此申請(qǐng)案主張根據(jù)第35號(hào)美國(guó)法典第119(e)條于2013年10月2日提交申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61/885,511號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用的方式并入本文整體中。
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明在其一些實(shí)施方案中涉及癌癥治療領(lǐng)域，并且更具體地涉及病患特異性癌癥免疫治療。
背景技術(shù)：
：：免疫系統(tǒng)包括兩個(gè)不同的部分：先天系統(tǒng)(innatesystem)和適應(yīng)系統(tǒng)(adaptivesystem)。先天系統(tǒng)包括提供宿主立即對(duì)抗感染的通用(generic)防御的細(xì)胞和機(jī)制。適應(yīng)系統(tǒng)被先天系統(tǒng)激活，并由高度特異化的(specialized)細(xì)胞構(gòu)成，其提供宿主辨識(shí)特定病原體，并保留或記憶此重要信息以防止未來(lái)的攻擊，其主要是通過(guò)使用B細(xì)胞和T細(xì)胞的記憶性。B細(xì)胞是參與抗體產(chǎn)生的(體液免疫,humoralimmunity)淋巴細(xì)胞。對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原特異性的單克隆抗體(mAb)是有潛力有用的治療劑；無(wú)論是作為標(biāo)靶藥劑(targetingagents)，或作為重要的生物相互作用的抑制劑(inhibitors)。細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicTcells)是T淋巴細(xì)胞中的子群組，其識(shí)別及攻擊病毒，并將之摧毀。這些細(xì)胞的體外擴(kuò)增是獨(dú)立的T細(xì)胞療法的基礎(chǔ)。利用免疫系統(tǒng)以消除腫瘤的嘗試已經(jīng)被描述(Dudley等人,2003；Finn等人,2003)，包括利用疫苗接種以增加對(duì)腫瘤特異的T細(xì)胞的頻率，或是利用助手T細(xì)胞(effectorTcells)的過(guò)繼轉(zhuǎn)移(adoptivetransfer)，以促進(jìn)腫瘤消退。然而，盡管在臨床前研究中獲得相當(dāng)大的成功，將免疫療法轉(zhuǎn)移到臨床實(shí)踐中遇到困難而難以成功實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)有的治療性抗體是針對(duì)很多種惡性細(xì)胞的共同特性的非常特異目標(biāo)而開(kāi)發(fā)。那些共通特性隨著時(shí)間遍布在整個(gè)族群，從而混淆特異疾病事件的詳細(xì)信息。例如，赫賽汀(herceptin)是一種被核準(zhǔn)的類(lèi)人化(humanized)鼠類(lèi)單克隆抗體，以作為治療病患的轉(zhuǎn)移性(metastatic)乳腺癌，其腫瘤過(guò)度表達(dá)HER2蛋白質(zhì)，并且所述病患也接受其轉(zhuǎn)移性疾病的一或多個(gè)化療方案。又例如，利妥昔(rituximab)是一種類(lèi)人化的單克隆抗體，其選擇性地結(jié)合CD20，一種發(fā)現(xiàn)于正常的和惡性的B細(xì)胞的表面的蛋白質(zhì)，用于在具有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(Bcellnon-Hodgkin'slymphoma)的病患中，以減少循環(huán)系統(tǒng)的B細(xì)胞數(shù)目?，F(xiàn)有的免疫治療的失敗原因來(lái)自于至少兩個(gè)問(wèn)題。首先，人對(duì)人的腫瘤多態(tài)性(person-to-persontumorpolymorphism)導(dǎo)致不同的抗體靈敏度(sensitivity)和特異性(specificity)，使得治療功效降低。第二，通過(guò)將單一腫瘤抗原做為目標(biāo)，具有其它抗原變體(varients)的癌細(xì)胞為選擇性地優(yōu)選的。大多數(shù)癌癥不是一固定的基因突變引起的，而是由一系列的遺傳變體所引起，無(wú)論質(zhì)或量上不同于其正常的對(duì)應(yīng)體(counterparts)。分離可辨識(shí)腫瘤細(xì)胞特異抗原的單克隆抗體，通常是通過(guò)使小鼠對(duì)一目標(biāo)人類(lèi)細(xì)胞系產(chǎn)生免疫反應(yīng)(immunization)而進(jìn)行，隨后篩選大量的雜交瘤(hybridomas)。雖然這個(gè)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)的抗體，但這對(duì)于發(fā)現(xiàn)組織或疾病特異性的人類(lèi)抗原并是不理想的，因?yàn)樵S多廣泛表達(dá)的人類(lèi)抗原會(huì)被小鼠免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物。人體免疫組庫(kù)(immunerepertoire)與小鼠不同；并且人類(lèi)的免疫系統(tǒng)對(duì)大部分正常的人類(lèi)抗原具有耐受性。出于這個(gè)原因，提出特定疾病的細(xì)胞表面抗原可通過(guò)利用產(chǎn)生在體內(nèi)(in-vivo)的人類(lèi)單克隆抗體(mAbs)篩選而更容易被識(shí)別。以前的研究已經(jīng)證明，通過(guò)從血清、腫瘤引流淋巴結(jié)(tumor-draininglymph)和腫瘤組織本身分離出成熟B細(xì)胞，在癌癥病患的免疫反應(yīng)以及對(duì)腫瘤反應(yīng)的單克隆抗體已經(jīng)可被辨識(shí)(Aoki等人,2005；Imahayashi等人,2000；Rothe等人,2004；Brandlein等人,2002)。此研究表明，癌癥病患會(huì)針對(duì)他們腫瘤所表達(dá)的抗原自然發(fā)展出免疫反應(yīng)，然而其癌癥卻仍然會(huì)繼續(xù)發(fā)展。此原因是因?yàn)槟[瘤的微環(huán)境能力(tumormicroenvironmentalability)通過(guò)展現(xiàn)各種免疫抑制策略限制了抗腫瘤反映的有效性(Drake等人,2006)。腫瘤可通過(guò)許多機(jī)制以避免被免疫系統(tǒng)摧毀，應(yīng)該克服這些因子以產(chǎn)生治療性的腫瘤免疫(Rabinovich等人,2007；Disis等人,2005)。大量的研究是關(guān)于分離和使用自然的人類(lèi)抗體做為實(shí)驗(yàn)、診斷和治療的目的，包括從癌癥病患分離的抗體(Vollmersand2002；Vollmersand2007；Vollmersand2008；Vollmersand2009；Schwartz-Albiezetal.,2008,Schwartz-Albiezetal.,2009)。被分離的抗體被用來(lái)辨識(shí)腫瘤衍生的抗原(標(biāo)靶)，其在以后將成為新廣義的抗癌藥物發(fā)展的關(guān)鍵，并且其特征為屬于免疫球蛋白M(IgM)類(lèi)型以及在轉(zhuǎn)譯后修飾(post-translationallymodified)的細(xì)胞表面受體上的碳水化合物。歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)EP0222360(被轉(zhuǎn)讓給生物治療公司BiotherapeuticsInc.)關(guān)于一種產(chǎn)生病患特異性細(xì)胞毒性試劑的方法，以用于治療惡性腫瘤，包括：處理和擴(kuò)增來(lái)自于腫瘤的細(xì)胞以提供一腫瘤細(xì)胞制備物，使B淋巴細(xì)胞對(duì)所述腫瘤細(xì)胞制備物產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以產(chǎn)生針對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性的抗體，將所述免疫B淋巴細(xì)胞與融合伴侶細(xì)胞(fusionpartnercells)進(jìn)行融合，以形成多個(gè)雜交瘤，測(cè)試所述多個(gè)雜交瘤的各者，以產(chǎn)生對(duì)所述腫瘤細(xì)胞具有選擇性的抗體，增殖所述多個(gè)雜交瘤而分離出可產(chǎn)生所述選擇性抗體的多個(gè)雜交瘤，組合所述單克隆抗體，以產(chǎn)生單克隆抗體的組合物(cocktail)，其本質(zhì)上將與所有所述腫瘤細(xì)胞反應(yīng)，并將在所述單克隆抗體組合物中的各單克隆抗體與一物質(zhì)連接，所述物質(zhì)對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有毒性，以產(chǎn)生免疫耦接物試劑(conjugate)，用于治療腫瘤。并揭露一種生物學(xué)上治療癌性腫瘤的方法，其還可包括以下步驟:測(cè)試所述免疫耦接物溶液針對(duì)腫瘤細(xì)胞的定位和有效性，并且將所述免疫耦接物溶液于治療劑量施用于所述腫瘤。生物治療公司(BiotherapeuticsInc.)嘗試產(chǎn)生病患特異性免疫治療被描述為不成功的，因?yàn)楸贿x定進(jìn)行治療的病患不是去逝就是并未顯示縮小腫瘤大小或其他顯著臨床反應(yīng)(McIntosh,1990,MarantzHenig,1986)。進(jìn)一步公開(kāi)所述治療可能不適于患有侵襲性腫瘤的患者，由于所述過(guò)程長(zhǎng)度冗長(zhǎng)，報(bào)告指出需花費(fèi)約一年的時(shí)間才能發(fā)展及產(chǎn)生所述抗體。(MarantzHenig,1986)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)US6180357(轉(zhuǎn)讓給阿里烏斯研究公司,AriusResearchInc.)是針對(duì)一種選擇獨(dú)立客制化的抗癌抗體的方法，其用于治療癌性疾病是有效的，并由以下步驟組成：從一個(gè)別病患獲得一癌性組織樣品；直接將所述被制造的抗體進(jìn)行一細(xì)胞毒性分析，所述細(xì)胞毒性分析被設(shè)計(jì)以辨識(shí)出一抗體子群組，其對(duì)癌性細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)程度的細(xì)胞毒性，同時(shí)對(duì)所述獨(dú)立患者的組織樣品中非癌性細(xì)胞表達(dá)相度無(wú)毒性；從而所述抗體子集限定了一獨(dú)立客制化的抗癌抗體，其特征為對(duì)所述癌性細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，而對(duì)正常細(xì)胞本質(zhì)上為良性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的原理，病患的腫瘤特異性性抗體的組譜(repertoire)被辨識(shí)，而抗體被擴(kuò)增并被量產(chǎn)，而給藥回相同病患。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供了多個(gè)治療方法，其中決定所述給藥的抗腫瘤抗體的組合物和劑量，并依個(gè)別病患的病情、疾病和治療進(jìn)展動(dòng)態(tài)地調(diào)整。關(guān)于潛在優(yōu)勢(shì)，本發(fā)明的實(shí)施方式包括使用數(shù)學(xué)算法和/或計(jì)算機(jī)程序來(lái)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥治療中各成分的性質(zhì)和用量，從而產(chǎn)生有效的病患特異性和疾病特異性癌癥治療，并將在疾病的各個(gè)階段侵害病患的各種腫瘤克隆做為標(biāo)靶。在一些實(shí)施方案中，提供了一種治療方法，用于臨床上及/或在工業(yè)規(guī)模上，在一縮短的時(shí)間內(nèi)并以增加的腫瘤特異性和選擇性，為病患準(zhǔn)備合適的癌癥治療。本發(fā)明的具體實(shí)施方式包括用于提供無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞的多個(gè)克隆的方法，所述無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞分泌適用于藥物的制備物的抗體以及可用于本發(fā)明的多種方法的抗體。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種適應(yīng)地生產(chǎn)一藥物組合物以用于在一有需要的病患而治療一疾病的方法，所述方法包括以下步驟根據(jù)一疾病狀態(tài)的多個(gè)因子間的量測(cè)區(qū)分，決定一模型，包括：對(duì)應(yīng)于所述病患的疾病的所述目前疾病狀態(tài)，以及對(duì)于所述疾病狀態(tài)具有多個(gè)治療效果的多個(gè)藥物成分；計(jì)算出作用于所述目前疾病狀態(tài)的所述多個(gè)藥物成分的一組合物，以產(chǎn)生一目標(biāo)疾病狀態(tài)；根據(jù)所述計(jì)算出的組合物為所述病患配制一治療組合物；以及在所述配制物的給藥之后，根據(jù)所述病患的所述目標(biāo)疾病狀態(tài)與一新疾病狀態(tài)之間的多個(gè)差異來(lái)調(diào)整所述模型；以及重復(fù)所述計(jì)算與配制。在一些示例性實(shí)施例中，所述重復(fù)的步驟包括：重復(fù)所述計(jì)算和配制以便至少重復(fù)四次配制以及所述配制的后續(xù)治療。在一些示例性實(shí)施例中，所述調(diào)整的步驟包括：改善所述疾病對(duì)所述多個(gè)組合物的一反應(yīng)的一生物學(xué)正確性。在一些示例性實(shí)施例中，所述疾病狀態(tài)包括多個(gè)組合物，并且所述模型相對(duì)于多個(gè)疾病組成因子對(duì)多個(gè)藥物成分的一反應(yīng)的一準(zhǔn)確性為至少20％的不準(zhǔn)確。在一些示例性實(shí)施例中，所述調(diào)整的步驟包括：調(diào)整在所述模型中多個(gè)疾病組成因子。在一些示例性實(shí)施例中，所述重復(fù)的步驟包括：重復(fù)所述調(diào)整的步驟。在一些示例性實(shí)施例中，所述方法包括：提供所述治療組合物給所述病患。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算的步驟包括：計(jì)算一治療成份，而非一組合物的一制備物。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算的步驟將所述組合物的治療所引起的一病患健康變化列入考慮。在一些示例性實(shí)施例中，所述方法包括：由一使用者選擇所述病患對(duì)治療反應(yīng)出的一健康狀態(tài)與一疾病狀態(tài)之間的一取舍，并且所述計(jì)算的步驟使用所述被選擇的取舍。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算將病患狀態(tài)、疾病狀態(tài)和所述治療之間的相互作用列入考慮。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算步驟包括矩陣-矢量或矩陣-矩陣乘法。在一些示例性實(shí)施例中，所述疾病狀態(tài)被存儲(chǔ)為一矢量。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算的步驟使用具有多個(gè)輸入以產(chǎn)生多個(gè)相互依賴(lài)的輸出的一多輸入多輸出模型。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算的步驟包括：在對(duì)所述治療以及所述治療所引起的細(xì)胞死亡與抑制的一反應(yīng)之后，預(yù)測(cè)所述疾病的一未來(lái)狀態(tài)。在一些示例性實(shí)施例中，所述計(jì)算的步驟包括：搜尋一狀態(tài)空間以使一狀態(tài)至少趨近所述目標(biāo)狀態(tài)。在一些示例性實(shí)施例中，所述調(diào)整的步驟包括：調(diào)整疾病和治療之間的相互作用的一模型。在一些示例性實(shí)施例中，所述調(diào)整包括：改變所述模型的一疾病狀態(tài)部分。根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例例，所述多種藥物成分包括用于治療癌癥的多種免疫化合物。在一些示例性實(shí)施例中，所述模型設(shè)定在所述癌癥中具有多個(gè)不同的細(xì)胞型族群，其對(duì)治療具有不同的易感性?？蛇x擇地或可替代地，所述模型包括少于20個(gè)的不同族群類(lèi)型。可選擇地或可替代地，所述模型包括至少4個(gè)的不同的族體類(lèi)型。在一些示例性實(shí)施例中，所述多種免疫化合物具有多種結(jié)合選擇性，對(duì)應(yīng)于從所述病患獲得的B細(xì)胞所產(chǎn)生的多種抗體的多種結(jié)合選擇性。可選擇地，所述多種免疫化合物通過(guò)多種無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆而產(chǎn)生?？蛇x擇地，所述方法包括：篩選所述多種抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，并以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合?？蛇x擇地，所述方法包括：將所述多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于選自于在免疫球蛋白可變區(qū)域的基因同源性以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的所述多種抗體的抗原特異性所組成的一群組的至少一參數(shù)而言，本質(zhì)上具相似性?？蛇x擇地，各個(gè)所述獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體對(duì)其各自抗原的結(jié)合靈敏度與結(jié)合選擇性所組成的一群組的至少一參數(shù)而言，本質(zhì)上具相似性?？蛇x擇地，各個(gè)所述獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體亞型、所述多個(gè)抗體產(chǎn)生細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)速率以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的抗體分泌速率所組成的一群組的至少一參數(shù)來(lái)說(shuō)，本質(zhì)上具相似性。在一些示例性實(shí)施例中，所述方法包括：分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物，以及分析所述多個(gè)抗體制備物，以辨識(shí)以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合并且選擇性地與從所述病患得到的腫瘤細(xì)胞結(jié)合的多個(gè)抗體制備物。在一些示例性實(shí)施例中，所述方法包括：決定所述癌癥的易感性，包括：分析所述多種免疫化合物的被辨識(shí)的多種制備物，以選擇能定位到所述病患體內(nèi)的腫瘤處的多種免疫化合物的制備物?？蛇x擇地，所述易感性的決定包括：決定所述多種免疫化合物的被辨識(shí)的多種制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)。可選擇地括可替代地，對(duì)應(yīng)于所述多種免疫化合物的被辨識(shí)的多種制備物，通過(guò)評(píng)估在所述病患中多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量及可選擇地惡性程度而決定一目前生命狀態(tài)。在一些示例性實(shí)施例中，所述選擇的步驟：包括提供一藥物組合物，其包括被辨識(shí)的多個(gè)免疫化合物的制備物在多個(gè)預(yù)定的計(jì)量，其中在所述組合物中所述多個(gè)不同制備物的劑量比率與所述多個(gè)細(xì)胞型族群的相對(duì)生命狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。可選擇地，所述多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型族群包括在所述病患中的多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆族群。可選擇地，所述生命狀態(tài)是所述獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)數(shù)目?？蛇x擇地，所述生命狀態(tài)是各腫瘤克隆的相對(duì)惡性程度。在一些示例性實(shí)施例中，所述劑量比率與所述各免疫化合物制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比。在一些示例性實(shí)施例中，所述多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型群組包括多種癌性細(xì)胞類(lèi)型。在一些示例性實(shí)施例中，所述細(xì)胞類(lèi)型族群包括在一癌癥腫瘤的部位中發(fā)現(xiàn)的多種非癌性細(xì)胞類(lèi)型。在一些示例性實(shí)施例中，所述選擇一組合物包括：決定多個(gè)所述免疫化合物之間的一劑量比率。在一些示例性實(shí)施例中，所述目標(biāo)疾病狀態(tài)被選擇以防止所述多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型的一第一細(xì)胞類(lèi)型的一生命狀態(tài)被降低至低于相對(duì)于所述多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型的一第二細(xì)胞類(lèi)型的一生命狀態(tài)的一預(yù)定水平。在一些示例性實(shí)施例中，所述多個(gè)免疫化合物在給藥于所述病患之前耦接一抗癌物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種校正用于一治療目標(biāo)的一治療組合物的方法，所述治療目標(biāo)包括多種細(xì)胞類(lèi)型，其特征在于，所述方法包括：當(dāng)所述治療目標(biāo)的一第二細(xì)胞類(lèi)型減少，決定減弱所述治療目標(biāo)的一第一細(xì)胞類(lèi)型的治療；調(diào)整所述治療組合物的一成分，以降低所述第二細(xì)胞類(lèi)型相對(duì)于所述第一類(lèi)型的減少?？蛇x擇地，所述方法包括：在重復(fù)所述決定的步驟之前，將所述組合物給藥至所述病患。可選擇地或可替代地，所述決定的步驟和所述調(diào)整的步驟包括：決定多于一種類(lèi)型的第一細(xì)胞類(lèi)型和/或多于一種類(lèi)型的第二細(xì)胞類(lèi)型。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種如本文所述的方法而生產(chǎn)的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種計(jì)算機(jī)可讀媒體，其上存儲(chǔ)有包括多種給藥的一治療方案，各給藥使用一種如本文所述的方法而生產(chǎn)出的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種裝置被配置以執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求1所述的計(jì)算，以用于執(zhí)行如本文所述的方法。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種適應(yīng)地生產(chǎn)一藥物組合以用于在一有需要的病患而治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟：決定所述病患的多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型族群中的每一個(gè)的：一目前生命狀態(tài)；以及針對(duì)源自于所述病患的免疫系統(tǒng)的多種免疫化合物的每一個(gè)的一易感性；選擇根據(jù)所述決定的步驟計(jì)算出的所述多種免疫化合物中的一種組合物，給藥于所述病患以改變所述目前生命狀態(tài)至相應(yīng)的目標(biāo)生命狀態(tài)；并且重復(fù)地：將所述被選擇的組合物給藥于所述病患；再次決定所述生命狀態(tài)；在所述給藥之后，根據(jù)所述生命狀態(tài)的變化調(diào)整所述被決定的易感性再次選擇所述免疫化合物的組合物；所述再次選擇包括：根據(jù)所述再次決定與調(diào)整來(lái)計(jì)算所述組合物，給藥于所述病患以改變所述被再次決定的生命狀態(tài)至相應(yīng)的目標(biāo)生命狀態(tài)?？蛇x擇地，所述多個(gè)是指介于4至10個(gè)之間的細(xì)胞類(lèi)型。可選擇地或可替代地，所述再次選擇包括：估計(jì)改變多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型族群特性在一進(jìn)一步治療和/或一未來(lái)的健康或疾病狀態(tài)的一影響。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種適應(yīng)地生產(chǎn)一藥物組合物以用于在一有需要的病患而治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟：根據(jù)所述病患的一變化中的健康狀態(tài)和一變化中的疾病狀態(tài)的一或兩者調(diào)整一動(dòng)態(tài)模型的多種預(yù)測(cè)；其中所述模型的多種預(yù)測(cè)是呈一藥物組合物描述，以及在給藥于所述病人時(shí)所述藥物組合物所產(chǎn)生的一新的健康狀態(tài)以及一新的疾病狀態(tài)的一或兩者的形式；并且其中所述模型也被調(diào)整成將所描述的藥物組合物給藥時(shí)能產(chǎn)生所述改變中的健康狀態(tài)和所述改變中的疾病狀態(tài)的一或兩者。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種通過(guò)一免疫系統(tǒng)適應(yīng)地增強(qiáng)抗體產(chǎn)生的方法，包括以下步驟：決定針對(duì)一抗原特異的多個(gè)抗體的有效量的一修改；以及根據(jù)所述決定的步驟，提供針對(duì)所述抗原特異的多個(gè)抗體?？蛇x擇地，所述方法包括：因應(yīng)于所述決定步驟，提供針對(duì)所述抗原的多個(gè)抗體至少為所述有效量100倍的量?？蛇x擇地或可替代地，所述方法包括：因應(yīng)于所述決定步驟，提供針對(duì)多個(gè)抗原的多個(gè)抗體?？蛇x擇地或可替代地，所述提供步驟包括：補(bǔ)償所述免疫系統(tǒng)的一增加的反應(yīng)時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種生產(chǎn)一藥物組合物以用于在一有需要的病患而治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟：(a)從所述病患獲得一腫瘤細(xì)胞的樣品；(b)從所述病患獲得B細(xì)胞；(c)提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述產(chǎn)生的多個(gè)抗體具有多個(gè)結(jié)合選擇性對(duì)應(yīng)于從所述病患獲得的B細(xì)胞所產(chǎn)生的多個(gè)抗體的多個(gè)結(jié)合選擇性；(d)篩選所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，并以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合；(e)將所述在步驟(d)辨識(shí)出的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)與群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上具有相似性；(f)分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物；(g)分析所述多個(gè)抗體制備物，以辨識(shí)以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合并且選擇性地與從所述病患得到的腫瘤細(xì)胞結(jié)合的多個(gè)抗體制備物；(h)分析所述在步驟(g)被辨識(shí)的多種抗體制備物，以選擇能定位到所述病患體內(nèi)腫瘤處的多種免疫化合物的制備物，并且可選擇地決定各抗體制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)；(i)對(duì)應(yīng)各抗體制備物，評(píng)估在所述病患中多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量及可選擇地惡性程度；以及(j)提供一藥物組合物，其包括所述在步驟(h)被辨識(shí)的多個(gè)制備物在多個(gè)預(yù)定的計(jì)量，其中在所述組合物中所述多個(gè)不同制備物的劑量比率與所述病患中所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各抗體制備物的所述相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比；其中所述多個(gè)抗體在給藥于所述病患之前耦接一抗癌物質(zhì)；所述群組(i)中的多個(gè)參數(shù)選自于在免疫球蛋白可變區(qū)域的基因同源性以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的所述多種抗體的抗原特異性所組成的一群組；所述群組(ii)中的多個(gè)參數(shù)選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體對(duì)其各自抗原的結(jié)合靈敏度與結(jié)合選擇性所組成的一群組；及所述群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體亞型、所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)速率以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的抗體分泌速率所組成的一群組?？蛇x擇地，所述無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞是雜交瘤細(xì)胞?？蛇x擇地或可替代地，在一些示例性實(shí)施例中，步驟(c)是通過(guò)將步驟(b)中獲得的所述B細(xì)胞與無(wú)限繁殖的細(xì)胞融合以產(chǎn)生多個(gè)雜交瘤而實(shí)現(xiàn)。在一些示例性實(shí)施例中，步驟(a)至步驟(j)的期間長(zhǎng)達(dá)約三個(gè)月。在一些示例性實(shí)施例中，在步驟(c)之前，在步驟(b)中獲得的所述B細(xì)胞與在步驟(a)獲得的所述腫瘤細(xì)胞在可使得所述B細(xì)胞對(duì)于所述腫瘤細(xì)胞被免疫致敏的條件下共培養(yǎng)。在一些示例性實(shí)施例中，所述腫瘤細(xì)胞在步驟(d)及/或步驟(g)之前不在培養(yǎng)基中增殖超過(guò)一周。在一些示例性實(shí)施例中，提供一種用于在一有需要的病患治療癌癥的方法，其包括如本文所描述的生產(chǎn)用于治療癌癥的一藥物組合物，所述方法包括以下步驟：(k)將所述組合物給藥于所述病患；(l)決定在所述病患中所述獨(dú)立的腫瘤克隆的量及可選擇地惡性程度；及(m)以多個(gè)預(yù)定間隔至少重復(fù)步驟(k)至步驟(l)，根據(jù)所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的量及/或惡性程度的一變化，調(diào)整各抗體制備物的所述給藥劑量。可選擇地，使用一適應(yīng)性控制演算法執(zhí)行劑量調(diào)整?？蛇x擇地或可替代地，所述預(yù)定間隔是2至5周?？蛇x擇地或可替代地，在步驟(k)后執(zhí)行步驟(l)?？蛇x擇地或可替代地，在步驟(k)后執(zhí)行步驟(l)2至5周。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以分泌適用于制備治療癌癥的一藥物的多種抗體的方法，所述方法包括：(a)篩選所述多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，而以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合；(b)將所述在步驟(a)辨識(shí)出的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)與群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上具有相似性?？蛇x擇地，各匯集的克隆中的所述獨(dú)立的多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆與在其他匯集的克隆中的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上不具有相似性?？蛇x擇地，各匯集的克隆中的所述獨(dú)立的多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆與在其他匯集的克隆中的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，進(jìn)一步相對(duì)于群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)而言，本質(zhì)上不具有相似性。