預(yù)測(cè)孕婦分娩時(shí)間的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年1月2日提交的61/748, 310號(hào)和2013年11月26日提交的 61/909, 238號(hào)美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，通過(guò)引用將二者全部并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請(qǐng)內(nèi)容涉及預(yù)測(cè)妊娠患者中分娩時(shí)間（time-to-delivery, TTD)和/或確定 患者早產(chǎn)（preterm labor)和/或絨毛膜自發(fā)破裂的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 在面臨早娩風(fēng)險(xiǎn)的妊娠中，分娩時(shí)間（TTD)的預(yù)測(cè)在臨床上是很重要的，特別是 對(duì)于皮質(zhì)激素的給藥（在給藥的24小時(shí)至7天內(nèi)效果最佳）。此外，早生風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng) 在三級(jí)護(hù)理病房中分娩。特別是考慮到類(lèi)固醇的重復(fù)使用尚有爭(zhēng)議，產(chǎn)科醫(yī)師就擔(dān)負(fù)著在 面臨早娩風(fēng)險(xiǎn)的患者中預(yù)測(cè)TTD的任務(wù)。
[0004] 美國(guó)產(chǎn)科和婦科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AC0G)在其最近的早產(chǎn)處置規(guī)范公報(bào)中指出，雖然已 提出并評(píng)估了很多鑒別面臨早生風(fēng)險(xiǎn)的婦女的方法，但只有超聲波檢查（用以確定宮頸 長(zhǎng)度）和胚胎纖粘連蛋白（fibronectin)試驗(yàn)顯示出有效。超聲波檢查或胚胎纖粘連蛋 白試驗(yàn)或二者的組合在鑒別早娩風(fēng)險(xiǎn)高的婦女時(shí)可能有用，但其臨床用處可能主要取決 限于其鑒別最不傾向分娩的婦女的能力（即，試驗(yàn)的陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value, NPV))，而不是鑒別最傾向分娩的婦女（即，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV)高的試驗(yàn)）的能力。因而，迫切需要具有高PPV的試驗(yàn)以便準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)臨近的 分娩，并允許有利健康的干預(yù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 如上文所討論的，技術(shù)領(lǐng)域中需要的是用于準(zhǔn)確診斷有臨近分娩（例如14天內(nèi)、 7天內(nèi)或48小時(shí)內(nèi)）風(fēng)險(xiǎn)的患者的改進(jìn)的裝置和方法，特別是出現(xiàn)了提示早產(chǎn)（preterm labor, PTL)的跡象、征兆或不適，但是沒(méi)有胎膜破裂（rupture of fetal membranes, ROM) 臨床證據(jù)的患者的改進(jìn)的裝置和方法。對(duì)于醫(yī)護(hù)人員而言，此類(lèi)改進(jìn)的裝置和方法對(duì)決定 如何管理其患者有重要價(jià)值：例如，決定是否給予安胎藥來(lái)延長(zhǎng)妊娠、給予皮質(zhì)激素來(lái)改善 胎兒的呼吸發(fā)育、給予抗生素降低感染風(fēng)險(xiǎn)（產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后）、建議臥床休息和/或增加觀(guān)察 和胎兒監(jiān)測(cè)等。
