本發(fā)明涉及數(shù)據(jù)庫(kù)管理
技術(shù)領(lǐng)域：
：，特別涉及一種利用相關(guān)系數(shù)進(jìn)行藥品庫(kù)數(shù)據(jù)處理的方法，即取自藥品的近紅外光譜數(shù)據(jù)整合、構(gòu)建成庫(kù)、并應(yīng)用于未知藥品理化指標(biāo)快速測(cè)定的方法。
背景技術(shù)：
：：近紅外光譜檢測(cè)技術(shù)具有非破壞、無(wú)前處理、無(wú)污染、實(shí)時(shí)等特點(diǎn)，在制藥、藥品監(jiān)管工作中已被廣泛應(yīng)用，包括原料藥的分析、制藥過(guò)程中間體的分析、藥物制劑的分析，甚至包括帶包裝藥品的分析。然而，目前的近紅外檢測(cè)技術(shù)一般依賴于所建立的校正分析模型，而建立模型需要對(duì)大量代表性樣品進(jìn)行理化值測(cè)量、有效光譜采集并借助化學(xué)計(jì)量學(xué)搭建兩者函數(shù)關(guān)系，需要消耗大量時(shí)間、人力、物力和財(cái)力，是近紅外技術(shù)發(fā)展過(guò)程中的一大難題。另一方面，目前很多藥檢機(jī)構(gòu)、藥企的大量現(xiàn)成數(shù)據(jù)得不到合理有效利用，從而造成資源浪費(fèi)，因此，如何高效利用已測(cè)藥品大量現(xiàn)成數(shù)據(jù)是近紅外技術(shù)在藥檢領(lǐng)域得以快速應(yīng)用與分析的重要渠道之一。此外，目前，針對(duì)近紅外現(xiàn)有數(shù)據(jù)的利用一般基于原有模型的更新或轉(zhuǎn)移。對(duì)于模型更新，通常添加與原校正樣本存在差異的新樣本到模型中，以確保更新后的模型適用于新待測(cè)對(duì)象；對(duì)于模型轉(zhuǎn)移，往往通過(guò)信號(hào)處理以消除不同儀器對(duì)量測(cè)信號(hào)的影響，以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后的模型適用于新儀器預(yù)測(cè)。上述兩種方式，不僅需要嘗試大量復(fù)雜的算法，而且變換后模型的適用性、準(zhǔn)確性仍比較有限，不能從根本上解決建模時(shí)投入大、成本高的難題，需要尋求更加有效的方法來(lái)彌補(bǔ)近紅外光譜技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中的弊端。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：本發(fā)明的目的在于提供一種利用相關(guān)系數(shù)進(jìn)行藥品庫(kù)數(shù)據(jù)處理的方法，在已有藥品庫(kù)藥品已統(tǒng)一測(cè)量近紅外光譜和藥檢理化值的基礎(chǔ)上，利用近紅外光譜間相關(guān)系數(shù)來(lái)整理和構(gòu)建藥品近紅外光譜數(shù)據(jù)庫(kù)，并應(yīng)用該數(shù)據(jù)庫(kù)快速、準(zhǔn)確的建立待測(cè)對(duì)象及所需指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型，一方面對(duì)目前藥檢機(jī)構(gòu)、藥企的大量現(xiàn)成數(shù)據(jù)進(jìn)行合理有效利用，避免造成資源浪費(fèi)，同時(shí)還解決現(xiàn)有技術(shù)中近紅外模型建立需要對(duì)大量代表性樣品進(jìn)行理化值測(cè)量、有效光譜采集并借助化學(xué)計(jì)量學(xué)搭建兩者函數(shù)關(guān)系、需要消耗大量人力、物力和財(cái)力的問(wèn)題；另一方面，通過(guò)將待測(cè)樣本與大批量原始樣本進(jìn)行比對(duì)，快速篩選出最合適的、且具有代表性的建模集，使待測(cè)對(duì)象預(yù)測(cè)模型的精度有所提升，解決了近紅外模型普適性有限的難題。