可選擇地或可替代地，所述無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞是雜交瘤細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種用于制備治療癌癥的一藥物組合物的方法，包括根據(jù)權(quán)利要求68所述的提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的方法，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟：(c)分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物；以及(d)提供一藥物組合物，其包含多個(gè)預(yù)定劑量的所述多個(gè)抗體制備物，其中在所述組合物中的所述不同制備物的劑量比率對(duì)應(yīng)于相對(duì)一需要的病患中各抗體制備物的多個(gè)腫瘤克隆的相對(duì)比例，并且可選擇地對(duì)應(yīng)于各腫瘤克隆的相對(duì)惡性程度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種如本文所述的任何方法生產(chǎn)的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種存儲(chǔ)有一治療方案的計(jì)算機(jī)可讀媒體，所述治療方案用于使用如本文所述的任何方法生產(chǎn)出的一藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例提供一種生產(chǎn)一藥物組合物以用于在一有需要的病患而治療癌癥的方法，所述方法包括以下步驟：(a)從所述病患獲得一腫瘤細(xì)胞的樣品；(b)從所述病患獲得B細(xì)胞；(c)提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述產(chǎn)生的多個(gè)抗體具有多個(gè)結(jié)合選擇性對(duì)應(yīng)于從所述病患獲得的B細(xì)胞所產(chǎn)生的多個(gè)抗體的多個(gè)結(jié)合選擇性；(d)篩選所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，并以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合；(e)將所述在步驟(d)辨識(shí)出的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)與群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上具有相似性；(f)分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物；(g)分析所述多個(gè)抗體制備物，以辨識(shí)以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合并且選擇性地與從所述病患得到的腫瘤細(xì)胞結(jié)合的多個(gè)抗體制備物；(h)分析所述在步驟(g)被辨識(shí)的多種抗體制備物，以選擇能定位到所述病患體內(nèi)腫瘤處的多種免疫化合物的制備物，并且可選擇地決定各抗體制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)；(i)對(duì)應(yīng)各抗體制備物，評(píng)估在所述病患中多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量及可選擇地惡性程度；以及(j)提供一藥物組合物，其包括所述在步驟(h)被辨識(shí)的多個(gè)制備物在多個(gè)預(yù)定的計(jì)量，其中在所述組合物中所述多個(gè)不同制備物的劑量比率與所述病患中所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各抗體制備物的所述相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比；其中所述多個(gè)抗體在給藥于所述病患之前耦接一抗癌物質(zhì)；所述群組(i)中的多個(gè)參數(shù)選自于在免疫球蛋白可變區(qū)域的基因同源性以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的所述多種抗體的抗原特異性所組成的一群組；所述群組(ii)中的多個(gè)參數(shù)選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體對(duì)其各自抗原的結(jié)合靈敏度與結(jié)合選擇性所組成的一群組；及所述群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體亞型、所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)速率以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的抗體分泌速率所組成的一群組。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞是雜交瘤細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，在一些示例性實(shí)施例中，步驟(c)是通過(guò)將步驟(b)中獲得的所述B細(xì)胞與無(wú)限繁殖的細(xì)胞融合以產(chǎn)生多個(gè)雜交瘤而實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，步驟(a)至步驟(j)的期間長(zhǎng)達(dá)約三個(gè)月。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，在一些示例性實(shí)施例中，在步驟(c)之前，在步驟(b)中獲得的所述B細(xì)胞與在步驟(a)獲得的所述腫瘤細(xì)胞在可使得所述B細(xì)胞對(duì)于所述腫瘤細(xì)胞被免疫致敏的條件下共培養(yǎng)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述腫瘤細(xì)胞在步驟(d)及/或步驟(g)之前不在培養(yǎng)基中增殖超過(guò)一周。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的一方面，提供一種用于在一有需要的病患治療癌癥的方法，其包括如本文所描述的生產(chǎn)用于治療癌癥的一藥物組合物，所述方法包括以下步驟：(k)將所述組合物給藥于所述病患；(l)決定在所述病患中所述獨(dú)立的腫瘤克隆的量及可選擇地惡性程度；及(m)以多個(gè)預(yù)定間隔至少重復(fù)步驟(k)至步驟(l)，根據(jù)所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的量及/或惡性程度的一變化，調(diào)整各抗體制備物的所述給藥劑量。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，使用一適應(yīng)性控制演算法執(zhí)行劑量調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述預(yù)定間隔是2至5周。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，在步驟(k)后執(zhí)行步驟(l)?？蛇x擇地或可替代地，在步驟(k)后執(zhí)行步驟(l)2至5周。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的一方面提供一種提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以分泌適用于制備治療癌癥的一藥物的多種抗體的方法，所述方法包括：(a)篩選所述多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，而以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合；(b)將所述在步驟(a)辨識(shí)出的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)與群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上具有相似性。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，各匯集的克隆中的所述獨(dú)立的多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆與在其他匯集的克隆中的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上不具有相似性。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，各匯集的克隆中的所述獨(dú)立的多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆與在其他匯集的克隆中的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，進(jìn)一步相對(duì)于群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)而言，本質(zhì)上不具有相似性。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞是雜交瘤細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的一方面提供一種用于制備治療癌癥的一藥物組合物的方法，包括根據(jù)權(quán)利要求12所述的提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的方法，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟：(c)分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物；以及(d)提供一藥物組合物，其包含多個(gè)預(yù)定劑量的所述多個(gè)抗體制備物，其中在所述組合物中的所述不同制備物的劑量比率對(duì)應(yīng)于相對(duì)一需要的病患中各抗體制備物的多個(gè)腫瘤克隆的相對(duì)比例，并且可選擇地對(duì)應(yīng)于各腫瘤克隆的相對(duì)惡性程度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的一個(gè)方面，提供一種通過(guò)所述方法和16所生產(chǎn)的藥物組合物。除非另有定義，否則所有本文使用的技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的通常技術(shù)人員所理解的具有相同含義。盡管與本文所描述的類(lèi)似或相同的方法或材料可以用于實(shí)踐或測(cè)試本發(fā)明的實(shí)施例，但是仍將示例性的方法和/或材料描述如下。在沖突的情況下，以專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)所包含的定義為主。此外材料、方法和實(shí)施例僅是用于說(shuō)明，而非旨在必然性地限制各自實(shí)施例。如被本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，本發(fā)明的各方面可以實(shí)現(xiàn)為系統(tǒng)、方法或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。因此本發(fā)明的多個(gè)方面可采用一種完全硬件(hardware)實(shí)施例的形式，一種完全軟件(software)實(shí)施例的形式(包括固件firmware、駐留軟件residentsoftware，微代碼microcode等)、或者結(jié)合軟件和硬件實(shí)施例的形式，在本文中可以全部被普遍地稱(chēng)為「電路(circuit)」、「模塊(module)」或「系統(tǒng)(system)」。此外，本發(fā)明的各方面可以采取一電腦程序產(chǎn)品的形式，其以一或多個(gè)電腦可讀的媒體而實(shí)施，并具有電腦可讀的編碼實(shí)施于其上。本發(fā)明實(shí)施例的方法和/或系統(tǒng)的實(shí)施可以以手動(dòng)、自動(dòng)或兩者結(jié)合的方式執(zhí)行或完成所選擇的工作。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法和/或系統(tǒng)的實(shí)施例的實(shí)際儀器和設(shè)備，若干所選擇的任務(wù)可以通過(guò)硬件、軟件或固件或者其組合使用一操作系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。例如，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例中用于執(zhí)行所選擇的任務(wù)的硬件可以被實(shí)現(xiàn)為芯片(chips)或電路(circuit)。至于軟件，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例中所選擇的任務(wù)可以實(shí)施為多個(gè)軟件指令，通過(guò)使用任何適當(dāng)操作系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)執(zhí)行。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，通過(guò)一數(shù)據(jù)處理器執(zhí)行根據(jù)本文中所描述的示例性方法和/或系統(tǒng)的一或多個(gè)任務(wù)，諸如一用于執(zhí)行多個(gè)指令的計(jì)算平臺(tái)?？蛇x地，數(shù)據(jù)處理器包括用于存儲(chǔ)指令和/或數(shù)據(jù)的易失性記憶體(volatilememoery)和/或非易失性存儲(chǔ)器(non-volatilestorage)，例如磁性硬盤(pán)和/或可移動(dòng)媒體，用于存儲(chǔ)指令和/或數(shù)據(jù)?？蛇x擇地，也提供網(wǎng)絡(luò)連接。也提供一顯示器和/或使用者輸入裝置，諸如鍵盤(pán)或滑鼠可以使用一或多個(gè)計(jì)算機(jī)可讀媒體(medium)的任何組合。計(jì)算機(jī)可讀介媒體可以是計(jì)算機(jī)可讀信號(hào)媒體或計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)媒體。一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)媒體例如可以是(但不限于)電子、磁、光、電磁、紅外光或半導(dǎo)體系統(tǒng)、裝置或設(shè)備，或上述者的任何適當(dāng)?shù)慕M合。計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)媒體的更具體的例子(非限制性列表)將包括以下例子：一具有一或多條導(dǎo)線(xiàn)的電性連接、一攜式計(jì)算機(jī)磁盤(pán)、一硬盤(pán)、一隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(randomaccessmemory,RAM)，一只讀存儲(chǔ)器(read-onlymemory,ROM)、一可清除可編程只讀存儲(chǔ)器(erasableprogrammableread-only,EPROM或閃存flashmemory)、一光纖(opticalfiber)、一便攜式光盤(pán)只讀存儲(chǔ)器(portablecompactdiscread-onlymemory,CD-ROM)，一光學(xué)存儲(chǔ)設(shè)備(opticalstoragedevice)，一磁性存儲(chǔ)設(shè)備，或者任何前述例子的合適組合。在本文上下文中，計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)媒體可以是任何有形媒體，能夠包含或存儲(chǔ)一程序，以用于與指令執(zhí)行系統(tǒng)、裝置或設(shè)備結(jié)合。計(jì)算機(jī)可讀信號(hào)媒體可以包括一增殖數(shù)據(jù)信號(hào)，具有計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的實(shí)現(xiàn)于其中，例如，在基帶(baseband)中或作為載波(carrierwave)的一部分。這種增殖的信號(hào)可采用任何各式各樣的形式，包括(但不限于)電磁、光學(xué)、或其任何合適的組合。計(jì)算機(jī)可讀信號(hào)媒體可以是任何計(jì)算機(jī)可讀媒體，而非一計(jì)算機(jī)可讀的儲(chǔ)存媒體，并且可以進(jìn)行通信、增殖、傳輸一程序，以用于與指令執(zhí)行系統(tǒng)、裝置或設(shè)備結(jié)合。實(shí)施在一計(jì)算機(jī)可讀媒體上的程序編碼可以使用任何適當(dāng)?shù)拿襟w進(jìn)行傳輸，包括但不限于無(wú)線(xiàn)、有線(xiàn)、光纖、射頻等，或上述任何適當(dāng)?shù)慕M合。用于執(zhí)行本發(fā)明的各方面操作的電腦程序碼，可以以一或多種程序語(yǔ)言的組合被寫(xiě)入，包括一面向?qū)ο蟮某绦蛘Z(yǔ)言(objectorientedprogramminglanguage)，例如Java、Smalltalk、C++或類(lèi)似語(yǔ)言及傳統(tǒng)的過(guò)程程序語(yǔ)言，例如在“C”程序語(yǔ)言或類(lèi)似的程序語(yǔ)言。所述程序碼可以在使用者的計(jì)算機(jī)上完全執(zhí)行、部分在使用者的計(jì)算機(jī)上執(zhí)行、作為獨(dú)立的軟件包、部分在使用者的計(jì)算機(jī)上且部分在遠(yuǎn)端計(jì)算機(jī)上執(zhí)行、或完全在遠(yuǎn)端計(jì)算機(jī)或服務(wù)器上執(zhí)行。在后一種情況下，遠(yuǎn)端計(jì)算機(jī)可以通過(guò)任何類(lèi)型的網(wǎng)絡(luò)連接到使用者的計(jì)算機(jī)，包括局域網(wǎng)路(LAN)或廣域網(wǎng)路(WAN)，或者連接到外部計(jì)算機(jī)(例如，使用互連網(wǎng)服務(wù)提供器通過(guò)互連網(wǎng)Internet)。本發(fā)明的各方面描述將參考下文根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的方法、裝置(系統(tǒng))和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的流程圖和/或方塊圖。應(yīng)當(dāng)理解，流程圖和/或方塊圖中的各方框以及流程圖和/或方塊圖中的各方框組合，可以由計(jì)算機(jī)程序指令來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些計(jì)算機(jī)程序指令可被提供給通用計(jì)算機(jī)、專(zhuān)用計(jì)算機(jī)、或者其他可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備的處理器，以產(chǎn)生一機(jī)器，使得所述指令(其經(jīng)由計(jì)算機(jī)或其它可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備的處理器執(zhí)行)可實(shí)現(xiàn)在流程圖和/或方塊圖中一或多個(gè)方塊所述的功能/動(dòng)作。這些計(jì)算機(jī)程序指令還可以存儲(chǔ)一可以引導(dǎo)計(jì)算機(jī)、其它可編程數(shù)據(jù)處理裝置或其他裝置以特定方式起作用的一計(jì)算機(jī)可讀媒體中，使得存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀媒體產(chǎn)生包括多個(gè)指另的一制品，其實(shí)現(xiàn)在流程圖和/或方塊圖中一或多個(gè)方塊所述的功能/動(dòng)作。所述計(jì)算機(jī)程序指令還可以被加載到計(jì)算機(jī)、其它可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備或其他裝置上，使得一系列操作步驟可在計(jì)算機(jī)、其它可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備或其他裝置上執(zhí)行，而產(chǎn)生一計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的過(guò)程，以致所述在計(jì)算機(jī)、其它可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備或其他裝置上執(zhí)行的多個(gè)指令提供多個(gè)過(guò)程，用以實(shí)現(xiàn)在流程圖和/或方塊圖中一或多個(gè)方塊所述的功能/動(dòng)作。附圖說(shuō)明本發(fā)明的一些實(shí)施例在本文中僅以示例性的方式描述，并參考附圖?，F(xiàn)在具體詳細(xì)地參照附圖，重要的是其所顯示的細(xì)節(jié)是通過(guò)示例的方式，用于說(shuō)明及討論本發(fā)明的實(shí)施例。在這點(diǎn)上，描述并結(jié)合附圖使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明了本發(fā)明的實(shí)施例如何被實(shí)施。圖1A根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示周期的發(fā)展、調(diào)整和適應(yīng)性的應(yīng)用與病患特異性治療方案；圖1B根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示周期的發(fā)展中的子循環(huán)、調(diào)整和適應(yīng)性的應(yīng)用與病患特異性治療方案；圖2根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例在初始決定治療組合物的步驟中示意性地將數(shù)學(xué)條件與對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室操作連接；圖3根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示一治療組合物的不同分支在不同的疾病細(xì)胞系、支持細(xì)胞類(lèi)型，和/或其它病患細(xì)胞的作用；圖4A-4B根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示在初始決定治療組合物的步驟中示意性地將模型條件估計(jì)與可獲得的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)連接；圖5是根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例數(shù)據(jù)輸入(包括治療有效性和/負(fù)面作用量測(cè)、疾病狀態(tài)、病患表現(xiàn)狀態(tài))與治療決定/調(diào)整步驟相互作用的一示意性流程圖；圖6根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示在重復(fù)控制治療的一示例性時(shí)間-過(guò)程中，治療、疾病和病患的事件和狀態(tài)；圖7根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示在重復(fù)控制治療的一示例性時(shí)間-過(guò)程中，為了回應(yīng)克隆細(xì)胞型的族群普遍程度，調(diào)整和增加多個(gè)治療成分；圖8根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示在重復(fù)控制治療的一示例性時(shí)間-過(guò)程中，為了利用克隆細(xì)胞型相互抑制，調(diào)整和增加多個(gè)治療成分；以及圖9根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示適應(yīng)地控制決定步驟以及治療成分給藥的一示意性流程圖示例，其包括選擇用于特異性結(jié)合癌細(xì)胞系的抗體。具體實(shí)施方式本發(fā)明在其一些實(shí)施方案中涉及癌癥治療領(lǐng)域，并且更具體地涉及病患特異性癌癥免疫治療。概論：癌癥的免疫治療(immunotherapy)明顯地仍有未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，其特別適合于一個(gè)別病患的腫瘤特征狀態(tài)，并在足夠的時(shí)間中證明其有效性。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，此需求通過(guò)一動(dòng)態(tài)治療而提供，在部分或所有完整治療過(guò)程中允許準(zhǔn)確和有效的治療重新調(diào)整，例如在包括多個(gè)腫瘤克隆的異質(zhì)腫瘤(heterougeneous)治療中。本發(fā)明的一些實(shí)施例中的一廣泛方面涉及根據(jù)控制邏輯(例如，反饋回路)合并疾病治療計(jì)劃和遞送的多個(gè)方面(包括一或多個(gè)發(fā)展、組合物和/或劑量)，從而動(dòng)態(tài)調(diào)整所述治療。在一些實(shí)施例中，根據(jù)基于病患和/或疾病特定的作用、特異性和/或治療進(jìn)展而調(diào)整，。在一些實(shí)施例中，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的作用是通過(guò)外部手段增強(qiáng)和/或取代反應(yīng)特性，例如免疫系統(tǒng)的反應(yīng)特性，以達(dá)到治療效果。在一些實(shí)施方案中，控制和/或修飾免疫系統(tǒng)的元素(例如且不限于病患的B細(xì)胞和/或IgM抗體)，以作為所述增強(qiáng)和/或替換作用的一部分。在一些實(shí)施例中，通過(guò)增加包括有控制邏輯的方法和/或裝置，其允許免疫系統(tǒng)現(xiàn)有特異性的選擇性增強(qiáng)(selectiveaugmentation)，而延長(zhǎng)相同病患免疫系統(tǒng)的治療。舉例而言，增強(qiáng)包括，增加一可用的特異性抗體的濃度(劑量)，且/或增加與特異性相關(guān)的治療功效，例如通過(guò)特異性抗體耦接至一額外的治療劑。任選地，選擇性增強(qiáng)可“強(qiáng)化”免疫活動(dòng)，其中雖然在先天免疫系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)，但卻(例如)被其自身正常調(diào)節(jié)所抑制，及/或由于疾病(特別是癌癥)本身的免疫回避特性。本發(fā)明的一些實(shí)施例的特定特征中，所述外部手段包括一控制器，其可計(jì)算所期望的免疫增強(qiáng)。潛在地，這種方法非常適合于癌癥治療，特別是多克隆(clone，或稱(chēng)細(xì)胞株)癌癥。在一些實(shí)施方案中，多克隆癌癥的各克隆系包括明顯的治療目標(biāo)。可選擇地，治療調(diào)整包含為了集中治療、為了相對(duì)于一可用治療選項(xiàng)的目標(biāo)特異性于一特定水平的治療、和/或?yàn)榱讼鄬?duì)于其他目標(biāo)治療于一特定水平的治療，選擇一或多種治療。潛在地，免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)可將治療蓄意控制，以供應(yīng)(抗體、任何其他治療以及特別是具有一可決定的成本/利益取舍的治療)至合適的情況，特別是威脅生命的緊急惡性疾病。這樣的控制可能賦予的優(yōu)勢(shì)，例如加速治療產(chǎn)的能力，處理治療過(guò)程中更快速對(duì)變化反應(yīng)的能力，及/或風(fēng)險(xiǎn)/利益取舍的明智選擇的能力。在一些實(shí)施例中，藥物的特異性(例如免疫特異性)是在病患體外對(duì)來(lái)自病患的目標(biāo)做測(cè)試，包括疾病的細(xì)胞(癌細(xì)胞和/或癌支撐細(xì)胞)，目標(biāo)被鎖定于其上，并且/或者通常減少和/或避免體細(xì)胞被作為目標(biāo)。體外(ex-vivo)篩選分潛在的加速治療，通過(guò)并行病患治療方案的多個(gè)探索部分。選擇的病患/疾病情況在培養(yǎng)基復(fù)制，以預(yù)先制定多種場(chǎng)景，一實(shí)際遞送的治療是為了復(fù)制、合并和/或建立于其上。所述被復(fù)制的情況對(duì)于所述病患/疾病系統(tǒng)的特異性，且特別是對(duì)于所述系統(tǒng)的當(dāng)前狀態(tài)可能是十分重要的。在一些實(shí)施例中，這使得將抗原表位(epitopes)設(shè)為目標(biāo)(targeting)可適應(yīng)在不斷演化的癌細(xì)胞族群中的改變及/或在細(xì)胞本身的演化。不穩(wěn)定抗原表位(epitopes)的問(wèn)題可能通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)整治療和/或治療概要(profile)而被滿(mǎn)足。潛在的，一體外(exvivo)趨近治療的篩選可同時(shí)找出廣泛的免疫特異性或其他治療的特征。可選擇地，這包括篩選找出多個(gè)特異性間的相互作用的特征，而實(shí)際上建立新的特異性(例如通過(guò)將獨(dú)立的免疫特異性匯集)。潛在地，這可控制的引入多個(gè)治療成分之間的非線(xiàn)性相互作用，所述多個(gè)治療成分瞄準(zhǔn)特定疾病目標(biāo)，所述相互作用特別被選擇增強(qiáng)在治療目標(biāo)的作用。一方面動(dòng)態(tài)地決定治療特異性，另一方面選擇特異性的非線(xiàn)性組合的選項(xiàng)，有可能減少用于癌癥本身以提供一或兩個(gè)「好的目標(biāo)」的需求(和/或用于這些待發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)的需求)例如穩(wěn)定的、非常高度特異性和/或目標(biāo)普及度的要求。在本發(fā)明中的一些實(shí)施例中，一足夠量的目標(biāo)，其特異性結(jié)合活性可被辨識(shí)，(即使在治療的選擇性壓力之下所述目標(biāo)隨著時(shí)間改變)通過(guò)治療特異性的一動(dòng)態(tài)適應(yīng)性圖譜的控制應(yīng)用，而潛在地可有效的治療。在目標(biāo)通過(guò)動(dòng)態(tài)地適應(yīng)頻譜的控制應(yīng)用隨時(shí)間變化和/或在治療潛在地允許有效治療的選擇壓力目標(biāo)的足夠數(shù)量的一些實(shí)施例治療特異性。對(duì)于免疫系統(tǒng)的能量需求功能參與一外部系統(tǒng)的至少一部份是一潛在的優(yōu)點(diǎn)，特別是在一虛弱病患的情況下。在一些實(shí)施例中，病患的自然免疫系統(tǒng)本身會(huì)被治療元素的組合直接傷害(例如化學(xué)療法和放射療法)；人工地彌補(bǔ)這些損壞的能力，且/或改變治療副作用和利益之間可接受的平衡是一潛在優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的一些實(shí)施例的一廣泛方面涉及一種用于計(jì)算一種多種成分治療的組合物的方法和系統(tǒng)。在一些實(shí)施方案中，(治療化合物的目標(biāo)和/或非目標(biāo))的特異性、(細(xì)胞類(lèi)型和/或病患的整個(gè)有機(jī)體)的敏感性和/或它們之間的相互作用的體外測(cè)定包括一組數(shù)據(jù)，計(jì)算出的選擇是從所述組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以提供潛在可能有效的治療。在一些實(shí)施例中，計(jì)算是根據(jù)所述疾病/病患系統(tǒng)的一模型所進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，建立模型(modeling)包括將權(quán)重(weights)、函數(shù)(function)和/或動(dòng)態(tài)指派至模型條件，其明確對(duì)應(yīng)于實(shí)際疾病/病患系統(tǒng)的元素。例如癌癥動(dòng)態(tài)(例如其生長(zhǎng)傾向)、病患動(dòng)態(tài)(例如對(duì)抗癌癥生長(zhǎng)的能力)，癌癥狀態(tài)(例如其細(xì)胞類(lèi)型分布)，及/或治療成分的作用(例如其特異于何種細(xì)胞類(lèi)型，在何濃度、以何遞送動(dòng)態(tài))各自分配至模型的具體條件。在一些實(shí)施方案中，模型包括不基于這樣的條件圖譜(termmappings)所決定的關(guān)聯(lián)。例如，使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)。可選擇地，使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)以找出這些被遞送/分析的治療與達(dá)成的結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性，而沒(méi)有明顯的描述所述治療操作發(fā)生在其中的系統(tǒng)的多個(gè)部件。在一些實(shí)施方案中，治療過(guò)程的引導(dǎo)程序(bootstrapping)發(fā)生?？蛇x擇地，一些模型參數(shù)被治療前所收集的數(shù)據(jù)而被初始地決定。例如，一癌癥活體組織檢查(biopsy)的分析潛在地可建構(gòu)一癌癥描述矢量(cancer-describingvector)，所述矢量包括多個(gè)矢量組成因子(vectorcomponents)相應(yīng)于在所述癌癥中發(fā)現(xiàn)的多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型的多個(gè)方面。各腫瘤細(xì)胞類(lèi)型的靈敏度(可選擇地，與癌癥相關(guān)的或不相關(guān)的體細(xì)胞類(lèi)型的靈敏度)在體外(exvivo)被確定，在一些實(shí)施例中，是在多個(gè)治療成分的分離和篩選過(guò)程中(特別是多個(gè)免疫化合物被發(fā)現(xiàn)選擇性地結(jié)合腫瘤目標(biāo)及/或其對(duì)免疫系統(tǒng)具有其他效果)。其他數(shù)據(jù)是在一或多個(gè)回合的治療中被發(fā)展。例如雖然多個(gè)分析可決定多個(gè)免疫化合物優(yōu)選的相對(duì)濃度，但是遞送的治療劑量與(在腫瘤和/或在非目標(biāo)組織)獲得的有效劑量之間的關(guān)系可能還未決定(且/或通過(guò)無(wú)數(shù)的未知因素而被修改)?？蛇x擇地，一模型初始估算這一因素，例如是根據(jù)類(lèi)似化合物治療的有效劑量的一般知識(shí)。因?yàn)閷?duì)于過(guò)量給藥(以負(fù)面作用的形式)和不足給藥(以耗費(fèi)時(shí)間、失去的機(jī)會(huì)和/或缺乏可測(cè)量的反應(yīng)的形式)具有潛在的成本，早期計(jì)算是可選擇地導(dǎo)向快速但安全地“定位”出實(shí)際治療反應(yīng)，相對(duì)于已知數(shù)據(jù)。例如，提供一或多個(gè)初始治療，通過(guò)使用具有和/或不具有較低水平的毒性耦接的免疫化合物，并具有較低的整體劑量，且/或優(yōu)先以標(biāo)記物標(biāo)記免疫化合物(例如金屬和/或放射性標(biāo)記)使其可在診斷成像中被辨識(shí)。可選擇地，在一定范圍的濃度中被決定的體外(invitro)結(jié)合數(shù)據(jù)之后可以匹配到體內(nèi)(invivo)的調(diào)查結(jié)果，以快速地決定的調(diào)整因子(scalingfactors)。另一類(lèi)型可選擇地在治療過(guò)程中被改良的信息是關(guān)于待治療疾病的系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)。體外測(cè)定的特異性和/或體外測(cè)定的毒性，潛在地通過(guò)多種因素(包括實(shí)際在癌癥中的細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)(例如其生命力)和/或病患內(nèi)有機(jī)體的狀態(tài))而找出關(guān)于降低癌癥的效果。在一些實(shí)施例中，一遞送的治療可選擇地視為通過(guò)癌癥和病患動(dòng)態(tài)的一矩陣施加到癌癥矢量的一矢量，所述矢量的權(quán)重是從體外數(shù)據(jù)以及初始估計(jì)的動(dòng)態(tài)所決定。此結(jié)果的一輸出可選擇地做為一種新癌癥狀態(tài)，根據(jù)新的測(cè)量結(jié)果(通過(guò)活檢biopsy、成像，或以其他方式?jīng)Q定)。預(yù)期(或估計(jì))的結(jié)果和所達(dá)到的結(jié)果之間的誤差本身是一矢量。在一些實(shí)施例，誤差矢量的意義本身受到進(jìn)一步的計(jì)算處理?？