一種硼替佐米重要中間體含量測(cè)定方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種硼替佐米重要中間體的含量測(cè)定方法及其應(yīng)用。本發(fā)明采用異丁基硼酸在多元醇存在條件下，C-B鍵易被氧化劑定量氧化水解生成硼酸，而硼酸又在多元醇存在條件下可被強(qiáng)堿性溶液滴定，解決了目前通過高效液相色譜方法無法測(cè)定異丁基硼酸含量的問題，從而保證了硼替佐米合成的收率和質(zhì)量要求，獲得高品質(zhì)的硼替佐米。
【專利說明】一種硼替佐米重要中間體含量測(cè)定方法及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種硼替佐米中間體的測(cè)定方法及其應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 異丁基硼酸，如式（1)，045號(hào)84110-40-7，分子式刃紐11802，分子量：101.94，熔 點(diǎn)為l〇8-lll°C，它是新型腫瘤藥物硼替佐米（Bortezomib)合成的重要原料之一，在合成 工藝中前后兩次用到。其質(zhì)量直接影響到硼替佐米合成的收率和質(zhì)量。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 Chinese Journal of Pharmaceuticals2012,43(5)，第 393-395 頁中公開了異丁基硼酸與 (IS, 2S，3R，5S)-(+)-2, 3-菔烷二醇反應(yīng)，生成重要中間體BT-2104的制備方法，BT-2104中 間體穩(wěn)定性較差，容易變成油狀物，而且長(zhǎng)期放置，雜質(zhì)含量迅速增加，若投料時(shí)，BT-2104 為油狀物，且雜質(zhì)含量高，最后在結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶體系容易變稠而出現(xiàn)無法攪動(dòng)的情況，甚至 可能無法析出固體，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。另外在BT-2108經(jīng)脫保護(hù)獲得硼替佐米（BT-2109)時(shí)， 第二次用到異丁基硼酸。BT-2104、BT-2108和BT-2109結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，包括如下步驟： (1) 溶液的配制和處理： 取異丁基硼酸0. 10-0. 20g于容器瓶中，加多元醇l-7g和0. 05-0. 15mol氧化劑，水浴 加熱后，轉(zhuǎn)移至電位滴定杯中，用新沸冷卻水洗滌一并轉(zhuǎn)移，使溶液總體積為30-50ml ; (2) 用強(qiáng)堿性滴定液滴定至終點(diǎn)； (3) 做空白試驗(yàn)校正，計(jì)算出異丁基硼酸的含量。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，其特征在于，步驟（1)中所述多 元醇為山梨醇、甘露醇、甘油、順式-1，2-環(huán)戊二醇、果糖、木糖醇或d-半乳糖中的任意一 種；所述氧化劑為雙氧水、重鉻酸鉀或高錳酸鉀中的任意一種；所述水浴加熱是在60-80°C 下水浴加熱15-25分鐘；所述溶液總體積為40ml。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，其特征在于，步驟（1)中所述的 異丁基硼酸為〇. 15g，所述甘露醇為D-甘露醇4g，所述雙氧水為10ml30%雙氧水，70°C水浴 20分鐘。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，其特征在于， 步驟（2)中所述強(qiáng)堿性滴定液為氫氧化鈉或氫氧化鉀中任意一種滴定液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿性滴定液 為氫氧化鈉溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿性滴定 液的濃度為〇· 01至〇· 5mol/L。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的異丁基硼酸含量的測(cè)定方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿性滴定 液的濃度為〇· lmol/L。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一種異丁基硼酸含量的測(cè)定方法在檢測(cè)異丁基硼酸含量 為97. 0-103. 0%中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】G01N27/26GK104090000SQ201410288715
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月25日
【發(fā)明者】雍春 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司