為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案如下：一種利用相關(guān)系數(shù)進(jìn)行的藥品庫(kù)數(shù)據(jù)處理的方法，即取自藥品的近紅外光譜數(shù)據(jù)整合、構(gòu)建成庫(kù)、并應(yīng)用于未知藥品理化指標(biāo)快速測(cè)定的方法，其中已有藥品庫(kù)的所有藥品已統(tǒng)一測(cè)量近紅外光譜和藥檢理化值，其特征在于,包括基于已有藥品庫(kù)的近紅外數(shù)據(jù)構(gòu)建藥品光譜庫(kù)和應(yīng)用所構(gòu)建光譜庫(kù)快速分析待測(cè)藥品品質(zhì)的兩大部分：第一部分，基于已有藥品庫(kù)的近紅外數(shù)據(jù)構(gòu)建藥品光譜庫(kù)，具體包括如下步驟：步驟一、藥品分類：按劑型劃分藥品，整理出同一劑型的所有藥品作為該劑型數(shù)據(jù)庫(kù)的原始樣品，每個(gè)劑型下按品種分類，用于后續(xù)分劑型建立藥品近紅外光譜庫(kù)；步驟二、數(shù)據(jù)調(diào)?。簭囊延兴幤穾?kù)調(diào)取某劑型下所有樣品的近紅外光譜和所需理化指標(biāo)；步驟三、確定基準(zhǔn)光譜l：選取該劑型現(xiàn)有品種中的任意一個(gè)品種，取該品種所有樣品的平均光譜作為該劑型光譜庫(kù)的基準(zhǔn)光譜l；步驟四、計(jì)算相關(guān)系數(shù)r：確定基準(zhǔn)光譜l后，分別計(jì)算該劑型下所有樣品光譜li,j與基準(zhǔn)光譜l的相關(guān)系數(shù)r，計(jì)算公式為：其中，m為該劑型下的品種總數(shù)，n為指定品種下的樣品總數(shù)；數(shù)值按實(shí)際情況而定。本步驟的主要目的是計(jì)算光譜間相似性，目前大家常用的光譜之間相似性的度量方法如歐式距離、馬氏距離、光譜角等，此處均適用，方法同相關(guān)系數(shù)法，所以不再詳細(xì)描述；步驟五、計(jì)算區(qū)段頻數(shù)ni：以0.1％作為一個(gè)區(qū)段間隔，將計(jì)算所得的相關(guān)系數(shù)r進(jìn)行區(qū)段劃分，分品種統(tǒng)計(jì)落入每個(gè)區(qū)段的樣品數(shù)作為該品種在該區(qū)段的頻數(shù)ni。例如，分析第k個(gè)品種，即i＝k，假如k品種中三個(gè)樣品光譜與基準(zhǔn)光譜l的相關(guān)系數(shù)分別為98.69、98.78％、98.73％，則落入98.60-98.69％區(qū)段的有一個(gè)樣品，其數(shù)值為98.69％，即該區(qū)段的頻數(shù)為1；而落入98.7％(即98.70～98.79％)區(qū)段的有兩個(gè)樣品，其數(shù)值為98.78％和98.73％，即該區(qū)段的頻數(shù)為2；步驟六、構(gòu)建光譜庫(kù)：以相關(guān)系數(shù)r為橫坐標(biāo)，頻數(shù)ni為縱坐標(biāo)，做該劑型不同品種所有樣品的分布圖，作為該劑型的原始光譜庫(kù)；步驟七、重復(fù)步驟三至步驟六，建立已有藥品庫(kù)中其他所有劑型的原始光譜庫(kù)，至此，基于已有藥品庫(kù)的近紅外光譜數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建完成。第二部分，應(yīng)用所構(gòu)建光譜庫(kù)快速分析待測(cè)藥品的品質(zhì)，具體包括如下步驟：步驟a、依據(jù)待測(cè)藥品的劑型確定匹配的原始光譜庫(kù)：明確待測(cè)藥品的劑型，確定與該劑型吻合的原始光譜庫(kù)；步驟b、選定待測(cè)藥品的檢測(cè)樣本：在待測(cè)藥品中隨機(jī)選取若干數(shù)量樣品作為待測(cè)新樣本；步驟c、掃描待測(cè)樣品光譜：掃描待測(cè)新樣本，獲取每個(gè)樣品的有效近紅外光譜，并計(jì)算這些光譜的平均光譜步驟d、查找“相似品種”：計(jì)算待測(cè)新樣本的平均光譜與對(duì)應(yīng)原始光譜庫(kù)中現(xiàn)有品種各平均光譜的相關(guān)系數(shù)r，將原始光譜庫(kù)中與相關(guān)系數(shù)r>96％的品種，定義為相似品種?？