[0006] 因而，在某些方面，本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供預(yù)測(cè)分娩時(shí)間（TTD)的方法，其包括（例如，包 含、本質(zhì)上由下列構(gòu)成、由下列構(gòu)成）：(a)使取自孕婦的陰道液樣品與至少兩種PAMG-1特 異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體的至少一種與在樣品中存在時(shí)的PAMG-1結(jié)合，從而形 成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b)只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃度超過(guò)預(yù)定的檢測(cè)閾值時(shí)， 檢測(cè)樣品中PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物的存在；和（c)如果檢測(cè)到PAMG-1，則預(yù)測(cè)該孕婦 將在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)分娩。在另一方面，預(yù)測(cè)TTD的方法包括（a)使取自孕婦的陰道液 樣品與至少兩種PAMG-1特異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體的至少一種與在樣品中存 在時(shí)的PAMG-1結(jié)合，從而形成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b)只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃 度超過(guò)預(yù)定的檢測(cè)閾值時(shí)，檢測(cè)樣品中PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物的存在；和（c)如果檢測(cè) 到PAMG-1，則預(yù)測(cè)該孕婦將在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)分娩；或（d)如果沒(méi)有檢測(cè)到PAMG-1，則預(yù) 測(cè)該孕婦將不會(huì)在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)分娩。在某些實(shí)施方案中，步驟（d)包含在從孕婦獲 得陰道液樣品時(shí)預(yù)測(cè)該孕婦將不會(huì)在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)分娩。預(yù)測(cè)分娩時(shí)間的預(yù)定的時(shí)間 框架可以是例如約48小時(shí)以?xún)?nèi)；約7小時(shí)以?xún)?nèi)；和/或（iii)約14天以?xún)?nèi)。在某些方面， 預(yù)測(cè)TTD的方法具有下列陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPVs)的一個(gè)或多個(gè)：（i)對(duì)于預(yù)測(cè)48小時(shí)以?xún)?nèi)的 TTD，至少約39% ; (ii)對(duì)于預(yù)測(cè)7天以?xún)?nèi)的TTD，至少約64% ;和（iii)對(duì)于預(yù)測(cè)約14天 以?xún)?nèi)的TTD，至少約77%。在某些方面，預(yù)測(cè)TTD的方法具有下列PPVs的一個(gè)或多個(gè)：（i) 對(duì)于預(yù)測(cè)約48小時(shí)以?xún)?nèi)的TTD，約45. 5% ; (ii)對(duì)于預(yù)測(cè)約7天以?xún)?nèi)的TTD，約81. 8% ;和 (iii)對(duì)于預(yù)測(cè)14天以?xún)?nèi)的TTD，約90. 9%。在某些方面，本方法具有大于約90%的陰性 預(yù)測(cè)值（NPV)。在某些方面，預(yù)測(cè)TTD的方法具有下列PPVs的一個(gè)或多個(gè)：（i)對(duì)于預(yù)測(cè) 48小時(shí)以?xún)?nèi)的TTD，約45. 5% ;和/或（ii)對(duì)于預(yù)測(cè)7天以?xún)?nèi)的TTD，約78. 3% (例如約 78% );和/或（iii)對(duì)于預(yù)測(cè)14天以?xún)?nèi)的TTD，約87 %。在某些方面，本方法具有87 %以 上的陰性預(yù)測(cè)值（NPV)。還在其它方面，本方法具有下列NPVs的一個(gè)或多個(gè)：（i)對(duì)于預(yù) 測(cè)48小時(shí)以?xún)?nèi)的TTD，約100%;和/或（ii)對(duì)于預(yù)測(cè)7天以?xún)?nèi)的TTD，約97. 4% (例如約 87%);和/或（iii)對(duì)于預(yù)測(cè)14天以?xún)?nèi)的TTD，約93. 6% (例如約84%)。