蛇x擇地，所述矢量的被選定的組成因子的出現(xiàn)與提高增長(zhǎng)(其它組成因子已經(jīng)如預(yù)期被普遍反應(yīng))，表示一種新癌細(xì)胞亞型的產(chǎn)生。在一些實(shí)施例中，分離和篩選勞動(dòng)朝向選擇這種亞型的治療的辨識(shí)，以作為此治療的初始階段而進(jìn)行?？蛇x擇地，對(duì)于大量偏離數(shù)個(gè)組成因子中預(yù)期變化的解釋可以從關(guān)于所述病患的狀態(tài)的其他數(shù)劇來(lái)尋找。例如，在病患表現(xiàn)狀態(tài)中一明顯惡化可能解釋了如預(yù)期降低癌癥的失敗?？商娲兀铀偕L(zhǎng)的癌癥情況的變化，然而可能掩蓋了一亞型變化的產(chǎn)生。另外或替代地，特別是在一系列治療周期的開(kāi)始，對(duì)于變化的解釋可能是初始時(shí)高估或低估計(jì)劑量的作用、病患動(dòng)態(tài)和/或癌癥動(dòng)態(tài)?？蛇x擇地，一或多個(gè)這些條件被相應(yīng)地校正以增加在未來(lái)更多周期的治療中治療效果預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。在多個(gè)治療周期過(guò)程中，越來(lái)越準(zhǔn)確的治療效果預(yù)測(cè)提供了臨床情況的顯著變化的早期檢測(cè)的一潛在優(yōu)勢(shì)。對(duì)于治療效果預(yù)測(cè)則有更多的信心，更有意義的是治療中任何意外的結(jié)果，因?yàn)檫@意外更有可能是癌癥/病患系統(tǒng)的實(shí)際變化的基礎(chǔ)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，偏離計(jì)算結(jié)果而被檢測(cè)到的特定相關(guān)的變化例如包括，癌性細(xì)胞亞型水平的上升和/或意外高水平的負(fù)面作用。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，這樣的改變甚至可相對(duì)一背景發(fā)生，使得所述絕對(duì)效果是中性的，甚至可提高。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，一整體似乎是在良好控制下的臨床情況，在檢驗(yàn)期望和現(xiàn)實(shí)之間的差異時(shí)，能被理解在未來(lái)的惡化風(fēng)險(xiǎn)?？蛇x擇地，治療選項(xiàng)可根據(jù)預(yù)測(cè)被校正而調(diào)整，而沒(méi)有必要等到一絕對(duì)負(fù)面的趨勢(shì)出現(xiàn)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，潛在地根據(jù)對(duì)一病患的治療效果中一降低的精確度測(cè)量(如至少20％或40％的不精確，至少對(duì)部分治療周期)，可決定(潛在地估計(jì)或預(yù)測(cè))一降低的質(zhì)量。本發(fā)明的一些實(shí)施例的特定特征是所述模型的適應(yīng)性補(bǔ)償了在一治療初始時(shí)所缺乏的精確性。所述癌癥模型不需精確，例如相對(duì)一細(xì)胞類(lèi)型治療的正確反應(yīng)(例如時(shí)間、程度)至少10％、20％、40％或中間或更大百分比的犯錯(cuò)率。而重復(fù)的使用使得治療整體趨于收斂(converge)。，當(dāng)其可能是不準(zhǔn)確且/或是在決定多個(gè)不同細(xì)胞的一匯集的易感性(Susceptibilities)為單一易感性時(shí)，或者，能更快的決定易感性。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，計(jì)算包括測(cè)定治療的非線(xiàn)性效果。在一些實(shí)施例中，計(jì)算是“濕(wet)”的計(jì)算，在篩選過(guò)程中進(jìn)行。為一特定癌性細(xì)胞克隆品系找出并選擇一產(chǎn)生抗體的克隆(例如雜交瘤克隆)，并可選擇地并入一單一治療選項(xiàng)。由于匯集(pooling)是目標(biāo)選擇性所驅(qū)使，這潛在的優(yōu)點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)，N個(gè)合并類(lèi)型的治療克隆對(duì)于他們共同的目標(biāo)可以具有一超線(xiàn)性效果(super-lineareffect)。例如，多個(gè)不同藥物選擇性結(jié)合以驅(qū)動(dòng)一細(xì)胞型低于一可行的閾值，其中任何一者單獨(dú)具有一亞閾值效果。非目標(biāo)(non-targets)至少部分獨(dú)立于與匯集的選擇性結(jié)合的(多個(gè))抗原表位(epitopes)，并潛在經(jīng)歷降低的非線(xiàn)性效果(non-lineareffect)，而達(dá)成一更有效的選擇性結(jié)果。只要所述治療計(jì)算將此匯集治療當(dāng)作為單一治療，非線(xiàn)性效果在劑量的計(jì)算上是隱性的。然而在一些實(shí)施例中，為了目標(biāo)和/或非目標(biāo)的非線(xiàn)性效果而結(jié)合的至少兩個(gè)治療分別被維持和計(jì)算劑量。例如非線(xiàn)性效果是潛在的在初始無(wú)法被觀測(cè)的，并在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。例如在治療過(guò)程中此效果的發(fā)現(xiàn)可能包括，觀察到一共同的目標(biāo)細(xì)胞亞型被降低超過(guò)預(yù)期。可選擇地，這樣的觀測(cè)引發(fā)體外(invitro)篩選的新順序，以確定相互作用是否存并可被利用。在使用非線(xiàn)性效果的另一示例中，在一些實(shí)施例中，多種治療包括有某程度非重迭選擇性的競(jìng)爭(zhēng)特異性，所述治療具有不同的毒性水平，例如通過(guò)在一者使用耦接劑(conjugatingagent)，而在另一者不使用?？蛇x擇地，在競(jìng)爭(zhēng)中提供兩種治療方法，以使得低毒性治療在非目標(biāo)位置能有效地與高毒性治療競(jìng)爭(zhēng)，降低來(lái)自這些位置的負(fù)面作用的凈產(chǎn)生。可選擇地，在目標(biāo)景象競(jìng)爭(zhēng)有利于高毒性的治療。潛在地，通過(guò)增加目標(biāo)和非目標(biāo)位置之間的有效特異性差異，使得增加高毒性特異性的濃度結(jié)合在治療位置。本發(fā)明的一些實(shí)施例的一方面涉及一種用于建立并且重復(fù)更新治療的系統(tǒng)和方法，所述治療根據(jù)多個(gè)治療成分的多個(gè)特異性以及所述疾病本身所呈現(xiàn)的動(dòng)態(tài)改變的治療目標(biāo)而決定。在一些實(shí)施例中，根據(jù)治療概要提供多種處理，所述概要包括在多個(gè)可能的治療目標(biāo)的各者和/或負(fù)面作用的接收者治療成分效果的決定(多種治療成分的各者)。在一些實(shí)施例中，根據(jù)病情的變化的情況以及其呈現(xiàn)的目標(biāo)的特定易感性，所述概要被重復(fù)改變和/或重生。在本發(fā)明的一些實(shí)施例的一些概述特點(diǎn)中，是參照癌癥、癌癥治療、腫瘤等，本發(fā)明的一些實(shí)施例對(duì)疾病的一些示例為潛在有利的，并且疾病例子的更概括概念和原理嵌入在本發(fā)明中。然而應(yīng)該理解的是，在一些實(shí)施例中，所述治療可以應(yīng)用于一免疫反應(yīng)對(duì)其反應(yīng)的疾病，如流行性感冒和/或HIV感染或自身免疫疾病和/或負(fù)面作用于免疫系統(tǒng)的疾病。特別是本發(fā)明的實(shí)施例相對(duì)于抗原表位(epitopes)/特異性目標(biāo)是(隨時(shí)間一病患內(nèi)和/或一族群內(nèi))多變化的疾病是潛在有益的。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，通過(guò)使用已經(jīng)直接暴露在所述疾病變體或起作用的變體的多種特異性的一來(lái)源，所述方法潛在地提供了特定價(jià)值。在一些實(shí)施例中，根據(jù)提供獨(dú)立治療成分性質(zhì)的測(cè)量的樣品和/或測(cè)試，初始地產(chǎn)生治療選擇概要。例如病患樣品(包括健康的和/或癌性細(xì)胞)暴露于候選治療成分，并測(cè)量所述暴露的效果。在一些實(shí)施例中，所述概要并入處理特性及其他已知的和/或決定的特性；例如根據(jù)作用在先前治療過(guò)病患的族群的已知效果。多種治療成分包括，例如來(lái)自于所述病患的抗體和/或來(lái)自于另一抗體庫(kù)，及具有或不有耦接治療(conjugation)。在一些實(shí)施例中，非免疫化合物的治療也包括在治療選擇概要中。在一些實(shí)施例中，非免疫化合物的治療例如包括放射療法、抗生素、激素(hormone)和/或激素促進(jìn)劑(hormoneagonists)或拮抗劑(antagonists)、化療劑、抗病毒藥物和/或包含另一種治療類(lèi)型的療法。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，一概要的產(chǎn)生包括治療成分本身的產(chǎn)生。在一些實(shí)施例中，來(lái)自于病患的抗體；例如來(lái)自病患的B細(xì)胞。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，T細(xì)胞被用作為抗體來(lái)源和/或抗體特異性。例如抗體根據(jù)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞族群從雜交瘤獲得。在一些實(shí)施例中，產(chǎn)生的抗體對(duì)疾病標(biāo)定(targeting)效果做評(píng)估，并增殖至治療功效/負(fù)面作用的評(píng)估階段。在一些實(shí)施例中，評(píng)估由所述疾病的初始狀態(tài)所引導(dǎo)。例如，特異于最突出的癌性細(xì)胞類(lèi)型/克隆的雜交瘤及/或抗體優(yōu)先增殖至一進(jìn)一步評(píng)估階段。在一些實(shí)施例中，開(kāi)發(fā)抗體治療成分，其特異于非癌性的細(xì)胞類(lèi)型，但對(duì)癌癥生長(zhǎng)是被需要的(支持細(xì)胞)。在一些實(shí)施例中，根據(jù)所述治療概要提供給一病患的治療效果，第一版本的治療概要被更新，而提供提供重復(fù)治療。在一治療周期之后獲得/進(jìn)行病患的樣品和/或測(cè)試。當(dāng)最后一版本的概要形成，所述測(cè)試結(jié)果/采樣結(jié)果與預(yù)期的結(jié)果進(jìn)行比較。以形成有輪廓的最后版本時(shí)預(yù)期的結(jié)果。在一些實(shí)施例中，特別是在初始應(yīng)用中，預(yù)期的結(jié)果廣泛地計(jì)算：例如，根據(jù)在體外分析的結(jié)果。相對(duì)廣泛的計(jì)算的預(yù)期例如包含，預(yù)期一特定克隆族群應(yīng)該被一治療成分縮小，并且期待具有最小的負(fù)面副作用，雖然尚未在體內(nèi)(invivo)中測(cè)試。一治療的設(shè)計(jì)包括這樣的一成分，并潛在地包括其于一可測(cè)量有效但保守的水平，這樣的期望是根據(jù)在體外試驗(yàn)中觀察到的結(jié)合和/或其它特性而計(jì)算。在隨后一循環(huán)的治療給藥之前，在一些實(shí)施例中，所述治療概要被更新，而包括關(guān)于之前治療給藥結(jié)果中實(shí)際上發(fā)生的事件的資訊，例如，負(fù)面作用，腫瘤克隆細(xì)胞族群的變化，和/或治療(抗體)在病患中的分布，是在和/或遠(yuǎn)離腫瘤位置。在一些實(shí)施例中，根據(jù)此訊息，更新治療劑量本身。一相對(duì)簡(jiǎn)單的情況，例如包括提高一成分劑量，所述成分發(fā)現(xiàn)是部分有效的，而沒(méi)有觀察到負(fù)面作用的風(fēng)險(xiǎn)?？蛇x擇地，其中一治療效果和觀察到的負(fù)面作用的風(fēng)險(xiǎn)都被發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化一劑量水平以達(dá)成治療效果和副作用之間的平衡。可選擇地，例如根據(jù)病患表現(xiàn)狀態(tài)，決定平衡和/或一可以接受的平衡的一邊界條件。在一些實(shí)施例中，通過(guò)重復(fù)(iterative)方法發(fā)現(xiàn)一劑量(可選擇地，可平衡負(fù)面功效和治療效果的一劑量)。在一些實(shí)施例中，體內(nèi)(invivo)抗體分布數(shù)據(jù)可以使用(例如通過(guò)成像)?？蛇x擇地，在目標(biāo)/非目標(biāo)組織中所見(jiàn)的抗體相對(duì)濃度被用來(lái)定位在體外(invitro)觀察到的一范圍內(nèi)的功效于體內(nèi)(invivo)的效果。依序選擇地使用所述定位，以確定有多少增加劑量可能是可穿透的和/或越來(lái)越有效的。例如如果可獲得目標(biāo)的(例如腫瘤細(xì)胞)和非目標(biāo)的(例如部分結(jié)合的體細(xì)胞)的體外結(jié)合曲線(xiàn)，在體內(nèi)(invivo)可見(jiàn)的分布比率可選擇地與結(jié)合曲線(xiàn)上發(fā)現(xiàn)具有相似比率的一點(diǎn)相比。可選擇地設(shè)定劑量給藥的上限，使得在非目標(biāo)組織中超過(guò)預(yù)估結(jié)合最大值的一些預(yù)定分?jǐn)?shù)(fraction)不會(huì)發(fā)生，例如不超過(guò)5％、10％、15％、或其他更大的、更小的，或中間值。另外地或可替代地，為一目標(biāo)組織設(shè)定一閾值，例如減少過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)并/或控制目標(biāo)細(xì)胞被移除的速率?？蛇x擇地，閾值相對(duì)于結(jié)合最大值，例如為80％、85％、90％，或其他更多或更少的閾值。在一些實(shí)施例中，劑量的調(diào)整是根據(jù)另一規(guī)則。例如應(yīng)用一因子規(guī)則(factorrule)，使得劑量在各治療周期之間在以25％、50％、75％、100％的因子增加，或另一種更大、更小、或中間因子增加，只要沒(méi)有禁忌癥狀(contraindication)被觀察到?？蛇x擇地，當(dāng)不再觀察到結(jié)合效應(yīng)(bindingefficacy)增加到目標(biāo)(和/或減少其)；或是當(dāng)一基于劑量的效應(yīng)低于一先前治療一特定相對(duì)水平，例如相對(duì)于之前效應(yīng)低于20％、15％、10％、5％或另一種更大、更小、或中間因子，則停止增加治療。額外地或可替代地，只要在腫瘤組織的抗體分布的增加超過(guò)在非腫瘤組織，則持續(xù)增加劑量。額外地或替代地，當(dāng)一治療抗體的分布于非腫瘤組織發(fā)現(xiàn)高于最小靈敏度、初始偵測(cè)、非選擇性分布或一些因子所選擇的其她水平，停止增加劑量?？蛇x擇地，所述的因子例如是2倍、4倍、8倍或另一種更大、更小、或中間的因子。在一些實(shí)施例中，當(dāng)觀察到病患的負(fù)面作用、或預(yù)負(fù)面作用(雖然可能本身非負(fù)面的，但是這些變化表示在一負(fù)面作用的方向上的變化)停止增加劑量。特別是如果這樣的作用被定位在至少一部份的組織區(qū)域，而所述給藥治療已知是選擇用于所述組織區(qū)域，則停止增加劑量。在一些實(shí)施例中，對(duì)于所述病患的治療效應(yīng)與潛在的負(fù)面作用根據(jù)數(shù)學(xué)建模方法的一或多個(gè)技術(shù)(并可選擇地最佳化)而建模(modeling)。例如，根據(jù)病患模型并限制包括限制負(fù)面作用的標(biāo)準(zhǔn)，治療效應(yīng)被選擇為一量而最大化。另外地或替代地，根據(jù)病患的模型并限制包括一規(guī)定的最低水平效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，病患的負(fù)面作用被選擇為一量而最小化。在一些實(shí)施例中，通過(guò)探測(cè)而學(xué)習(xí)所述系統(tǒng)狀態(tài)(例如癌癥和或病患狀態(tài))。例如，在探測(cè)(probing)到治療“脈沖”之后，治療的一起始高水平迅速降低。在某些情況下，通過(guò)使用超過(guò)一次脈沖的治療而學(xué)習(xí)所述系統(tǒng)狀態(tài)。例如一系列治療和/或介入(intervention)可應(yīng)用于決定所述病患/疾病系統(tǒng)的模型和/或決定一或多個(gè)參數(shù)(根據(jù)針對(duì)它的反應(yīng))。(基于各種假設(shè)，如線(xiàn)性)估計(jì)系統(tǒng)的各種方法在本領(lǐng)域中是已知的，并且其它方法也可以被使用。可選擇地，當(dāng)一系列介入(intervention)的被試用，根據(jù)病患安全與在所述模型中和/或疾病進(jìn)展的時(shí)間線(xiàn)所缺少的識(shí)別和信息量，選擇和/或決定(多個(gè))介入。在一個(gè)示例中，一系列脈沖可用于描述一系統(tǒng)的特征，例如y＝A*x；A＝[y_1|y_2|…y_n]*[x_1|x_2|…x_n]^-1，其中y_i是多個(gè)觀察矢量而x_i是傳輸矢量-探測(cè)治療的“脈沖”(robingtreatment“pulses”)?？蛇x擇地，{x_i}是線(xiàn)性獨(dú)立的，并且所述矩陣是可逆的(雖然這些約束可以使用其他公式/方法放寬)。例如，可能存在的一正交基(orthogonalbasis)；更具體地，{x_i}可以是各種單元脈沖的脈沖(pulsesofvariousunitimpulses)，如x_i＝(0,0,0,...1,...0)(1在第i個(gè)坐標(biāo))。它們也可以選擇為其他線(xiàn)性獨(dú)立組元素，如余弦函數(shù)(cosinefunctions)，或者任何其它合適的組合。在一些情況下，實(shí)際上正交治療(orthogonaltreatments)不能被選擇且/或可以延遲治療過(guò)長(zhǎng)，所以非正交治療(non-orthogonaltreatments)可以選擇用于“探測(cè)(probing)”。在另一種控制制度(controlregime)，調(diào)整治療劑量而對(duì)細(xì)胞系對(duì)另一者產(chǎn)生滴定效果(titrateeffects)。可選擇地，校準(zhǔn)滴定以縮減兩種同步中(synchrony)的細(xì)胞系，即使在技術(shù)上可能減少至少一細(xì)胞系更迅速。潛在地，對(duì)于兩種細(xì)胞系是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的癌癥是更有優(yōu)勢(shì)的，一種或兩者抑制另一者。同步縮減(synchronousreduction)潛在地防止多個(gè)細(xì)胞系的一者從競(jìng)爭(zhēng)效果中釋放。在一些實(shí)施例中，治療和/或負(fù)面功效被線(xiàn)性地建模。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，例如通過(guò)治療類(lèi)型的聯(lián)合分析(co-assays)和/或當(dāng)治療成分發(fā)生變化，使得其獨(dú)立與相互作用的效果可能被統(tǒng)計(jì)分析和/或非線(xiàn)性模型辨識(shí)，可通過(guò)體內(nèi)(invivo)所得的效果分析，以測(cè)量非線(xiàn)性效果。在一些實(shí)施例中，各成分的效果的決定對(duì)一或多個(gè)共同度量(scale)被標(biāo)準(zhǔn)化；例如：細(xì)胞和/或細(xì)胞類(lèi)型的殺傷力，對(duì)一細(xì)胞族群的效果，對(duì)生理的測(cè)量和/或?qū)Σ』急憩F(xiàn)狀態(tài)的效果(舒適性和/或生活質(zhì)量)的影響。在一些實(shí)施例中，根據(jù)一隨意度量，公共的度量表示相對(duì)有效性/負(fù)面性。例如，一治療可獲得的腫瘤縮小率是毫米/周，以及一治療可獲得的培養(yǎng)細(xì)胞死亡速率為L(zhǎng)D50％，其根據(jù)適合各測(cè)量的換算公式被標(biāo)準(zhǔn)化以補(bǔ)償一共同“有校性”度量。在一些實(shí)施例中，此校準(zhǔn)是根據(jù)他們所觀察的精確性調(diào)整，調(diào)整后的校準(zhǔn)施加后續(xù)的再處理，使得適當(dāng)治療劑量更精確地被決定。在一些實(shí)施例，在適應(yīng)性治療循環(huán)的過(guò)程繼續(xù)開(kāi)發(fā)/篩選治療成分(例如新的抗體)。這是對(duì)付癌癥發(fā)展的一潛在優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)治療特異性的高度目標(biāo)組反應(yīng)的急迫癌癥。潛在地治療過(guò)程的定量和半連續(xù)性質(zhì)允許癌細(xì)胞族群變化的早期跡象可被檢測(cè)到，而在癌癥失去控制之前，有足夠長(zhǎng)準(zhǔn)備時(shí)間來(lái)開(kāi)發(fā)和放大有效的對(duì)策。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，用于執(zhí)行本文描述的方法部分的系統(tǒng)包括一計(jì)算機(jī)，例如通過(guò)編程而實(shí)現(xiàn)本文中所描述的多個(gè)模型的處理和/或算法而被構(gòu)造。在一些實(shí)施例中，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的多個(gè)方面的系統(tǒng)包括：用于接收免疫化合物篩選數(shù)據(jù)的一處理模塊，所述免疫化合物篩選數(shù)據(jù)包括用于多種細(xì)胞和/或組織類(lèi)型的選擇性資訊，并將其轉(zhuǎn)換為一數(shù)據(jù)庫(kù)(所述據(jù)庫(kù)存儲(chǔ)為一陣列(array)，關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)，電子表格文件或其他適當(dāng)?shù)母袷?，其將治療成分的選擇性和/或其它結(jié)合信息與待治療病患的細(xì)胞/組織類(lèi)型連接?？蛇x擇地，多個(gè)被分類(lèi)的治療成分為多個(gè)免疫化合物?？蛇x擇地，所述免疫化合物具有多種選擇性，對(duì)應(yīng)由病患自體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體選擇性；例如，B細(xì)胞，或其他抗體產(chǎn)生免疫細(xì)胞。篩選數(shù)據(jù)例如包括，多個(gè)被分離的免疫化合物制備物及/或在培樣細(xì)胞的免疫畫(huà)合物產(chǎn)生培養(yǎng)基(可選擇地從病患采取細(xì)胞)、免疫化合物在組織制備物的結(jié)合分布、免疫化合物分布的體內(nèi)顯像所決定的免疫化合物分布的數(shù)據(jù)描述效果，或另一種形式的數(shù)劇篩選，其描述治療成分結(jié)合和/或毒性特性而做為目標(biāo)類(lèi)型的一函數(shù)。在一些實(shí)施例中，一種系統(tǒng)，其實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的多個(gè)方面包括治療選擇模塊。選擇的模塊被配置為接受一疾病狀態(tài)的初始和/或目前配置，以及所述治療選擇數(shù)據(jù)庫(kù)?？蛇x擇地，治療的一目標(biāo)狀態(tài)和/或目前的治療周期被接受作為“輸入(input)”且/或被索數(shù)模塊的配置具體闡明?？蛇x擇地，趨近目標(biāo)狀態(tài)的可允許的路徑上的一或多個(gè)限制可被所述治療選擇模塊所配置和/或接受。可選擇地，治療選擇模塊接收并/或?qū)崿F(xiàn)非治療模塊的多個(gè)描述或模型，例如病患的動(dòng)態(tài)與/或癌癥動(dòng)態(tài)。在一些實(shí)施例中，所述治療選擇模塊尋求與目前的癌癥狀態(tài)一致的一狀態(tài)、可用的治療及其作用、限制和/或動(dòng)力學(xué)，且可以通過(guò)可用的治療成分的一組合給藥而達(dá)成。在一些實(shí)施例中，一種系統(tǒng)，其實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的多個(gè)方面包括一模型調(diào)整模塊(modeladjustmentmodule)。所述模型調(diào)整模塊包括計(jì)算之前給藥治療計(jì)劃的一預(yù)期(模型)結(jié)果以及后續(xù)觀察/測(cè)量的實(shí)際結(jié)果之間的差異的功能。在一些實(shí)施例中，所述模型調(diào)整模塊接受描述更新的疾病狀態(tài)的輸入(可選擇地，更新的疾病狀態(tài)被格式化為被所述治療選擇模塊所使用的一疾病狀態(tài)結(jié)構(gòu))，并且還接受模型的、測(cè)量的和/或分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，其可用于系統(tǒng)的其它模塊?？蛇x擇地，調(diào)整模型數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，例如調(diào)整估計(jì)動(dòng)態(tài)、校準(zhǔn)因子，或其他信息，從而更緊密地將模型的疾病/病患狀態(tài)與臨床情況的可觀測(cè)的方面結(jié)合。在一些實(shí)施例中，所述模型調(diào)整模塊被配置以辨識(shí)特定形式差異，傳送在病患/疾病系統(tǒng)內(nèi)一急迫變化的信號(hào)并相應(yīng)地產(chǎn)生警報(bào)。例如，之前未治療(或被治療，但發(fā)現(xiàn)所述治療意外的無(wú)效)的特定細(xì)胞類(lèi)型的上升，提高所述癌癥脫離其目前狀態(tài)的可能性，潛在地需要額外的篩選勞動(dòng)并/或調(diào)整治療數(shù)據(jù)庫(kù)，以調(diào)整落入的已經(jīng)可得的可能性范圍之外的所述治療。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，提供外部處理器，其實(shí)現(xiàn)作為疾病狀態(tài)的預(yù)測(cè)器?？蛇x擇地，所述疾病狀態(tài)的預(yù)測(cè)器接收關(guān)于一目前疾病狀態(tài)的數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生疾病狀態(tài)的新的預(yù)測(cè)，其根據(jù)將提供特定的治療組合物的假設(shè)。在一些實(shí)施例中，所述預(yù)測(cè)包含特定治療組合物一描述。在一些實(shí)施例中，一預(yù)測(cè)的疾病狀態(tài)和實(shí)際測(cè)量疾病狀態(tài)之間的差異包括一基礎(chǔ)，用于調(diào)整所述多個(gè)預(yù)測(cè)所根據(jù)的疾病狀態(tài)預(yù)測(cè)器的多個(gè)參數(shù)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例的一方面涉及一種用于輔助支持天然免疫系統(tǒng)的方法和系統(tǒng)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，一病患的免疫系統(tǒng)通過(guò)多種免疫化合物的補(bǔ)給與/或從體外遞送的免疫細(xì)胞而增強(qiáng)。例如利用免疫系統(tǒng)的感測(cè)能力和外部提供免疫化合物產(chǎn)生。在另一式例中，外部提供感測(cè)并且根據(jù)需要產(chǎn)生免疫化合物刺激免疫系統(tǒng)?？蛇x擇地或可替代地，增加免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性(reactiveness)。可選擇地或可替代地，免疫系統(tǒng)的反應(yīng)類(lèi)型通過(guò)使用外部邏輯而增強(qiáng)，例如其可以根據(jù)疾病和/或健康狀態(tài)隨時(shí)間和/或?qū)χ委煼磻?yīng)的變化的預(yù)測(cè)，選擇多個(gè)免疫化合物的一所需水平和/或類(lèi)型。在一些實(shí)施例中，在一或更多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)一病患的所述免疫系統(tǒng)的目前狀態(tài)進(jìn)行采樣，例如通過(guò)抽取淋巴液或血液和/或通過(guò)白血球分離(leukapheresis，或通過(guò)其它方法，例如下文所描述的關(guān)于病患細(xì)胞采樣)，以及針對(duì)對(duì)一或多種疾病抗原分析，例如如下所描述對(duì)多個(gè)雜交瘤、匯集的(pooled)雜交瘤和/或抗體篩選?？蛇x擇地，在樣品中存在的一或多種對(duì)于病患的主要抗體特異性在外部產(chǎn)生(以抗體或另一種免疫化合物的形式)，例如關(guān)于病患細(xì)胞采樣的描述，抗體產(chǎn)生用細(xì)胞的形成和抗體產(chǎn)生，如下文所述。在一些實(shí)施例中，將外部產(chǎn)生的免疫化合物供給病患?？蛇x擇地，對(duì)兩個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)之間測(cè)得的相應(yīng)的抗體特異性的濃度差成比例地選擇所述病患供給劑量?？蛇x擇地，通過(guò)在至少兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間所表達(dá)的一上升速率差異決定所述比例?？蛇x擇地或可替代地，使用所述多個(gè)點(diǎn)的一差異函數(shù)決定所述比例，例如使用比例-積分-微分控制器(proportional-integral-derivativecontroller，PID控制器)。可選擇地，所述比例是通過(guò)細(xì)胞族群變化的另一種標(biāo)記物確定，例如細(xì)胞攝入的一追蹤劑(tracker)和/或在其生命周期的一特定階段的細(xì)胞計(jì)數(shù)(例如通過(guò)關(guān)于表達(dá)所述最近完成的細(xì)胞分裂的多個(gè)因子而決定)。設(shè)定所述決定再補(bǔ)充的量的因子，例如使所述補(bǔ)充的免疫化合物達(dá)到一平均血液濃度，其約為所述在血液(或其他流體和/或身體區(qū)域)中先存在的相應(yīng)抗體特異性的目前平均血液(或其他流體和/或身體區(qū)域)濃度的50％。在一些實(shí)施例中，所述補(bǔ)充濃度比率為約10％-20％、15-30％、25％-50％、40％-60％、50％-80％、75％-100％或在另一范圍之內(nèi)具有相同的、更大、更小和/或中間界限的濃度。在一些實(shí)施例中，所述配置包括用于免疫化合物濃度的前饋控制邏輯(feed-forwardcontrollogic)的一形式。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例，所提供量為一因子，例如3、10、50、100、1000、10,000、100,000或免疫化合物的一量的更多或中間因子(例如不同免疫化合物和/或免疫化合物所指定的多個(gè)不同目標(biāo)的1、2、4、5、10、20或中間或更大數(shù)目)。在某些情況下，所述供應(yīng)補(bǔ)償了身體的增加的反應(yīng)時(shí)間和/或程度的，例如補(bǔ)償被削弱的免疫系統(tǒng)或減少一有效反應(yīng)時(shí)間(多快體內(nèi)具有足夠的免疫化合物)，例如通過(guò)至少10、5、2的因子或中間或更大的因子。在一些實(shí)施例中，本身的(控制的)抗體族群與所述被提供的(輸入的)免疫化合物濃度化學(xué)上有所差異。例如，所述輸入的免疫化合物與一標(biāo)記(tag)耦接(conjugate)，或以其他方式包含增強(qiáng)本身特異性的一修飾形式?？蛇x擇地，這種差異性被用于檢測(cè)本身產(chǎn)生的信號(hào)狀態(tài)對(duì)照所述被引入的免疫化合物的背景。例如，所述被引入的免疫化合物在一結(jié)合處潛在地被阻擋，在一分析中一免疫標(biāo)示化合物結(jié)合所述結(jié)合處用于決定免疫特異性的目前水平。潛在地，根據(jù)至少部分被所述免疫反應(yīng)本身控制的一抗體，外源補(bǔ)充抗體協(xié)助了所述病患的一持續(xù)免疫反應(yīng)的活動(dòng)。由于外源發(fā)展所需反應(yīng)的一部份，外源供應(yīng)的一潛在優(yōu)勢(shì)為降低在免疫系統(tǒng)活動(dòng)中所述病患的能量投資。另一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)是，補(bǔ)充被疾病和/或治療減弱免疫系統(tǒng)的功能。其為依靠自身免疫系統(tǒng)的控制信號(hào)，以利用免疫系統(tǒng)的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，同時(shí)仍然增大其反應(yīng)性的一潛在優(yōu)勢(shì)?？蛇x擇地，除了和/或代替反饋控制的依賴(lài)，使用前饋(feed-forward)機(jī)制進(jìn)行控制。在一些實(shí)施例中，例如在相對(duì)急性的免疫事件期間，如感染發(fā)生在一虛弱病患，一免疫細(xì)胞族群從一病患抽取，例如通過(guò)白血球分離(leukapheresis)抽取?？蛇x擇地，在所述病患潛在地受益于所述協(xié)助的一期間，培養(yǎng)細(xì)胞以在體外產(chǎn)生抗體以及所述再次被引入的細(xì)胞的多種免疫產(chǎn)物。可選擇地，所抽取的細(xì)胞族群的一部分被重新儲(chǔ)存至病患以作為協(xié)助治療的一部分。在一些實(shí)施例中，例如用于具有特定型抗原表現(xiàn)的疾病，可以提供從先前任何安全來(lái)源所產(chǎn)生的抗體。然而，其為提供本質(zhì)上為病患自身抗體的復(fù)制品的抗體，以減少的負(fù)面作用的可能性的一潛在優(yōu)勢(shì)。個(gè)人化的前饋免疫療法可能對(duì)一范圍的疾病時(shí)程最有用，其中有效的免疫治療可在初始培養(yǎng)所需的期間之后，在初始的抗原結(jié)合活性可被分離之后而開(kāi)始。在一些實(shí)施例中，免疫化合物的增強(qiáng)的供應(yīng)是根據(jù)自體白血球分離。可選擇地，暫時(shí)收集的免疫細(xì)胞在體外培養(yǎng)，并且隨后以一被量測(cè)的變化所決定的比例返回體內(nèi)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，免疫反應(yīng)是通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)而增強(qiáng)，例如通過(guò)注入死亡的腫瘤細(xì)胞和/或在體內(nèi)殺死(或以其他方式破壞)它們?？蛇x擇地，選擇何細(xì)胞注入和/或在體內(nèi)殺死是根據(jù)如本文所描述，而不是根據(jù)腫瘤的統(tǒng)一消融(ablation)的方法。同時(shí)治療不同的腫瘤細(xì)胞的數(shù)量被假定為相對(duì)低的，這是本發(fā)明的一些實(shí)施例的一特定特征。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，這種假設(shè)是根據(jù)不同類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞占據(jù)一腫瘤的不同部分的一假設(shè)，并因此幾何地限制在2至50之間的類(lèi)型，例如介于7至20之間、介于6至15之間、5至10或10至13之間，或中間或更多數(shù)量(AndersonAR,WeaverAM,CummingsPT,QuarantaV.進(jìn)化通過(guò)微環(huán)境選擇壓力所驅(qū)動(dòng)的所著的腫瘤形態(tài)學(xué)和表型Tumormorphologyandphenotypicevolutiondrivenbyselectivepressurefromthemicroenvironment.Cell.