蓛?yōu)先關(guān)注光譜庫(kù)中與待測(cè)品種同一測(cè)量方式下(有、無(wú)帶包裝等)的品種。步驟e、查找“可參考樣本”：根據(jù)相似品種所有樣品在原始光譜庫(kù)中的分布，查找出被相似品種分布區(qū)域覆蓋的待測(cè)新樣本，定義為可參考樣本；步驟f、確定待測(cè)理化指標(biāo)，從已有藥品庫(kù)調(diào)取相似品種所有樣品對(duì)應(yīng)的理化值，并用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量可參考樣本對(duì)應(yīng)的理化值；因可參考樣本數(shù)量較少，可在保證模型有效的前提下，減少大量理化數(shù)值測(cè)量的麻煩；步驟g、統(tǒng)一建模：利用步驟d確定的相似品種和步驟e確定的可參考樣本的近紅外光譜和理化值，建立預(yù)測(cè)模型；步驟h：掃描剩余所有待測(cè)藥品的近紅外光譜，利用步驟g建立的預(yù)測(cè)模型快速得出所有待測(cè)藥品的理化值，以確定待測(cè)藥品的品質(zhì)，篩查出質(zhì)量有問(wèn)題的藥品個(gè)體。作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥品的劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑或粉針劑。進(jìn)一步的，所述膠囊劑、片劑、顆粒劑的近紅外光譜掃描為隔包裝盒或包裝袋(如隔鋁塑)測(cè)量，或者直接接觸測(cè)量；粉針劑的近紅外光譜掃描分為隔包裝瓶(如隔西林瓶)測(cè)量，或者直接接觸測(cè)量。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述理化指標(biāo)為每個(gè)品種在指定劑型下藥典所規(guī)定的藥檢指標(biāo)，包括藥物活性成分(activepharmaceuticalingredients,api)含量、純度、水分或平均裝量。進(jìn)一步優(yōu)選的，在第一部分步驟二中或第二部分步驟c中，近紅外光譜的采集方法為：運(yùn)用bruker公司的matrix-f型ft-nir光譜儀進(jìn)行采集，光譜的采集范圍為12000～4000cm-1，分辨率為8cm-1，對(duì)每個(gè)樣品掃描6張光譜，每張光譜掃描32次，環(huán)境溫度為室溫；光譜儀采用ingaas檢測(cè)器，使用光纖附件對(duì)樣品采集漫反射光譜；對(duì)每個(gè)樣品的6張掃描光譜取平均，以平均光譜作為每個(gè)樣品的原始光譜。進(jìn)一步優(yōu)選的，第一部分步驟四中，數(shù)值r中百分號(hào)前的數(shù)值保留至小數(shù)點(diǎn)后兩位，相應(yīng)的，第二部分步驟d中，數(shù)值r百分號(hào)前的數(shù)值也保留至小數(shù)點(diǎn)后兩位，例如98.69％、98.78％、98.73％等。進(jìn)一步優(yōu)選的，第二部分步驟b中，檢測(cè)樣品的數(shù)量至少為30個(gè)。進(jìn)一步優(yōu)選的，第二部分步驟e中，待測(cè)品種中可參考樣本的數(shù)量為10個(gè)以上，若選用的樣本量不足以滿足該條件，則通過(guò)添加其他新樣本光譜來(lái)達(dá)到預(yù)期；若由于光譜庫(kù)中相似品種的樣品量過(guò)大導(dǎo)致模型偏態(tài)，則采用主成分分析法選擇適量的相似樣本。通過(guò)上述兩種方式，使得待測(cè)新樣本的可參考樣本與相似品種的相似樣本的數(shù)量比值不小于1：5，且用于步驟g中建模的總樣本量不少于60個(gè)。