在或不存在提供了防故障的基礎(chǔ)。當(dāng)知道化學(xué)成分受損害時(shí)，通過測量每個(gè)分析物 測量的QDI特征，能夠保護(hù)用戶免于正與試劑反應(yīng)的抗壞血酸鹽或其它干擾物，而不是通 過計(jì)算分析物濃度（如bG值）。能夠以多種方式在數(shù)學(xué)方面執(zhí)行該氧化還原介體檢查，該 多種方式包括模式識(shí)別、判別式分析和使用來自電流響應(yīng)的選定值的簡單啟發(fā)式比較。
[0114] 通過SRBP應(yīng)用電位測試序列的應(yīng)用來使檢測QDI特征的能力成為可能。以上示例 決不意圖將本發(fā)明限于具有三角SRBP波形的測試序列的使用。還能夠利用很多其它SRBP 波形，如梯形、余弦或正弦波形，這分別在圖6A和7A中示出。像圖4A中示出的三角SRBP 波形那樣，這些激勵(lì)電位使用線性的或由余弦函數(shù)定義的慢斜坡在+450mV和-450mV之間 循環(huán)。圖6B和7B中所示的曲線圖示出了在向具有550mg/dL葡萄糖和42%Hct的血液樣 本應(yīng)用這些可替換的SRBP波形之后每個(gè)抗壞血酸鹽水平處的電流響應(yīng)。類似于三角SRBP 波形，對于每個(gè)+450mV和-450mV循環(huán)，梯形和余弦SRBP波形兩者均產(chǎn)生QDI和PDA特征。 如圖6B和7B中所示，QDI特征定性地追蹤摻標(biāo)抗壞血酸鹽水平，從而允許對測試樣本抗壞 血酸鹽的量化。
[0115] 除以上內(nèi)容外，可替換地，測量方法可以使用混合測試序列來增強(qiáng)總體SMBG系統(tǒng) 性能和能力。示例性混合測試序列包括三個(gè)塊并整合：（1)多個(gè)頻率處的針對Hct和溫度補(bǔ) 償?shù)牡驼穹鵄C塊；（2)第一DC塊，具有脈沖式激勵(lì)和恢復(fù)電位以改進(jìn)性能并補(bǔ)償膜厚度和 過程變化，來自脈沖式DC激勵(lì)的恢復(fù)脈沖信息用于進(jìn)一步改善的使用；和（3)第二DC塊， 具有SRBP波形，用于檢測并量化干擾物，如抗氧化劑（例如，抗壞血酸鹽）。利用圖3A-B中 所示的第一DC塊實(shí)現(xiàn)前三個(gè)功能，并且通過第二DC塊實(shí)現(xiàn)第四個(gè)功能。
[0116] 圖8A-B示出了示例性混合測試序列，包括：塊1，其為AC塊；塊2,其為第一DC塊； 和塊3,其為第二DC塊。圖8B的測試序列是使用多通道、研究級(jí)恒電位儀來測試的，但還可 以被適配以結(jié)合SMBG設(shè)備、裝置、系統(tǒng)或甚至臨床系統(tǒng)使用。
[0117] 在圖8B中，AC塊包括三⑶個(gè)不同頻率處的低振幅AC激勵(lì)的四⑷個(gè)片段。第 一DC塊包括三（3)個(gè)+450mVDC激勵(lì)脈沖和三（3)個(gè)閉路OmVDC恢復(fù)脈沖。來自這些脈 沖的激勵(lì)和恢復(fù)電流響應(yīng)信息能夠用于確定bG濃度。第二DC塊包括SRBP，其可以是被設(shè) 計(jì)為檢測并量化抗氧化劑（如抗壞血酸鹽）的三角波形。該混合測試序列整合如上描述的 所有四個(gè)期望方面。