期刊2006Dec1；127(5):905-15；Gonzalez-GarciaI,SoleRV,CostaJ.所著的集合族群動(dòng)態(tài)及癌癥空間異質(zhì)性Metapopulationdynamicsandspatialheterogeneityincancer；ProcNatlAcadSciUSA.期刊2002Oct1；99(20):13085-9；MaleyCC,GalipeauPC,FinleyJC,WongsurawatVJ,LiX,SanchezCA,等人所著的遺傳克隆多樣性預(yù)測(cè)食管腺癌的發(fā)展Geneticclonaldiversitypredictsprogressiontoesophagealadenocarcinoma.NatGenet.期刊2006Apr；38(4):468-73；及/或ShibataD.所著的腫瘤發(fā)展的克隆多樣性Clonaldiversityintumorprogression.NatGenet.期刊2006Apr；38(4):402-3)。應(yīng)當(dāng)注意的是腫瘤可能包含許多類(lèi)型的細(xì)胞。然而，對(duì)于具有顯著不同功能的、行為的、細(xì)胞膜的、(對(duì)治療的)靈敏度的特性的細(xì)胞，可選擇地使用上述數(shù)字(例如對(duì)于建模、預(yù)測(cè)和/或追蹤效果)。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，隨著腫瘤的演化，新的細(xì)胞類(lèi)型可來(lái)到治療的前線(xiàn)。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，上面的假設(shè)使得以關(guān)于疾病標(biāo)量(scalar)或小矢量假設(shè)(例如1-3個(gè)組成因子)作為開(kāi)始，并增加矢量大小以及應(yīng)用治療和對(duì)治療反應(yīng)行評(píng)估成為可行的。應(yīng)當(dāng)指出的是，狀態(tài)矢量(或多個(gè)矢量)可以包括多個(gè)(例如1、2-20、4-15、6-10、8-30或更小，中間或更大數(shù)目)非疾病組成因子，例如病患健康/生命力組成因子、風(fēng)險(xiǎn)組成因子(例如積累某些發(fā)生的事件，如腎衰竭)，和/或成本組因子。本發(fā)明的一些實(shí)施例的一方面涉及適應(yīng)治療，其快于腫瘤表型可演化的速度。例如，多個(gè)主要癌癥類(lèi)型同時(shí)被攻擊，使得它們沒(méi)有可以出現(xiàn)作為一主要類(lèi)型。本發(fā)明的一些實(shí)施例的一特征是適應(yīng)所述治療比所述腫瘤基因型的適應(yīng)更快，例如比新的癌癥類(lèi)型細(xì)胞可對(duì)抵抗治療的演化更快。在本發(fā)明的一示范性實(shí)施例中，通過(guò)分析所述存在的細(xì)胞類(lèi)型和/或使用特定病患和/或疾病的演化模型，決定所述時(shí)機(jī)。本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，根據(jù)所述概要，所提供的是用于分離病患腫瘤的抗原概要，并用于產(chǎn)生相應(yīng)的寡克隆(oligo-clone)治療。根除異質(zhì)(heterogeneous)腫瘤可選擇地為以下過(guò)程：a.直接從病患所獲得的所述腫瘤抗原概要并產(chǎn)生抗體的一匹配匯集。b.通過(guò)施用一較小的抗體群組，檢測(cè)所述新的概要，并且對(duì)抗其作用，以將所述多個(gè)抗體施用以對(duì)抗所有目標(biāo)或依序?qū)顾瞿繕?biāo)，從而產(chǎn)生對(duì)抗多種抗原概要的免疫反應(yīng)。在此方面，評(píng)估可居住于一惡性腫瘤的克隆的數(shù)量是可選擇地期望的。雖然理論上具有無(wú)窮的遺傳變異，由于微環(huán)境限制和演化壓力，在實(shí)踐中通常只發(fā)現(xiàn)有限的克隆數(shù)量(例如10-13)。通過(guò)在衍生于抗原的病患腫瘤執(zhí)行所述“完整”的藥品開(kāi)發(fā)周期，從而產(chǎn)生匹配所述病患腫瘤事件的一客制設(shè)計(jì)的藥物，以可選擇地提供可確保最大的抗原敏感度和治療效率。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，從各病患外周血液分離出成熟的B細(xì)胞。然后通過(guò)融合至人類(lèi)骨髓瘤細(xì)胞(myeloma)，以形成一雜交細(xì)胞(雜交瘤)，而將這些細(xì)胞成為無(wú)限繁殖的，對(duì)于病患自身的腫瘤細(xì)胞具有特異性的人類(lèi)抗體的分泌，培養(yǎng)與篩選所述雜交細(xì)胞。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，發(fā)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞具有良好反應(yīng)而建立的雜交瘤品系被培養(yǎng)，并且其分泌的抗體被收集并純化。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，減少來(lái)自于單一病患的克隆數(shù)量可通過(guò)將相似的克隆合并為一主克隆(masterclone)而實(shí)現(xiàn)，然后針對(duì)一特定的目標(biāo)。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，所述主克隆包括一些固有的可變性，并且優(yōu)選地可以覆蓋自然存在的抗原變異性?？蛇x擇地，根據(jù)基因同源性將克隆匯集在一起，例如從所述多個(gè)抗體的可變區(qū)域的序列進(jìn)行分析。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，以一或一個(gè)以上的多種方法分析，對(duì)所述病患腫瘤細(xì)胞有特異性而被純化的單克隆抗體，例如一種或多種：1.交叉反應(yīng)(crossreactivity)-對(duì)人體組織芯片(humantissuechips)測(cè)試抗體(一FDA批準(zhǔn)的方案)。2.腫瘤活檢(tumorbiopsy)-針對(duì)病患自身腫瘤活檢檢測(cè)所述抗體的特異性。3.體內(nèi)(invivo)-將抗體耦接(conjugate)至磁性粒子或放射性標(biāo)記，并以低劑量給藥至所述病患并且監(jiān)測(cè)它們的生物分布和積累。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，所述病患的抗腫瘤治療是一連續(xù)的過(guò)程：在一第一治療中(例如第1次重復(fù))建立一抗體克隆混合物(cocktail)，例如根據(jù)如上所獲得的信息和給藥于所述病患的初始治療劑量。下列部分或全部的重復(fù)可選擇地根據(jù)先前收集的信息，并且可包括與磁性納米顆粒、放射性或細(xì)胞毒性分子耦接(conjugated)的抗體。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，搜尋一治療方案時(shí)，搜尋一將所期望的目標(biāo)列入考慮的最佳治療方案。在一些情況下，無(wú)法發(fā)現(xiàn)最好的治療方案和/或不能合理地證明是最好的，而是使用一令人滿(mǎn)意的或“迄今最佳”的方法。在一些實(shí)施例中，建議多個(gè)目標(biāo)(例如2-5或更多)，建議所述要達(dá)到的成本和/或能力為1(例如小于50％死亡率的治療vs.6個(gè)月超過(guò)80％的確定性)。各種用于搜索數(shù)學(xué)/系統(tǒng)空間的方法在本領(lǐng)域中是已知的并且可以使用。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，將風(fēng)險(xiǎn)建模為一被治療影響的組成因子等等。在說(shuō)細(xì)實(shí)明本發(fā)明的至少一種詳施例之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明非必需限于將其應(yīng)用到下面的說(shuō)明中所闡述的和/或圖式闡明的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)以及多個(gè)組成因子的配置以及/或是方法。本發(fā)明能夠?qū)嵤┏蔀槠渌膶?shí)施例或以各種方式被實(shí)踐。重復(fù)標(biāo)靶治療(IterativeTreatmentTargeting)：現(xiàn)在參考圖1A，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示周期的發(fā)展、調(diào)整和適應(yīng)性的應(yīng)用與病患特異性治療方案。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，具有疾病101的一接受治療的病患102(例如一種惡性腫瘤)進(jìn)行測(cè)試和/或取樣。在一些實(shí)施例中，獲得樣品104以在實(shí)驗(yàn)室操作中使用。在一些實(shí)施例中，獲得疾病樣品104A用于決定疾病本身的多個(gè)方面。例如，獲得一腫瘤樣品，所述腫瘤的克隆概要從所述腫瘤樣品決定?？寺「乓臏y(cè)定包括，例如分離和/或辨識(shí)不同克隆類(lèi)型所構(gòu)成腫瘤。在一些實(shí)施例中，克隆概要的決定包括決定所述多種克隆類(lèi)型的發(fā)生率。其它樣品例如包括病患在腫瘤位置附近的組織樣品，其被已被重組和/或招募為腫瘤的支持組織和/或健康組織。在一些實(shí)施例中，腫瘤、支持和/或健康的細(xì)胞的樣品被指定用于測(cè)定潛在治療候選物。在一些實(shí)施例中，治療源樣品104B額外地或可替代地包括，潛在的治療所來(lái)自的細(xì)胞。例如，樣品104B包括一病患的免疫球蛋白產(chǎn)生用細(xì)胞，尤是指B細(xì)胞。在一些實(shí)施例中，B細(xì)胞被指定用在抗體產(chǎn)生雜交瘤的產(chǎn)生，作為結(jié)合潛力的一來(lái)源，直接和/或修飾的使用在潛在治療的遞送。在一些實(shí)施例中，狀態(tài)樣品104C和狀態(tài)測(cè)試104D包括額外地或可替代地其它采樣和測(cè)試，這可能有助于決定病患的當(dāng)前狀態(tài)和/或病患的疾病。狀態(tài)樣品例如包括體液，如血液、尿液和/或淋巴液；以及可能包括組織活檢的樣品(samplesoftissuebiopsy)，其被采集用于治療目標(biāo)評(píng)估和/或治療發(fā)展。狀態(tài)測(cè)試104D例如還包括關(guān)于整體健康的樣品測(cè)試，例如以決定是否有目前缺乏性和/或器官衰竭，其是被樣品所指示的。在一些實(shí)施例中，所述測(cè)試包括病患舒適性的測(cè)試，例如對(duì)應(yīng)壓力的測(cè)試。在一些實(shí)施例中，試驗(yàn)包括找出病患報(bào)告的和/或醫(yī)師觀察的參數(shù)，例如日?；顒?dòng)水平、反應(yīng)性或類(lèi)似物。在一些實(shí)施例中，尤其是在疾病特異性的治療成分的初始發(fā)展后，測(cè)試104D包括多種測(cè)試，例如標(biāo)識(shí)分布影像學(xué)檢查(tagdistributionimagingtests)，從而決定(可選擇地標(biāo)識(shí)磁性和/或放射性可檢測(cè)的試劑)達(dá)到治療目標(biāo)的抗體濃度?？蛇x擇地，顯像測(cè)試抗體的記錄濃度，所述抗體達(dá)到并結(jié)合非治療目標(biāo)，在此抗體可能導(dǎo)致負(fù)面作用。本發(fā)明的一些實(shí)施例依賴(lài)免疫分析法，而其他實(shí)施例使用其評(píng)估方法，例如(但不限于)DNA定序、蛋白質(zhì)分析和/或mRNA的分析。在一些實(shí)施例中，樣品和測(cè)試104包括用于實(shí)驗(yàn)室108處理的輸入(input)。在一些實(shí)施例，實(shí)驗(yàn)室處理包括可被辨識(shí)的處理流程-并行(parallel)和/或依序(sequentially)進(jìn)行-治療產(chǎn)生、治療評(píng)估以及決定何治療成分被遞送到所述病患，與其劑量。現(xiàn)在參考圖1B，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示周期的發(fā)展中的子循環(huán)、調(diào)整和適應(yīng)性的應(yīng)用與病患特異性治療方案；在一些實(shí)施例中，實(shí)驗(yàn)室處理的一流程包括根據(jù)接收到的物質(zhì)的潛在治療的發(fā)展(方塊513)。在一些實(shí)施例中，這包括免疫細(xì)胞樣品物質(zhì)(尤其是B細(xì)胞)轉(zhuǎn)換(conversion)/轉(zhuǎn)化(transformation)以產(chǎn)生用于治療潛在有用的抗體。潛在治療的開(kāi)發(fā)可選擇地包含將抗體與其它試劑耦接(conjugate)，如標(biāo)識(shí)試劑和/或毒性劑。方框513所包括的示例性操作被描述，例如關(guān)于在下文描述「抗體產(chǎn)生用細(xì)胞和抗體」的部分。方框513所包括的示例性操作在一些實(shí)施例中，也對(duì)應(yīng)于在下文本發(fā)明的「方法」的「示例性操作」(c)-(f)所描述的部分。實(shí)驗(yàn)室處理的第二流程，在一些實(shí)施例中，包括(方塊514)分析所述發(fā)展的治療和/或其他可用的治療對(duì)于可用的疾病目標(biāo)和/或病患涉及治療的組織的結(jié)合性和/或其它功效/負(fù)面作用的特性。方框514所包括的示例性操作被描述，例如關(guān)于在下文描述「篩遠(yuǎn)與克隆匯集」的部分。方框514所包括的示例性操作在一些實(shí)施例中，也對(duì)應(yīng)于在下文本發(fā)明的「方法」的「示例性操作」(g)-(h)所描述的部分。處理的第三流程，在一些實(shí)施例中，包括(方塊520、522)將有關(guān)病患和疾病狀態(tài)有關(guān)的信息與有關(guān)可用的治療即其效應(yīng)/負(fù)面作用的信息整合，以決定治療療法的目前過(guò)程信息：包括組合物、劑量、遞送手段、時(shí)程和/或被遞送的療法的其它方面。在一些實(shí)施例中，這些方塊包括，在下文「建模與適應(yīng)性控制特異性癌癥療法」的部分描述的操作。在一些實(shí)施例中，方框520包括計(jì)算在下文本發(fā)明的「方法」的「示例性操作」(i)與(l)的操作。在一些實(shí)施例中，方框522包括計(jì)算在下文本發(fā)明的「方法」的「示例性操作」(j)的操作。處理的流程彼此交互作用，并且根據(jù)治療狀態(tài)同步或非同步地提供的結(jié)果。在初始循環(huán)中，當(dāng)根據(jù)治療評(píng)估與病患/疾病狀態(tài)的評(píng)估的結(jié)果(方塊520)，治療需要發(fā)展(方塊513)、評(píng)估(方塊514)，并且被地送地治療的質(zhì)量需要被決定時(shí)(方塊522)，所述流程很容易同步進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)注意的是，治療可以包括多個(gè)免疫化合物?？蛇x擇地或可替代地，可使用其它治療方法。如同描述或以其他方式提供而配制多個(gè)免疫化合物，可選擇地使用如本文描述的重復(fù)和/或建模的方法以進(jìn)行治療。在隨后的重復(fù)中，可選擇地通過(guò)方塊520和522無(wú)需從包括方塊513或514的循環(huán)的一側(cè)額外輸入，或是只有當(dāng)新驗(yàn)證處理和體外評(píng)估變得可獲得時(shí)，當(dāng)這樣的輸入變成可獲得時(shí)，才具有此輸入(例如來(lái)自方塊514)。在一些實(shí)施例中，被決定的治療結(jié)果在方塊520遞送到方塊514。例如，一克隆品系被觀察到將興起，而影響所述克隆品系的部分未開(kāi)發(fā)的治療接受更密集分析勞動(dòng)，以判斷應(yīng)該被引入到循環(huán)的濃度。在一些實(shí)施例中，來(lái)自于新類(lèi)型抗體的B細(xì)胞系周期性地接受進(jìn)入方塊513。例如如果出現(xiàn)一新的腫瘤細(xì)胞系，對(duì)于合適地選擇抗體而重新篩選所述病患的B細(xì)胞是有優(yōu)勢(shì)的。在一些實(shí)施例中，處理的第三個(gè)流程的方塊522特別包括決定被遞送的治療的預(yù)測(cè)效，以及與更特別的是期待在一第二或進(jìn)一步循環(huán)的治療遞送、再采樣以及再測(cè)試中發(fā)生的預(yù)測(cè)效果。在一些實(shí)施例中，被遞送的治療，使用在方塊104(首次或后續(xù)處循環(huán))搜集的特定基于病患的信息，以決定治療取舍(trade-offs)。治療取舍例如包括，一治療的有益的疾病特異性效果對(duì)所述治療的負(fù)面和/或非特異性效果之間的平衡。例如，發(fā)現(xiàn)一抗體具有對(duì)于一種癌性克隆品系具有一選擇性大于其對(duì)一類(lèi)型體細(xì)胞的最大選擇性，這是有用的，但是會(huì)導(dǎo)致副作用?？贵w的結(jié)合(和/耦接(conjugate)所述抗體的一藥劑的效果)殺死癌細(xì)胞，但若結(jié)合到體細(xì)胞類(lèi)型也潛在地導(dǎo)致不期望的細(xì)胞損傷和/或死亡。然而，一般理解，給予劑量要足量以殺死癌細(xì)胞，而不會(huì)過(guò)度損害病患，可能是不足以決定一正確劑量。這對(duì)于任何試劑可能是真的，因?yàn)橐赘行缘钠胶饪梢允遣』继禺愋缘?。然而，一公知藥劑具有一定程度的治療?jīng)驗(yàn)而指導(dǎo)其應(yīng)用。一選擇性結(jié)合劑(bindingagent)即使公知的，可能仍難以正確地滴定到一最佳劑量，因?yàn)樗隹乖砦坏沫h(huán)境(無(wú)論定位或意外結(jié)合)不一定在各病患皆相同。最后，劑量判定在之前沒(méi)有治療經(jīng)驗(yàn)的情況下尤其困難：例如，因?yàn)樗切聫恼恢委煹乃霾』嫉目贵w庫(kù)中所取得的。然而在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，在方塊514中所決定的體外分析結(jié)果使得期望影響與負(fù)面影響的平衡可被知曉，而對(duì)于具有一有效濃度的劑量可以被安全地遞送具有足夠的信心。在一些實(shí)施例中，一安全的(即使可能有些負(fù)面作用)初始劑量是可被決定的，但是其超出最佳效果的程度在初始是未知的。在一些實(shí)施例中，所作的取舍可以允許提供一初始劑量，其具有在方塊514的分析所預(yù)測(cè)的一效果，潛在地期望所述劑量不可能為對(duì)疾病的最佳治療。在一些實(shí)施例中，定量監(jiān)測(cè)劑量的效果(例如，通過(guò)測(cè)量腫瘤細(xì)胞族群變化的樣本/測(cè)試10，和/或成像分析體內(nèi)結(jié)合)，以及劑量增加或減少對(duì)治療效果和副面作用的平衡的沖擊。這樣的劑量變化具有潛在風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的方法的使用允許快速調(diào)整濃度(例如在一或兩個(gè)治療周期中)，同時(shí)提供一潛在的優(yōu)勢(shì)以減少此風(fēng)險(xiǎn)。在一示例中：抗體對(duì)一主要疾病目標(biāo)(細(xì)胞系)以及對(duì)一最具危險(xiǎn)性的體細(xì)胞類(lèi)型的結(jié)合曲線(xiàn)可從體外實(shí)驗(yàn)勞動(dòng)中得知，所述體外實(shí)驗(yàn)工作是在治療的制備物的早期階段期間實(shí)施，但是初始地導(dǎo)致有效遞送的濃度則未被得知。例如藥物半衰期和傳輸速率可能在體內(nèi)(invivo)環(huán)境與在體內(nèi)(體內(nèi))分析完全不同，并且可能甚至在病患身體內(nèi)不同遞送位置之間而有不同?？蛇x擇地，遞送一初始假定安全劑量，使得實(shí)際抗體遞送被測(cè)量。潛在地，這依序允許在所述被決定的結(jié)合曲線(xiàn)定位體內(nèi)治療效果。根據(jù)此信息，可決定在允許的治療劑量?jī)?nèi)更大/更迅速增加，并潛在地在一少量次數(shù)的額外治療周期即達(dá)到，例如只需一額外的循環(huán)。但是應(yīng)當(dāng)理解的是，其他體外試驗(yàn)結(jié)果可以用于取代“結(jié)合曲線(xiàn)”，例如LD50％、代謝物產(chǎn)生的減少、或分析所述治療效果的另一測(cè)量。此外，在一些實(shí)施例中，一負(fù)面作用包括慢性暴露于治療的作用，而非急性危險(xiǎn)的危險(xiǎn)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，提供一初始劑量其被認(rèn)為潛在地高于一可持續(xù)的水平，而后在多個(gè)循環(huán)中向下調(diào)整所述劑量，所述循環(huán)被病患特異性體外分析以及體內(nèi)分析結(jié)果的合并應(yīng)用縮短。在一些實(shí)施例中，所述取舍例如包括治療資源成本的平衡。例如在一些實(shí)施例中，根據(jù)針對(duì)最顯著重要性目標(biāo)的有效性的初步跡象(例如包括培養(yǎng)中、分析和/或遞送)，為所述發(fā)展選擇治療。例如，一多克隆腫瘤包括80％的一第一細(xì)胞類(lèi)型，10％的一第二細(xì)胞類(lèi)型，混合的細(xì)胞類(lèi)型分布于剩余的分?jǐn)?shù)。將主要?jiǎng)趧?dòng)集中在所述第一類(lèi)型以及可選擇地在第二細(xì)胞類(lèi)型是有優(yōu)勢(shì)的，即使可能發(fā)現(xiàn)對(duì)較少族群類(lèi)型具有特異性的抗體的存在。這潛在地有助于處理實(shí)驗(yàn)室勞動(dòng)的成本。潛在地，所選擇的目標(biāo)的減少在測(cè)試期間也提供優(yōu)勢(shì)，所述測(cè)試不僅可能是資源密集的，但也有可能對(duì)于病患本身的利益是繁重。例如測(cè)試和/或取樣可能涉及放射性物質(zhì)的給藥和/或以其他方式施加壓力于病患，所述病患已經(jīng)在疾病和治療效果的雙重風(fēng)險(xiǎn)之下。本發(fā)明方法的更直接相關(guān)的有效利用：選擇性設(shè)定主要(prevalent)族群為目標(biāo)，有助于限制被評(píng)估的變量數(shù)目。例如其中各個(gè)克隆類(lèi)型是由兩個(gè)或三個(gè)抗體設(shè)定為目標(biāo)，指出所出現(xiàn)的副面作用的引發(fā)劑可能更容易(當(dāng)克隆類(lèi)型目標(biāo)被有意地受限制)，從而可以選擇性地作出調(diào)整。但是應(yīng)當(dāng)理解的是，相反的可能也是如此：當(dāng)多個(gè)治療將相同的細(xì)胞系設(shè)為目標(biāo)，只使用其中一子集，以允許更容易地分指出任何負(fù)面作用的來(lái)源是有潛在優(yōu)勢(shì)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所做的另一種取舍是維持在腫瘤和/或支撐腫瘤的細(xì)胞之內(nèi)的細(xì)胞族群平衡。例如兩個(gè)主要克隆類(lèi)型的一者是潛在的惡性程度較低(例如不太可能轉(zhuǎn)移)，并且也與其它克隆類(lèi)型競(jìng)爭(zhēng)(抑制)，而幫助將其控制住。在一些實(shí)施例中，抑制性克隆的治療是有意地平衡，比更危險(xiǎn)克隆的治療不激進(jìn)。在一些實(shí)施例中，例如通過(guò)共培養(yǎng)多種細(xì)胞類(lèi)型的結(jié)果確定抑制效果。在一些實(shí)施例中，治療應(yīng)用所觀察到的體內(nèi)效果表示潛在抑制性相互作用?，F(xiàn)在回到圖1A：在一些實(shí)施例中，治療106包括所述治療組合物的各種重復(fù)到被遞送到病患102。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，對(duì)病患102和疾病本體(癌癥)101采樣/再測(cè)試，產(chǎn)生新的樣品的/測(cè)試104周期。在一些實(shí)施例中，樣品返回實(shí)驗(yàn)室108處理。在一些實(shí)施例中，樣品被用來(lái)在疾病/治療/病患相互作用的原始模型中確認(rèn)和/或偵測(cè)錯(cuò)誤(例如在圖1B的方框520)?？蛇x擇地，相應(yīng)地調(diào)整所述模型(例如方框522)。潛在地，觀察到疾病過(guò)程進(jìn)行一質(zhì)量(qualitative)變化，需要更激進(jìn)地調(diào)整治療。例如將出現(xiàn)一新的優(yōu)勢(shì)克隆出現(xiàn)，和/或病患表現(xiàn)狀態(tài)發(fā)生突然變化，可能與治療本身無(wú)關(guān)-可能與一非預(yù)期的負(fù)面作用相關(guān)。在此觀察下，在一些實(shí)施例中，使用來(lái)自新樣本的材料，再次開(kāi)始開(kāi)發(fā)和/或分析疾病的實(shí)驗(yàn)室過(guò)程。在一些實(shí)施例中，根據(jù)初始實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果和/或治療產(chǎn)生量設(shè)計(jì)初步治療，隨后并行于更快速重復(fù)的治療周期，以一較慢周期進(jìn)行培養(yǎng)/分析/產(chǎn)生。在一些實(shí)施例中，并行實(shí)驗(yàn)室工作結(jié)果導(dǎo)致新的治療選項(xiàng)和/或關(guān)于預(yù)期效應(yīng)/副面作用的新的結(jié)果，其潛在地影響治療效果的設(shè)計(jì)。在任何情況下，根據(jù)校正數(shù)據(jù)和/或變成可用的治療，可選擇地將結(jié)果輸入新的治療方案的設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施例中，所述過(guò)程繼續(xù)額外的周期，直到到達(dá)一合適的終點(diǎn)。所述終點(diǎn)例如是全部移除腫瘤或癌癥緩解至足夠的水平。在一些實(shí)施例中，持續(xù)治療，但重新制定為維持水平的治療，其中加長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間且/或降低治療水平。建模和特異性癌癥治療的適應(yīng)性控制：初始建模與適應(yīng)性建模：根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例中，提供了一種方法，其用于為癌性克隆(和/或其它疾病，特別是多個(gè)和/或發(fā)展中的抗原表位(epitopes)被呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)的疾病)建模，以及根據(jù)此建模決定一適應(yīng)性治療方案(treatmentprotocol)。可選擇地，適應(yīng)性治療增強(qiáng)一病患的本身免疫系統(tǒng)。所述建模過(guò)程可選擇地以分析來(lái)自于病患的癌細(xì)胞的多種特性而開(kāi)始。所述模型可選擇地以癌細(xì)胞行為的簡(jiǎn)單線(xiàn)性模型為開(kāi)始；例如對(duì)于已知的生物標(biāo)識(shí)。生物標(biāo)標(biāo)識(shí)例如包括，癌細(xì)胞對(duì)激素以及其他外部刺激是敏感或是不敏感，各種致癌基因、生命力、增殖率、遷移等的活性存在或不存在。在一些實(shí)施例中，一旦對(duì)各種克隆的抗體可用和已經(jīng)被篩選，改良所述模型?？蛇x擇地，癌細(xì)胞對(duì)這些抗體的反應(yīng)被認(rèn)考量：例如所述抗體是否誘導(dǎo)雕亡(apoptosis)、快速細(xì)胞死亡(rapidcelldeath)或細(xì)胞靜止(quiescence)(本文中定義為返回到一非增殖狀態(tài))?？蛇x擇地，所述反應(yīng)對(duì)應(yīng)抗體，其與一配置用于誘導(dǎo)毒性反應(yīng)的試劑耦接(conjugated)，無(wú)論是本身的或是應(yīng)用一觸發(fā)的刺激。然后優(yōu)選地使用所述模型來(lái)選擇所述受試者的治療的抗體組合。也如下文中描述：在所選擇的耦接抗體治療后，抗體(可選擇地以及一或多種額外的治療方式)，評(píng)估病患的治療功效。評(píng)估后，治療可選擇地調(diào)整?？蛇x擇地，持續(xù)重復(fù)所述方法，以致模型的適應(yīng)導(dǎo)致治療的適應(yīng)，因此治療效果被更緊密地調(diào)整至所述特定臨床狀況和病患的要求。在一些實(shí)施例中，根據(jù)通常被稱(chēng)為「適應(yīng)性控制」(或「適應(yīng)性信號(hào)處理」)原則執(zhí)行所述適應(yīng)。適應(yīng)性控制通常被定義為一種用于控制一特定動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的方法，通過(guò)不斷應(yīng)對(duì)和補(bǔ)償時(shí)間的變化，這可能涉及大量的不確定性。適應(yīng)性控制在成功的特異性治療個(gè)別病患的癌癥是潛在有優(yōu)勢(shì)。選擇一目標(biāo)狀態(tài)；例如病患的健康狀態(tài)，或在診斷后的早期狀態(tài)，減去癌癥的存在。在一簡(jiǎn)化的式例中，從癌細(xì)胞活動(dòng)所產(chǎn)生的此狀態(tài)變化，應(yīng)周期性地反復(fù)測(cè)量和治療，最佳地直到所述病患回到初始健康狀態(tài)。在一些實(shí)施例中，還測(cè)量因?yàn)槠渌蛩l(fā)生的變化(例如病患表現(xiàn)狀態(tài)變化，可能是由于治療本身造成)并在適應(yīng)性治療計(jì)劃中說(shuō)明。一典型的癌癥包括一多面性克隆(multi-faceted)群組的細(xì)胞，也就是說(shuō)，所述細(xì)胞根據(jù)表現(xiàn)型和/或基因型差異，包括多個(gè)有區(qū)別的(雖然是相關(guān)的)細(xì)胞系。在一些實(shí)施例中，此克隆群組是根據(jù)其結(jié)構(gòu)而稱(chēng)呼，例如通過(guò)其族群的普遍度和動(dòng)態(tài)而被表達(dá)，以決定一合適的治療。在一些實(shí)施例中，克隆群組中細(xì)胞系的相互作用也被測(cè)量并在治療決定中考慮。例如，取消一特定變體(variant)可能導(dǎo)致不同的和/或毒性更強(qiáng)的變體(variant)急遽增長(zhǎng)。在一些實(shí)施例中，通過(guò)精確的分析和相關(guān)的癌癥群組的不同成員、其普遍度、活性和/或任何這些因素改變的決定，而決定這種相互作用。在一些實(shí)施例中，執(zhí)行適應(yīng)性控制和數(shù)學(xué)模型的其他方面包括病患自身的動(dòng)態(tài)和對(duì)這些動(dòng)態(tài)的治療作用。在一些實(shí)施例中，這些病患的動(dòng)態(tài)被認(rèn)為結(jié)合病患整體狀態(tài)的動(dòng)態(tài)(例如但不限于，大致對(duì)應(yīng)所述病患表現(xiàn)狀態(tài))及其他正常病患組織的動(dòng)態(tài)，所述組織與癌癥成長(zhǎng)所依賴(lài)的支撐功能相關(guān)。癌癥的一觀點(diǎn)是，原來(lái)正常細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)態(tài)的不同模式。在癌癥中，病患(被視為一動(dòng)態(tài)系統(tǒng))已從穩(wěn)定變?yōu)椴环€(wěn)定。在一些實(shí)施例中，此動(dòng)態(tài)系統(tǒng)以數(shù)學(xué)表示，并且尋求至一穩(wěn)定解的一最佳路徑(在所表示的假設(shè)框架之內(nèi))。一已經(jīng)成長(zhǎng)不穩(wěn)定的系統(tǒng)可通過(guò)額外控制機(jī)制而被穩(wěn)定。潛在地，增加的控制系統(tǒng)甚至避免所述解決不穩(wěn)定的根源的需求?？偨Y(jié)：在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，病患、癌癥和治療的聯(lián)合分析將其描述為三個(gè)或更多個(gè)相互作用的超(meta)群組。分析相互作用，并控制引入，以將系統(tǒng)(病患)恢復(fù)到穩(wěn)定情況。臨床和實(shí)驗(yàn)室實(shí)體表現(xiàn)為模型的條件在一些實(shí)施例中，用來(lái)處理這種復(fù)雜性的工具包括矩陣代數(shù)(matrixalgebra)和穩(wěn)定性分析。癌性克隆和其他疾病參數(shù)可選擇地描述為一(癌癥的、病患的及治療的)狀態(tài)矢量以及各種動(dòng)態(tài)，描述為一或多個(gè)狀態(tài)矩陣。在一些實(shí)施例中，建立病患/疾病特征的適應(yīng)性的病患特異性模型(線(xiàn)性或可選擇地包括非線(xiàn)性條件)，及(通過(guò)測(cè)量)周期性地更新并且將抗體和/或其他根據(jù)模型的復(fù)合治療定期給藥。調(diào)整所述模型直到到達(dá)治愈、緩解、本質(zhì)穩(wěn)定的終點(diǎn)，或另一選擇的終點(diǎn)。在一些實(shí)施例中，也沒(méi)有正式的「終點(diǎn)」；相反的，當(dāng)觀察到穩(wěn)定性增加，采樣/治療的時(shí)間間隔增加至新擾動(dòng)的維持和/或監(jiān)測(cè)的一限制，而不是積極地調(diào)整外部控制。如上述所描述的建模過(guò)程開(kāi)始于一階段，在所述階段中，如根據(jù)所提供的初始數(shù)據(jù)建立癌性克隆的初始模型。癌癥的時(shí)間演化以以下功式表達(dá)：[通式1A]其中為一表示在時(shí)刻n癌性克隆狀態(tài)的矢量。例如根據(jù)本文所述的篩選和分析示例，決定所述狀態(tài)。初始地，在一些實(shí)施例中，這些方法涉及在沒(méi)有特異于各癌性克隆的抗體的情況下分析癌細(xì)胞。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，存在用于病患的相應(yīng)方程，例如：[通式1B]可選擇地，決定各腫瘤克隆的惡性程度，例如根據(jù)各腫瘤克隆細(xì)胞的增殖和/或侵入鄰近組織的能力。因此在一些實(shí)施例中，分離并測(cè)試各種腫瘤克隆的細(xì)胞的特性，例如包括生命力、增殖率、遷移和/或其他生物標(biāo)志物，例如如上所述。在一些實(shí)施例中，在抗體變得可用之后，使用篩選和分析技術(shù)，所述篩選和分析技術(shù)需要針對(duì)克隆的抗體作為工具；例如，決定被標(biāo)識(shí)的抗體的生物分布和積累，用于構(gòu)造/調(diào)節(jié)矢量及/或其他與治療功效相關(guān)的估計(jì)，如下所述。但是應(yīng)該理解的是，在一矢量中各克隆可以有一個(gè)以上的輸入(entry)；例如所述克隆矢量包括{普遍度(prevalence),惡性程度,生命力}。生命力例如定義為一種類(lèi)的壞死細(xì)胞對(duì)所述類(lèi)型的所有細(xì)胞的比率。其他可測(cè)量的數(shù)量或質(zhì)量是有可能的。為了說(shuō)明簡(jiǎn)單起見(jiàn)，下面的討論假定一單一標(biāo)量(scalar)，以其細(xì)胞數(shù)目代表一克隆?？蛇x擇地，將所述公式線(xiàn)性化如下：[通式2]其中A是代表病患動(dòng)態(tài)的一矩陣，例如根據(jù)多個(gè)參數(shù)決定，如病患大小、體重、年齡、性別、生命力(例如通過(guò)測(cè)量生命體征，如血壓、心率、溫度、體重減少/增加)，疾病嚴(yán)重程度和/或本質(zhì)和/或同時(shí)對(duì)所述病患給藥至或施用的其他藥物治療的劑量。在一些實(shí)施例中，矩陣A是同時(shí)描述病患動(dòng)態(tài)和癌性克隆動(dòng)態(tài)。在組合動(dòng)態(tài)的情況下，所述矩陣可被劃分成兩者，例如A＝P|C，其中P是病患動(dòng)態(tài)，而C是癌性克隆動(dòng)態(tài)?？