進(jìn)一步優(yōu)選的，第二部分步驟g中，建立預(yù)測(cè)模型時(shí)，可以使用bruker公司提供的opus操作軟件(版本7.0)，首先采用預(yù)處理方法轉(zhuǎn)換光譜；然后選擇建模波段；最后統(tǒng)一建模，并隨機(jī)驗(yàn)證模型優(yōu)劣，確定最終預(yù)測(cè)模型。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述預(yù)處理方法包括一階導(dǎo)和適量歸一化，窗口大小為17；采用多組合建模比較方式確定最佳建模波段；采用內(nèi)部交叉驗(yàn)證和外部驗(yàn)證相結(jié)合的方式進(jìn)行模型優(yōu)劣驗(yàn)證，內(nèi)部交叉驗(yàn)證采用留一法；統(tǒng)一建立偏最小二乘回歸(partialleastsquaresregresssion,pls)定量模型。本發(fā)明主要技術(shù)原理如下：近紅外光主要是對(duì)含氫基團(tuán)振動(dòng)的倍頻和合頻吸收，包含了大多數(shù)有機(jī)化合物的組成和分子結(jié)構(gòu)的信息，若兩樣品的組成中，其主要含氫基團(tuán)的類型和數(shù)量相似，即使結(jié)構(gòu)不同，這兩個(gè)樣品的光譜仍具有一定的相似性，在建立近紅外模型時(shí)，利用相似含氫基團(tuán)的近紅外峰可以實(shí)現(xiàn)不同結(jié)構(gòu)物質(zhì)統(tǒng)一建模并預(yù)測(cè)相同性質(zhì)(如含量等)的功能。若樣品的組成較復(fù)雜，由混合物構(gòu)成，可根據(jù)光譜的相似性從光譜庫(kù)快速篩選出相似的混合物樣本，并統(tǒng)一建模來(lái)預(yù)測(cè)化合物組成不同的樣品。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于：1、建模速度快，模型建立與維護(hù)成本低本發(fā)明建模過(guò)程簡(jiǎn)單，充分利用已有的大量藥品數(shù)據(jù)，僅需測(cè)量待測(cè)品種少數(shù)幾個(gè)樣品的光譜和指定指標(biāo)，便可建立高精度的定量模型，而被檢測(cè)過(guò)的樣品，其信息又可以添加到藥品庫(kù)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的不斷完善。這種以相關(guān)系數(shù)為手段建立藥品近紅外光譜庫(kù)并充分應(yīng)用的方法，能夠快速完成待測(cè)品種模型的建立，大大降低了模型建立過(guò)程中檢測(cè)成本和時(shí)間的消耗，而藥品信息簡(jiǎn)單存儲(chǔ)和快速獲取的形式為模型維護(hù)提供了便利，極大降低了建模的復(fù)雜程度。2、測(cè)定準(zhǔn)確率高本發(fā)明既充分利用了原有藥品數(shù)據(jù)，也聯(lián)系了待測(cè)對(duì)象特征屬性，后期通過(guò)大量的運(yùn)算對(duì)本方法的有效性進(jìn)行了檢驗(yàn)，包括建立了片劑api和粉針劑水分定量模型，校正算法采用常規(guī)的pls模型，結(jié)果分別如表2和表4所示，模型精度分別達(dá)到了r2＝95.86，rmsep＝1.96,bias＝0.0147,rpd＝4.92；同時(shí)r2＝99.13，rmsep＝0.22,bias＝0.0255,rpd＝10.8，預(yù)測(cè)效果好。3、實(shí)用性強(qiáng)本發(fā)明光譜庫(kù)適用于所有藥品，局限性小，大大提高了近紅外光譜技術(shù)用于藥品快檢的實(shí)用性，滿足實(shí)際應(yīng)用的需求。