[0007] 在其它方面，本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供確定早娩風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括（例如，包 含、本質(zhì)上由下列構(gòu)成、由下列構(gòu)成）：(a)使取自孕婦的陰道液樣品與至少兩種PAMG-1特 異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體的至少一種與在樣品中存在時(shí)的PAMG-1結(jié)合，從而形 成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b)只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃度超過(guò)預(yù)定的檢測(cè)閾值時(shí)， 檢測(cè)樣品中PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物的存在；和（c)如果檢測(cè)到PAMG-1，則預(yù)測(cè)該孕 婦面臨早娩風(fēng)險(xiǎn)。在其它方面，本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供確定早娩風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括 (例如，包含、本質(zhì)上由下列構(gòu)成、由下列構(gòu)成）：（a)使取自孕婦的陰道液樣品與至少兩種 PAMG-1特異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體的至少一種與在樣品中存在時(shí)的PAMG-1結(jié) 合，從而形成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b)只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃度超過(guò)預(yù)定的檢 測(cè)閾值時(shí)，檢測(cè)樣品中PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物的存在；和（c)如果檢測(cè)到PAMG-1，則預(yù) 測(cè)該孕婦面臨早娩風(fēng)險(xiǎn)；或（d)如果沒(méi)有檢測(cè)到PAMG-1，則預(yù)測(cè)該孕婦沒(méi)有面臨早娩風(fēng)險(xiǎn)。 在某些實(shí)施方案中，步驟（d)包含在從孕婦獲得陰道液樣品時(shí)預(yù)測(cè)該孕婦沒(méi)有面臨早娩風(fēng) 險(xiǎn)。
[0008] 還在其它方面，本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供確定孕婦的絨毛膜自發(fā)破裂風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所 述方法包括（例如，包含、本質(zhì)上由下列構(gòu)成、由下列構(gòu)成）：（a)使取自孕婦的陰道液樣品 與至少兩種PAMG-1特異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體的至少一種與在樣品中存在時(shí) 的PAMG-1結(jié)合，從而形成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b)只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃度 超過(guò)預(yù)定的檢測(cè)閾值時(shí)，檢測(cè)樣品中PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物的存在；和（c)如果檢測(cè) 到PAMG-1，則確定該孕婦面臨絨毛膜自發(fā)破裂的風(fēng)險(xiǎn)。在另一方面，本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供確定 孕婦的絨毛膜自發(fā)破裂風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括：(a)使取自孕婦的陰道液樣品與 至少兩種PAMG-1特異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體的至少一種與在樣品中存在時(shí)的 PAMG-1結(jié)合，從而形成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b)只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃度超 過(guò)預(yù)定的檢測(cè)閾值時(shí)，檢測(cè)樣品中PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物的存在；和（c)如果檢測(cè)到 PAMG-1，則確定該孕婦面臨絨毛膜自發(fā)破裂的風(fēng)險(xiǎn)；或（d)如果沒(méi)有檢測(cè)到PAMG-1，則確定 該孕婦沒(méi)有面臨絨毛膜自發(fā)破裂的風(fēng)險(xiǎn)。