蛇x擇地或可替代地，xn+1＝A|xn+P|patientn，或使用動(dòng)態(tài)貢獻(xiàn)(dynamiccontribution)的其他分解(deposition)。假定合適的初始條件是從一第一測(cè)量?？蛇x擇地或可替代地，初始條件可以例如根據(jù)病患信息、疾病和/或一基線(xiàn)而估計(jì)和/或進(jìn)一步改良，作為模型的一部分。但是應(yīng)當(dāng)理解，表達(dá)這些公式的矢量-矩陣、矩陣-矩陣、矢量-(任何介入處理(interveningprocess))-矩陣和/或其他條件和/或操作者形式為本發(fā)明的各種實(shí)施例的實(shí)現(xiàn)。本文所討論的模型形式的具體選擇是其所討論的原理的示例，而不是旨在限制。例如，可以選擇一模型，其具有不同假設(shè)和/或具有一假設(shè)使得計(jì)算更容易和/或?qū)Ω袦y(cè)和/或治療選項(xiàng)有更好的匹配。至少在某些實(shí)施例中，一非線(xiàn)性模型是優(yōu)選的，因?yàn)樗赡芨_。在其他實(shí)施例中，一線(xiàn)性模型可以是優(yōu)選的，因?yàn)闈撛诘馗菀状_保穩(wěn)定性和/或分析所述模型。在一些實(shí)施例中，測(cè)量癌性克隆及明確辨識(shí)其性質(zhì)、計(jì)數(shù)和/或類(lèi)似參數(shù)，例如如本文所述。在一些實(shí)施例中，使用不根據(jù)所獲得的抗體的方法。然而一旦辨識(shí)癌性克隆的抗體，其他估計(jì)方法是有可能的，例如如：1.多頻耦接磁珠(multi-frequencyconjugatemagneticbeads)，以在MRI影像顯像。2.穿刺活檢(needbiopsy)并估計(jì)癌癥狀態(tài)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的體外技術(shù)。監(jiān)測(cè)時(shí)間刻度可以通過(guò)矩陣的特征值(eigenvalues)的分析或通過(guò)其他標(biāo)準(zhǔn)控制和系統(tǒng)理論技術(shù)進(jìn)而進(jìn)行估算。根據(jù)以下示例可選擇地進(jìn)行粗估計(jì)(grossestimation)：在一示范性實(shí)施例中，選擇6個(gè)月用于一大時(shí)間尺度。例如在約3個(gè)月后，治療是可用的，和/或在本質(zhì)上發(fā)生進(jìn)一步的進(jìn)展之前，以治療本質(zhì)上相同的被采樣的癌性克隆。在一個(gè)月的時(shí)間刻度之后進(jìn)行包括獨(dú)立給藥的重復(fù)治療周期。優(yōu)選地，以奈奎斯特準(zhǔn)則(Nyquistcriterion)執(zhí)行測(cè)量，至少以操作的時(shí)間刻度的兩倍快速，以便本質(zhì)上完全決定相關(guān)癌癥的進(jìn)展。因此，應(yīng)每?jī)芍苓M(jìn)行測(cè)量，通過(guò)上述任一種方法。這些時(shí)間刻度協(xié)助理解刻度彼此之間的關(guān)系?？蛇x擇地，所描述的時(shí)間刻度根據(jù)一主要時(shí)間刻度，例如3個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月、10個(gè)月、12個(gè)月或另一更大、更小、或中間的時(shí)間刻度成比例調(diào)整。在一些實(shí)施例中，所描述的時(shí)間刻度根據(jù)測(cè)量而調(diào)整(例如變化速率、變化的頻率和/或變化速率的一頻率組成因子)。在一些實(shí)施例中，一模型包括一或更多個(gè)時(shí)間刻度的校準(zhǔn)因子，以估計(jì)和/或根據(jù)測(cè)量而調(diào)整。所述空間采樣分辨率(resolution)需求，即在一單一取樣期間所采的樣品數(shù)目，在一些實(shí)施例中被所述腫瘤狀態(tài)所定義。例如一實(shí)體腫瘤具有較少方差(variance)，因此要求較少的樣品。在來(lái)自克隆群落中的方差模型的某些實(shí)施例中，及/或通過(guò)考慮被采樣的克隆的致死力(lethality)，獲得對(duì)于樣品數(shù)目的停止標(biāo)準(zhǔn)。例如，如果通過(guò)攻擊少量數(shù)目(例如2-3)的高度優(yōu)勢(shì)克隆，以足夠高的概率可減輕病患情況，則可選擇地停止采樣。線(xiàn)性病患特異性治療可形式化如下：[通式3]其中為所述控制矢量，這里解釋為治療，即抗體的混合物(cocktail)成分(cocktail)，具有或不具有耦接，而B(niǎo)是病患和/或癌癥對(duì)于治療的反應(yīng)。矩陣B中的“負(fù)號(hào)”反映其組成因子預(yù)計(jì)是正的，并且所述癌性克隆的動(dòng)態(tài)預(yù)期被所述混合物(cocktail)的影響所抵消。初始模型狀態(tài)對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的關(guān)系，現(xiàn)在參考圖2，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例在初始決定治療組合物的步驟中示意性地將數(shù)學(xué)條件與對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室操作連接。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，通式3的條件(與圖2的通式200重復(fù))與剛描述的可用數(shù)據(jù)相關(guān)且/或如在圖2中的總結(jié)中描述?？梢岳斫?，矩陣和矢量的語(yǔ)言和代表是為了論述方便而選擇，以描述一概念，所述概念更普遍作為癌癥動(dòng)態(tài)和控制的建模的基礎(chǔ)。在一些實(shí)施例中，使用在下文中描述的代表癌癥狀態(tài)、病患狀態(tài)、治療效果和其它條件的其它形式。例如在一些實(shí)施例中，一模型包括由機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)所提取的關(guān)系，而沒(méi)有明確矩陣模型。在一些實(shí)施例中，以列表、陣列(array)、數(shù)據(jù)庫(kù)表(databasetablets)或適于計(jì)算操作的其它結(jié)構(gòu)的形式來(lái)表示和/或操作模型的元素。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，矩陣的一般情況可簡(jiǎn)化(reducible)成一更加數(shù)學(xué)上易于處理的矩陣亞型(例如對(duì)角矩陣)、標(biāo)量(scalar)、矢量或另一種形式。潛在地，這允許更方便的簡(jiǎn)化一般方法的實(shí)踐。在下文提供此替代例子，以及其潛在理由。矩陣A204可被視為代表自然(未治療的)不斷發(fā)展的病程傾向?？蛇x擇地，其為疾病動(dòng)態(tài)的時(shí)間局部線(xiàn)性近似；例如最初為A0，通過(guò)隨后狀態(tài)A1...An動(dòng)態(tài)地變化。在其初始狀態(tài)下，如已經(jīng)提及的疾病過(guò)程中本身可以被分區(qū)，依其方便，進(jìn)入癌癥本身的動(dòng)態(tài)C0212和病患的動(dòng)態(tài)P0214。在圖2中，與矩陣標(biāo)識(shí)使用的「+」和「-」前綴上標(biāo)(prefixedsuperscripts)分別指示矩陣式傾向?qū)е掳┌Y增長(zhǎng)，或是抑制它。癌癥動(dòng)態(tài)可被認(rèn)為是“癌癥固有傾向于生長(zhǎng)”，而病患動(dòng)態(tài)是“病患防御傾向于抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)”。各者包括幾個(gè)未知，而事實(shí)上，即使除去所有這些未知，它們之間的線(xiàn)可能是任意的。然而，發(fā)現(xiàn)用于某種形式分區(qū)的值可使得將變化(如預(yù)測(cè)或與預(yù)測(cè)不同)的之后結(jié)果指派到特定模型預(yù)測(cè)。例如關(guān)于圖4，其在下文被描述，描述重復(fù)n和n+1之間對(duì)矩陣調(diào)整的應(yīng)用。輸入的一些示例在指派這些矩陣的初始狀態(tài)是有用，如上所描述?，F(xiàn)在說(shuō)明相關(guān)于顯示在圖2中的元件的額外示例。對(duì)于癌癥動(dòng)態(tài)矩陣212，各種癌細(xì)胞的大小和細(xì)胞計(jì)數(shù)232為一種形式，輸入其估計(jì)中。當(dāng)癌癥檢測(cè)和治療開(kāi)始之間有些延遲，癌癥動(dòng)態(tài)的估計(jì)可以潛在地通過(guò)在多個(gè)治療前時(shí)間點(diǎn)測(cè)量這些參數(shù)來(lái)改良。額外地或可替代地，例如根據(jù)單時(shí)間點(diǎn)癌癥矩陣，再加上普遍上所述癌癥類(lèi)型預(yù)期生長(zhǎng)的相對(duì)速度的估計(jì)，來(lái)估計(jì)動(dòng)態(tài)。而治療的主要目標(biāo)在一些實(shí)施例中是癌癥矢量本身，對(duì)于降低癌癥動(dòng)態(tài)212是有優(yōu)勢(shì)的，如方塊234所描述，只要其可允許一較大相對(duì)程度的控制，例如通過(guò)使用治療矩陣B202。通常情況下，一縮小中腫瘤矢量也將對(duì)應(yīng)C-0的組成因子的降低幅度。所述病患動(dòng)態(tài)214的初始估計(jì)在一些實(shí)施例中，是簡(jiǎn)單地通過(guò)指派一任意初始值，如操作在癌癥動(dòng)態(tài)212上的一單位矩陣(identitymatrix)。使用這種指派方法，整個(gè)動(dòng)態(tài)204初始數(shù)學(xué)上可歸屬于癌癥。可替代地，使用一些其他的部分(division)；例如，正常健康強(qiáng)度的一假想病患被指派到所述單位矩陣，而一較不健康的病患被分配一弱化幅度的矩陣。在任何情況下，矩陣幅度的初始分配仍然潛在地設(shè)置了病患動(dòng)態(tài)214和病患表現(xiàn)狀態(tài)、生命力或其他病患狀態(tài)參數(shù)236之間的關(guān)系。當(dāng)區(qū)分病患動(dòng)態(tài)對(duì)矢量組成因子的獨(dú)立效果的數(shù)據(jù)不可能可用時(shí)，特別是在治療的早期階段，P0被建模，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，作為一標(biāo)量值(scalarvalue)修改C-0。盡管是這種簡(jiǎn)化，考量病患動(dòng)態(tài)214作為模型的一分離條件的一優(yōu)點(diǎn)是為標(biāo)準(zhǔn)238提供一種焦點(diǎn)：所述病患狀態(tài)保持在足夠高的水平，而治療則有成功的機(jī)會(huì)。在本發(fā)明B202的一些實(shí)施例中所使用的一治療反應(yīng)矩陣，例如初始是由估計(jì)的范應(yīng)矩陣Z0(負(fù)面作用動(dòng)態(tài)206)、T0(治療動(dòng)態(tài)208)和/或S0(支持細(xì)胞治療動(dòng)態(tài)210)所組成。治療動(dòng)態(tài)208在一些實(shí)施例中代表對(duì)于混合物(cocktail)療法的施用所述癌癥描述矢量的組成的直接反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，例如根據(jù)可用的體外治療療法的分析結(jié)果，估計(jì)這種直接反應(yīng)：每個(gè)癌克隆細(xì)胞系對(duì)一種治療(一種或多種抗體類(lèi)型，例如可選擇地耦接一或多種耦接試劑)。在一些實(shí)施例中，所述估計(jì)治療動(dòng)態(tài)208包括所述分析結(jié)果224的一版本，所述分析結(jié)果從所述分析測(cè)量縮放，以轉(zhuǎn)換成對(duì)所述用于描述的癌癥矩陣和/或癌癥動(dòng)態(tài)C的預(yù)期的效果水平226。本發(fā)明的某些實(shí)施例中，另一治療動(dòng)態(tài)矩陣組成因子包括負(fù)面作用動(dòng)態(tài)206(Z0)，其描述對(duì)未與癌癥特異性支持相關(guān)聯(lián)的病患體細(xì)胞222的治療效果222，例如根據(jù)對(duì)體細(xì)胞的被分析的治療效果220來(lái)估計(jì)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，另一治療動(dòng)態(tài)矩陣組成因子包括支持細(xì)胞動(dòng)態(tài)210(S0)，其描述對(duì)被招募用于提供癌性細(xì)胞支持的非癌性細(xì)胞的治療效果230，例如根據(jù)對(duì)腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)的支持細(xì)胞類(lèi)型的被分析的治療效果228來(lái)估計(jì)。病患生命力的控制本文中，動(dòng)態(tài)建模的一些描述與控制效果集中在為癌癥動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)控制機(jī)制，例如已經(jīng)脫離控制的病患/疾病系統(tǒng)的一方面。然而本發(fā)明的一些實(shí)施例中，控制被認(rèn)為在兩個(gè)矢量同時(shí)執(zhí)行：疾病(癌癥)矢量根據(jù)疾病控制矢量(如已經(jīng)概述的)；和病患表現(xiàn)狀態(tài)矢量(包括生命力和形式，通式3的治療通式可以說(shuō)明如下：[通式3B]可選擇地，病患狀態(tài)和疾病狀態(tài)都根據(jù)不同基礎(chǔ)被矢量化，有用于B和的不同控制矢量和/或動(dòng)態(tài)矩陣。在一些實(shí)施例中，一單一矢量包括疾病狀態(tài)和病患狀態(tài)的組成因子。在一些實(shí)施例中，實(shí)踐通式3和通式3B的簡(jiǎn)化之間的主要差異為與通式3相關(guān)聯(lián)的目標(biāo)是最終地將最小化，而與通式3B相關(guān)聯(lián)的目標(biāo)是防止將最小化，這在極端的情況下對(duì)應(yīng)死亡。對(duì)于許多治療方法，有必要施用可能影響癌細(xì)胞和體細(xì)胞的治療。因此可以預(yù)料這將在治療過(guò)程中降低；但是要求它不能降低到一水平，所述水平對(duì)應(yīng)生命力不可恢復(fù)和/或不可容忍的水平?？梢钥闯霾』紕?dòng)態(tài)矩陣P和病患表現(xiàn)狀態(tài)雖然相關(guān)(潛在地來(lái)自相同和/或本質(zhì)上重迭的數(shù)據(jù))，但在這樣的一個(gè)雙目標(biāo)模型中作為正式不同的角色。如可理解的，在一些實(shí)施例中，例如有兩個(gè)以上的目標(biāo)，也將成本考量作并入為一目標(biāo)(及多個(gè)矢量組成因子)。矩陣P描述了病患身體對(duì)抗癌癥的能力；描述病患生命力本身。盡管如此，在一些實(shí)施例中，病患生命力的控制(盡管保持生命力本身是治療成功的明顯臨界)，不與生命力如何影響癌癥的控制分開(kāi)建模。相反的，通式3的癌癥控制模型被認(rèn)為包括所述分區(qū)A＝P·C或其他分區(qū)函數(shù)，如xn+1＝A·xn+P·patientn，，可以認(rèn)為隱含地與病患治療的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，病患動(dòng)態(tài)矩陣的狀態(tài)作為一表現(xiàn)狀態(tài)矢量的替代物。這是合理的，例如，通過(guò)留意病患對(duì)抗疾病功能的效力，例如病患生命力儲(chǔ)存所控制的免疫系病。通常減少將必須要維持P的效果；并且只要P是有效的，則可以認(rèn)為超過(guò)一可接受的下限。既然如此，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，以下討論的控制癌癥動(dòng)態(tài)的演算基礎(chǔ)是注重在減少癌癥矢量。盡管如此，應(yīng)該理解的是，在一些實(shí)施例中，同樣的考量可運(yùn)用在控制病患生命力，并根據(jù)需要調(diào)整。例如，如下文所描述的處理而設(shè)計(jì)一治療，但在給藥之前驗(yàn)證對(duì)的預(yù)測(cè)效果。也應(yīng)該理解的是，在一些實(shí)施例中，決定病患狀態(tài)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)考慮的目的而言，是可選擇地不使用模型。另外或可替代地，疾病控制的解決方案模型是針對(duì)病患狀態(tài)的判斷而驗(yàn)證，且/或特設(shè)(adhoc)調(diào)整疾病控制模型的輸入/參數(shù)(例如設(shè)置一較小目標(biāo)幅度的控制矢量)，使得所產(chǎn)生的治療方案與多個(gè)允許的治療劑量的單獨(dú)決定判斷相容。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，一治療策略包括確保病患安全的雙重目標(biāo)，并且根據(jù)以下說(shuō)明隨后優(yōu)化目標(biāo)治療強(qiáng)度。在一治療的初始循環(huán)，遞送一相對(duì)低劑量的治療成分(例如抗體或與一治療劑耦接的抗體)。相對(duì)低劑量例如包括一足夠低以避免嚴(yán)重的副作用的預(yù)期劑量，其根據(jù)分析測(cè)試的信息，例如初步體外測(cè)試結(jié)果。優(yōu)選地，低劑量也要是夠高，使得它預(yù)期對(duì)癌癥狀態(tài)、病患狀態(tài)/動(dòng)態(tài)或兩者產(chǎn)生可測(cè)量的效果?？蛇x擇地，選擇所述低劑量為低于所預(yù)測(cè)的用于治療癌癥的最有效劑量?？蛇x擇地，選擇所述低劑量為被預(yù)測(cè)具有可測(cè)量的體內(nèi)效果的最低劑量，根據(jù)可用分析法，如對(duì)目標(biāo)細(xì)胞和/或體細(xì)胞組織類(lèi)型的體外分析。在一些實(shí)施例中，根據(jù)進(jìn)一步的取樣/測(cè)試，決定負(fù)面作用和/或治療效果(在治療給藥之后)，例如對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)、病患生命力的效果或治療給藥效果的其它直接測(cè)量。在一些實(shí)施例中，將抗體結(jié)合的分布成像(為了此目的，可選擇地標(biāo)記一部分被遞送的抗體)，并在目標(biāo)癌癥和/或非目標(biāo)體細(xì)胞區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的濃度用作為一可能的治療效果和/或負(fù)面作用的代表值(proxy)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，治療周期可選擇地進(jìn)入一正反饋期。在正反饋期，增加劑量(以一或多個(gè)步驟)至一劑量，其早期結(jié)果可預(yù)測(cè)且仍在給藥的安全限制之內(nèi)。治療設(shè)計(jì)：一些實(shí)施例的方一面涉及提供和決定一過(guò)程，其獨(dú)特地定義在各連續(xù)治療階段中(公式中各n)。為了簡(jiǎn)單表達(dá)，設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的一示例在此描述，在一成功治療的漸近極限(asymptotic)，癌性克隆的測(cè)量值，即應(yīng)該消失：在此提供的演算法表示是從更一般的(但是更難以實(shí)施的)假設(shè)而發(fā)展，通過(guò)一系列簡(jiǎn)化導(dǎo)致初始可用的病患/治療/癌癥信息(例如根據(jù)在細(xì)胞培養(yǎng)分析法和其他病患狀態(tài)信息)足以提供算法的條件，引導(dǎo)治療過(guò)程。在信息的一些實(shí)施例中，當(dāng)關(guān)于治療、病患和癌癥之間的相互作用的日益明確的信息變得可用，演算法在實(shí)際實(shí)施中反轉(zhuǎn)表示的順序。從假定目標(biāo)的條件[通式4][通式5][通式6]假設(shè)穩(wěn)定性(見(jiàn)下文)，在一些實(shí)施例中，用一種按照通式6所組成的混合物(cocktail)治療病患，所述治療減少癌癥矢量至本值為零。從一控制理論的觀點(diǎn)，這是一天真調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施例中，天真設(shè)計(jì)的制定理由例如從以下一或多個(gè)理由所引起：穩(wěn)定性的假設(shè)不能在系統(tǒng)中充分維持；通式的一些條件至少部分在初始并未被觀察到；例如需要進(jìn)一步周期的治療和/或觀察，以實(shí)現(xiàn)控制的目標(biāo)水平；隨機(jī)(stochastic)或偽隨機(jī)(pseudo-stochastic)過(guò)程潛在地影響模型方面的一或多個(gè)模型條件；對(duì)于1步驟的方法，缺乏足夠強(qiáng)大治療；辨識(shí)初始信息的限制；需要降低病患風(fēng)險(xiǎn)(防止「最小化」)；和/或偏好達(dá)到或維持癌癥組成因子的一優(yōu)選(例如一相對(duì)穩(wěn)定)平衡，而不是讓癌癥有風(fēng)險(xiǎn)「逃脫」到一不熟悉和/或潛在毒性更強(qiáng)模式。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，以下將討論A和B的各種結(jié)構(gòu)，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，本文中所呈現(xiàn)的通式是示例性的，說(shuō)明如何使用本發(fā)明的方法普遍地應(yīng)用控制理論的某些原理到疾病治療。應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明更普遍表示的一些實(shí)施例，不限于特定控制類(lèi)型或模型類(lèi)型。相反地，使用模型(例如甚至在機(jī)器學(xué)習(xí)的形式?jīng)]有明確的先驗(yàn)(priori)模型)與控制代表癌癥的多組成因子系統(tǒng)(或其它免疫相關(guān)疾病)提供一結(jié)構(gòu)，在所述結(jié)構(gòu)上可草擬模型和/或控制，可適用于所述問(wèn)題的限制。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中發(fā)現(xiàn)額外的數(shù)學(xué)特征例如包括隨機(jī)建模(stochasticmodeling)，例如以被認(rèn)為是在一包括相關(guān)概率的值的范圍之內(nèi)的條件/組成因子/測(cè)定值。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，模型的調(diào)整包括調(diào)整隨機(jī)參數(shù)，例如一可能的值的范圍，一測(cè)量的可能的真值，或所述模型的另一特征。假設(shè)A是對(duì)角占優(yōu)(diagonaldominant)，而B(niǎo)是嚴(yán)格對(duì)角占優(yōu)(strictlydiagonal)：[通式7]A＝Ad+ε·A0B＝Bd其中Ad是對(duì)角矩陣，ε是一小參數(shù)，并且A0是A的非對(duì)角部分，通過(guò)適當(dāng)?shù)乜s放，并且Bd是一純對(duì)角矩陣(見(jiàn)下文)。但是應(yīng)當(dāng)理解的是，所給予的近似形式只是一示例，其取自于一范圍的潛在近似方法，所述近似構(gòu)成本發(fā)明的一些實(shí)施例的元素，例如包括在不同次方使用ε的多種小型參數(shù)近似，和/或多種近似，其中一模型包括多個(gè)條件，例如A＝Ad+Ak(Ad和Ak可選擇地具有類(lèi)似幅度)，并且被分解(decomposed)例如，根據(jù)一轉(zhuǎn)換，如傅立葉轉(zhuǎn)換、余弦變換(cosinetransform)或?qū)τ跀?shù)學(xué)近似領(lǐng)域?yàn)橐阎牧硪蛔兓?。使用?duì)角矩陣假設(shè)對(duì)應(yīng)多個(gè)假設(shè)，所述多個(gè)假設(shè)移除或簡(jiǎn)化在各種組成因子之間的相互作用，并且例如，包括處理效果的增加/減少，由于這種相互作用具有二次和/或分離的可治療重要性。因此Ad所述結(jié)構(gòu)如下：[通式8]Ad=α10...00α2...0||||00...αN]]>其中Ad說(shuō)明了各癌性克隆單獨(dú)與本身的相互作用，即一單獨(dú)的，非相互作用的現(xiàn)象，而A0說(shuō)明了多個(gè)相互作用。類(lèi)似的概念可以在B的結(jié)構(gòu)體現(xiàn)：嚴(yán)格對(duì)角性意味著各抗體不與其他者相互作用(這里也稱(chēng)作為抗體克隆(抗體株))。[通式9]Bd=β10...00β2...0||||00...βN]]>將通式7-9并入通式6[通式9][通式10][通式11]忽略O(shè)(ε)條件是類(lèi)似于較強(qiáng)的線(xiàn)性化要求，例如更短的時(shí)間刻度。假設(shè)這些更強(qiáng)的要求得到滿(mǎn)足，最后的結(jié)果是：[通式12]或特別是：[通式13]u~nj=αjβj·xnj]]>在最后一個(gè)通式一簡(jiǎn)單示范性設(shè)計(jì)的演算法，用于決定所述抗體混合物(cocktail)：各成分在混合物中的量應(yīng)與所述克隆重要性對(duì)所述抗體有效性的比率。分別測(cè)定各成分和各克隆的「重要性」和「有效性」，并因此所述混和物可以是以與所述克隆群落不同的分布而組成。極具致命力的克隆通過(guò)較無(wú)效的抗體治療，會(huì)導(dǎo)致所述抗體顯著高劑量。應(yīng)該理解的是，額外的限制/條件可選擇地施加在本發(fā)明的一些實(shí)施例。例如，為了確保兩個(gè)克隆j和k之間的一特定比率Kj，k的保存，并應(yīng)滿(mǎn)足以下述條件：[通式13B]u~njku~n=Kj,k]]>因此：[通式13C]Kj,k=αjβkβjαk·xnjxnk]]>另外地或可替代地，只要治療的體細(xì)胞的(負(fù)面)作用Z包括對(duì)病患動(dòng)態(tài)的全身性效果P，一限制性標(biāo)準(zhǔn)函數(shù)可以被定義，例如可確保所述負(fù)面作用的(適當(dāng)計(jì)算)累積值不降低低于一閾值。例如：[通式13D]||(Pn-Zn)||＞T對(duì)范數(shù)(norm)(最大值、歐幾里德(Euclidean)，L1或其他)的一些合適定義。應(yīng)當(dāng)理解的是，上面的分析是在時(shí)域分析(如上述)或另一適當(dāng)變換域(transformdomain)分析的更概括分類(lèi)的一式例，例如通過(guò)傅立葉(Fourier)、拉普拉斯(Laplace)，或合適的小波(wavelet)變換；一奇異值分姊(singularvaluedecomposition)和/或另一變換函數(shù)?？蛇x擇地，一劑量是在一變換空間表示(transform-spacerepresentation)中被計(jì)算，其例如包括細(xì)胞系克隆(和/或其抗原它表位目標(biāo)和/或結(jié)合目標(biāo))和抗體(更概括而言和/或免疫化合物，更概闊而言和/或被設(shè)為目標(biāo)的藥物)的結(jié)合。在變換空間考慮下，治療可視為針對(duì)對(duì)病患動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的非健康模式設(shè)為目標(biāo)，而不是針對(duì)特定克隆來(lái)考慮。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述動(dòng)態(tài)情況不降低到一靜態(tài)比率，而不是一形式，例如以一時(shí)間函數(shù)于狀態(tài)振蕩。對(duì)于這可如何發(fā)生的例子，應(yīng)該注意的是，在所述疾病/病患/治療系統(tǒng)中可能有相互影響的過(guò)程，其延遲和/或彼此相互導(dǎo)致，例如本身免疫反應(yīng)可能隨著所述疾病狀態(tài)的延遲而發(fā)展和衰弱，而本身疾病狀態(tài)可能與本身免疫反應(yīng)相反地衰弱和發(fā)展。潛在地造成控制系統(tǒng)動(dòng)態(tài)的另一效果是，治療遞送是脈沖的而不是連續(xù)的。如果所有克隆假設(shè)同樣的致死力(lethal)而所有抗體假設(shè)同樣有效，這種關(guān)系進(jìn)一步降低而引導(dǎo)比例：[通式14]Ad，s＝α·IBd，s＝β·I其中s代表“標(biāo)量(scalar)”，導(dǎo)致了直觀的結(jié)果[通式15]u~nj=αβ·xnj]]>通過(guò)舉例的方式，考慮一更簡(jiǎn)單的給藥變型：所述抗體混合物(cocktail)的各成分的量正比于其目標(biāo)的克隆的量?；旌衔?cocktail)可以約為克隆菌落的相同分布，乘上(α/β)。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施例中，當(dāng)進(jìn)一步信息變?yōu)榭捎?，重新估?jì)初始條件(例如，在不同重復(fù)中初始狀態(tài)被再利用的建模方法)。在一些實(shí)施例中，初始狀態(tài)是(或者主要根據(jù))在前一狀態(tài)的終點(diǎn)或其附近的情況，使初始(t＝0時(shí))狀態(tài)可能較不準(zhǔn)確估計(jì)。治療效果和更新模型現(xiàn)在參考圖3，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示一治療組合物的不同分支(具有不同影響的目標(biāo)的多個(gè)成分)在不同的疾病細(xì)胞系、支持細(xì)胞類(lèi)型，和/或其它病患細(xì)胞的作用。在一些實(shí)施例中，在方塊106，治療(例如初步?jīng)Q定的治療)顯示用于給藥至一病患102。在給藥時(shí)，治療106A，106B的多個(gè)成分，以它們的方式到達(dá)身體的各點(diǎn)，在病患的示意圖中以分支的箭頭表示。從治療的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選的目標(biāo)包括癌癥101本身的細(xì)胞和/或具有直接支持癌癥101的功能的非癌細(xì)胞103。每個(gè)隔間內(nèi)發(fā)現(xiàn)的形狀表示細(xì)胞類(lèi)型和/或細(xì)胞類(lèi)型量的變化；各隔室中發(fā)現(xiàn)的陰影表示對(duì)一或多個(gè)遞送治療成分的不同易感性。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，當(dāng)一治療成份106B恰好定位至一體細(xì)胞類(lèi)型，例如在區(qū)域102B，則可能發(fā)生負(fù)面作用。通過(guò)后處理測(cè)試310，測(cè)量治療的各種效果，例如顯像測(cè)試和/或生命功能測(cè)試；和/或后治療取樣312。特別是，新樣品312包含關(guān)于癌癥中的細(xì)胞族群的新的狀態(tài)的信息。高度易感族群311C，例如可以發(fā)現(xiàn)比非易受族群311B數(shù)量相對(duì)地減少；中度敏感的族群311A受影響程度介于中間。在一些實(shí)施例中，根據(jù)這信息，建構(gòu)一新的癌癥矢量，以形成下一周期的治療決策的基礎(chǔ)。在一些實(shí)施例中，所述模型的其它條件/表示(representation)對(duì)應(yīng)新的可用的信息而進(jìn)行調(diào)整。在一般情況下，它是一簡(jiǎn)單的過(guò)程，根據(jù)從預(yù)期結(jié)果的偏差，簡(jiǎn)單地增加/減小一遞送的成分的劑量。然而，癌癥情況是潛在地動(dòng)態(tài)的，而且在一些實(shí)施例中，通過(guò)維持和/或改良所述模型表示之中的區(qū)分效果而遵守規(guī)則是一潛在優(yōu)勢(shì)，以使所述動(dòng)態(tài)狀況的變化正確地被診斷并調(diào)節(jié)。例如，包括的各種克隆之中的變化可與在治療前模型的變化不同。至少初始地，信息不夠充分而確定，這是否是治療遞送、癌癥動(dòng)態(tài)變化、病患動(dòng)態(tài)變化、治療錯(cuò)誤校準(zhǔn)/負(fù)面作用預(yù)測(cè)的效果，或另一種效果。然而，合理的歸屬規(guī)則的應(yīng)用可偵測(cè)不尋常的和/或不明確的變化，其潛在地提示進(jìn)一步調(diào)查和/或治療開(kāi)發(fā)活動(dòng)?，F(xiàn)在參考圖4A-4B，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示在初始決定治療組合物的步驟中示意性地將模型條件估計(jì)與可獲得的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)連接。在一些實(shí)施例中，癌癥動(dòng)態(tài)420代表了在一重復(fù)n建模的癌癥動(dòng)態(tài)，來(lái)決定治療方案，而癌癥動(dòng)態(tài)426代表了在一重復(fù)n+1建模的癌癥動(dòng)態(tài)，來(lái)決定治療方案。在一些實(shí)施例中，對(duì)所述調(diào)整的輸入為所觀察到的癌癥狀態(tài)矢量根據(jù)是否所述癌癥通過(guò)一或多個(gè)測(cè)量434觀察到變得「更強(qiáng)」或「更弱」(例如大小、生長(zhǎng)速度和/或壞死細(xì)胞和存活細(xì)胞間的比率)，可選擇地調(diào)整癌癥動(dòng)態(tài)426。在一些實(shí)施例中，所述調(diào)整就是所述癌癥在沒(méi)有進(jìn)一步治療下所經(jīng)歷的一預(yù)期的(被建模的)生長(zhǎng)速率，并至少經(jīng)持續(xù)一定的時(shí)間間隔內(nèi)。一用于計(jì)算無(wú)治療的動(dòng)態(tài)的可選擇的輔助方法，更確切為不提供新治療下做內(nèi)部循環(huán)(intra-cycle)觀察，潛在地結(jié)合治療效果衰減時(shí)間的外推法(extrapolation)(在某些情況下，治療效果衰退時(shí)間本身直接被測(cè)量；例如通過(guò)在目標(biāo)組織中，放射性標(biāo)記的抗體分布的顯像)。在一些實(shí)施例中，直接癌癥治療動(dòng)態(tài)Tn422和/或支持細(xì)胞治療動(dòng)態(tài)Sn424的模型期望已經(jīng)具有一特定效果于產(chǎn)生癌癥矢量(模型)的變化和/或支持癌癥的細(xì)胞的狀態(tài)的變化(同時(shí)支持細(xì)胞狀態(tài)可選擇地表示為的組成因子，為了討論的目的這里分別處理)。在比較方塊436，只要癌癥矢量效果在質(zhì)量上與預(yù)期相似，但幅度(magnitude)不同，尤其是當(dāng)治療組合物剛被調(diào)整，所述差異可在治療效應(yīng)歸因于校準(zhǔn)問(wèn)題，并相應(yīng)調(diào)整新的治療動(dòng)態(tài)矩陣(模型)428。在一些實(shí)施例中，類(lèi)似的道理可能適用于支持細(xì)胞440是否與期望匹配，并且在方塊438調(diào)整被決定為下一個(gè)支持細(xì)胞動(dòng)態(tài)矩陣430。然而，應(yīng)該理解的是，當(dāng)來(lái)自于治療歷史的相關(guān)數(shù)據(jù)恰好是可用的，可能是顯而易見(jiàn)的是，相互作用的效果可將變異從矩陣中的預(yù)估分區(qū)出來(lái)。例如，如果所述治療影響癌細(xì)胞(因此矩陣Tn維持穩(wěn)定，但對(duì)治療所做的一調(diào)整期望可選擇地影響在同一重復(fù)Sn做出的支持細(xì)胞，可能觀察到對(duì)癌細(xì)胞系的相應(yīng)效果。潛在地，這反映了治療效果矩陣與支持細(xì)胞減少(治療)矩陣和/或模型的一非線(xiàn)性相互作用。