4、開放性強(qiáng)本發(fā)明光譜庫(kù)不僅能充分利用現(xiàn)有藥品數(shù)據(jù)，后期獲取的所有藥品數(shù)據(jù)均可方便的載入光譜庫(kù)，并隨同光譜庫(kù)用以未知樣品的預(yù)測(cè)，不限制檢測(cè)單位、測(cè)量時(shí)間、分析品種等，隨用隨取，具有很強(qiáng)的開放性。綜上，上述藥品近紅外光譜數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建與應(yīng)用方法，充分發(fā)揮已有藥品庫(kù)光譜數(shù)據(jù)和理化指標(biāo)數(shù)據(jù)的作用，解決近紅外光譜技術(shù)推廣過(guò)程中建模困難、且已有模型普適性低的技術(shù)難題；還有效解決了藥品快檢中品種雜、批次多、任務(wù)量大的難點(diǎn)問(wèn)題。附圖說(shuō)明通過(guò)結(jié)合以下附圖所作的詳細(xì)描述，本發(fā)明的上述和/或其他方面和優(yōu)點(diǎn)將變得更清楚和更容易理解，這些附圖只是示意性的，并不限制本發(fā)明，其中：圖1是本發(fā)明涉及的實(shí)施例1中以“司帕沙星片-鋁塑”平均光譜為基準(zhǔn)的片劑光譜庫(kù)；圖2是本發(fā)明涉及的實(shí)施例1中利用片劑光譜庫(kù)中相似品種建模預(yù)測(cè)青霉素v鉀片的交互驗(yàn)證結(jié)果圖；圖3是本發(fā)明涉及的實(shí)施例1中利用片劑光譜庫(kù)中相似品種建模預(yù)測(cè)青霉素v鉀片的外部驗(yàn)證結(jié)果圖；圖4是本發(fā)明實(shí)施例1中添加可參考樣本后相似品種建模預(yù)測(cè)青霉素v鉀片的交互驗(yàn)證結(jié)果圖；圖5是本發(fā)明實(shí)施例1中添加可參考樣本后相似品種建模預(yù)測(cè)青霉素v鉀片的外部驗(yàn)證結(jié)果圖；圖6是本發(fā)明涉及的實(shí)施例2中以“注射用鹽酸頭孢吡肟”平均光譜為基準(zhǔn)的粉針劑光譜庫(kù)；圖7是本發(fā)明涉及的實(shí)施例2中利用粉針劑光譜庫(kù)中注射用頭孢噻肟鈉建模預(yù)測(cè)待測(cè)品種的交互驗(yàn)證結(jié)果圖；圖8是本發(fā)明涉及的實(shí)施例2中利用粉針劑光譜庫(kù)中注射用頭孢噻肟鈉建模預(yù)測(cè)待測(cè)品種的外部驗(yàn)證結(jié)果圖；圖9是本發(fā)明涉及的實(shí)施例2中利用粉針劑光譜庫(kù)中注射用頭孢曲松鈉建模預(yù)測(cè)待測(cè)品種的交互驗(yàn)證結(jié)果圖；圖10是本發(fā)明涉及的實(shí)施例2中利用粉針劑光譜庫(kù)中注射用頭孢曲松鈉鈉建模預(yù)測(cè)待測(cè)品種的外部驗(yàn)證結(jié)果圖。具體實(shí)施方式在下文中，將參照附圖描述本發(fā)明的利用相關(guān)系數(shù)進(jìn)行藥品庫(kù)數(shù)據(jù)處理的方法的實(shí)施例。此記載的實(shí)施例為本發(fā)明的特定的具體實(shí)施方式，用于說(shuō)明本發(fā)明的構(gòu)思，均是解釋性和示例性的，不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式及本發(fā)明范圍的限制。除在此記載的實(shí)施例外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠基于本申請(qǐng)權(quán)利要求書和說(shuō)明書所公開的內(nèi)容采用顯而易見的其它技術(shù)方案，這些技術(shù)方案包括采用對(duì)在此記載的實(shí)施例的做出任何顯而易見的替換和修改的技術(shù)方案。本說(shuō)明書的附圖為示意圖，輔助說(shuō)明本發(fā)明的構(gòu)思，示意性地表示各部分的形狀及其相互關(guān)系。請(qǐng)注意，為了便于清楚地表現(xiàn)出本發(fā)明實(shí)施例的各部件的結(jié)構(gòu)，各附圖之間并未按照相同的比例繪制。