[0118] 圖9示出了圖8B的第一DC塊和第二DC塊（即，SRBP波形）的更詳細(xì)視圖。針對 混合測試序列應(yīng)用的電位以淺灰示出。被稱為塊1的第一DC塊包含僅正+450mV激勵(lì)脈沖 和約OmV恢復(fù)脈沖。被稱為塊2的第二DC塊包括SRBP波形，其還包括最終恢復(fù)周期。圖 9中的電流響應(yīng)分別對應(yīng)于含有抗壞血酸鹽水平0、10、30和60mg/dL的四個(gè)血液樣本（在 標(biāo)稱葡萄糖、Hct水平和溫度處）。針對塊1的電流響應(yīng)被用于定量地測量葡萄糖。然而， 要注意到，即使這四個(gè)樣本含有相同量的葡萄糖，來自正激勵(lì)脈沖的電流響應(yīng)的幅度也作 為抗壞血酸鹽的函數(shù)而增加。該增加是由于觀察到的電流直接與存在的PDA的量成比例。 通過比較的方式，塊2中的QDI特征作為抗壞血酸鹽的函數(shù)而減小，而與塊1響應(yīng)類似的有 關(guān)PDA的特征增加。該示例說明塊2含有塊1中不存在的新的且不同的信息，并且該信息 提供了檢測并量化抗氧化劑（如抗壞血酸鹽）的基礎(chǔ)。
[0119] 圖8A-B和9中所示的混合測試序列并非意圖限制不同DC測試塊的數(shù)目、針對每 個(gè)塊應(yīng)用的DC電位的形狀或形式、塊之間的連接點(diǎn)處應(yīng)用的DC電位、或不同DC塊相對于 彼此的放置和順序。盡管這些示例示出了DC塊是連接的（即，在一個(gè)塊的最后應(yīng)用電壓和 后續(xù)塊的第一應(yīng)用電壓之間不存在可辨認(rèn)的間斷），但還可能的是，每個(gè)DC塊可以被獨(dú)立 執(zhí)行，被所應(yīng)用的電壓中的間斷分離。這些示例還假定對DC塊的電流響應(yīng)連續(xù)地后跟閉 路；然而，針對每個(gè)測試塊的電流響應(yīng)之間的開路周期也可以被使用。
[0120] 執(zhí)行了附加工作以創(chuàng)建、表征和選擇優(yōu)化的混合測試序列，該混合測試序列包括 對任何SRBP的斜坡速率的優(yōu)化。較慢的斜坡速率產(chǎn)生具有較低電流響應(yīng)的較寬QDI和PDA 特征。相比而言，較快的斜坡速率產(chǎn)生具有較高電流響應(yīng)的較窄QDI和PDA特征。直觀來 看，應(yīng)當(dāng)存在優(yōu)化檢測（寬度）和定量信息（高度）的容易程度的最優(yōu)速率（或速率的集 合），從而提供對抗壞血酸鹽的最佳定量預(yù)測。
[0121] 創(chuàng)建并評估了各種混合測試序列。一組混合測試序列包含了多個(gè)斜坡；然而，所 有斜坡具有了相同速率。第二組混合測試序列包含了具有多至三（3)個(gè)不同速率的多個(gè)斜 坡，該不同速率范圍從約3mV/毫秒至約9mV/毫秒。
[0122] 基于使用偏最小二乘法（PLS)建模對抗壞血酸鹽含量進(jìn)行定量模型的能力創(chuàng)建 了示例性優(yōu)化混合測試序列，這在下文中更詳細(xì)描述。圖10A-F示出了產(chǎn)生了良好抗壞血 酸鹽預(yù)測模型的六（6)個(gè)混合測試序列的示例。在所有混合測試序列中，如AC塊那樣，激 勵(lì)和恢復(fù)脈沖的第一DC塊是相同的，為了圖示清楚，AC塊未被示出。與圖8A-B和9中所 示的混合測試序列不同，圖10中的混合測試序列從第一DC塊中的最后激勵(lì)脈沖的結(jié)尾而 不是從恢復(fù)脈沖開始第二DC塊，其為SRBP波形。這最大化了第一DC塊中激勵(lì)脈沖的數(shù)目 (針對葡萄糖檢測，并且同時(shí)，為了最小化所有DC檢測（DC塊1和DC塊2(SRBP塊））的時(shí) 間）。