額外地或可替代地，在一些實(shí)施例中，變化到癌的最不受影響的癌族群的變化做為癌癥的「未處理的動(dòng)態(tài)」的代表值(proxy)，雖然應(yīng)該理解的是，癌癥固有動(dòng)態(tài)，在多種細(xì)胞類(lèi)型間是潛在可變的。在一些實(shí)施例中(圖4B)，在一治療重復(fù)期間，調(diào)整病患動(dòng)態(tài)402(Pn)和/或負(fù)面作用動(dòng)態(tài)404(Zn)的建模。例如，在一些實(shí)施例中，病患表現(xiàn)狀態(tài)和/或其他生命力測(cè)量410被決定以反映所述病患相關(guān)的癌癥動(dòng)態(tài)的狀態(tài)中的變化。在一些實(shí)施例中，所述變化是一潛在被預(yù)期的，或至少非意外的變化。根據(jù)指出的變化，例如表現(xiàn)狀態(tài)的增加，決定(在方框414)改變病患動(dòng)態(tài)在408(Pn+1)。將模型變化校準(zhǔn)成觀察到的表現(xiàn)變化的任務(wù)(也發(fā)生在本文所述的幾個(gè)其它調(diào)整的任務(wù))可選擇地在多個(gè)重復(fù)的過(guò)程中被處理，其中變化初始是由所引導(dǎo)變化(例如增加/減少)的“跡象”、經(jīng)驗(yàn)法則(ruleofthumb)(例如根據(jù)預(yù)測(cè)誤差的相對(duì)大小相對(duì)及相反地改變模型值)，和/或相似案例的積累經(jīng)驗(yàn)。隨著治療的進(jìn)展，可以增加或減少調(diào)整，以對(duì)應(yīng)所觀察到的控制效果，其多半是直接經(jīng)驗(yàn)所提供。在一些實(shí)施例中，根據(jù)在之前治療過(guò)程中實(shí)際觀察到的動(dòng)態(tài)，進(jìn)行調(diào)整負(fù)面作用動(dòng)態(tài)406(Zn)的估計(jì)(例如源自于培養(yǎng)分析的觀測(cè)和/或體細(xì)胞數(shù)的觀測(cè)值、觀察到的體細(xì)胞的結(jié)合水平，或其他數(shù)據(jù))。例如，如果一治療影響白血球計(jì)數(shù)，負(fù)面作用動(dòng)態(tài)406(Zn+1)可選擇地調(diào)整對(duì)應(yīng)在方塊412中的決定，其中實(shí)際觀察到的細(xì)胞計(jì)數(shù)的分?jǐn)?shù)(fractional)降低與之前的預(yù)測(cè)值不同。其他考慮因素和情況也可能建議調(diào)整模型參數(shù)和/或活動(dòng)于所述治療發(fā)展水平。在一些實(shí)施例中，例如單一治療成分的離群效應(yīng)(與其他成分相比，可歸因的效應(yīng)比預(yù)期強(qiáng)得多或低得多)被可選擇地視為成分依賴(lài)性以及對(duì)治療本身的預(yù)估的有效性于模組中做調(diào)整。然而潛在地，這樣的結(jié)果表示在克隆族群中一未被偵測(cè)的變化(例如之前未被分辨的抗性克隆的產(chǎn)生而替換所述目標(biāo)克隆)，導(dǎo)致對(duì)進(jìn)一步克隆/治療篩選作出決定。對(duì)于所有/大部分成分的意想不到的效果所相關(guān)程度，錯(cuò)誤估計(jì)可以通過(guò)癌癥動(dòng)態(tài)C和病患動(dòng)態(tài)P的一或兩者的差異的歸因而進(jìn)行改正。在缺乏之前反饋的情形下(例如在第一周期的治療后)，所述調(diào)整可以主要視為一校準(zhǔn)調(diào)整，因?yàn)閼?yīng)當(dāng)理解，初始參數(shù)是根據(jù)部分信息。后來(lái)在治療周期，重新調(diào)整的一需求可能隨其攜帶另一潛在意義-癌癥和/或病患動(dòng)態(tài)實(shí)際上已經(jīng)改變。通過(guò)偏差而檢測(cè)所述狀態(tài)的能力尚未被模型解釋?zhuān)野ㄔ谝话愣运龇椒ǖ囊粷撛趦?yōu)勢(shì)。在它們轉(zhuǎn)化為質(zhì)的變化之前，例如臨床情況上外部清楚的惡化，根據(jù)量的變化的早期檢測(cè)，其允許策略轉(zhuǎn)變。應(yīng)當(dāng)指出的是A、P和C的定義對(duì)于本發(fā)明的一些實(shí)施例只是示例性，如果使用不同的模型可以改變(或免除)。例如，A＝P+C可以與在P和C的對(duì)角和交叉條件或其他地方(例如病患-健康和癌癥的發(fā)展)上具有P和C的一大型矩陣一樣有意義。在本實(shí)施例中，病患矢量和癌癥矢量被組合成一大型矢量，病產(chǎn)生目標(biāo)函數(shù)和約束它的一些(不同的)的功能。在另一實(shí)例中，A＝P*C被用于模型的情況下，其中至少一些矢量組成因子包括一健康維度和一疾病維度?？蛇x擇地，所述動(dòng)態(tài)矩陣可分解成兩個(gè)明確的矩陣乘法?？蛇x擇地，目標(biāo)函數(shù)和約束條件不僅使用狀態(tài)矢量還使用動(dòng)態(tài)矩陣。在另一實(shí)例中，A＝C1*P*C2，其中例如C1是C2的轉(zhuǎn)置，或者其復(fù)雜耦接的轉(zhuǎn)置。模型的重復(fù)現(xiàn)在返回到模型的數(shù)學(xué)發(fā)展，多個(gè)模型條件的簡(jiǎn)化的連續(xù)水平反映在以下流程的反轉(zhuǎn)：1.克隆和抗體辨識(shí)和匹配例如對(duì)應(yīng)通式3的線(xiàn)性化。所述條件初始地以簡(jiǎn)單假設(shè)趨近，然后當(dāng)更多信息可用而增加復(fù)雜度。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，使用測(cè)量誤差條件和/或本模型領(lǐng)域已知的其它方法的隨機(jī)模型和包含的一或兩者。2.首先通過(guò)有限可用初始數(shù)據(jù)和其他假設(shè)(通式15)的一結(jié)合，以通式15的混合物(cocktail)設(shè)計(jì)進(jìn)行治療，然后通過(guò)治療周期改良，而可選擇地決定病患動(dòng)態(tài)矩陣A與抗體有效性(治療)矩陣B。此將簡(jiǎn)化過(guò)程向上移動(dòng)至通式8和9，通過(guò)通式13的分配而治療，接著充分估計(jì)A和B，并利用通式6來(lái)設(shè)計(jì)混合物(cocktail)。3.當(dāng)病患/癌癥系統(tǒng)不是線(xiàn)性的、完整的、最終治療本質(zhì)上不包含在所述模型中：數(shù)學(xué)上，這是一連續(xù)慢性治療狀況的描述。4.主要系統(tǒng)層面的影響：所述模型需要持續(xù)的估計(jì)所述反射癌癥的狀態(tài)向量。當(dāng)提供新的數(shù)據(jù)，優(yōu)選地調(diào)整所述模型。總體而言，所述模型和治療方法可選擇地以包括并行循環(huán)(parallelloops)作為特征：在一循環(huán)中，辨識(shí)多個(gè)克隆，得到多個(gè)抗體，以多個(gè)抗體決定并執(zhí)行治療，執(zhí)行病患和癌癥狀態(tài)的狀態(tài)預(yù)估，在其之后再次可選擇地執(zhí)行治療，在調(diào)整被辨識(shí)的治療所提供的劑量之后。在一外部(更慢)的第二循環(huán)：在執(zhí)行治療之后，所述方法返回到所述第一循環(huán)的起始，即辨識(shí)克隆并獲得抗體。此圖也概括的對(duì)應(yīng)圖1B的互動(dòng)循環(huán)，如本文之上所述?，F(xiàn)在參考圖5，其為根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例數(shù)據(jù)輸入(包括治療有效性和/負(fù)面作用量測(cè)、疾病狀態(tài)、病患表現(xiàn)狀態(tài))與治療決定/調(diào)整步驟相互作用的一示意性流程圖。圖5包括“并行周期(parallelcycles)”的關(guān)鍵部分的另一觀點(diǎn)。流程圖開(kāi)始于方塊510和511并(例如從方塊104)接收病患樣品和/或測(cè)試結(jié)果，其反映在一最近完成的治療給藥之后的治療狀態(tài)，或在一第一重復(fù)(n＝1時(shí))時(shí)，樣品/測(cè)試提供如初始所呈現(xiàn)的病患和癌癥狀態(tài)。在一些實(shí)施例中，在方塊512，所述過(guò)程分為二支，或可能叉分為三支，這取決于本治療周期的特色。在第一循環(huán)期間，并且在此后通常大于一個(gè)周期的周期間隔，在方塊513完成勞動(dòng)以發(fā)展多個(gè)治療選項(xiàng)，例如根據(jù)源自病患B細(xì)胞樣品的抗體產(chǎn)生雜交瘤。在第一周期之后，方塊513的新發(fā)展是可選的。例如，當(dāng)觀察到在癌性克隆細(xì)胞類(lèi)型改變其先前對(duì)可用的治療所建立的反應(yīng)性，選擇地安排治療選項(xiàng)的重新發(fā)展。在一些實(shí)施例中，治療篩選在方塊514進(jìn)行。這可包括針對(duì)癌性克隆品系的目前組已經(jīng)使用的再篩選治療，以驗(yàn)證持續(xù)效應(yīng)?？蛇x擇地，進(jìn)行重新篩選以辨識(shí)其中也許幾個(gè)先前已發(fā)展的，但初始不重要的雜交瘤品系，應(yīng)放回目前的治療混合物。這可能因?yàn)槌晒ο渌?xì)胞系，專(zhuān)注于一新的“最被需求的”候選物而留有余地。另外或可替代地，之前不重要的細(xì)胞開(kāi)始繁殖，需要對(duì)控制做調(diào)整。對(duì)于多于第一的重復(fù)(n>1)，其他活動(dòng)可選擇地與發(fā)展和篩選的勞動(dòng)并行前進(jìn)。在一些實(shí)施例中，在方塊520，測(cè)試和采樣被視為治療結(jié)果的分析。所述分析是根據(jù)規(guī)則、理解和演算法，例如如上文所述。在方塊522，在一些實(shí)施例中，分析被變換成調(diào)整治療模型，使得模型更準(zhǔn)確地說(shuō)明實(shí)際獲得的治療結(jié)果，相應(yīng)地所述治療將可能更加精確地預(yù)測(cè)下個(gè)周期的治療結(jié)果。在一些實(shí)施例中，在方塊516，所述調(diào)整后的模型被轉(zhuǎn)換成一新的治療，其根據(jù)可用的數(shù)據(jù)、模型參數(shù)和分配目標(biāo)而「最佳化」，以及被制備以用于給藥于病患，根據(jù)方塊106。圖1B和圖5的并行流程的實(shí)施例說(shuō)明對(duì)應(yīng)迅速的治療發(fā)展與適應(yīng)本發(fā)明一些實(shí)施例的潛在優(yōu)勢(shì)。特別是，根據(jù)病患單獨(dú)的反饋，治療周期的發(fā)展和/或篩選流程允許治療適應(yīng)性比重復(fù)微調(diào)更寬廣的方法。在效果上，試驗(yàn)和錯(cuò)誤的過(guò)程中的一部分被并行。從算法實(shí)現(xiàn)的觀點(diǎn)來(lái)看，這允許重要信息的可用的實(shí)際治療周期的有限數(shù)目被使用于評(píng)估已經(jīng)選擇的治療及從多個(gè)可替代的治療和/或劑量之間給予初步的評(píng)估。另一個(gè)觀點(diǎn)是，發(fā)展和/或篩選流程可以評(píng)估在一粗略水平的許多選項(xiàng)，而實(shí)際給藥提供于關(guān)有前景的選項(xiàng)應(yīng)如何調(diào)整而獲取得最佳效果的信息，以進(jìn)行調(diào)整。自然地，可以理解的，以已經(jīng)預(yù)先篩選為可能成功的治療作為開(kāi)始有潛在優(yōu)勢(shì)。實(shí)際治療遞送的發(fā)生與正在進(jìn)行的治療遞送并行，還提供可能性，用于驗(yàn)證粗評(píng)估的假說(shuō)。有前途的治療是不具有預(yù)測(cè)效果的更快速的理解是允許更迅速地把資源轉(zhuǎn)移到另一治療選項(xiàng)。了解治療不符合預(yù)期的方式(低于假定的目標(biāo)穿透，高于假定的負(fù)面作用)可能引導(dǎo)這一轉(zhuǎn)變。例如，發(fā)現(xiàn)低于假定的目標(biāo)穿透潛在地將注意力集中到劑量水平和/或遞送方式。高于假定的負(fù)面作用(或其威脅)可能引導(dǎo)注意至具有低交叉反應(yīng)性的抗體。允許設(shè)定和清楚驗(yàn)證這些特性的初始期望的一模型(治療周期的快速部分之內(nèi))具有的優(yōu)點(diǎn)為使得偏離期待更容易被偵測(cè)，并通過(guò)將勞動(dòng)引導(dǎo)在治療循環(huán)的慢速部分之內(nèi)而潛在地修改。從另一個(gè)角度來(lái)看，所述方法的過(guò)程可以認(rèn)為是包括人工地增強(qiáng)正常的免疫過(guò)程，包括控制特性。特異性結(jié)合劑(抗體)不僅被開(kāi)發(fā)、擴(kuò)增并潛在地增加(例如通過(guò)耦接劑)，它們還被智能篩選，以避免擴(kuò)增錯(cuò)誤的抗體，然后不確定性仍可能存在，根據(jù)需要或有效量(availability)隨著獨(dú)立的治療組成加入和/或離開(kāi)循環(huán)，劑量本身繼續(xù)適應(yīng)地調(diào)整。適應(yīng)性控制減輕一些免疫療法的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)提供免疫系統(tǒng)不能提供的控制功能，或以其他方式在其自身的高度控制系統(tǒng)。方法變化：上述介紹的方法可選擇地使用一適應(yīng)性演算法，從而使估計(jì)收斂，并設(shè)計(jì)在本質(zhì)上零均值測(cè)量噪音下運(yùn)作。適合的演算法適應(yīng)性可能會(huì)允許更快的收斂，或者不同的目標(biāo)選擇。可以選擇簡(jiǎn)單的收斂/發(fā)散標(biāo)準(zhǔn)引導(dǎo)以引導(dǎo)上述循環(huán)的連續(xù)重復(fù)到一期望的目標(biāo)(即治療病患，以導(dǎo)致或在惡性細(xì)胞的停止或至少淤滯)：由于矢量u是x的函數(shù),線(xiàn)性動(dòng)態(tài)可以減化成x的函數(shù)，如通式11所示。應(yīng)當(dāng)理解的是，根據(jù)關(guān)于疾病狀態(tài)總體可用的信息，非線(xiàn)性的相互作用潛在地被建模且/或選擇更復(fù)雜的收斂/發(fā)散選擇的標(biāo)準(zhǔn)。在此給定的模型是一示例，說(shuō)明一模型是被引導(dǎo)到至本發(fā)明的一些實(shí)施例中所選目標(biāo)的原理。因此，插入[通式11]至[通式3]：[通式16]非發(fā)散標(biāo)準(zhǔn)：[通式17]||A-R||＜1應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是本實(shí)施例涉及一暫時(shí)的局部模型。它可以被改變以適應(yīng)持續(xù)的發(fā)展，自發(fā)性出現(xiàn)新的癌癥等。然而，如果所述未治療的癌癥生長(zhǎng)加速，||A||＞1，然后進(jìn)行有效的治療，治療矩陣R必須克服這種情況。例如，化療可以被看作是直接減少癌癥狀態(tài)矢量以嚴(yán)重?fù)p害病患矩陣為代價(jià)。在這種情況下，所述處理矩陣R可有時(shí)甚至可以是反產(chǎn)生(counter-productive)。標(biāo)準(zhǔn)的情況下，具有癌癥的病患由外科手術(shù)、化療等治療，在一時(shí)間點(diǎn)癌癥實(shí)際上是治愈的，僅由近不存在再次重新開(kāi)始，以通式16建模：如果任意的小擾動(dòng)會(huì)生長(zhǎng)并發(fā)散，導(dǎo)致?lián)p害或甚至死亡，即使最初的治療是成功的。上面描述的模型在適應(yīng)性線(xiàn)性控制系統(tǒng)理論的工具之中具有運(yùn)作良好的概括利益，這是一種有向的方式描述、監(jiān)測(cè)和控制一復(fù)雜，非意外的系統(tǒng)。值得注意的是，其它模型，特別是非線(xiàn)性模型和機(jī)器學(xué)習(xí)所產(chǎn)生的模型可在本發(fā)明的一些實(shí)施例內(nèi)使用。例如，在一些實(shí)施例中，提供了一種用于特定癌癥治療的方法，所述方法包括：(a)辨識(shí)B細(xì)胞，其致力于特征在于所述相關(guān)癌癥的不同抗原類(lèi)型；(b)產(chǎn)生來(lái)自于所述被辨識(shí)的B細(xì)胞的多種雜交瘤；(c)產(chǎn)生來(lái)自于所述雜交瘤的抗體混合物(cocktail)并將所述混合物給藥至病患，其中在混合物中各種抗體的量與一比例成正比，所述比例為和抗體有關(guān)的癌性克隆的相對(duì)量對(duì)抗體的一估計(jì)有效性；(d)重復(fù)步驟(a)，和如果辨識(shí)到致力于一新的抗原類(lèi)型的B細(xì)胞，重復(fù)步驟(b)和(c)；如果沒(méi)辨識(shí)到致力于一新的抗原類(lèi)型的B細(xì)胞，重復(fù)步驟(c)。在特定實(shí)施例中，根據(jù)奈奎斯特標(biāo)準(zhǔn)(Nyquistcriteria)，在其中執(zhí)行步驟(a)的頻率比執(zhí)行步驟(c)的頻率高兩倍。在一些實(shí)施例中所提出另一版本的演算法是包括提供相對(duì)于負(fù)面做用特別小心。并非試圖盡快消滅癌癥，初始治療的目的是取得所需的信息，以作出明智決策，其將負(fù)面作用所測(cè)量到的水平列入考慮，并預(yù)期這將導(dǎo)致一正反饋，而增加治療水平致一程度，所述程度被決定為安全性和有效性的最佳平衡(根據(jù)所建立的標(biāo)準(zhǔn))。示例性的療程現(xiàn)在參考圖6，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示在重復(fù)控制治療的一示例性時(shí)間-過(guò)程中，治療、疾病和病患的事件和狀態(tài)；曲線(xiàn)圖600表示三個(gè)變量的時(shí)間過(guò)程，為簡(jiǎn)單起見(jiàn)減化為以1-D的曲線(xiàn)：疾病嚴(yán)重性、治療強(qiáng)度和表現(xiàn)狀態(tài)。黑點(diǎn)代表各種評(píng)估點(diǎn)，沿著數(shù)據(jù)可用的時(shí)間過(guò)程。根據(jù)治療的階段和/或其他因素，所述評(píng)估間隔例如為幾天、一周、兩周、三周或另一種更大、更小或中間的時(shí)間間隔。曲線(xiàn)圖600是為了作為本發(fā)明的方法所描述的各種考慮因素和機(jī)制的操作的一有順序的例子而提供。在模型實(shí)施例方面已提出：「疾病嚴(yán)重性」例如對(duì)應(yīng)癌癥矢量的幅度，或疾病的生命力/進(jìn)展的另一項(xiàng)量測(cè)?！柑幚韽?qiáng)度」例如對(duì)應(yīng)治療矢量的幅度。對(duì)于此曲線(xiàn)圖目的，假設(shè)增加的治療強(qiáng)度概括地對(duì)應(yīng)于增加的對(duì)病患狀態(tài)的負(fù)面作用的水平?！副憩F(xiàn)狀態(tài)」曲線(xiàn)圖例如對(duì)應(yīng)概念上或?qū)嶋H上決定的病患狀態(tài)矢量，其「代表值」、病患動(dòng)態(tài)、病患生命力和/或暴露在治療風(fēng)險(xiǎn)的其他測(cè)量。先對(duì)于所述曲線(xiàn)圖所描述特征應(yīng)概括理解為本發(fā)明的一些實(shí)施例的特征，包括：目標(biāo)治療類(lèi)型與其他治療模式的整合；根據(jù)癌癥反應(yīng)通過(guò)低治療水平，平衡病患表現(xiàn)狀態(tài)與治療強(qiáng)度；監(jiān)測(cè)新的克隆類(lèi)型的出現(xiàn)；發(fā)展新治療與退出治療劑量的持續(xù)修改同時(shí)并行；和/或當(dāng)治療達(dá)到成功的階段，將一治療輸入維持模式或終止治療。時(shí)間線(xiàn)開(kāi)始于采樣時(shí)間610A，此時(shí)疾病嚴(yán)重性高，病患表現(xiàn)狀態(tài)中等，而治療尚未開(kāi)始。在一些實(shí)施例中，在間隔610期間，初始治療發(fā)生，例如，傳統(tǒng)的治療方案如手術(shù)或放射治療；這些治療的強(qiáng)度高，并且對(duì)于減弱癌癥和病患表現(xiàn)狀態(tài)的影響強(qiáng)。在采樣時(shí)間612，病患特異性(抗體來(lái)源的)治療在進(jìn)行中，而取得初步成功，通過(guò)采樣時(shí)間612A和614A之間疾病嚴(yán)重性的下降，這是顯而易見(jiàn)的，并且疾病狀態(tài)繼續(xù)下降。然而，關(guān)于觀察到對(duì)于在所述病患表現(xiàn)狀態(tài)沒(méi)有返回到一高基準(zhǔn)值是有潛在原因。由于在采樣時(shí)間614A之后改變治療，治療被分級(jí)為較不侵略性的。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)疾病嚴(yán)重性不斷持續(xù)下降，盡管降低，通過(guò)間隔614進(jìn)一步計(jì)畫(huà)降低治療強(qiáng)度，病患表現(xiàn)狀態(tài)相應(yīng)增加。然而在采樣時(shí)間616A，獲得的樣品/測(cè)試表明癌癥反彈開(kāi)始。這可以是一或多個(gè)原因，例如：治療降低低于抑制所需要的水平，一新的癌性克隆正在發(fā)展，和/或通過(guò)共同發(fā)生的癌性克隆品系，一現(xiàn)有的克隆從抑制被釋放。由于治療一直在緩慢變化，懷疑這種變化代表了一種新的細(xì)胞系的突破，通過(guò)激活雜交瘤發(fā)展和篩選工作而進(jìn)行調(diào)查。在間隔616，目前有效的抗體的給藥水平已增加，但目前尚不清楚新的癌癥狀態(tài)的強(qiáng)烈影響。再一次，病患性能狀態(tài)受到負(fù)面影響。在采樣時(shí)間618A，一種新的治療成分已被篩選，并提供給病患。所述突破的克隆的進(jìn)展已被停止，并在間隔618其間，追蹤顯示一顯著下降。為了以減輕病患狀態(tài)的影響，再次降低處理強(qiáng)度，同時(shí)例如通過(guò)間隔620繼續(xù)跟追蹤，顯示癌癥繼續(xù)朝向完全緩解發(fā)展。在曲線(xiàn)圖形的終端，疾病嚴(yán)重性已減少到幾乎沒(méi)有，而治療強(qiáng)度已經(jīng)達(dá)到低水平適于控制殘余的癌癥和/或用于最終完全消滅殘余癌癥。病患表現(xiàn)狀態(tài)已經(jīng)恢復(fù)到一較高水平。圖7根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示在重復(fù)控制治療的一示例性時(shí)間-過(guò)程中，為了回應(yīng)克隆細(xì)胞型的族群普遍程度，調(diào)整和增加多個(gè)治療成分。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，疾病控制是瞄準(zhǔn)在一或兩個(gè)最普遍的或以其他方式最重要的(例如最?lèi)盒缘某潭?克隆細(xì)胞系。潛在的，這節(jié)約了資源；因?yàn)樵谌魏谓o定時(shí)間較少的變量是有效的，但它也有可能直接有助于達(dá)到穩(wěn)定的控制癌癥。通過(guò)在治療期間詳細(xì)監(jiān)視癌癥狀態(tài)，使得如果一克隆細(xì)胞類(lèi)型并碰巧“逃離”，可以被決定并做出修正，而不立刻攻擊所有細(xì)胞的固有潛在風(fēng)險(xiǎn)至少部分被抵銷(xiāo)。相對(duì)于曲線(xiàn)圖所描述的圖形特征和概念應(yīng)被概括地理解為發(fā)明的一些實(shí)施例的特征，其中包括以下一或多種個(gè)特征：用于治療的克隆族群的目標(biāo)選擇；治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)重新確定目標(biāo)族群的優(yōu)先次序；治療過(guò)程中新的克隆選擇性治療的動(dòng)態(tài)發(fā)展：對(duì)于先前忽略的細(xì)胞類(lèi)型，對(duì)于新的細(xì)胞類(lèi)型，和/或改良有效的治療對(duì)于現(xiàn)存的細(xì)胞類(lèi)型；以維持病患的舒適福祉(well-being)考量遞送中的治療；和/或在中斷之前的治療前，以治療轉(zhuǎn)換(therapytransitioning)確認(rèn)持續(xù)的治療效果。曲線(xiàn)圖702表示克隆普遍度對(duì)時(shí)間的任意縮放軸；曲線(xiàn)圖701表明治療強(qiáng)度。在曲線(xiàn)圖702中，虛線(xiàn)703、實(shí)線(xiàn)705和點(diǎn)虛線(xiàn)707分別表示克隆A、B和C的普遍度。在曲線(xiàn)圖701中，虛線(xiàn)703、實(shí)線(xiàn)705A、705B和點(diǎn)虛線(xiàn)705分別代表特異性于克隆A、B和C的抗體衍生治療成分的治療強(qiáng)度。705A和705B代表克隆B的兩個(gè)不同的抗體治療治療發(fā)展和篩選的一預(yù)處理期間710之后，初始治療組合在時(shí)間712被遞送，包括克隆A和B所引導(dǎo)的抗體成分。在期間713中，治療克隆A是相對(duì)有效的，并且當(dāng)克隆A的水平下降，治療703的水平逐漸降低。然而抑制克隆B只有部分成功，可能是由于弱的結(jié)合，或可替代地，由于使用被限制，例如為了減少負(fù)面作用。在時(shí)間714，之前被治療忽視的克隆C普遍度開(kāi)始上升。例如上升是由于從抑制中被釋放，通過(guò)主要克隆族群的健康下降，和/或具有增加致病力(virulence)的克隆C變體(C')的出現(xiàn)。在克隆C普遍度715的上升期間，注意到族群中的變化，和開(kāi)始發(fā)展一治療以滿(mǎn)足此威脅。在此期間，在時(shí)間719和719A，治療開(kāi)始轉(zhuǎn)變成克隆B的新的治療選項(xiàng)。首先，治療705A被減少，但非完全停止，而判斷治療705B的效果。一旦證據(jù)表明治療705B具有克隆B持續(xù)減少的比重，在時(shí)間718遞送治療705A可選擇地停止。當(dāng)克隆B的普遍度降低，治療705B的有效性允許其減少。返回到克隆C，治療最后在時(shí)刻716準(zhǔn)備好進(jìn)行遞送。例如由于有關(guān)此克隆中在族群中迅速增加的擔(dān)憂(yōu)，積極地開(kāi)始治療。然而治療的成功，允許顯著地減少藥物遞送，在所描述的治療期結(jié)束時(shí)。現(xiàn)在參考圖8，其根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例示意性地顯示在重復(fù)控制治療的一示例性時(shí)間-過(guò)程中，為了利用克隆細(xì)胞型相互抑制，調(diào)整和增加多個(gè)治療成分。在癌癥治療期間的潛在地產(chǎn)生一情況是一初始初較小的腫瘤克隆被通過(guò)與其他克隆類(lèi)型共存而維持在檢查中。例如，腫瘤微環(huán)境中潛在地限制一資源(如生長(zhǎng)因子或營(yíng)養(yǎng)物)，而被抑制的克隆類(lèi)型是較差的競(jìng)爭(zhēng)者。當(dāng)從競(jìng)爭(zhēng)中被釋放，被抑制的類(lèi)型本身可能倍增而成有優(yōu)勢(shì)地位，并成為一治療目標(biāo)在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，從一或兩個(gè)的體外和體內(nèi)(在體內(nèi))效果，觀察到和/或推斷出競(jìng)爭(zhēng)性抑制的可能情況，并且相應(yīng)調(diào)整治療劑量，以防止此形式從治療控制中逃脫?？寺∑毡槎葘?duì)時(shí)間的曲線(xiàn)圖801包括克隆A的時(shí)間過(guò)程(實(shí)線(xiàn)803)和克隆的B時(shí)間過(guò)程(虛線(xiàn)805)。相應(yīng)的治療強(qiáng)度時(shí)間過(guò)程顯示在圖802。治療以克隆A在采樣點(diǎn)811開(kāi)始，其比克隆B在采樣點(diǎn)820較占有優(yōu)勢(shì)地位?？蛇x擇地反映在治療優(yōu)先順序中一對(duì)應(yīng)的差異，在時(shí)間820開(kāi)始以一比克隆B的治療更高的強(qiáng)度治療克隆A。策略似乎初始是成功的，在采樣點(diǎn)813的克隆A和在采樣點(diǎn)812的克隆B皆顯示普遍度的降低。然而，克隆的B的采樣點(diǎn)814指出此趨勢(shì)的一逆轉(zhuǎn)，而在樣本點(diǎn)815克隆A繼續(xù)減少。一可能的解釋是，通過(guò)克隆A從族群中被顯著地移除，克隆B已經(jīng)從競(jìng)爭(zhēng)中釋放。在時(shí)間821，決定改變治療強(qiáng)度：現(xiàn)在克隆B的治療更加強(qiáng)烈，而克隆A治療的強(qiáng)度急劇降低。因此，克隆A的族群開(kāi)始再次上升，通過(guò)一段時(shí)間導(dǎo)致采樣點(diǎn)817?？寺的族群不會(huì)立即減少，但其上升速度減慢，然后通過(guò)采樣點(diǎn)816而被逆轉(zhuǎn)?？刂茀?shù)現(xiàn)在更好的被理解，克隆A治療強(qiáng)度再次升高。在采樣點(diǎn)818和819，顯示兩個(gè)克隆都在控制之下。治療水平可從時(shí)間點(diǎn)823繼續(xù)降低，當(dāng)癌癥趨近緩解。病患細(xì)胞樣品根據(jù)某些實(shí)施例，獲得病患的淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的樣品，并在本發(fā)明的方法中使用。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括從病患獲得的B細(xì)胞。本文的方法特別相對(duì)于B細(xì)胞說(shuō)明。然而應(yīng)當(dāng)了解的是對(duì)本發(fā)明的一些實(shí)施例的多個(gè)方面(尤其是根據(jù)目前模型狀態(tài)的建模方面，模型更新和治療設(shè)計(jì))也可適用于源自于免疫系統(tǒng)中其他細(xì)胞的免疫化合物，例如T細(xì)胞。在某些實(shí)施例中，從病患獲得的B細(xì)胞是例如成熟的記憶或漿細(xì)胞。根據(jù)一特定實(shí)施例，病患可對(duì)腫瘤特異性抗原致敏，例如以減活性自體腫瘤細(xì)胞引起免疫反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，使用本領(lǐng)域中公知的方法，B細(xì)胞可從病患可以從不同的流體或組織樣品獲得，例如從外周血(peripheralblood)、腫瘤組織或淋巴流體或組織。根據(jù)一特定實(shí)施例，收集外周血中的淋巴細(xì)胞。所獲得的B細(xì)胞可以被純化或充實(shí)，如本領(lǐng)域中所已知的，例如通過(guò)密度梯度、熒光激活細(xì)胞分選(fluorescence-activatedcellsorting,FACS)或磁性分離。在一些實(shí)施例中，B細(xì)胞是通過(guò)白血球分離(leukapheresis)而獲得。在一些實(shí)施例中，免疫系統(tǒng)細(xì)胞通過(guò)在收集之前發(fā)生的一或多個(gè)程序而引導(dǎo)更大活性。例如，注射死亡腫瘤細(xì)胞可能引起在血液和/或淋巴內(nèi)特異于疾病抗原表位的抗體濃度。額外地或可替代地，放射治療潛在地促進(jìn)免疫系統(tǒng)獲得癌細(xì)胞抗原表位，也有可能導(dǎo)致增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫特異性的活性。在一些實(shí)施例中，在與無(wú)限繁殖的細(xì)胞融合和產(chǎn)生雜交瘤之前，所述B細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，并且在使得所述B細(xì)胞對(duì)于所述腫瘤細(xì)胞被免疫致敏的條件下。從而，B細(xì)胞可以對(duì)所述腫瘤細(xì)胞被致敏而增殖和/或產(chǎn)生記憶細(xì)胞或分泌腫瘤特異性抗體的漿細(xì)胞。例如，B細(xì)胞可以與腫瘤細(xì)胞制備物共培養(yǎng)在如本文詳述的適當(dāng)細(xì)胞因子(cytokines)存在下，例如用于體外免疫反應(yīng)(immunization)的白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-4和/或CpG寡去氧核甘酸(CpGoligodeeoxynucleotides)。通過(guò)一非限制性實(shí)例的方式，B細(xì)胞可以與腫瘤共培養(yǎng)在含有10％熱滅活胎牛血清(heatinactivatedfetalbovineserum)、MDP(10微克/毫升)、IL-2(10單位/毫升)、IL-4(10毫微克/毫升)、2-巰基乙醇(2-mercaptoethanol,20μM)的培養(yǎng)基5-10天。根據(jù)本發(fā)明某些可選實(shí)施例，液滴分區(qū)選擇(dropletcompartmentalizedselection,DCS)技術(shù)可被用于使用基于液滴的微流體裝置分離產(chǎn)生B細(xì)胞，其具有所需結(jié)合特征抗體(例如見(jiàn)等人所著2008年)。在一些實(shí)施例中，腫瘤特異性B細(xì)胞可因此被分離(例如本發(fā)明的方法的以下的操作(b))，其可以用于隨后克隆或雜交瘤的形成，以產(chǎn)生無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞(操作(c))。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括從所述病患獲得腫瘤細(xì)胞的一樣品?？梢员４鏄悠芬杂糜诳贵w篩選，可選擇地所述細(xì)胞的至少一部分可以被冷凍保存以供后續(xù)使用。根據(jù)一些實(shí)施例中，腫瘤樣品可以從組織活檢(tissuebiopsies)或流體樣品(例如血液或尿液樣品)獲得并如本領(lǐng)域中公知的保存樣品。根據(jù)一些實(shí)施例中，腫瘤細(xì)胞可以使用福爾馬林(formalin)、多聚甲醛(paraformaldehyde)或其它合適的固定方法，以在隨后的篩選步驟中使用。在某些實(shí)施例中，腫瘤細(xì)胞可以從固體、血源性腫瘤、從原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶獲得。