相同的參考標(biāo)記用于表示相同的部分。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的解釋。本發(fā)明涉及實(shí)施例均按劑型劃分光譜庫(kù)，選用代表性國(guó)家基本藥物來(lái)完成光譜庫(kù)的構(gòu)建及應(yīng)用，并在應(yīng)用方式中區(qū)分不同品種不同指標(biāo)、不同品種同一指標(biāo)的定量過(guò)程。其中，本發(fā)明涉及的實(shí)施例1的劑型為片劑，選用青霉素v鉀片為待測(cè)品種；實(shí)施例2針對(duì)劑型為粉針劑，選用注射用鹽酸頭孢吡肟為待測(cè)品種。由于本發(fā)明中符合要求的不同劑型、不同品種光譜庫(kù)建立和使用方法基本一致，所以不作一一列舉。下面以測(cè)定青霉素v鉀片的api和注射用鹽酸頭孢吡肟的水分為例，詳細(xì)介紹本發(fā)明的內(nèi)容。兩個(gè)實(shí)施例中，藥品近紅外光譜運(yùn)用bruker公司的matrix-f型ft-nir光譜儀進(jìn)行采集。光譜的采集范圍為12000～4000cm-1，分辨率為8cm-1，對(duì)每個(gè)樣品掃描6張光譜，每張光譜掃描32次，環(huán)境溫度為室溫。光譜儀采用ingaas檢測(cè)器，使用光纖附件對(duì)樣品采集漫反射光譜。對(duì)每個(gè)樣品的6張掃描光譜取平均，以平均光譜作為每個(gè)樣品的原始光譜。實(shí)施例1：片劑近紅外光譜庫(kù)的構(gòu)建與應(yīng)用第一部分，片劑近紅外光譜庫(kù)的構(gòu)建片劑(tablets)系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的片狀固體制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的品種之一，口服用片劑分為：片劑、包衣片、泡騰片、咀嚼片、分散片、緩釋片、控釋片、多層片、口腔速崩片。整理出現(xiàn)有已有藥品庫(kù)中的片劑品種(m＝4)，包括司帕沙星片(n＝73個(gè)，光譜采集方式：隔鋁塑或直接接觸測(cè)量)、克拉霉素緩釋片(n＝54個(gè)，光譜采集方式：隔鋁塑)以及阿莫西林分散片(n＝65個(gè)，光譜采集方式：直接接觸測(cè)量)。上述所有樣品均已測(cè)量近紅外光譜(12000～4000cm-1)和所需理化值。其中，藥品api含量是指一種藥品制劑中包含國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的有效成分的數(shù)量，是評(píng)定藥品的主要指標(biāo)之一。由于各個(gè)藥廠生產(chǎn)工藝不同、添加原輔料不同，導(dǎo)致藥片中除有效成分外，還有輔料、雜質(zhì)、聚合物等，現(xiàn)采用“純度”指標(biāo)來(lái)表征每個(gè)藥片品質(zhì)情況，片劑純度的計(jì)算方法如公式(2)所示：根據(jù)已有藥品數(shù)據(jù)，選取“司帕沙星片-鋁塑”的平均光譜為基準(zhǔn)光譜l，統(tǒng)一建立片劑近紅外光譜庫(kù)。選定上述基準(zhǔn)光譜l后，計(jì)算該品種下所有樣品光譜li,j與基準(zhǔn)光譜l之間的相關(guān)系數(shù)r，其計(jì)算方式如公式(1)所示：其中，m＝4，n＝73個(gè)。將所欲數(shù)值r保留至小數(shù)點(diǎn)后兩位，并按品種統(tǒng)計(jì)相關(guān)系數(shù)r每間隔0.1％劃分的區(qū)段頻數(shù)。繪制頻數(shù)與相關(guān)系數(shù)之間分布圖，即得到片劑近紅外光譜庫(kù)，結(jié)果如圖1所示。第二部分：片劑近紅外光譜庫(kù)的應(yīng)用選取青霉素v鉀片(n＝70個(gè)，光譜采集方式：隔鋁塑)作為新的待測(cè)品種，探討光譜庫(kù)應(yīng)用時(shí)的限制與規(guī)則。