生物感測裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于感測流體材料中的諸如生物細胞等顆粒的感測裝置、方法以及包 括這樣的感測裝置的分析裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 對生物顆粒的物理或化學(xué)特性的分析在疾病診斷、研究、藥物臨床試驗等中獲得 應(yīng)用。已知采用裝置來自動執(zhí)行這樣的分析，其中該裝置被配置成提供每秒許多顆粒的同 時多參數(shù)分析。通常，感興趣的生物顆粒在被引入分析裝置之前被懸浮在流體中，其中懸浮 的生物顆粒經(jīng)受刺激且對刺激的響應(yīng)被檢測。已知分析方法涉及將熒光染料引入生物顆粒 懸浮液，并隨后將光束定向到生物顆粒懸浮液。根據(jù)這一已知方法，生物顆粒懸浮液散射的 光以及由于熒光染料從生物顆粒懸浮液重新發(fā)出的光被檢測且依賴于檢測到的光來作出 分析確定。
[0003] 發(fā)明人察覺到生物顆粒的分析的已知方法中的缺點。更具體而言且尤其地，發(fā)明 人察覺到已知生物顆粒分析裝置的巨大大小。
[0004] 因此，本發(fā)明的一目標(biāo)是提供用于感測流體材料中包括的顆粒的生物感測裝置， 該生物感測裝置被配置成提供便攜性且可能還提供手持便攜性。
[0005] 本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供用于感測流體材料中包括的顆粒的生物感測方法，該方 法在便攜式裝置內(nèi)實現(xiàn)且可能也在手持便攜式裝置內(nèi)實現(xiàn)。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了配置成感測流體材料中包括的顆粒的生物感測裝 置，該生物感測裝置包括：
[0008] 包括在通過半導(dǎo)體制造工藝形成的集成電路中的顆粒感測裝置，該顆粒感測裝置 被配置成感測電屬性；以及
[0009] 配置成包含并提供流體材料的流的流安排，
[0010] 顆粒感測裝置相對于流安排來布置，使得顆粒感測裝置能用于在流體材料流過流 安排時感測流體材料中包括的顆粒的電屬性。
[0011] 在使用流體材料的樣本時，諸如生物樣本被引入流安排，其中流安排被配置成包 含并提供流體材料的流。流安排可被配置成包含流體材料，以提供流體材料的流。流安排 可例如限定包含流體材料的開放式通道并允許諸如在通過栗創(chuàng)建流時的流。作為替換或補 充，流安排可被配置成本身致動流。更具體而言，流安排可被配置成通過毛細作用從流安排 吸取流體材料。顆粒感測裝置被包括在通過半導(dǎo)體制造工藝（如CMOS制造工藝）形成的 集成電路中。顆粒感測裝置被配置成感測電屬性。顆粒感測裝置相對于流安排來布置，使 得顆粒感測裝置能用于在流體材料流過流安排時感測流體材料中包括的顆粒的電屬性。顆 ?？梢允巧镱w粒，例如細胞或包括病毒的其他結(jié)構(gòu)、多細胞有機組織、細菌和孢子。對顆 粒的感測可以允許對顆粒的分析，涉及例如將細胞種類每種或彼此區(qū)分開。
[0012] 顆粒感測裝置可被配置成感測與顆粒的電介電常數(shù)相對應(yīng)的量。顆粒感測裝置 可被配置成感測與顆粒的實和虛電介電常數(shù)中的至少一者相對應(yīng)的量。更具體而言，顆粒 感測裝置可被配置成感測顆粒的電介電常數(shù)。如下文進一步描述的，顆粒感測裝置因此可 被配置成感測流體材料中存在的電場。顆粒感測裝置可被配置成感測對施加到流體材料的 刺激的響應(yīng)。顆粒（如細胞）可按特征化的方式與所施加的刺激協(xié)作以提供可被感測的響 應(yīng)。顆粒感測裝置因此可被用來感測流體材料中顆粒的存在。此外，不同顆?？砂床煌?特征化方式與所施加的刺激協(xié)作以提供對應(yīng)的不同響應(yīng)。顆粒感測裝置因此可被用來表征 顆粒。例如，顆粒感測裝置可被用于以下至少一者：將一種類型的細胞與另一類型的細胞區(qū) 分開來以及確定細胞的特性（諸如細胞的尺寸或細胞的組成）。