在某些實(shí)施方案中，步驟（d)包含在從孕婦獲得 陰道液樣品時(shí)預(yù)測(cè)該孕婦沒(méi)有面臨絨毛膜自發(fā)破裂的風(fēng)險(xiǎn)。
[0009] 在某些方面，本方法用于確定自發(fā)的預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早絨毛膜破裂的風(fēng)險(xiǎn)。
[0010] 另一方面，本文提供的是排除（預(yù)測(cè)為高度不可能）孕婦在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)自 發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早（preterm premature) ROM或早娩的方法。該方法包括：（a)使取自疑似有 早娩風(fēng)險(xiǎn)的孕婦的陰道液樣品與至少兩種PAMG-1特異性單克隆抗體接觸，其中所述抗體 的至少一種與在樣品中存在時(shí)的PAMG-1結(jié)合，從而形成PAMG-1/單克隆抗體復(fù)合物；(b) 只有當(dāng)樣品中PAMG-1的濃度超過(guò)預(yù)定的檢測(cè)閾值時(shí)，檢測(cè)樣品中任何PAMG-1/單克隆抗體 復(fù)合物的存在；和（c)如果沒(méi)有檢測(cè)到PAMG-1，則排除（預(yù)測(cè)為高度不可能）在預(yù)定的時(shí)間 框架內(nèi)的自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩。預(yù)定的時(shí)間框架可為例如約48小時(shí)以?xún)?nèi)；約7天 以?xún)?nèi)；和/或（iii)約14天以?xún)?nèi)。在某些方面，排除（預(yù)測(cè)為高度不可能）自發(fā)的預(yù)產(chǎn)期 前過(guò)早ROM或早娩的方法具有大于約90%的陰性預(yù)測(cè)值（NPV)。在某些方面，排除（預(yù)測(cè)為 高度不可能）自發(fā)的預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩的方法具有87%以上的陰性預(yù)測(cè)值（NPV)。 還在其它方面，該方法具有下列NPVs的一個(gè)或多個(gè)：（i)對(duì)于排除（預(yù)測(cè)為高度不可能）48 小時(shí)以?xún)?nèi)的自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩，約100%;和/或（ii)對(duì)于排除（預(yù)測(cè)為高度不 可能）7天以?xún)?nèi)的自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩，約97. 4% (例如約87%);和/或（iii) 對(duì)于排除（預(yù)測(cè)為高度不可能）14天以?xún)?nèi)的自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩，約93. 6 % (例 如約84% )。
[0011] 在以上公開(kāi)的任何方面，該方法可進(jìn)一步包括確定孕婦的胎膜是完整的。該方法 也可包括只有當(dāng)孕婦出現(xiàn)下列一項(xiàng)以上、兩項(xiàng)以上、三項(xiàng)以上或所有四項(xiàng)時(shí)，才選擇該孕婦 進(jìn)行該方法的分析：（i)提示早產(chǎn)的跡象、征兆或不適；（ii) 20周與36周6天之間的妊齡； (iii) 25mm以上的宮頸長(zhǎng)度；和（iv) 3cm以下的宮頸擴(kuò)張。該方法也可包括用采集器具（例 如植絨拭子（flocked swab))從孕婦采集陰道液樣品。在某些方面，植絨陰道拭子使存在于 陰道液樣品中的任何PAMG-1以1:4稀釋。在某些方面，植絨拭子使存在于陰道液樣品中的 任何PAMG-1在1:1至1:10的范圍內(nèi)稀釋。該方法也可包括下列步驟的任何一個(gè)或多個(gè)：使 采集器具與溶劑接觸而釋放采集的陰道液樣品；在約30秒的時(shí)間框架上采集陰道液樣品； 采集陰道液樣品之后，使采集器具與溶劑接觸約30秒；使陰道液樣品與至少兩種PAMG-1特 異性單克隆抗體接觸5分鐘。