[0123] 基于定量抗壞血酸鹽預(yù)測模型，圖10中的左下曲線圖中所示的混合測試序列被 選擇為目前優(yōu)選的混合測試序列，并將在本文中被稱作序列A。序列A包含分別處于約7mV/ 毫秒和約5mV/毫秒的兩個(gè)不同斜坡速率。DC塊2以半斜坡（5mV/ms)結(jié)束回到OmV，后跟 短恢復(fù)周期。該示例并非意圖限制DC塊2中斜坡的數(shù)目或斜坡的速率。
[0124] 使用序列A，本文描述的發(fā)明概念是通過確立它們可以被實(shí)施在手持SMBG儀表 上而被進(jìn)一步簡化到實(shí)踐的。為了方便起見，使用了具有可變數(shù)模轉(zhuǎn)換器（DAC)速率（約 4000Hz的最小值）的新儀表，因?yàn)樵摴δ苁沟每梢詧?zhí)行任何混合測試序列。以DAC頻率約 6100Hz執(zhí)行了序列A。以模數(shù)轉(zhuǎn)換器（ADC)速率約900Hz采樣了電流響應(yīng)，對應(yīng)于每1. 11 毫秒一數(shù)據(jù)點(diǎn)。使用了快速采樣來完全表征DC塊1和2的電流響應(yīng)的形狀并使得能夠及 時(shí)地從PDA特征解析QDI特征。然后，將所得的電流響應(yīng)進(jìn)行數(shù)字濾波以去除50Hz和60Hz 電力線噪聲。
[0125] 圖11A-B示出了對于DC塊2的經(jīng)濾波的電流響應(yīng)的若干示例。在圖11A中，僅來 自DC塊2的信息被用于檢測和量化抗壞血酸鹽；因此，未示出對應(yīng)的AC和DC塊1電流響 應(yīng)。圖11A的兩個(gè)曲線圖示出了針對含有40mg/dL葡萄糖（上）和160mg/dL葡萄糖（下） 的摻標(biāo)血樣樣本的電流響應(yīng)。這兩個(gè)樣本均具有42%的Hct水平并在室溫下加以測量。每 個(gè)起始樣本（具有〇mg/dL抗壞血酸鹽）被分別以4、10、20和40mg/dL抗壞血酸鹽摻標(biāo)，且 這些樣本中的每一個(gè)被使用新儀表上的不同SMBG生物傳感器而測量八（8)次。所得的電 流響應(yīng)用抗壞血酸鹽水平進(jìn)行著色。圖11B的兩個(gè)曲線圖演示了在4mg/dL(上）和40mg/ dL(下）的兩個(gè)固定抗壞血酸鹽水平處變化葡萄糖水平的影響。相同的起始血液樣本被摻 標(biāo)到40、80、120和160mg/dL葡萄糖。然后，這些樣本中的每一個(gè)被分別以4mg/dL或40mg/ dL抗壞血酸鹽摻標(biāo)。所有樣本被使用新儀表上的不同SMBG生物傳感器而測量八（8)次，并 且所得的電流響應(yīng)用變化的葡萄糖水平進(jìn)行著色。因此，圖11A-B提供了下述清楚圖示：DC 塊2電流響應(yīng)包含用于量化抗壞血酸鹽并創(chuàng)建防故障的充足信息。
[0126] 為了演示原理的證明，使用血液樣本創(chuàng)建了兩個(gè)不同數(shù)據(jù)集，且葡萄糖和抗壞血 酸鹽水平是共同變化的。所有樣本包含了 42%Hct，且是使用新儀表和序列A在室溫下測 量的。數(shù)據(jù)是使用PLS回歸來分析的，PLS回歸是也被已知為向潛在結(jié)構(gòu)的投影的多變量 技術(shù)。PLS回歸考慮解釋性（獨(dú)立）變量（本文稱為X-變量）的組與一個(gè)或多個(gè)響應(yīng)（相 關(guān)）變量（本文稱為Y-變量）之間的協(xié)方差。不像多線性回歸，當(dāng)每次觀察存在大量X-變 量時(shí)、當(dāng)存在比觀察更多的X-變量時(shí)、和/或當(dāng)X-變量被進(jìn)行相關(guān)時(shí)，能夠使用PLS。簡單 解釋，PLS過程形成新變量或者因子，其為原始X-變量的線性組合且針對Y變量的預(yù)測器而 使用它們。