biāo)函數(shù)；以及iii)使過程目標(biāo)函數(shù)最小化，以生成所述參數(shù)Xi的最佳參數(shù)值集。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述屬性權(quán)重wj值是使用基于層次分析法的算法獲得的。
16.根據(jù)權(quán)利要求13、14或15所述的方法，其中，l＝n+1。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中的任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述目標(biāo)函數(shù)表示如下G(Xi,...,Xn)=Σj=1kwj2(Yej-Oj)2]]>式中，Oj是所述屬性Yj的所述指定目標(biāo)值。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述最小化步驟是通過逐次迭代來執(zhí)行的。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述目標(biāo)函數(shù)是根據(jù)一個或多個指定范圍(ai，bi)進行最小化的，其中，對于一個或多個所述最佳參數(shù)值，ai＜Xi＜bi成立。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，該方法進一步包括以下步驟使用所述最佳參數(shù)值集以實驗方式執(zhí)行所述過程，以獲得所述屬性Yj的對應(yīng)實驗值；針對所述Xi的預(yù)定替代參數(shù)值集給所述最佳參數(shù)值集排序。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述排序步驟是通過基于層次分析法的算法來執(zhí)行的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，該方法進一步包括以下步驟把所述最佳參數(shù)值集和所述屬性Yj的所述對應(yīng)實驗值分別并入所述給定參數(shù)和相關(guān)屬性數(shù)據(jù)內(nèi)；重復(fù)所述步驟a)、步驟b)和步驟d)，以生成所述參數(shù)Xi的新的最佳參數(shù)值集。
23.根據(jù)權(quán)利要求13-22中的任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述產(chǎn)品是藥物產(chǎn)品。
24.一種計算機程序產(chǎn)品，該產(chǎn)品執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求23中的任何一項所述的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的參數(shù)值優(yōu)化方法，該過程本質(zhì)上由影響對產(chǎn)品進行表征的屬性集的參數(shù)集來控制。該方法采用層次分析法，根據(jù)各屬性的相對重要性，使各屬性與權(quán)重相關(guān)，以獲得期望產(chǎn)品特征。該方法還使用從所需次數(shù)的過程實驗中獲得的參數(shù)數(shù)據(jù)和測定數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可滿意地建立各屬性和參數(shù)之間的屬性行為關(guān)系，該關(guān)系可給出估計屬性值。使用屬性權(quán)重，可建立過程目標(biāo)函數(shù)，它可用這些屬性的估計屬性值和對應(yīng)目標(biāo)值之間的權(quán)重偏差來表示。最后，使過程目標(biāo)函數(shù)最小化，以便生成過程的最佳參數(shù)值集。AHP法還可用于評估與其他替代解集相比為最佳的解。該方法可使用從最少次數(shù)的實驗中獲得的輸入數(shù)據(jù)來生成可靠的參數(shù)值集。本發(fā)明對一種示出藥物配方設(shè)計方法應(yīng)用的例子作了說明。
文檔編號G06Q10/00GK1520557SQ00819951
公開日2004年8月11日 申請日期2000年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月3日
發(fā)明者穆罕默德·蒙塔塞爾, 穆罕默德 蒙塔塞爾 申請人:昆蒂斯配方有限公司