在各種不同的實(shí)施例中，腫瘤可能包括，但不限于、白血病(leukemias)(例如急性白血病(acuteleukemia)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(acutelymphocyticleukemia)、急性髓細(xì)胞性白血病(acutemyelocyticleukemia)、急性粒細(xì)胞性白血病(acutemyeloblasticleukemia)、急性早幼粒細(xì)胞性白血病(acutepromyelocyticleukemia)、急性骨髓性白血病(acutemyelomonocyticleukemia)、急性單核細(xì)胞白血病(acutemonocyticleukemia)、急性紅白血病(acuteerythroleukemia)、慢性白血病(chronicleukemia)、慢性髓細(xì)胞性白血病(chronicmyelocyticleukemia)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(chroniclymphocyticleukemia))、淋巴瘤(lymphoma)(霍奇金病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金病(non-Hodgkin'sdisease))，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、以及實(shí)體腫瘤(solidtumors)、如肉瘤(sarcomas)和癌(carcinomas)(例如纖維肉瘤(fibrosarcoma)、粘液肉瘤(myxosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨原性肉瘤(osteogenicsarcoma)、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、內(nèi)皮肉瘤(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管內(nèi)皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma)、間皮瘤(mesothelioma)、尤因氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、結(jié)腸癌(coloncarcinoma)、胰腺癌(pancreaticcancer)、乳腺癌(breastcancer)、卵巢癌(ovariancancer)、前列腺癌(prostatecancer)、鱗狀細(xì)胞癌(squamouscellcarcinoma)、基底細(xì)胞癌(basalcellcarcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、汗腺癌(sweatglandcarcinoma)、乳頭狀癌(papillarycarcinoma)、皮脂腺癌(sebaceousglandcarcinoma)、乳頭狀腺癌(papillaryadenocarcinomas)、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、髓樣癌(medullarycarcinoma)、支氣管癌(bronchogeniccarcinoma)、腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma)、肝細(xì)胞瘤(hepatoma)、絨毛膜癌(choriocarcinoma)、精原細(xì)胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonalcarcinoma)、腎母細(xì)胞瘤(Wilm'stumor)、子宮頸癌(cervicalcancer)、子宮癌(uterinecancer)、睪丸癌(testicularcancer)、肺癌(lungcarcinoma)、小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcarcinoma)、膀胱癌(bladdercarcinoma)、上皮性癌(epithelialcarcinoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma)、星形細(xì)胞瘤(astrocytoma)、髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma)、顱咽管瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果體瘤(pinealoma)、血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma)、聽(tīng)神經(jīng)瘤(acousticneuroma)、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(oligodenroglioma)、神經(jīng)鞘瘤(schwannoma)、腦膜瘤(meningioma)、黑色素瘤(melanoma)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)。根據(jù)某些具體實(shí)施例中，腫瘤是前列腺癌(prostatecancer)或乳腺癌(breastcancer)。在另一特定實(shí)施例中，腫瘤是轉(zhuǎn)移性腫瘤。有利的是，本發(fā)明方法的一些實(shí)施例使用新鮮腫瘤細(xì)胞樣品用于抗體篩選和分離。根據(jù)這些實(shí)施例，腫瘤細(xì)胞不在培養(yǎng)基長(zhǎng)時(shí)間增殖，而產(chǎn)生體外突變的或遺傳改變的腫瘤細(xì)胞，而是本質(zhì)上保持一非變體的腫瘤抗原指紋，其特征與所述被獲得腫瘤相同。因此在一些實(shí)施例中，腫瘤細(xì)胞可以在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)數(shù)天，例如最多兩或三天。在一些實(shí)施例中，細(xì)胞可方便地在收獲后或制備腫瘤細(xì)胞分離物后不久冷凍，在篩選試驗(yàn)之前解凍。在另一示例性實(shí)施例中，固定腫瘤細(xì)胞，使用固定的腫瘤細(xì)胞，而不是活的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)行篩選。在一個(gè)實(shí)施例中，在篩選之前細(xì)胞不在培養(yǎng)基增殖超過(guò)一周。額外地或可替代地，可將細(xì)胞保存在培養(yǎng)基一或數(shù)周的期間?？贵w產(chǎn)生用細(xì)胞根據(jù)一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述產(chǎn)生的抗體具有結(jié)合選擇性，對(duì)應(yīng)于從病患獲得的B細(xì)胞的抗體。由此產(chǎn)生的細(xì)胞被篩選，以辨識(shí)、分離和增殖適合的雜交瘤克隆，其產(chǎn)生腫瘤特異性(或腫瘤相關(guān))的抗體。根據(jù)一些實(shí)施例中，采用公知的方法，將B細(xì)胞與無(wú)限繁殖的細(xì)胞(例如骨髓瘤或淋巴瘤細(xì)胞)融合而產(chǎn)生雜交瘤。根據(jù)一些實(shí)施例中，采用公知的重組技術(shù)，可以通過(guò)定序和將免疫球蛋白編碼序列克隆進(jìn)入合適的細(xì)胞系，以產(chǎn)生抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，而進(jìn)行產(chǎn)生無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞。根據(jù)一些實(shí)施例中，如本領(lǐng)域中已知的其它方法，例如也可以使用EBV誘導(dǎo)的B細(xì)胞成無(wú)限繁殖的。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜交瘤”是指產(chǎn)生抗體的無(wú)限繁殖的細(xì)胞。在一些實(shí)施例中，所述術(shù)語(yǔ)是指通過(guò)從免疫源衍生的無(wú)限繁殖的細(xì)胞與一抗體產(chǎn)生用細(xì)胞融合而產(chǎn)生的細(xì)胞。用于建立雜交瘤的獨(dú)立細(xì)胞可以來(lái)自任何哺乳動(dòng)物來(lái)源，包括但不限于小鼠、大鼠、豬、兔、羊、豬、山羊和人類(lèi)。但應(yīng)該理解的是，根據(jù)本發(fā)明使用為融合伙伴的一無(wú)限繁殖的細(xì)胞是一種當(dāng)與一人類(lèi)B細(xì)胞融合適于產(chǎn)生人類(lèi)抗體的細(xì)胞。所述術(shù)語(yǔ)也包括三源雜交瘤細(xì)胞系(trioomacelllines)，其異質(zhì)雜交骨髓瘤融合(heterohybridmyelomafusion)的子代(其為人類(lèi)細(xì)胞和鼠類(lèi)骨髓瘤細(xì)胞系之間的融合的產(chǎn)物)隨后與一漿細(xì)胞融合。此外，所述術(shù)意指包括產(chǎn)生抗體的任何無(wú)限繁殖的雜交細(xì)胞系，諸如四源雜交瘤(quadroma)。根據(jù)本發(fā)明的原理，優(yōu)選的無(wú)限繁殖的細(xì)胞當(dāng)與人類(lèi)B細(xì)胞融合時(shí)，特別有效產(chǎn)生雜交瘤分泌的人類(lèi)抗體。根據(jù)某些實(shí)施例，人類(lèi)細(xì)胞是優(yōu)選的。例如，在某些實(shí)施例中，B細(xì)胞與人類(lèi)骨髓瘤或淋巴瘤細(xì)胞融合，例如MFP-20、Karpas707H和HAB-1細(xì)胞。例如，B細(xì)胞可以與合適的無(wú)限繁殖的細(xì)胞融合，例如使用骨髓瘤細(xì)胞(myeloma)，使用合適的融合劑，例如聚乙二醇(polyethylene)，以形成多個(gè)雜交瘤。在一些實(shí)施例中，也可以使用本領(lǐng)域中已知的其他融合方法，例如電熔(electrofusion)。因此將制備的雜交瘤細(xì)胞種植并培植于一合適的培養(yǎng)基，其優(yōu)選地含有一或多種物質(zhì)，抑制未融合的親代無(wú)限繁殖的細(xì)胞的生長(zhǎng)或存活。例如，如果親代無(wú)限繁殖的細(xì)胞缺乏酵素-次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase,HGPRT或HPRT)，用于雜交瘤的培養(yǎng)基通常包括次黃嘌呤(hypoxanthine)、氨基喋呤(aminopterin)和胸腺嘧啶(thymidine)(HAT培養(yǎng)基)，這些物質(zhì)防止HGPRT缺陷細(xì)胞的生長(zhǎng)。示例性無(wú)限繁殖的細(xì)胞是有效融合的，通過(guò)所選擇的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞支持穩(wěn)定高水平產(chǎn)生的抗體并對(duì)一培養(yǎng)基敏感，如HAT培養(yǎng)基。例如，人骨髓瘤和小鼠-人類(lèi)異源骨髓瘤細(xì)胞系，也已經(jīng)被說(shuō)明用于人類(lèi)單克隆抗體的生產(chǎn)。在雜交瘤細(xì)胞被辨識(shí)，產(chǎn)生所需特異性、親和力(affinity)和/或活性的抗體，如下所述，所述克隆可通過(guò)限制稀釋流程而被亞克隆；本發(fā)明的一些實(shí)施例涉及組合多個(gè)雜交瘤提供匯集的雜交瘤克隆，詳述如下。雜交瘤克隆可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)生長(zhǎng)。用于此目的的合適的培養(yǎng)基例如包括D-MEM或RPMI-1640培養(yǎng)基。此外，以本領(lǐng)域中公知的使用方法，所述雜交瘤細(xì)胞可以生長(zhǎng)在一動(dòng)物體內(nèi)，作為腹水瘤(ascites)，例如當(dāng)需要大量的抗體。用于篩選和產(chǎn)生人類(lèi)抗體的額外方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如使用噬菌體展示資料庫(kù)(phagedisplaylibraries)和重組抗體技術(shù)。例如，通過(guò)體外免疫反應(yīng)和噬菌體展示法，產(chǎn)生抗原特異性的人類(lèi)單隆抗體，在Matsumoto等人(2008年)的著作中被描述；通過(guò)單一細(xì)胞的RT-PCR和表達(dá)矢量克隆，從單一人類(lèi)B細(xì)胞生產(chǎn)單株細(xì)胞在Tiller等人的著作(2008年)中描述。本發(fā)明包括一些實(shí)施例，多種替代方法可被本領(lǐng)域技術(shù)人員辨識(shí)為一些同于技術(shù)，其特征在本文中詳細(xì)描述。抗體抗體或免疫球蛋白，在一「Y」形構(gòu)造中包括通過(guò)雙硫鍵連接在一起的兩重鏈；和兩條輕鏈，各輕鏈通過(guò)雙硫鍵被鏈接到一相應(yīng)重鏈。每條重鏈在一端具有可變區(qū)域(VH)，多個(gè)恒定區(qū)域(CH)在其之后。各條輕鏈在一端有一可變區(qū)域(VL)，并在其另一端有一恒定區(qū)域(CL)并對(duì)齊所術(shù)重?zé)挼牡谝缓愣▍^(qū)域。各對(duì)輕鏈和重鏈的可變區(qū)域形成抗原結(jié)合位點(diǎn)。重鏈的亞型(γ,α,δ,ε或μ)決定了免疫球蛋白種類(lèi)(分別為IgG、IgA、IgD、IgE或IgM)。在所有的抗體類(lèi)中的輕鏈?zhǔn)且韵聝煞N亞型的一者(κ或λ)。各種抗體存在完整抗體的形式，例如多克隆抗體或單克隆抗體(mAb)，以及蛋白水解片段，如Fab或F(ab')2片段。此外嵌合抗體、重組和工程化抗體及其片段是可用的(并且例如可以用于免疫分析的試劑，如本文中詳細(xì)說(shuō)明)。一「抗原」是能夠以高度選擇性的方式被抗體所結(jié)合的一分子或一部分的分子，而不是與可由其它抗原誘發(fā)的眾多其它抗體結(jié)合?？乖目贵w結(jié)合部分被稱(chēng)為表位(epitope)。雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生單克隆抗體，從本質(zhì)上同質(zhì)的抗體族群所獲得的抗體(例如，包含所述族群的獨(dú)立的抗體本質(zhì)上是相同的，除了可能天然存在的突變可少量存在)。相反的多克隆抗體制備物通常包括針對(duì)多種不同抗原決定部(表位)的多種不同抗體，單克隆抗體針對(duì)單個(gè)表位是高度特異性的。根據(jù)一些實(shí)施例中，抗體制備物根據(jù)本發(fā)明用于制造抗癌藥物，并從匯集雜交瘤克隆產(chǎn)生(或其他無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞)，而不是從單一雜交瘤克隆，如在此詳細(xì)描述。相比單一雜交瘤的克隆，這些匯集的克隆可以含有改良的可變性，如下面詳細(xì)討論，使得相對(duì)于一單克隆抗體制備物，所述抗體制備物可以有更大的可變性。然而，這些抗體制備物對(duì)一常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞具有特異性，并且通常針對(duì)單一抗原或表位，并因此通常具有比于多克隆抗體較低程度可變性。本發(fā)明允許抗體分開(kāi)從各克隆產(chǎn)生，因此可對(duì)在整個(gè)治療的不同階段的腫瘤狀態(tài)決定以及調(diào)整各抗體給藥的量。由雜交瘤克隆或亞克隆分泌的抗體適當(dāng)?shù)貜呐囵B(yǎng)基、腹水或其它來(lái)源分離，通過(guò)常規(guī)免疫球蛋白純化過(guò)程分離，例如，蛋白質(zhì)A-瓊脂糖(A-Sepharose)，羥磷灰石層析(hydroxylapatitechromatography)、膠體電泳(gelelectrophoresis)、透析(dialysis)或親和層析(affinitychromatography)。例如，選擇的雜交瘤可以在兩升的旋轉(zhuǎn)搖瓶中生長(zhǎng)，以用于抗體純化。在用蛋白A-瓊脂糖(Pharmacia公司,皮斯卡塔韋市Piscataway,NJ)進(jìn)行親和層析之前，可過(guò)濾和濃縮上清液。洗脫的IgG可通過(guò)膠體電泳和高效液相色譜法(HPLC)檢查以確保純度。緩沖溶液可以換成PBS，并且濃度可通過(guò)OD280使用1.43的消光系數(shù)來(lái)決定。所述抗體可等分并儲(chǔ)存在-80℃之下。在各種實(shí)施例中，抗體可從不同階段的雜交瘤或克隆產(chǎn)生與純化，例如單克隆抗體從各雜交瘤的上清液中純化，并測(cè)試與腫瘤的反應(yīng)性，且缺乏與正常組織的交叉反應(yīng)性(本發(fā)明方法的操作(d))，也可選擇地及抗體的其他特性，所述抗體特性可能與分配克隆匯集有關(guān)(步驟(e))。組合雜交瘤以產(chǎn)生所術(shù)雜交瘤克隆之后，抗體從各克隆產(chǎn)生，并接受質(zhì)量保證分析，以確認(rèn)它們?cè)隗w外保留期望特性，并在體內(nèi)具有足夠特性(操作(f)-(h))。在將抗體給藥至病患之前(操作(h)-(l))抗體的純化方法允許以增強(qiáng)的量和/或增強(qiáng)的純度生產(chǎn)抗體，如本領(lǐng)域中所公知。質(zhì)量保證分析可在整個(gè)過(guò)程中重復(fù)，例如將抗體給藥至病患之前。篩選和克隆匯集根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例，篩選多個(gè)雜交瘤(或抗體產(chǎn)生用細(xì)胞)，以辨識(shí)產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，所述抗體選擇性地結(jié)合從所述病患得到的腫瘤細(xì)胞，以一選擇性方式本質(zhì)上不和非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合。術(shù)語(yǔ)「選擇性結(jié)合」、「特異性結(jié)合」和/或「特異性結(jié)合」是指兩個(gè)分子(例如抗體和抗原)形成的一復(fù)合物在生理?xiàng)l件下是相對(duì)穩(wěn)定。特異性(或選擇性)結(jié)合的特征在于高度親和力以及低度到中等的能力分辨非特異性結(jié)合，其通常具有低度的親和力以及中度到高度的能力。當(dāng)結(jié)合常數(shù)KA高于106M-1，通常被認(rèn)為是特異性的結(jié)合。本文中所用的術(shù)語(yǔ)「選擇性地結(jié)合」(或“以一選擇性方式結(jié)合”)可以進(jìn)一步表明抗體與抗原的結(jié)合不會(huì)被非相關(guān)分子的存在而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制。有利的是，所述抗體是針對(duì)從病患分離出的腫瘤細(xì)胞做篩選，其不在培養(yǎng)基增殖以產(chǎn)生體外突變的或遺傳改變的腫瘤細(xì)胞，如上述所述。因此在一些實(shí)施例中，在培養(yǎng)基中以生長(zhǎng)在培養(yǎng)基中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行篩選，例如最多兩或三天。在另一個(gè)實(shí)施例中篩選前細(xì)胞不在培養(yǎng)基增殖表超過(guò)一星期。在一些實(shí)施例中，以本質(zhì)上未在培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行篩選，例如在被固定的腫瘤細(xì)胞(例如通過(guò)福爾馬林或多聚甲醛)。在一些實(shí)施例中，可以使用本領(lǐng)域已知的各種免疫分機(jī)來(lái)執(zhí)行抗體篩選(例如在本發(fā)明的方法的操作(d)或(g))包括但不限于酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)、酶聯(lián)免疫吸附斑點(diǎn)(ELISPOT)，技術(shù)放射免疫測(cè)定(RIA)和螢光激活細(xì)胞分選(FACS)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法合適于自動(dòng)化或半自動(dòng)化分析，并且可使用多個(gè)抗體的中或高通量篩選。例如，可以方便地使用自動(dòng)化的ELISA系統(tǒng)，例如Biotest’sELISAProcessor,MaxmatAutomatedmicrowellELISAanalyzer(MaxmatS.A.,France),或DSXTMFour-PlateSystem(DynexTechnologies)。在另一特定實(shí)施例中，對(duì)于高通量的單克隆抗體篩選，可使用基于液滴的微流體裝置的方法(等人，2008)。根據(jù)一些實(shí)施例，進(jìn)一步測(cè)試所產(chǎn)生的抗體，辨識(shí)出不與正常的人類(lèi)抗原交叉反應(yīng)的抗體，即結(jié)合病患的腫瘤細(xì)胞并本質(zhì)上不結(jié)合非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織。這可以方便地用組織芯片執(zhí)行(可向FDA批準(zhǔn)的制造商購(gòu)買(mǎi))例如根據(jù)FDA認(rèn)可的方案?？梢詫?duì)病患的腫瘤活檢(biopsy)和健康細(xì)胞樣品，例如使用如上詳述的免疫分析法，測(cè)試抗體。根據(jù)一些實(shí)施例，本發(fā)明的方法包括在量產(chǎn)抗體之前的一克隆匯集的步驟，其中多個(gè)獨(dú)立的(單克隆)雜交瘤(或抗體產(chǎn)生用細(xì)胞)被組合以得到匯集的克隆，各克隆是由一或更多個(gè)獨(dú)立的雜交瘤具有類(lèi)似性質(zhì)的寡克隆(oligo-clone)。在各種不同的實(shí)施例中，對(duì)雜交瘤和/或其分泌的抗體進(jìn)行額外的測(cè)試，以辨識(shí)并結(jié)合合適的克隆。對(duì)于各種測(cè)試參數(shù)本質(zhì)上決定為類(lèi)似的雜交瘤被組合成單一克隆，在隨后用于繁殖、篩選和產(chǎn)生抗體，從而提供高效率、低成本和耗時(shí)較少的方法。根據(jù)一些實(shí)施例，相對(duì)于其免疫球蛋白可變區(qū)域的基因同源性，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)上相似的特性。根據(jù)一些實(shí)施例，相對(duì)于其抗源特異性，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)上相似的特性，使得從所述雜交瘤分泌的抗體特異性結(jié)合到(共定位到)相同的腫瘤細(xì)胞。在一些實(shí)施例中，相對(duì)于其共定位到相同腫瘤細(xì)胞的能力，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)上相似的特性。在一些實(shí)施例中，相對(duì)于決定所述抗體的抗原目標(biāo)的其他參數(shù)(屬于群組(ⅰ)的多個(gè)參數(shù))，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)上相似的特性。例如，決定從所述雜交瘤分泌的抗體結(jié)合相同腫瘤細(xì)胞的能力(如一腫瘤克隆或具有共同特征的腫瘤細(xì)胞的一選擇的族群所表達(dá)的抗原)可通過(guò)各種上述的免疫分析而執(zhí)行。便利地，例如通過(guò)采用多色流式細(xì)胞儀(multi-colorflowcytometry)，可測(cè)定所述抗體共定位到特定的癌細(xì)胞。在一些實(shí)施例中，從免疫球蛋白(Ig)的可變區(qū)的序列，例如使用PCR擴(kuò)增高變異區(qū)片段和隨后的定序，而決定雜交瘤的基因的同源性。將具有本質(zhì)上同源的Ig可變區(qū)域基因的雜交瘤結(jié)合為一單一克隆。使用常規(guī)方法(例如通過(guò)使用寡核苷酸探針，其能夠特異性結(jié)合編碼單克隆抗體的重和輕鏈的基因)，容易地分離并定序編碼單株抗體的DNA，測(cè)序。例如，在各種實(shí)施例秒，免疫球蛋白可變區(qū)域的基因同源性的本質(zhì)相似性可以通過(guò)至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％免疫球蛋白可變區(qū)域的同源性而被確定。在其它具體的實(shí)施例中，基因同源性是相對(duì)于所述高可變區(qū)域決定。在其它具體的實(shí)施例中，基因同源性是相對(duì)于所述互補(bǔ)決定區(qū)域(CDR)決定。根據(jù)一些實(shí)施例，相對(duì)于從所述雜交瘤分泌的抗體的結(jié)合靈敏度和/或結(jié)合選擇性到各自的抗原(如對(duì)相同的腫瘤細(xì)胞)，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)相似的特性。在一些實(shí)施例中，相對(duì)于決定抗體對(duì)于其抗原的結(jié)合特性的其他參數(shù)(屬于群組(ⅱ)的多個(gè)參數(shù))各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)相似的特性。在一些實(shí)施例中，抗體結(jié)合選擇性(如上定義)可方便地通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析法決定，例如通過(guò)流式細(xì)胞儀或熒光顯微鏡分析。在一些實(shí)施例中，抗體結(jié)合靈敏度(親和力或親合力)可方便地通過(guò)測(cè)量在癌細(xì)胞的一特定族群上單克隆抗體可被檢測(cè)到的最小濃度而決定，例如通過(guò)流式細(xì)胞儀或熒光顯微鏡分析。根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例，相對(duì)于所述雜交瘤分泌的多個(gè)抗體亞型、所述雜交瘤克隆的生長(zhǎng)速率以及所述雜交瘤的抗體分泌速率，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)相似的特性。在一些實(shí)施例中，相對(duì)于決定抗體產(chǎn)生、抗體的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic)特性和/或它們的效應(yīng)功能(effectorfunction)(屬于群組(ⅲ)的多個(gè)參數(shù))，各匯集克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤具有本質(zhì)相似的特性。這些參數(shù)可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)測(cè)量。根據(jù)需要在本發(fā)明的方法中可以采用其它分析法，例如組織學(xué)，復(fù)式流式細(xì)胞儀(multiplex)或原位接近粘合測(cè)定法(insituproximityligation)，如在另一個(gè)實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在另一個(gè)實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得對(duì)群組(i)的多個(gè)參數(shù)而言，各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在另一個(gè)實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得對(duì)群組(ii)的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在另一個(gè)實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得對(duì)群組(iii)的多個(gè)參數(shù)而言，各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在一些實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得對(duì)群組(i)的多個(gè)參數(shù)而言，以及可選擇地進(jìn)一步對(duì)群組(ii)和(iii)的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在一些實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得對(duì)群組(i)的多個(gè)參數(shù)而言，以及可選擇地進(jìn)一步對(duì)群組(ii)的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在另一實(shí)施例中，決定多個(gè)克隆群組，使得對(duì)群組(iii)的多個(gè)參數(shù)而言，，各克隆內(nèi)的獨(dú)立的雜交瘤與其他克隆內(nèi)的雜交瘤本質(zhì)上是不相似的。在一些實(shí)施例中，結(jié)合多個(gè)雜交瘤以產(chǎn)生匯集的克隆導(dǎo)致克隆數(shù)目減少，進(jìn)一步用于篩選和制造(例如從約96個(gè)孔變成約20個(gè)孔)。在某些實(shí)施例中，匯集的克隆產(chǎn)生抗體內(nèi)的固有變異產(chǎn)，相較于單克隆抗體，其允許一改良的抗體治療效果，而涵蓋自然發(fā)生的腫瘤抗原差異，同時(shí)維持腫瘤克隆特異性的調(diào)整并具有足夠重復(fù)性。在一些實(shí)施例中，結(jié)合雜交瘤允許產(chǎn)生目標(biāo)細(xì)胞和非目標(biāo)體細(xì)胞之間的改良的選擇性差異。例如，雜交瘤免疫產(chǎn)物潛在地相互作用，而產(chǎn)生在活動(dòng)的一超線(xiàn)性效應(yīng)。可選擇地，選擇匯集條件以最大化所述匯集對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的致死選擇性，和/或最小化對(duì)非目標(biāo)的體細(xì)胞超線(xiàn)性的負(fù)面作用。決定對(duì)于上述所辨識(shí)的多個(gè)參數(shù)而言雜交瘤之間的相似性是否是本質(zhì)上的，并且克隆群組的結(jié)果選擇，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)實(shí)現(xiàn)，以只從高度相似的克隆中建立克隆群組(寡克隆)，如本文詳細(xì)描述。在各種不同的具體實(shí)施例中，實(shí)質(zhì)上在一測(cè)試中參數(shù)的相似性可以例如是至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少少95％、至少98％或100％。在某些具體實(shí)施例中，演算法可方便地使用于寡克隆選擇。例如，在某些實(shí)施例中，可方便地使用優(yōu)化上述模擬的演算法(optimization-above-simulationalgorithms)。例如在一些實(shí)施例中，依序測(cè)試不同參數(shù)，使得相對(duì)于第一參數(shù)(例如群組(ⅰ)的一參數(shù))而言，只有相同的或確定本質(zhì)上相似的多個(gè)克隆用于測(cè)試一第二參數(shù)(例如群組(ii)或(III)的一參數(shù))。這個(gè)過(guò)程可以重復(fù)用于額外參數(shù)，以排除不對(duì)于所述被測(cè)試參數(shù)的一者本質(zhì)上類(lèi)似的雜交瘤克隆，并包含在所有測(cè)試參數(shù)本質(zhì)上相似的剩余被測(cè)試的克隆。因此被辨識(shí)的雜交瘤被匯集到一寡克隆用于后續(xù)的增殖和測(cè)試。所述過(guò)程可能會(huì)在非匯集的雜交瘤被重復(fù)以辨識(shí)和產(chǎn)生額外的寡克隆。在一些示范性實(shí)施例中，針對(duì)各種不同的參數(shù)分別測(cè)試雜交瘤克隆并虛擬地分配具有最大群組間可變性(inter-groupvariability)的克隆群組，例如相對(duì)于群組(ⅰ)和(ii)的參數(shù)。獨(dú)立的雜交瘤可以從各群組排除，以便獲得最小的群組內(nèi)可變性(intra-groupvariability)，例如只有保留相對(duì)于群組(III)的多個(gè)參數(shù)本質(zhì)上類(lèi)似的雜交瘤在各個(gè)此群組中。因此所述被辨識(shí)的雜交瘤被匯集到一寡克隆，用于后續(xù)的增殖和測(cè)試。藥物組合物和治療最佳化根據(jù)一些實(shí)施例，所述被辨識(shí)的抗體用于制備癌癥治療的藥物。根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例，執(zhí)行額外分析以根據(jù)腫瘤、抗體和病患的特征決定組合物中用于各抗體制備物的合適的劑量。因此，根據(jù)一些實(shí)施例，本發(fā)明的方法包括決定各抗體制備物在所述病患中所對(duì)應(yīng)的獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量，和可選擇地惡性程度。在一些實(shí)施例中，所述方法包括決定多個(gè)抗體制備物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic)。在一些實(shí)施例中，所述方法包括確定病患特異性參數(shù)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括分析所述被辨識(shí)的抗體制備物以選擇定位在病患體內(nèi)腫瘤的抗體制備物，其可被包含在組合物中?？蛇x擇地，決定抗體制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)(fraction)，并且給藥劑量做相應(yīng)的調(diào)整。例如，來(lái)自各克隆的抗體可耦接至顯像增強(qiáng)劑(例如磁性、放射性或熒光標(biāo)記物)并給藥至病患?？杀O(jiān)測(cè)這些被標(biāo)記的抗體的生物分布和積累，以辨識(shí)可適合于治療的腫瘤定位抗體。在一些實(shí)施例中，在低劑量的被標(biāo)記的抗體可被給藥至病患(例如亞治療劑量)。也可以監(jiān)測(cè)負(fù)面作用，以選擇抗體制備物具有足夠的體內(nèi)腫瘤定位和適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)的安全性。在某些實(shí)施例中，以所述腫瘤定位量的比率(例如相對(duì)于其對(duì)應(yīng)的腫瘤內(nèi)腫瘤克隆的量)對(duì)定位在非腫瘤相關(guān)的器官和組織的比率來(lái)計(jì)算各抗體制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)(fraction)。在某些實(shí)施例中，所述抗體制備物的對(duì)應(yīng)量被決定為與各抗體制備物的所述相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比。在一些實(shí)施例中，當(dāng)決定劑量和給藥方案時(shí)，額外的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic)的特性可被測(cè)量并列入考慮(例如如下所示的抗體半衰期)。在一些實(shí)施例中，抗體劑量是根據(jù)各腫瘤克隆所表征的量、惡性程度和/或其他多種參數(shù)而決定和調(diào)整。在一些實(shí)施例中，決定在所述病患中獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量對(duì)應(yīng)各抗體制備物可通過(guò)各種在體外、離體(invitro,exvivo)和/或體內(nèi)(invivo)的方法進(jìn)行。例如，所辨識(shí)的抗體可用于各種免疫分析，例如免疫組織化學(xué)法(immunohistochemistry)、流式細(xì)胞儀(flowcytometry)或通過(guò)使用熒光顯微鏡(fluorescentmicroscopy)。在一些實(shí)施例中，可方便地使用如上所述體內(nèi)顯像的方法決定腫瘤的克隆的相對(duì)量。在某些實(shí)施例中，在組合物中不同抗體制備物是與獨(dú)立的腫瘤克的相對(duì)量相關(guān)的。各腫瘤克隆的惡性程度可選擇地根據(jù)各腫瘤克隆細(xì)胞的增殖和侵入鄰近組織的能力進(jìn)行評(píng)估。因此在某些實(shí)施例中，各種腫瘤克隆的細(xì)胞可被分離并用于可行性測(cè)試(例如通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)(trypanblue)或碘化丙啶(propidiumiodide)染色或使用膜聯(lián)蛋白V的試劑套件(AnnexinVkint))、增殖率(例如通過(guò)測(cè)量[3H]胸腺嘧啶(thymidine)摻入)、遷移(例如使用transwellassy)和/或通過(guò)根據(jù)可接受的分類(lèi)決定各個(gè)克隆的腫瘤階段或等級(jí)。在一具體的實(shí)施例，惡性程度是通過(guò)測(cè)量腫瘤存活和遷移而決定。根據(jù)一些實(shí)施例中，的組合物中多個(gè)不同抗體制備物的劑量比率是與各腫瘤克隆的相對(duì)惡性程度相關(guān)。在一些實(shí)施例中，根據(jù)病患的多個(gè)參數(shù)，包括但不限于病患的體型大小、重量、年齡、性別、生命狀態(tài)(例如通過(guò)測(cè)量生命體征，如血壓、心臟速率或溫度、體重減輕/增益)，疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)病患進(jìn)行給藥或?qū)嵤┑钠渌t(yī)學(xué)治療的特性及/或劑量，可以決定多個(gè)抗體制備物的量。例如在一些實(shí)施例中，抗體的劑量與病患體重相關(guān)。在一些實(shí)施例中，這些獨(dú)立的和/或全部或部分總計(jì)的參數(shù)用于對(duì)病患表現(xiàn)狀態(tài)的評(píng)價(jià)。