該因子被選擇以描述還與Y-變量中的變化相關(guān)的X-矩陣中的最大可變化性。 在該工作中，使用來自Umetrics，Inc. (Kinnelon，NJ)的Simca_P+軟件包執(zhí)行了PLS回歸。 使用來自DC塊2電流響應(yīng)的DC電流值作為X-變量構(gòu)造了PLS模型；響應(yīng)或Y-變量是摻 標(biāo)抗壞血酸鹽水平。具有僅一個(gè)Y-變量的PLS模型通常稱為PLS1模型。在分析前，通過 減去均值來使所有X和Y變量獨(dú)立地居中。
[0127] 這里，數(shù)據(jù)集1包括了分別被摻標(biāo)到40、120和450mg/dL葡萄糖水平的血液樣本。 這些樣本中的每一個(gè)然后分別被摻標(biāo)到2、4、6、8和10mg/dL抗壞血酸鹽水平。最后的數(shù)據(jù) 集包含了 862個(gè)觀察，其被用于構(gòu)造PLS模型1。該模型包含了 ：1173個(gè)X-變量，其由DC 塊2中的所有測量值（單位為nA)構(gòu)成；和一個(gè)Y-變量，其為抗壞血酸鹽水平（單位為mg/ dL)。PLS模型1包含了：七（7)個(gè)有效因子，其能夠描述98. 5% (R2Y)的抗壞血酸鹽水平 可變化性。Y-殘差的標(biāo)準(zhǔn)差是〇.413mg/dL，并且模型的估計(jì)均方根誤差（RMSEE)(精度的 度量）是〇.415mg/dL。實(shí)際Y-值相對于所預(yù)測的Y-值的曲線圖在圖12中示出。根據(jù)目 標(biāo)葡萄糖水平對觀察進(jìn)行著色，示出PLS模型1跨寬范圍的葡萄糖水平提供對抗壞血酸鹽 水平的極好預(yù)測。
[0128] 使用更寬范圍的抗壞血酸鹽水平，將數(shù)據(jù)集2設(shè)計(jì)為更精密地查看170mg/dL以下 的葡萄糖范圍。參考Parkes的一致性誤差網(wǎng)格，由高抗壞血酸鹽導(dǎo)致的該范圍中的錯(cuò)誤升 高的bG讀數(shù)可以更可能產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)響應(yīng)。數(shù)據(jù)集2包含了分別被摻標(biāo)到葡萄糖水 平40、80、120和160mg/dL的血液樣本。這些樣本中的每一個(gè)然后分別被摻標(biāo)到抗壞血酸 鹽水平4、10、20和40mg/dL。最終數(shù)據(jù)集包含了 313個(gè)觀察，其被用于構(gòu)造PLS模型2。如 前面的模型中那樣，存在了 ：1173個(gè)X-變量，其由DC塊2中的所有測量值（單位為nA)構(gòu) 成；和一個(gè)Y-變量，其為抗壞血酸鹽水平（單位為mg/dL)。PLS模型2包含了：三（3)個(gè)有 效因子，其能夠描述99.3% (R2Y)的抗壞血酸鹽水平可變化性。模型的Y-殘差的標(biāo)準(zhǔn)差和 RMSEE是1. 2lmg/dL。實(shí)際Y-值相對于所預(yù)測的Y-值的曲線圖在圖13中示出。根據(jù)目標(biāo) 葡萄糖水平對觀察進(jìn)行著色。像前面的模型那樣，PLS模型2也跨所測量的葡萄糖范圍提 供對抗壞血酸鹽水平的極好預(yù)測--但跨寬得多的抗壞血酸鹽范圍。