[0012] 在任何上述方面中，預(yù)定的PAMG-1檢測(cè)閾值水平可為4ng/ml。
[0013] 在任何上述方面中，在側(cè)流裝置（lateral flow device)中可使用至少兩種 PAMG-1特異性單克隆抗體。所述側(cè)流裝置可包括襯墊區(qū)和試驗(yàn)區(qū)。試驗(yàn)裝置的襯墊區(qū)可 包括所述至少兩種PAMG-1特異性單克隆抗體的一種，且試驗(yàn)區(qū)可包括所述兩種的另一種。 在某些方面，襯墊區(qū)中的PAMG-1特異性單克隆抗體是可移動(dòng)的且試驗(yàn)區(qū)的PAMG-1特異性 單克隆抗體是固定化的。在某些方面，試驗(yàn)裝置的試驗(yàn)區(qū)進(jìn)一步包括對(duì)照區(qū)。在某些方面， 所述至少兩種PAMG-1-特異性單克隆抗體為各自選自由下列抗體組成的組的抗體：雜交瘤 N271產(chǎn)生的M271，由俄羅斯國(guó)家工業(yè)微生物保藏中心（VKPM)保藏機(jī)構(gòu)保藏并分配登錄號(hào) VKPM-93 ;雜交瘤N52產(chǎn)生的M52,由VKPM保藏并分配登錄號(hào)VKPM-92 ;和雜交瘤N42產(chǎn)生的 M42,由VKPM保藏并分配登錄號(hào)VKPM-94。
[0014] 在任何上述方面中，襯墊區(qū)中可移動(dòng)的抗體可以是雜交瘤N271產(chǎn)生的M271，由俄 羅斯國(guó)家工業(yè)微生物保藏中心（VKPM)保藏機(jī)構(gòu)保藏并分配登錄號(hào)VKPM-93,且試驗(yàn)區(qū)中固 定化的抗體可以是雜交瘤N52產(chǎn)生的M52,由VKPM保藏并分配登錄號(hào)VKPM-92。
[0015] 在上述使用裝置的某些方法中，裝置可以是圖1和2中說(shuō)明的裝置。
[0016] 在某些方面，本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供試劑盒，其包括（例如，包含、本質(zhì)上由下列構(gòu)成、由 下列構(gòu)成）：(a)當(dāng)陰道液樣品中存在超出閾值水平的PAMG-1時(shí)檢測(cè)PAMG-1存在的裝置； 和陰道拭子。在某些方面，陰道拭子可以是植絨的。在某些方面，試劑盒進(jìn)一步包括藥瓶和/ 或使用說(shuō)明書(shū)。在某些方面，預(yù)定的閾值為4ng/ml。還在其它方面，裝置包括對(duì)PAMG-1特異 的第一和第二單克隆抗體。第一和第二PAMG-1-特異性單克隆抗體可具有不同的對(duì)PAMG-1 的結(jié)合特異性和親和力。在某些方面，第一和第二PAMG-1-特異性單克隆抗體各自可選自 由下列抗體組成的組：雜交瘤N271產(chǎn)生的M271，由俄羅斯國(guó)家工業(yè)微生物保藏中心（VKPM) 保藏機(jī)構(gòu)保藏并分配登錄號(hào)VKPM-93 ;雜交瘤N52產(chǎn)生的M52,由VKPM保藏并分配登錄號(hào) VKPM-92 ;和雜交瘤N42產(chǎn)生的M42,由VKPM保藏并分配登錄號(hào)VKPM-94。還在其它方面，試 驗(yàn)裝置為側(cè)流裝置。試驗(yàn)裝置可包括襯墊區(qū)和試驗(yàn)區(qū)。試驗(yàn)裝置的襯墊區(qū)可包括所述第一 和第二PAMG-1-特異性單克隆抗體之一，且試驗(yàn)區(qū)可包括另一所述第一和第二PAMG-1-特 異性單克隆抗體。在某些方面，襯墊和試驗(yàn)區(qū)之一或二者可含有附加的PAMG-1-特異性單 克隆抗體和/或所述前兩種PAMG-1-特異性單克隆抗體的混合物。在某些方面，襯墊區(qū)中 的PAMG-1-特異性單克隆抗體可以是可移動(dòng)的，且試驗(yàn)區(qū)中的PAMG-1-特異性單克隆抗體 可以是固定化的。還在另一方面，襯墊區(qū)中可移動(dòng)的抗體為雜交瘤N271產(chǎn)生的M271，由俄 羅斯國(guó)家工業(yè)微生物保藏中心（VKPM)保藏機(jī)構(gòu)保藏并分配登錄號(hào)VKPM-93 ;雜交瘤N52產(chǎn) 生的M52,由VKPM保藏并分配登錄號(hào)VKPM-92。在某些方面，試驗(yàn)裝置的試驗(yàn)區(qū)進(jìn)一步包括 對(duì)照區(qū)。在某些方面，試劑盒可用于預(yù)測(cè)TTD的方法。另一方面，試劑盒可用于預(yù)測(cè)早娩風(fēng) 險(xiǎn)的方法。還在另一方面，試劑盒可用于預(yù)測(cè)孕婦絨毛膜自發(fā)破裂（ROM)(例如預(yù)產(chǎn)期前過(guò) 早ROM)的風(fēng)險(xiǎn)的方法。在某些方面，試劑盒中的裝置是圖1和2中說(shuō)明的裝置。