同理，青霉素v鉀片已獲得近紅外光譜(12000～4000cm-1)和純度數(shù)值。計(jì)算所有青霉素v鉀片樣品光譜的平均光譜并計(jì)算光譜庫(kù)中已有品種的各平均光譜然后獲得與之間的相關(guān)系數(shù)r，其數(shù)值如表1所示。表1.待測(cè)品種平均光譜與片劑光譜庫(kù)內(nèi)已有品種平均光譜之間的相關(guān)系數(shù)r找到光譜庫(kù)中與相關(guān)系數(shù)r>96％的品種，即克拉霉素緩釋片定義為青霉素v鉀片的“相似品種”。根據(jù)“可參考樣本”查找方式，確定待測(cè)品種中被光譜庫(kù)中克拉霉素緩釋片分布(r＝97.91％～99.32％)所覆蓋的樣品量為1個(gè)。利用光譜庫(kù)中相似品種——克拉霉素緩釋片所有樣品和可參考樣本——青霉素v鉀片被覆蓋樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)和純度值，使用bruker公司提供的opus操作軟件(版本7.0)，首先對(duì)光譜進(jìn)行一階導(dǎo)和適量歸一化有效轉(zhuǎn)換；然后選擇合適的建模波段統(tǒng)一建立pls定量模型，其模型結(jié)果如表2和圖2(留一交叉驗(yàn)證)、圖3(外部驗(yàn)證)結(jié)果所示。表2.應(yīng)用片劑光譜庫(kù)建立青霉素v鉀片純度定量模型的結(jié)果統(tǒng)計(jì)值為進(jìn)一步論證可參考樣本數(shù)量大小的影響，添加一定數(shù)量的青霉素v鉀片新樣品，使可參考樣本達(dá)到17個(gè)，此時(shí)，待測(cè)品種的可參考樣本與相似品種的相似樣本的數(shù)量比值不小于1：5。當(dāng)添加一定量新的待測(cè)樣本后，再次建立pls定量模型，其模型結(jié)果如表2和圖4(留一交叉驗(yàn)證)、圖5(外部驗(yàn)證)結(jié)果所示。模型效果進(jìn)一步得到提升。實(shí)施例2：粉針劑近紅外光譜庫(kù)的構(gòu)建與應(yīng)用第一部分，粉針劑近紅外光譜庫(kù)的構(gòu)建粉針劑是將藥物與試劑混合后，經(jīng)消毒干燥形成的粉狀物品，根據(jù)制備原理分為無(wú)菌粉和凍干粉。整理出現(xiàn)有藥品中的粉針劑品種(m＝6)，包括注射用頭孢曲松鈉(n＝118個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)、注射用頭孢唑肟鈉(n＝110個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)、注射用頭孢呋辛鈉(n＝32個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)、注射用頭孢噻肟鈉(n＝29個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)、注射用頭孢哌酮鈉(n＝40個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)、注射用鹽酸頭孢吡肟(n＝35個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)。上述所有樣品均已測(cè)量近紅外光譜(12000～4000cm-1)和所需理化值。本實(shí)施例考察的理化指標(biāo)為含水量，以明確光譜庫(kù)用于不同藥品間同一化學(xué)組分測(cè)量的有效性。根據(jù)已有藥品數(shù)據(jù)，選取“注射用鹽酸頭孢吡肟”的平均光譜為基準(zhǔn)光譜l，統(tǒng)一建立粉針劑的光譜庫(kù)。選定上述基準(zhǔn)光譜l后，將該品種下所有樣品光譜li,j分別與基準(zhǔn)光譜l之間計(jì)算相關(guān)系數(shù)r，其計(jì)算方式如公式(1)所示。