[0013] 可被施加到流體材料的刺激可包括電場。電場形式的刺激可適用于感測某些細 胞，如生物細胞。此外，電傳感器可在通過半導(dǎo)體制造工藝形成的集成電路中容易地提供， 且具體而言，以允許在大小上與某些形式的顆粒（如生物細胞）相對應(yīng)的顆粒感測裝置尺 寸。
[0014] 根據(jù)一實施例，顆粒感測裝置可被配置成感測流體材料中存在的電場。顆粒（如 細胞）可與這樣的電場協(xié)作，由此電場被擾亂。顆粒感測裝置因此可被用來依賴于電場的 擾亂來感測流體材料中顆粒的存在。此外，不同顆?？砂床煌姆绞絹頂_亂電場。顆粒感 測裝置因此可被用來表征顆粒。例如，顆粒感測裝置可被用來將一種類型的細胞與另一類 型的細胞區(qū)分開來。在某些形式的實施例中，流體材料可包括至少一個電敏感標(biāo)記。電敏 感標(biāo)記的存在可允許經(jīng)改進的響應(yīng)或增強的能力。這樣的形式可被配置成在由電敏感標(biāo)記 的使用所造成的電場變化時操作，或利用電敏感標(biāo)記所提供的響應(yīng)。
[0015] 顆粒感測裝置可包括相對于流安排來布置的感測安排，由此在使用中，感測安排 能用于感測流體材料中存在的電場。感測安排可包括至少一個電極對。一對電極可相對于 彼此且相對于流安排中的流體材料來被布置，以感測流體材料中存在的電場。該對電極之 一可被布置在流體材料一側(cè)上或朝流體材料的一側(cè)布置，如在與流體材料的流的方向正交 的方向上。該對電極中的另一個電極可被布置在流體材料的一側(cè)上或朝流體材料的一側(cè)布 置。該對電極可被布置在流體材料的基本上同一側(cè)上或朝流體材料的基本上同一側(cè)布置。 該對電極可被并排布置。在顆粒感測裝置被包括在平面半導(dǎo)體集成電路（如CMOS集成電 路）中時，這樣的同側(cè)布置可以是適當(dāng)?shù)摹ｋ姌O可具有小于基本上100微米、50微米、30微 米、20微米、15微米、10微米、5微米、3微米以及1微米之一的尺寸，如寬度和高度中的至少 一者。作為替換或補充，電極可具有基本上大于0. 5微米、1微米、5微米、10微米、15微米、 20微米、30微米或50微米的尺寸。
[0016] 顆粒感測裝置可包括多個間隔開的感測安排，例如多個電極對，其中每一感測安 排能用于感測顆粒。此外，流安排可限定顆粒沿其行進的流路徑且顆粒感測裝置可被配置 成使得在顆粒沿流路徑行進時顆粒被相繼的感測安排來感測。
[0017] 顆粒感測裝置可進一步包括感測電路，該感測電路被配置成從感測安排接收輸入 信號并提供對應(yīng)的輸出信號。感測電路可被配置成感測電荷，如可存在于電極上。更具體而 言，感測電路可包括電容器，該電容器能用于感測電荷并將感測到的電荷轉(zhuǎn)換成電壓信號。 感測電路可包括高阻抗輸入以由此允許顯著感測到的信號。更具體而言，感測電路可包括 阻抗緩沖器，如場效應(yīng)晶體管（FET)。FET可以提供電容負載，例如用于顆粒感測裝置的電 極。作為替換或補充，感測電路可提供電壓信號和電流信號之一作為輸出信號。作為替換 或補充，感測電路可被配置成放大輸入信號。例如，感測電路可被配置成將存在于電極上的 電荷轉(zhuǎn)換成：對應(yīng)電壓并放大經(jīng)轉(zhuǎn)換的電壓；或轉(zhuǎn)換成對應(yīng)電流并放大經(jīng)轉(zhuǎn)換的電流。