[0017]宙義：
[0018] 如在本文中使用，"分娩時(shí)間（TTD) "是從預(yù)定的起始時(shí)間點(diǎn)（例如患者出現(xiàn)早產(chǎn) 的潛在跡象的時(shí)間）開(kāi)始，直至妊娠的患者分娩其胎兒的時(shí)間總長(zhǎng)度（例如若干小時(shí)、天、 周）。TTD可規(guī)定為"在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)"，例如從作出預(yù)測(cè)的時(shí)間起約14天以?xún)?nèi)（或約 7天以?xún)?nèi)，或約48小時(shí)以?xún)?nèi)）。如在本文中使用，"預(yù)測(cè)TTD"意指確定在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi) (例如2、7或14天以?xún)?nèi)）分娩的可能性。在某些方面，預(yù)測(cè)TTD包括確定在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn) 以?xún)?nèi)自發(fā)的預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩為高度可能。在某些方面，預(yù)測(cè)TTD包括排除預(yù)定的 時(shí)間點(diǎn)以?xún)?nèi)的自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩（即確定在預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)自發(fā)的預(yù)產(chǎn)期前 過(guò)早ROM或早娩為高度不可能）。
[0019] 如在本文中使用，"早娩"定義為在37周妊齡之前分娩。
[0020] 如在本文中使用，確定為"面臨早娩風(fēng)險(xiǎn)"的孕婦是出現(xiàn)了提示早產(chǎn)的跡象、征兆 或不適的孕婦。
[0021] 如在本文中使用，對(duì)于本文公開(kāi)的試驗(yàn)，"預(yù)定的檢測(cè)閾值"是以下水平（例如濃度 或量）：多肽或其它物質(zhì)必須以該水平或高于該水平存在于樣品（例如未稀釋的陰道或?qū)m 頸-陰道液樣品）中以便被檢測(cè)到（例如在本文公開(kāi)的試驗(yàn)（例如TTD試驗(yàn)）中給出陽(yáng)性 結(jié)果）。
[0022] 如在本文中使用，術(shù)語(yǔ)"抗體"表示對(duì)如本文所述的抗原（例如PAMG-1)有結(jié)合親 和力、不依賴(lài)于獲得多肽所使用的方法的任何多肽。例如，多肽可以是單克隆抗體或其片 段、多克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，或如本文所述的對(duì)靶抗原有結(jié)合特異性的任何分子。
[0023] "抗原"是一種實(shí)體（例如蛋白質(zhì)實(shí)體或肽），結(jié)合分子特異性的與其結(jié)合。
[0024] 術(shù)語(yǔ)"表位"或"抗原決定簇"是指與結(jié)合分子（例如抗體）特異性結(jié)合的抗原位 點(diǎn)。
[0025] 如在本文中使用的，對(duì)抗原（例如PAMG-1) "特異"的抗體結(jié)合至該抗原。
[0026] 如在本文中使用的，如果孕婦滿(mǎn)足如本文所公開(kāi)的預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于例 如：具有提示分娩的跡象、征兆或不適，但沒(méi)有臨床可檢測(cè)的破膜（ROM)(例如液體從宮頸 口泄漏、液體在陰道后穹窿中淤積），則該孕婦"適合于"或"需要"根據(jù)本文公開(kāi)的方法預(yù) 測(cè) ITD。
[0027] 如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"約"意指在如本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的特定值的可接受誤 差范圍之內(nèi)，其將部分取決于該值是如何測(cè)定或確定的，即測(cè)定體系制約。例如，按照技術(shù) 實(shí)踐"約"可表示1倍標(biāo)準(zhǔn)差以?xún)?nèi)或多于1倍標(biāo)準(zhǔn)差?？蛇x地，"約"可意指給定值的上至 20%、優(yōu)選上至10%、更優(yōu)選上至5%、且還更優(yōu)選上至1%的范圍?？蛇x地，特別是關(guān)于生 物體系或過(guò)程，該術(shù)語(yǔ)可表示數(shù)值的一個(gè)數(shù)量級(jí)以?xún)?nèi)，優(yōu)選5倍以?xún)?nèi)，更優(yōu)選2倍以?xún)?nèi)。特 定值記載在申請(qǐng)和權(quán)利要求書(shū)中時(shí)，除非另有聲明，術(shù)語(yǔ)"約"意指應(yīng)當(dāng)認(rèn)為該特定值在可 接受的誤差范圍之內(nèi)。