[0129] 附加工作已經(jīng)演示，可以創(chuàng)建還跨變化的Hct水平和溫度條件提供準(zhǔn)確預(yù)測的定 量抗壞血酸鹽模型。該方法也對具有摻標(biāo)抗壞血酸鹽水平的液體樣本起作用，只要它們是 測試或質(zhì)量控制所感興趣的。還應(yīng)當(dāng)注意到，很多不同類型的數(shù)學(xué)技術(shù)可以用于構(gòu)建定量 模型，且不同類型的模型可能針對最優(yōu)性能而需要不同數(shù)目的X-變量。以上提出的示例并 非意圖將本發(fā)明限于使用PLS回歸和/或使用所有DC塊2電流值來構(gòu)造用于預(yù)測抗壞血 酸鹽水平的功能模型。
[0130] 除抗壞血酸鹽外，還執(zhí)行了實(shí)驗(yàn)以對另一抗氧化劑一一谷胱甘肽進(jìn)行類似檢測和 量化。圖14A-B示出了針對谷胱甘肽以及葡萄糖的定量模型，其是專門從如以上在三（3) 個(gè)葡萄糖濃度（55、135和350mg/dL)和四（4)個(gè)谷胱甘肽濃度（0、6、12和24mg/dL)處的 DC塊2數(shù)據(jù)（S卩，對SRBP的響應(yīng)）構(gòu)建的。使用如上描述的3-塊測試序列收集了數(shù)據(jù)。 實(shí)際γ-值相對于所預(yù)測的γ-值的曲線圖在圖14A-C中示出。用于同時(shí)預(yù)測谷胱甘肽（圖 14Α)和葡萄糖（圖14Β)的最佳MVAPLS2模型使用了僅塊2DC變量（無AC變量）和中心 縮放。相比而言，用于定量地單獨(dú)預(yù)測谷胱甘肽（圖14C)的最佳MVAPLS1模型使用了塊 2DC和所有AC變量，連同佩瑞多（Pareto)縮放。
[0131] 圖15A-B示出了針對DC塊2的經(jīng)濾波的電流響應(yīng)的若干示例。圖15A的曲線圖 示出了用葡萄糖進(jìn)行著色的電流響應(yīng)，而圖15B的曲線圖示出了用谷胱甘肽進(jìn)行著色的相 同組的電流響應(yīng)。這兩個(gè)曲線圖演示了在4mg/dL(上）和40mg/dL(下）兩個(gè)固定抗壞血 酸鹽水平處變化葡萄糖水平的影響。因此，圖15A-B提供了下述清楚圖示：DC塊2電流響 應(yīng)包含用于量化谷胱甘肽和甚至葡萄糖的充足信息。
[0132]圖16示出了對于在其中目標(biāo)葡萄糖濃度為55mg/dL的所有觀察的DC塊2數(shù)據(jù)的 曲線圖。QDI峰值/特征用箭頭標(biāo)注，并且PDA峰值/特征用星形標(biāo)注。如針對抗壞血酸鹽 而觀察的那樣，谷胱甘肽的增加的濃度引起QDI特征的幅度的減小。
[0133] 然而，不像產(chǎn)生PDA特征的對應(yīng)增加（從而導(dǎo)致錯(cuò)誤升高的葡萄糖濃度）的抗壞 血酸鹽，谷胱甘肽產(chǎn)生非常小但仍可辨認(rèn)的PDA特征減小。應(yīng)當(dāng)相信，這種差別可以歸因于 與QDI的單電子谷胱甘肽反應(yīng)，其不同于抗壞血酸鹽和QDI的雙電子反應(yīng)。如此，看起來好 像QDI被防止形成附加PDA。
[0134] 這些結(jié)果說明：并非所有抗氧化劑都產(chǎn)生對所報(bào)告的葡萄糖濃度的相同水平的風(fēng) 險(xiǎn)。由于僅使用PDA信息確定葡萄糖濃度，且由于谷胱甘肽未導(dǎo)致PDA的顯著變化，因此當(dāng) 抗氧化劑為谷胱甘肽時(shí)，對所報(bào)告的葡萄糖濃度存在極少影響。相信更高水平的谷胱甘肽 (例如，50、100或200mg/dL)不會(huì)表現(xiàn)得有任何不同。
[0135] 由于抗壞血酸鹽和谷胱甘肽未導(dǎo)致相同的變化，因此可以從模式識(shí)別角度對這兩 者進(jìn)行區(qū)分。