[0018] 在某些應(yīng)用中，使用電場作為刺激可能是適當(dāng)?shù)?。顆粒感測裝置因此可被配置成 感測靜電場。在某些其他應(yīng)用中，使用電動力場可能是適當(dāng)?shù)?。例如，并且在顆粒包括生物 細胞的情況下，施加靜電場可能由于生物細胞和流體材料對電場的不利電化學(xué)反應(yīng)而損害 對該生物細胞的表征，并且在電場是高強度的情況下可能造成對生物細胞的損傷。顆粒感 測裝置因此可被配置成感測電動力場。電動力場可較不易于造成生物細胞中的不利電化學(xué) 反應(yīng)。例如，并且在顆粒感測裝置包括感測電路的情況下，感測電路可被配置成具有足夠帶 寬以根據(jù)關(guān)于電動力場感測到的不同信號操作。
[0019] 生物感測裝置可進一步包括刺激裝置，該刺激裝置被配置成在使用時刺激流體材 料中包括的顆粒。對顆粒的刺激可使得顆粒以易受感測影響的方式作出響應(yīng)，諸如通過上 述顆粒感測裝置。生物感測裝置可被配置成使得刺激裝置和顆粒感測裝置能同時操作。更 具體而言，生物感測裝置可被配置成使得顆粒感測裝置能用于在刺激裝置能用于刺激流體 材料中包括的顆粒的同時感測流體材料中包括的顆粒。
[0020] 根據(jù)第二方法，刺激裝置可被配置成將電場施加到流體材料。在一些情況下，將電 場施加到流體材料可允許來自顆粒本身的響應(yīng)，例如無需使用標(biāo)記來加強對刺激的響應(yīng)。 如上所述，被配置成施加電場的刺激裝置可更易于用半導(dǎo)體制造工藝（如CMOS)來形成。電 場源因此可被包括在包含顆粒感測裝置的集成電路中。此外，使用半導(dǎo)體制造工藝形成電 場源可以允許在大小上與某些形式的顆粒（如生物細胞）相對應(yīng)的電場源尺寸。在流體材 料包括至少一個電敏感標(biāo)記的情況下，刺激裝置可被適當(dāng)?shù)嘏渲谩?br>[0021] 電場源可被配置成將電場施加到流體材料。如上所述，在一些應(yīng)用中，將電動力場 施加到流體材料可優(yōu)選于靜電場。電場源因此可包括能用于生成電壓信號（且更具體地可 變電壓信號）的電壓源，以由此允許施加電場。電場源可被配置成使得電壓源將電壓信號 施加到電極（如下所述），電極相對于流安排來布置，使得電場被施加到流安排中的流體材 料。
[0022] 生物感測裝置可被配置成使得刺激元件和感測元件中的至少一者可與流安排中 的流體材料基本上電絕緣。這樣的電絕緣可顯著降低流體材料中的電荷流，例如在施加可 變電場形式的刺激時。流體材料中電荷流的降低可維持流體材料中包括的顆粒的完整性并 還可允許測量的完整性。電絕緣可通過布置在例如刺激元件或感測元件與流安排的流體材 料包含部之間的絕緣安排來達成。根據(jù)一種方法，絕緣安排可由集成電路中包括的介電層 構(gòu)成。更具體而言，介電層可包括鈍化層，如氮化硅。根據(jù)另一方法，絕緣安排可包括聚合 物，且更具體地?zé)崴芎酆衔铮ㄈ缇燮蚁≒VDF))。與鈍化層相比，已發(fā)現(xiàn)流體材 料中包括的顆粒（如生物細胞）較不易于粘到像PVDF之類的東西上。
[0023] 刺激裝置可包括相對于流安排來布置的刺激安排，由此在使用中，刺激安排能用 于將電場施加到流體材料。刺激安排可包括至少一個電極對。一對電極可相對于彼此且相 對于流安排中的流體材料來被布置，以將電場施加到流體材料。該對電極之一可被布置在 流體材料一側(cè)上或朝流體材料的一側(cè)布置，如在與流體材料的流的方向正交的方向上。該 對電極中的另一個電極可被布置在流體材料的一側(cè)上或朝流體材料的一側(cè)布置。該對電極 可被布置在流體材料的基本上同一側(cè)上或朝流體材料的基本上同一側(cè)布置。該對電極可被 并排布置。在顆粒刺激裝置被包括在平面半導(dǎo)體集成電路（如CMOS集成電路）中時，這樣 的同側(cè)布置可以是適當(dāng)?shù)摹?br>[0024] 在顆粒感測裝置包括包含電極對的感測安排的情況下，感測安排的電極對中的至 少一個電極可不被包括在刺激安排的電極對中。生物感測裝置因而可被配置成允許流體材 料中的顆粒的高效同時刺激和感測。更具體而言且在第一形式中，刺激安排的電極對和感 測安排的電極對可具有共同電極。第一形式可適用于單端感測方法。感測安排因此可以