將所欲數(shù)值r保留至小數(shù)點(diǎn)后兩位，并按品種統(tǒng)計(jì)相關(guān)系數(shù)r每間隔0.1％劃分的區(qū)段頻數(shù)。繪制頻數(shù)與相關(guān)系數(shù)之間分布圖，即得到粉針劑近紅外光譜庫(kù)，如圖6所示。第二部分：粉針劑近紅外光譜庫(kù)的應(yīng)用。選用注射用頭孢唑啉鈉(n＝45個(gè)，光譜采集方式：隔西林瓶)作為新的待測(cè)品種，探討光譜庫(kù)應(yīng)用時(shí)的限制與規(guī)則。同理，注射用頭孢唑啉鈉已獲得近紅外光譜(12000～4000cm-1)和含水量數(shù)值。計(jì)算所有注射用頭孢唑啉鈉樣品光譜的平均光譜并計(jì)算光譜庫(kù)中已有品種的各平均光譜然后獲得與之間的相關(guān)系數(shù)r，其數(shù)值如表1所示。表3.待測(cè)品種平均光譜與粉針劑光譜庫(kù)內(nèi)已有品種平均光譜之間的相關(guān)系數(shù)r找到光譜庫(kù)中與相關(guān)系數(shù)r>96％的品種，即注射用頭孢噻肟鈉、注射用頭孢呋辛鈉和注射用頭孢曲松鈉為注射用頭孢唑啉鈉的“相似品種”。根據(jù)“可參考樣本”查找方式，確定待測(cè)品種中被光譜庫(kù)中注射用頭孢噻肟鈉分布(r＝88.52％～97.86％)所覆蓋的樣品量為37個(gè)；注射用頭孢呋辛鈉分布(r＝94.24％～97.13％)所覆蓋的樣品量為12個(gè)；注射用頭孢曲松鈉分布(r＝84.91％～95.91％)所覆蓋的樣品量為38個(gè)。根據(jù)可參考樣本的充分性，選取注射用頭孢噻肟鈉和注射用頭孢曲松鈉兩個(gè)品種分別建模，判斷粉針劑光譜庫(kù)應(yīng)用的可行性。(1)相似品種——注射用頭孢噻肟鈉利用光譜庫(kù)中相似品種——注射用頭孢噻肟鈉所有樣品和適量可參考樣本——注射用頭孢唑啉鈉的近紅外光譜數(shù)據(jù)和水分值，使用bruker公司提供的opus操作軟件(版本7.0)，運(yùn)用一階導(dǎo)和適量歸一化處理近紅外光譜，統(tǒng)一建立pls定量模型，其模型結(jié)果如表4和圖7(留一交叉驗(yàn)證)、圖8(外部驗(yàn)證)結(jié)果所示。表4.應(yīng)用粉針劑光譜庫(kù)建立注射用頭孢唑啉鈉水分定量模型的結(jié)果統(tǒng)計(jì)值(2)相似品種——注射用頭孢曲松鈉由于頭孢曲松鈉的樣本量較大，為了避免權(quán)重過(guò)高，使用主成分分析pca方法選擇前3個(gè)主成分對(duì)上述品種選擇45個(gè)樣品作為校正集樣品。利用光譜庫(kù)中相似品種——注射用頭孢曲松鈉45個(gè)樣品和適量可參考樣本——注射用頭孢唑啉鈉的近紅外光譜數(shù)據(jù)和水分值，使用bruker公司提供的opus操作軟件(版本7.0)，運(yùn)用一階導(dǎo)和適量歸一化處理近紅外光譜，統(tǒng)一建立pls定量模型，其模型結(jié)果如表5和圖9(留一交叉驗(yàn)證)、圖10(外部驗(yàn)證)結(jié)果所示。表5.應(yīng)用粉針劑光譜庫(kù)建立注射用頭孢唑啉鈉水分定量模型的結(jié)果統(tǒng)計(jì)值綜上，由上述兩個(gè)實(shí)例可知，依據(jù)本發(fā)明分品種構(gòu)建光譜庫(kù)，并挑選待測(cè)品種的相似品種、可參考樣本以統(tǒng)一建模，均能取得良好的建模效果，證明上述光譜庫(kù)的應(yīng)用條件適用于同一品種下所有品種、所有檢測(cè)指標(biāo)。本發(fā)明充分發(fā)揮已有數(shù)據(jù)庫(kù)樣品數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)的作用，解決近紅外光譜技術(shù)推廣過(guò)程中建模困難、且已有模型普適性低的技術(shù)難題；還有效解決了藥品快檢中品種雜、批次多、任務(wù)量大的難點(diǎn)問(wèn)題。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12