[0028] 除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本
【發(fā)明內(nèi)容】
所屬技術(shù)領(lǐng) 域普通技術(shù)人員通常的理解相同。在沖突的情況下，以本文件，包括定義為準(zhǔn)。
[0029] 本文提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其它參考文獻(xiàn)通過(guò)引用將其全部并入。 本文公開(kāi)的材料、方法和實(shí)施例僅為說(shuō)明性的，且并非旨在限制。
[0030] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在下面的附圖和說(shuō)明書(shū)中闡述。優(yōu)選的方 法和材料記述如下，但與本文的記載相似或等同的方法和材料也可用于本
【發(fā)明內(nèi)容】
的實(shí)踐 或測(cè)試。本文所公開(kāi)方法的其它特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將從說(shuō)明書(shū)、附圖和權(quán)利要求中清楚得 出。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1為可用于檢測(cè)陰道液樣品中PAMG-1的存在（例如用于診斷分娩時(shí)間（TTD)) 的示例性裝置的示意性縱截面圖，圖2為該裝置的俯視圖。附圖標(biāo)記表示示例性裝置的下 列組件：10 -M271抗體區(qū)；12 -襯墊；14 -試驗(yàn)區(qū)；16 -對(duì)照區(qū)；18 -箭頭；22 -硝化纖維 素膜；24 -濾紙膜；26 -粘性硬塑料基材；28 -帶箭頭的半透明保護(hù)膜；和30 -不透明保 護(hù)膜。
【具體實(shí)施方式】

【發(fā)明內(nèi)容】
[0032] 的各方面記述如下。
[0033]
[0034] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
提供用于預(yù)測(cè)預(yù)定的時(shí)間框架內(nèi)（例如約14天、7天或48小時(shí)以?xún)?nèi)） 的TTD的改進(jìn)方法。還提供用于確定早娩（例如在37周妊齡之前分娩）風(fēng)險(xiǎn)的方法，和用 于確定孕婦自發(fā)絨毛膜破裂（ROM)風(fēng)險(xiǎn)的方法。通常，本文公開(kāi)的方法包括當(dāng)PAMG-1以超 出預(yù)定的檢測(cè)閾值的水平存在時(shí)檢測(cè)PAMG-1的存在。本公開(kāi)方法能以高PPV和高NPV預(yù) 測(cè)TTD和/或排除自發(fā)早娩。根據(jù)本文公開(kāi)方法的陽(yáng)性的試驗(yàn)可指示分娩臨近（例如約14 天、7天或48小時(shí)以?xún)?nèi)）。陰性的試驗(yàn)（沒(méi)有檢測(cè)到PAMG-1)指示分娩不太可能在14天、7 天或48小時(shí)以?xún)?nèi)發(fā)生。陽(yáng)性的試驗(yàn)也可指示孕婦面臨自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM和/或早娩 的風(fēng)險(xiǎn)，而陰性的試驗(yàn)指示孕婦沒(méi)有面臨自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩的風(fēng)險(xiǎn)。于是，還提 供用于排除（預(yù)測(cè)為高度不可能）自發(fā)預(yù)產(chǎn)期前過(guò)早ROM或早娩的方法。
[0035] PAMG-1是在羊水中發(fā)現(xiàn)濃度高但在宮頸-陰道排出物中為低濃度背景水平的蛋 白質(zhì)。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界日益接受了將PAMG-1的檢測(cè)廣泛地用于輔助醫(yī)護(hù)人員確認(rèn)或排除 自發(fā)胎膜破裂（ROM)。