在一些實(shí)施例中，病患表現(xiàn)狀態(tài)包括根據(jù)觀察到的和/或病患回報(bào)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量表現(xiàn)狀態(tài)，例如情緒、能量水平和/或活性水平。在一些實(shí)施例中，表現(xiàn)狀況涉及病患舒適福祉(well-being)和/或病患相對(duì)于潛在的治療副作用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括提供一藥物組合物，其包括如本文中描述所述被辨識(shí)的多個(gè)制備物在多個(gè)預(yù)定的計(jì)量，其中在所述組合物中所述多個(gè)不同制備物的劑量比率與所述病患中所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各種瘤克隆的所述相對(duì)惡性程度相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各抗體制備物的所述相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比。便利地，根據(jù)這些參數(shù)可以使用適應(yīng)性控制演算法，進(jìn)行決定抗體劑量，如本文詳細(xì)描述。在一具體的實(shí)施例中，決定所述劑量，使所述組合物本質(zhì)上與體內(nèi)所有所述獨(dú)立腫瘤克隆反應(yīng)。一藥物組合物可包含一藥學(xué)可接受的載體，用于抗體給藥的。所述載體本身不應(yīng)引起抗體對(duì)接受組合物的個(gè)體產(chǎn)生傷害，也不應(yīng)該是有毒的。術(shù)語(yǔ)「載體」是指本發(fā)明的一抗體制備物給藥所用的稀釋劑(excipients)、佐劑或賦形劑。這種藥物載體可以是液體，例如水和油，包括石油(petroleum)、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的水或油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。所述載體可以是鹽水、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化硅、尿素等。此外可以使用助劑(auxiliary)、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。在一實(shí)施例中，當(dāng)給藥于一個(gè)體時(shí)，本發(fā)明和其藥學(xué)上可接受的抗體制備物的載體是無(wú)菌的。當(dāng)本發(fā)明的抗體制備物是靜脈內(nèi)給藥，水是一優(yōu)選的載體。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液體載體，特別是用于注射溶液。合適的藥物載體還包括賦形劑(excipients)，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊(chalk)、硅膠、硬脂酸鈉(sodiumstearate)、單硬脂酸甘油酯(glycerolmonostearate)、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的話(huà)，本組合物還可以含有少量的潤(rùn)濕劑或乳化劑(wettingoremulsifyingagents)或pH緩沖劑。在一些實(shí)施例中，合適的載體可以選自于大的，代謝緩慢的大分子，如蛋白質(zhì)、多肽、脂質(zhì)體(liposomes)、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和非活性病毒顆粒，然而合適的載體是不限于這些實(shí)施例。對(duì)于給藥的優(yōu)選形式包括適于腸胃外(parenteral)的給藥形式，例如通過(guò)注射(injection)或輸液(infusion)，例如通過(guò)(bolusinjection)推注或連續(xù)輸液。當(dāng)產(chǎn)物是用于注射或輸液時(shí)，可采懸浮液、溶液或乳液的形式，在油性或水性媒介物中，并可含有配制劑，如懸浮劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？商娲?，抗體分子可以是干燥形式，在使用前以一適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌液體重建。一旦配制，本發(fā)明的組合物可直接給藥至病患。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，組合物適于給藥于人類(lèi)病患是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)任何數(shù)量的本領(lǐng)域可接受的路徑給藥，以用于抗體給藥。直接遞送組合物一般將通過(guò)皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射完成，或遞送到組織的間隙空間。劑量治療可以是單一劑量方案或多劑量方案。根據(jù)當(dāng)前的優(yōu)選實(shí)施例，靜脈內(nèi)將抗體給藥。當(dāng)抗體或抗體片段組合物通過(guò)一使用胃腸道路徑給藥，所述組合物可以以含有附加劑，保護(hù)抗體免于降解，但其一旦被從胃腸道吸收則釋放抗體。這類(lèi)附加劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在另一實(shí)施例中，抗體是可選擇地在給藥至所述病患之前耦接至抗癌物質(zhì)。例如，如果適用以操作(h)或操作(i)或在操作(j)之后，可執(zhí)行所述耦接于被辨識(shí)的抗體上(引用的操作相對(duì)于呈現(xiàn)下文的列表中的操作)。在各種不同的實(shí)施例中，抗體可耦接至化療藥物、毒素、放射性同位素，磁性納米顆粒和/或適合于治療腫瘤和病患的其它抗癌物質(zhì)。用于附著抗體到這種作用物的方法在本領(lǐng)域中是公知的。例如，毒素(或細(xì)胞毒性蛋白質(zhì))可以包括，但不限于蓖麻毒蛋白A(Ricin-A)、假單胞菌毒素(Pseudomonastoxin)、白喉毒素(Diphtheriatoxin)、和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor)?；熕幬锟梢愿蓴_關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程，包括DNA、RNA和蛋白合成。這類(lèi)藥物的實(shí)例包括，但不限于，柔紅霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、氨甲蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、美法侖(melphalan)、長(zhǎng)春花生物堿(vincaalkaloids)、依托泊苷(etoposide)和絲裂霉素C(MitomycinC)。在一個(gè)具體實(shí)施例中，抗癌物質(zhì)可進(jìn)一步包括用于監(jiān)測(cè)被給藥的抗體的定位和分布(例如使用放射性同位素或磁性納米顆粒)的手段。放射性同位素的實(shí)例包括例如鉍(Bi)、碘(I)，錸(Re)和釔(Y)等等。放射性同位素可以通過(guò)局部照射導(dǎo)致各種胞內(nèi)病變的細(xì)胞發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，如放療領(lǐng)域中是已知的。磁性納米粒子，如納米磁性珠?？赏ㄟ^(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和核磁共振成像(MRI)顯像或熱療活化。在此治療過(guò)程中，在組合物就是給藥并給予足夠的時(shí)間讓抗體結(jié)合至腫瘤細(xì)胞之后，病患被放置在合適的幅度和頻率的一交變磁場(chǎng)，使得腫瘤的溫度上升，如果溫度高于45℃，通過(guò)壞死(necrosis)以殺死腫瘤細(xì)胞，或者如果溫度約42℃而可以提高化療的效率。例如，金屬顆?；蜓趸F顆粒在本領(lǐng)域中已知的，并根據(jù)所接受的方案可以使用在本發(fā)明的方法中。在一些實(shí)施例中，測(cè)試并選擇抗體以發(fā)揮直接的抗腫瘤作用，如本領(lǐng)域中公知的。在一些實(shí)施例中，可選擇地提供雜交瘤本身。在跨治療間隔這提供一種允許連續(xù)連免疫化合物保護(hù)的潛在優(yōu)勢(shì)。雜交瘤的無(wú)限倍增(unboundedmultiplication)的問(wèn)題可選擇地通過(guò)使用跨物種(trans-specific)雜交瘤，例如：提供鼠類(lèi)的雜交瘤而克服，其潛在地隨著時(shí)間被病患本身的免疫系統(tǒng)清除，所述輔助的免疫系統(tǒng)本身對(duì)于宿主本身的免疫系統(tǒng)比癌癥更脆弱。根據(jù)一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供有需要治療的病患包括將本發(fā)明的藥物組合物給藥于所述個(gè)體。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“療法(therapy)”是指給藥一活性劑，目的是治愈(cure)、愈合(heal)、減輕(alleviate)、緩解(relieve)、改變(alter)、補(bǔ)救(remedy)、改善(ameliorate)、改進(jìn)(improve)或影響(affect)病癥(例如疾病)、所述病癥的癥狀，或預(yù)防或延遲癥狀、并發(fā)癥、疾病的生物化學(xué)標(biāo)記的發(fā)作，或以其他統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式阻止或抑制疾病、病癥(condition)或病況(disorder)的進(jìn)一步發(fā)展。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法用于治療患有癌癥的病患。一般而言，抗體制備物例如靜脈內(nèi)給藥的有效劑量，從0.01毫克/千克至50毫克/千克、優(yōu)選0.1毫克/千克至20毫克/千克、更優(yōu)選約1毫克/千克至約15毫克/公斤。組合物可獨(dú)立地給藥至病患或可與其他藥劑、藥物或激素一并給藥。根據(jù)一些方面，抗體可與這些藥劑耦接。在一些實(shí)施例中，如果抗體分子具有短的半衰期(例如2至10小時(shí))，可能有必要每天給予一或多個(gè)劑量?？商娲?，如果抗體分子具有長(zhǎng)半衰期(例如，2至15天)，它可以只需要每天、每周或甚至每一或兩個(gè)月給予的劑量一次。本發(fā)明的方法的示例性操作：在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括以下一種或多種的：(a)從所述病患獲得一腫瘤細(xì)胞的樣品；(b)從所述病患獲得B細(xì)胞；(c)提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述產(chǎn)生的多個(gè)抗體具有多個(gè)結(jié)合選擇性對(duì)應(yīng)于從所述病患獲得的B細(xì)胞所產(chǎn)生的多個(gè)抗體的多個(gè)結(jié)合選擇性；(d)篩選所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，并以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合；(e)將所述在步驟(d)辨識(shí)出的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)與群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上具有相似性；(f)分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物；(g)分析所述多個(gè)抗體制備物，以辨識(shí)以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合并且選擇性地與從所述病患得到的腫瘤細(xì)胞結(jié)合的多個(gè)抗體制備物；(h)分析所述在步驟(g)被辨識(shí)的多種抗體制備物，以選擇能定位到所述病患體內(nèi)腫瘤處的多種免疫化合物的制備物，并且可選擇地決定各抗體制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)；(i)對(duì)應(yīng)各抗體制備物，評(píng)估在所述病患中多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量及可選擇地惡性程度；以及(j)提供一藥物組合物，其包括所述在步驟(h)被辨識(shí)的多個(gè)制備物在多個(gè)預(yù)定的計(jì)量，其中在所述組合物中所述多個(gè)不同制備物的劑量比率與所述病患中所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各抗體制備物的所述相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比；其中所述多個(gè)抗體在給藥于所述病患之前耦接一抗癌物質(zhì)；所述群組(i)中的多個(gè)參數(shù)選自于在免疫球蛋白可變區(qū)域的基因同源性以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的所述多種抗體的抗原特異性所組成的一群組；所述群組(ii)中的多個(gè)參數(shù)選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體對(duì)其各自抗原的結(jié)合靈敏度與結(jié)合選擇性所組成的一群組；及所述群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)選自于所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆所分泌的多個(gè)抗體亞型、所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)速率以及所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆的抗體分泌速率所組成的一群組。可選擇地，所述無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞是雜交瘤細(xì)胞?？蛇x擇地或可替代地，在一些示例性實(shí)施例中，步驟(c)是通過(guò)將步驟(b)中獲得的所述B細(xì)胞與無(wú)限繁殖的細(xì)胞融合以產(chǎn)生多個(gè)雜交瘤而實(shí)現(xiàn)。在一些示例性實(shí)施例中，步驟(a)至步驟(j)的期間長(zhǎng)達(dá)約三個(gè)月。在一些示例性實(shí)施例中，在步驟(c)之前，在步驟(b)中獲得的所述B細(xì)胞與在步驟(a)獲得的所述腫瘤細(xì)胞在可使得所述B細(xì)胞對(duì)于所述腫瘤細(xì)胞被免疫致敏的條件下共培養(yǎng)。在一些示例性實(shí)施例中，所述腫瘤細(xì)胞在步驟(d)及/或步驟(g)之前不在培養(yǎng)基中增殖超過(guò)一周。在一些示例性實(shí)施例中，提供一種用于在一有需要的病患治療癌癥的方法，其包括如本文所描述的生產(chǎn)用于治療癌癥的一藥物組合物，所述方法包括以下步驟：(k)將所述組合物給藥于所述病患；(l)決定在所述病患中所述獨(dú)立的腫瘤克隆的量及可選擇地惡性程度；及(m)以多個(gè)預(yù)定間隔至少重復(fù)步驟(k)至步驟(l)，根據(jù)所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的量及/或惡性程度的一變化，調(diào)整各抗體制備物的所述給藥劑量。可選擇地，使用一適應(yīng)性控制演算法執(zhí)行劑量調(diào)整?？蛇x擇地或可替代地，所述預(yù)定間隔是2至5周。可選擇地或可替代地，在步驟(k)后執(zhí)行步驟(l)。可選擇地或可替代地，在步驟(k)后執(zhí)行步驟(l)2至5周。(a)從所述病患獲得一腫瘤細(xì)胞的樣品；(b)從所述病患獲得B細(xì)胞；(c)提供多個(gè)無(wú)限繁殖的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其中所述產(chǎn)生的多個(gè)抗體具有多個(gè)結(jié)合選擇性對(duì)應(yīng)于從所述病患獲得的B細(xì)胞所產(chǎn)生的多個(gè)抗體的多個(gè)結(jié)合選擇性；(d)篩選所述多個(gè)抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆以辨識(shí)出產(chǎn)生多種抗體的多個(gè)克隆，其中所述多種抗體選擇性結(jié)合從所述病患獲得的腫瘤細(xì)胞，并以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合；(e)將所述在步驟(d)辨識(shí)出的多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆合并，以獲得多個(gè)匯集的克隆，各匯集的克隆包括一或多個(gè)獨(dú)立的抗體產(chǎn)生用細(xì)胞克隆，其與在所述匯集的克隆中的所述抗體產(chǎn)生用細(xì)胞，相對(duì)于群組(i)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，以及可選擇地進(jìn)一步相對(duì)于群組(ii)與群組(iii)中的多個(gè)參數(shù)的至少一者而言，本質(zhì)上具有相似性；(f)分別從各匯集的克隆產(chǎn)生多種抗體，以獲得對(duì)應(yīng)多個(gè)匯集的克隆的多個(gè)抗體制備物；(g)分析所述多個(gè)抗體制備物，以辨識(shí)以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合并且選擇性地與從所述病患得到的腫瘤細(xì)胞結(jié)合的多個(gè)抗體制備物；(h)分析所述在步驟(g)被辨識(shí)的多種抗體制備物，以選擇能定位到所述病患體內(nèi)腫瘤處的多種免疫化合物的制備物，并且可選擇地決定各抗體制備物的相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)；(i)對(duì)應(yīng)各抗體制備物，決定在所述病患中多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量及可選擇地惡性程度；以及(j)提供一藥物組合物，其包括所述在步驟(h)被辨識(shí)的多個(gè)制備物在多個(gè)預(yù)定的計(jì)量，其中在所述組合物中所述多個(gè)不同制備物的劑量比率與所述病患中所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的相對(duì)量相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各腫瘤克隆的相對(duì)惡性程度相關(guān)聯(lián)，可選擇地進(jìn)一步與各抗體制備物的所述相對(duì)腫瘤定位分?jǐn)?shù)成反比；其中所述多個(gè)抗體在給藥于所述病患之前耦接一抗癌物質(zhì)；(k)將所述組合物給藥于所述病患；(l)決定在所述病患中所述獨(dú)立的腫瘤克隆的量及可選擇地惡性程度；及(m)以多個(gè)預(yù)定間隔至少重復(fù)步驟(k)至步驟(l)，根據(jù)所述多個(gè)獨(dú)立的腫瘤克隆的量及/或惡性程度的一變化，調(diào)整各抗體制備物的所述給藥劑量?？蛇x擇地，本發(fā)明的方法包括在治療調(diào)整期間辨識(shí)額外的腫瘤特異性抗體的操作。例如，在藥物組合物給藥至病患之后，可重復(fù)操作(b)-(d)且決定新辨識(shí)的抗體的抗原特異性并與之前給藥的抗體的抗原特異性比較。如果辨識(shí)一或多種抗體，其選擇性結(jié)合腫瘤細(xì)胞，而以一選擇性方式本質(zhì)上不與非惡性的人類(lèi)細(xì)胞或組織結(jié)合，但有不同的抗原特異性，操作(e)-(j)可以被重復(fù)。預(yù)計(jì)專(zhuān)利從申請(qǐng)至成熟的期間，許多相關(guān)的模組、預(yù)估、免疫化合物、藥物、免疫評(píng)估、疾病評(píng)估和抗體產(chǎn)生技術(shù)將被開(kāi)發(fā)，并且這些相關(guān)術(shù)語(yǔ)的范圍意旨事先包括所有這些新的技術(shù)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“約”是指±10％術(shù)語(yǔ)“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其詞形變化是指“包括但不限于”。術(shù)語(yǔ)“由...組成(consistingof)”意指“包括并且限于”。術(shù)語(yǔ)“本質(zhì)上由......組成”指的是組成或方法可包括額外的成分和/或步驟，但僅當(dāng)額外的成分和/或步驟不實(shí)質(zhì)上改變所要求保護(hù)的組成或方法的基本和新穎特性。本文所使用的單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”及“所數(shù)”包括復(fù)數(shù)引用，除非上下文另有明確規(guī)定。例如，術(shù)語(yǔ)“一化合物”或“至少一種化合物”可以包括多個(gè)化合物，包括其混合物。本文中所用的詞匯“示例性(exemplary)”表示“用作為一示例(exemple)，實(shí)例(instance)或例證(illustration)”。任何被描述為“示例性”實(shí)施例未必被解釋為優(yōu)選或優(yōu)于其它實(shí)施例和/或排除與來(lái)自其它實(shí)施例的特征結(jié)合。本文中所用的詞匯“可選擇地(optionally)”表示“在一些實(shí)施例中提供，而在其它實(shí)施例中不提供”。任何本發(fā)明的特定實(shí)施例可以包括多個(gè)“可選擇的”特征，除非此類(lèi)特征相沖突。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“方法(method)”指的是用于完成一特定任務(wù)的方式(manner)，手段(means)，技術(shù)(technique)和程序(procedures)，包括但不限于，那些方式，手段，技術(shù)和程序，其是已知的，或是從已知的方式，手段，技術(shù)或程序很容易地被化學(xué)，藥理，生物，生化及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域從業(yè)者所開(kāi)發(fā)。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”包括消除(abrogate)，本質(zhì)上地抑制(substantiallyinhibiting)，減慢或逆轉(zhuǎn)(reversing)一狀態(tài)的進(jìn)展，本質(zhì)上改善(ameliorating)一狀態(tài)的臨床或美學(xué)的癥狀，或本質(zhì)上預(yù)防一狀態(tài)的臨床表現(xiàn)或美學(xué)癥狀。在整個(gè)本申請(qǐng)中，本發(fā)明的各種實(shí)施例可以以一個(gè)范圍的形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，以一范圍形式的描述僅僅是因?yàn)榉奖慵昂?jiǎn)潔，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的硬性限制。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為所述的范圍描述已經(jīng)具體公開(kāi)所有可能的子范圍以及所述范圍內(nèi)的單一數(shù)值。例如，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為從1到6的范圍描述已經(jīng)具體公開(kāi)子范圍，例如從1到3，從1到4，從1到5，從2到4，從2到6，從3到6等，以及所數(shù)范圍內(nèi)的單一數(shù)字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范圍為何皆適用。每當(dāng)在本文中指出數(shù)值范圍，是指包括所指范圍內(nèi)的任何引用的數(shù)字(分?jǐn)?shù)或整數(shù))。術(shù)語(yǔ)，第一指示數(shù)字及第二指示數(shù)字"之間的范圍”及第一指示數(shù)字"到”第二指示數(shù)字"的范圍"在本文中可互換，并指包括第一及第二指示數(shù)字，及其間的所有分?jǐn)?shù)及整數(shù)。然本發(fā)明結(jié)合其具體實(shí)施例而被描述，顯而易見(jiàn)的是，許多替代、修改及變化對(duì)于那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。因此，其意在包括落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)的所有替代、修改及變化。在本說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物、專(zhuān)利及專(zhuān)利申請(qǐng)以其整體在此通過(guò)引用并入本說(shuō)明書(shū)中。其程度如同各單獨(dú)的出版物、專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)被具體及單獨(dú)地指明而通過(guò)引用并入本文中。此外，所引用的或指出的任何參考文獻(xiàn)不應(yīng)被解釋為承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本申請(qǐng)中標(biāo)題部分在本文中用于使本說(shuō)明書(shū)容易理解，而不應(yīng)被解釋為必要的限制。當(dāng)引用特定序列表，應(yīng)被理解所述引用還涵蓋本質(zhì)上對(duì)應(yīng)于其的互補(bǔ)序列，包括小的序列變異，例如定序錯(cuò)誤、克隆錯(cuò)誤或?qū)е聣A基置換、堿基缺失或堿基加成導(dǎo)致的其它的改變所產(chǎn)生；此變化的頻率小于50個(gè)核苷酸中的1者、可替代地小于100個(gè)核苷酸中的1者、可替代地小于200個(gè)核苷酸中的1者、可替代地少于500個(gè)核苷酸中的1者、可替代地小于1000個(gè)核苷酸中的1者，可替代地小于5000個(gè)核苷酸中的1者，可替代地小于10,000個(gè)核苷酸中的1者。可以理解，本發(fā)明中的特定特征，為清楚起見(jiàn)，在分開(kāi)的實(shí)施例的內(nèi)文中描述，也可以在單一實(shí)施例的組合中提供。相反地，本發(fā)明中，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，在單一實(shí)施例的內(nèi)文中所描述的各種特征，也可以分開(kāi)地、或者以任何合適的子組合、或者在適用于本發(fā)明的任何其他描述的實(shí)施例中提供。在各種實(shí)施例的內(nèi)文中所描述的特定特征，并不被認(rèn)為是那些實(shí)施方案的必要特征，除非該實(shí)施例沒(méi)有那些元素就不起作用。參考文獻(xiàn)：AokiM,SaikawaY,HosokawaS,FukudaK,KumaiK,KubotaT,etal.Anovelhumanmonoclonalantibodyderivedfromtumor-infiltratinglymphocytesinlungcancerinhibitscancercellgrowthwithmorphologicalchanges(肺癌腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞所衍生的新的人類(lèi)單克隆抗體抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)及形態(tài)學(xué)改變).AnticancerRes.(抗癌文庫(kù)期刊)2005Nov-Dec；25(6B):3791–8.BrandleinS,LorenzJ,RuoffN,HenselF,BeyerI,MullerJ,etal.HumanmonoclonalIgMantibodieswithapoptoticactivityisolatedfromcancerpatients.(癌癥病患分離出的人類(lèi)單克隆IgM抗體與細(xì)胞雕亡活性)HumAntibodies.(人類(lèi)抗體期刊)2002；11(4):107–19.DisisML,LyerlyHK.Globalroleoftheimmunesysteminidentifyingcancerinitiationandlimitingdiseaseprogression(免疫系統(tǒng)在辨識(shí)癌癥發(fā)生和限制疾病發(fā)展的全身性角色).JClinOncol.(臨床腫瘤學(xué)期刊)2005Dec10；23(35):8923–5.DrakeCG,JaffeeE,PardollDM.Mechanismsofimmuneevasionbytumors(腫瘤逃脫免疫的機(jī)制).AdvImmunol(進(jìn)階免疫期刊).2006；90:51–81.DudleyME,RosenbergSA.Adoptive-cell-transfertherapyforthetreatmentofpatientswithcancer(治療病患癌癥的過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法).NatRevCancer(自然回顧癌癥期刊).2003Sep；3(9):666–75.FinnOJ.Cancervaccines:betweentheideaandthereality(癌癥疫苗：在理想與現(xiàn)實(shí)之間).NatRevImmunol.(自然回顧癌癥期刊)2003Aug；3(8):630–41.ImahayashiS,IchiyoshiY,YoshinoI,EifukuR,TakenoyamaM,YasumotoK.TumorinfiltratingB-cell-derivedIgGrecognizestumorcompositionsinhumanlungcancer.(腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞來(lái)源的IgG辨識(shí)在人類(lèi)肺癌腫瘤中的組成因子)CancerInvest.(癌癥研究期刊)2000；18(6):530–6.etal.,Drop-basedmicrofluidicdevicesforencapsulationofsinglecells.(用于包封單一細(xì)胞的基于液滴的微流體裝置)LabChip(實(shí)驗(yàn)室芯片期刊),2008,8,1110–1115.MarantzHenig.Inbusinesstotreatcancer.(在商業(yè)治療癌癥)TheNewYorkTimes(紐約時(shí)報(bào)),November23,1986.Matsumotoetal.,Arapidandefficientstrategytogenerateantigen-specifichumanmonoclonalantibodybyinvitroimmunizationandthephagedisplaymethod.(一種通過(guò)體外免疫和噬菌體展示法產(chǎn)生抗原特異性人類(lèi)單克隆抗體的快速和有效的策略)JournalofImmunologicalMethods(免疫學(xué)方法期刊)332(2008)2–9.McIntosh.Providingexperimentaltherapiesasacommercialventurefails.(當(dāng)商業(yè)投資失敗提供實(shí)驗(yàn)性療法)JournaloftheNationalCancerInstitute.(國(guó)家癌癥研究所)1990:84–87.RabinovichGA,GabrilovichD,SotomayorEM.Immunosuppressivestrategiesthataremediatedbytumorcells.(腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制策略)AnnuRevImmunol.(免疫年度回顧期刊)2007；25:267–96.RotheA,KlimkaA,TurMK,PfitznerT,HuhnM,SasseS,etal.ConstructionofphagedisplaylibrariesfromreactivelymphnodesofbreastcarcinomapatientsandselectionforspecificallybindinghumansinglechainFvoncelllines.(從乳腺癌病患的反應(yīng)性淋巴結(jié)構(gòu)建噬菌體展示資料庫(kù)，并特異性結(jié)合細(xì)胞系上人類(lèi)單鏈抗體)IntJMolMed.(國(guó)際分子生物學(xué)期刊)2004Oct；14(4):729–35.Schwartz-Albiezetal.Naturalantibodies,intravenousimmunoglobinandtheirroleinautoimmunity,cancerandinflammation.(天然抗體、靜脈內(nèi)免疫球蛋白和其自體免疫、癌癥和炎癥的腳色)ClinicalandExperimentalImmunology,(臨床與實(shí)驗(yàn)免疫學(xué))2009；158(Suppl.1):43–50.Schwartz-Albiezetal.,Cytotoxicnaturalantibodiesagainsthumantumours:Anoptionforanti-cancerimmunotherapy？(對(duì)抗人類(lèi)腫瘤的細(xì)胞毒性自然抗體：抗癌免疫療法的一選項(xiàng)？)AutoimmunityReviews7(自體免疫回顧7)(2008)491–495.Tilleretal.,EfficientgenerationofmonoclonalantibodiesfromsinglehumanBcellsbysinglecellRT-PCRandexpressionvectorcloning.(從單一人類(lèi)B細(xì)胞通過(guò)單一細(xì)胞RT-PCR和表達(dá)載體克隆有效產(chǎn)生單克隆抗體)JImmunolMethods.(免疫方法期刊)2008January1；329(1–2):112–124.VollmersandNaturalantibodiesandcancer.(天然抗體和癌癥)JournalofAutoimmunity29(自體免疫期刊29)(2007)295–302.VollmersandNaturalantibodiesandcancer.(天然抗體和癌癥)NewBiotechnology(新生物科技)2009Volume25,Number5:294–298.VollmersandNaturalMonoclonalAntibodiesandCancer.(自然單克隆抗體和癌癥)RecentPatentsonAnti-CancerDrugDiscovery,(抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的最近的專(zhuān)利)2008,3,84–87.VollmersandNature’sbestweaponstofightcancer.RevivalofhumanmonoclonalIgMantibodies.(自然中的最好的武器：人單克隆IgM抗體的復(fù)興)HumanAntibodies11(人類(lèi)抗體11)(2002)131–142.當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3