[0136] 如上述示例所演示，基于含有SRBP的混合測試序列來量化抗氧化劑水平（如抗壞 血酸鹽水平）的能力能夠被以兩種不同方式使用：（1)在報(bào)告前對所計(jì)算的bG值提供補(bǔ)償 或校正；和（2)構(gòu)造能夠用于在抗壞血酸鹽水平處于預(yù)定水平以上的情況下防止不準(zhǔn)確bG 值的報(bào)告的防故障。量化抗壞血酸鹽的能力還能夠與定性地檢測抗壞血酸鹽（或者還原 QDI的其它干擾物質(zhì)）的能力進(jìn)行邏輯上的組合；這是較早描述的"化學(xué)健康"防故障。下 面括號(hào)中指示的這些不同能力可被如何組合在手持SMBG儀表中的一個(gè)實(shí)用示例依照以下 過程：
[0137]a.確定是否存在期望QDI特征，如果否，則停止測試并發(fā)送錯(cuò)誤代碼（化學(xué)健康防 故障）；
[0138] b.通過使用考慮DC塊1信息和/或來自DC塊2的附加信息的葡萄糖專用算法來 預(yù)測存在的葡萄糖的量；
[0139]c.使用基于DC塊2(量化抗氧化劑的能力）的抗氧化劑專用算法來預(yù)測存在的抗 氧化劑的量。如果抗氧化劑的量處于預(yù)定閾值以上，則不報(bào)告葡萄糖讀數(shù)并發(fā)送錯(cuò)誤代碼 (BP，抗氧化劑防故障）；和
[0140]d.可選地使用所報(bào)告的抗氧化劑水平來調(diào)整或校正在步驟2中計(jì)算出的葡萄糖 值。這將需要構(gòu)造使所預(yù)測的bG中的錯(cuò)誤與所預(yù)測的抗氧化劑水平相關(guān)的附加模型。然 后，該模型將提供能夠用于在來自步驟2的所計(jì)算出的bG值被報(bào)告之前調(diào)整該bG值的校 正因子。可替換地，使用來自AC和DC電流響應(yīng)中任何地方的信息同時(shí)對葡萄糖和抗氧化 劑兩者進(jìn)行建模的多變量方法能夠用于產(chǎn)生第二校正bG值，該值將被報(bào)告，而不是在步驟 2中計(jì)算出的值。
[0141] 應(yīng)當(dāng)理解的是，事件的該邏輯流程是作為示例而呈現(xiàn)的，而并非意圖限制或規(guī)定 用于使用本發(fā)明的實(shí)際方面的方法。本公開已經(jīng)描述了檢測和量化抗氧化劑或甚至還原劑 的獨(dú)特能力，該獨(dú)特能力能夠被容易地并入到手持SMBG儀表中并能夠用于防止向患有糖 尿病且經(jīng)歷各種類型的抗氧化劑治療的個(gè)體報(bào)告不準(zhǔn)確bG值。本文公開的測量方法能夠 與使用至少一個(gè)DC塊的安培計(jì)量SMBG系統(tǒng)一起使用，其中，所應(yīng)用的電壓以使得可以區(qū)分 與氧化還原介體相關(guān)聯(lián)的電化學(xué)簽名的速率而斜坡變化。斜坡電壓可以是線性的或遵循其 它函數(shù)形式，如正弦或余弦波。用于檢測抗壞血酸鹽的方法適用于含有被抗氧化劑或其它 還原劑還原且具有與酶的電壓-電流簽名不同的獨(dú)特電壓-電流簽名的介體的任何電化學(xué) 系統(tǒng)。
[0142] 盡管以上描述的實(shí)施例利用DC塊1和DC塊2電流響應(yīng)信息兩者來提供葡萄糖 (或另一種分析物）和抗氧化劑濃度確定，但在其它實(shí)施例中，葡萄糖和抗壞血酸鹽兩者均 能夠從單獨(dú)DC塊2加以預(yù)測。
[0143] 本文所記載的所有專利、專利申請、專利申請公開和其它公開物特此通過引用而 并入，如同以其全部內(nèi)容闡述。
[0144] 已經(jīng)結(jié)合目前被視為最實(shí)際和優(yōu)選的實(shí)施例的內(nèi)容描述了本發(fā)明概念。